EA008212B1

EA008212B1 - Соль морфин-6-глюкуронида

Info

Publication number: EA008212B1
Application number: EA200500175A
Authority: EA
Inventors: Джон Айткен Грэм; Рудольф Францмайр; Андреас Кох; Хервиг Шнайдер
Original assignee: Синес Лимитед
Priority date: 2002-08-14
Filing date: 2003-08-14
Publication date: 2007-04-27
Also published as: AU2003255790B2; CA2494812A1; IL166596A0; EA200500175A1; ZA200501053B; NO20051261L; AU2003255790A1; JP2006500360A; EP1537132A1; GB0218811D0; DE60303149T2; ATE315041T1; CA2494812C; US20060166900A1; PL211031B1; JP4727990B2; DE60303149D1; WO2004016633A1; KR101077501B1; KR20050055710A

Abstract

Бромисто-водородная соль морфин-6-β-D-глюкуронида (M6G.HBr) необычайно стабильна по сравнению с другими солями M6G и с M6G в форме основания. Раскрыты применение M6G.HBr в качестве лекарственного средства, в частности в качестве аналгезирующего средства, и способы получения M6G.HBr.

Description

Данное изобретение относится к соли морфин-б-Р-О-глюкуронида (М6С; см. фиг. 1) с повышенной стабильностью и к применению этой соли в качестве лекарственного средства, в частности в качестве аналгезирующего средства.

М6С представляет собой метаболит морфина, который, как известно, является более мощным аналгезирующим средством, чем сам морфин, и к тому же имеет меньше побочных эффектов. Способы получения М6С описаны в АО 93/03051, АО 93/05057, АО 99/58545 и АО 99/38876.

Хотя М6С в форме свободного основания стабилен при хранении при -20°С, он разлагается при хранении при комнатной температуре. На разложение указывает не только увеличение обнаруживаемых продуктов разложения, но и заметное изменение цвета соединения. Это ограничивает срок хранения М6С в форме свободного основания при температуре окружающей среды.

Теперь обнаружено, что бромисто-водородная соль М6С (М6С.НВг) необычайно стабильна по сравнению с М6С в форме свободного основания и с другими солями М6С, в частности с гидрохлоридом (М6С.НС1) и сульфатом (М6С₂.Н₂БО₄). М6С.НВг показала очень ограниченную степень разложения и отсутствие изменения цвета после хранения при комнатной температуре в течение шести лет (см. пример 1 ниже).

Согласно изобретению предложена бромисто-водородная соль М6С (М6С.НВг). Способы получения М6С.НВг описаны в примерах 2 и 3 ниже.

М6С.НВг может быть использована в качестве лекарственного средства, в частности в качестве аналгезирующего средства, например для лечения острой и хронической ноцицептивной боли (такой как послеоперационная боль, боль, связанная со злокачественными и незлокачественными заболеваниями) и невропатической боли от умеренной до сильной.

М6С.НВг можно вводить любым подходящим путем, например в виде твердого препарата (например для перорального введения, сухой порошковой ингаляции), в виде препарата в форме раствора (например для внутривенного (включая инфузию для РСА (аналгезия, контролируемая пациентом)), подкожного, интраназального или сублингвального введения, или в виде трансдермального препарата (например путем простой диффузии или посредством усовершенствованных электрофоретических методов). Трансдермальное введение фармацевтически приемлемых солей М6С, образованных присоединением кислоты, описано в И8 5705186.

Согласно изобретению предложена также фармацевтическая композиция, содержащая эффективное аналгезирующее количество М6С.НВг вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

Эффективное аналгезирующее количество М6С.НВг варьирует в зависимости от пути введения и от таких факторов, как возраст, пол, масса и состояние субъекта, которому вводят лекарственное средство, и от типа состояния, которое лечат. Как правило, подходящая доза для острого состояния будет меньше, чем для хронического состояния.

Подходящая доза находится в пределах 1-1000 мг/70 кг, предпочтительно 1-200 мг/70 кг, более предпочтительно в пределах 5-75 мг/70 кг. Предпочтительная доза для применения при остром состоянии находится в пределах 5-75 мг/70 кг. Предпочтительная доза для применения при хроническом состоянии находится в пределах 30-500 мг/70 кг. Дозировка для путей введения, при которых биодоступность высокая (например при внутривенном, подкожном, интраназальном, сублингвальном введении) будет ниже, чем для путей введения, при которых биодоступность низкая (например при пероральном введении).

М6С.НВг можно также применять для симптоматического лечения нарушения дыхания у пациентов с прогрессирующим раком. Можно использовать любой подходящий путь введения, но предпочтительным путем является ингаляция распыленного М6С.НВг. Эффект введения распыленного М6С.НВг описан ОшДсу с соавторами (в 1. раш 8ушр!ош Мападе., Ьейегк, Уо1. 23, Νο.1 (2002), радек 7-9). Дозировка М6С.НВг, эффективная для лечения нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком, варьирует в зависимости от пути введения и от таких факторов, как возраст, пол, масса и состояние субъекта, которому вводят лекарственное средство. Подходящая доза находится в пределах 1-200 мг/70 кг, предпочтительно в пределах 5-75 мг/70 кг.

Согласно изобретению предложен также способ получения М6С.НВг, включающий: (1) приведение в контакт раствора бромистого водорода с раствором М6С в метаноле; (2) приведение в контакт раствора, полученного на стадии (1), с органическим растворителем до осаждения М6С.НВг; и (3) выделение М6С.НВг, осажденного на стадии (2).

Предпочтительно растворы и растворитель имеют температуру -15°С или ниже. Это минимизирует образование продуктов разложения.

Предпочтительно осажденный М6С.НВг промывают до минимизации количества присутствующего органического растворителя. Например, осажденный М6С.НВг можно промыть диэтиловым эфиром.

Предпочтительным органическим растворителем является 2-пропанол.

Согласно предпочтительному способу охлажденный разбавленный раствор НВг добавляют к непрерывно перемешиваемому, охлажденному (до по меньшей мере -15°С) раствору М6С в метаноле. Затем добавляют 2-пропанол (или другой подходящий органический растворитель) и полученную суспензию

- 1 008212 выдерживают при температуре ниже -15°С при непрерывном перемешивании. После перемешивания суспензии полученные кристаллы отфильтровывают и промывают подходящим растворителем (например 2-пропанолом или диэтиловым эфиром) и сушат подходящим способом (например в вакууме при комнатной температуре).

Приведенные ниже примеры 1 и 2 относятся к стабильности солей М6О при комнатной температуре и к способам получения солей М6С соответственно. В табл. 1 приведены данные по стабильности протестированных солей М6С. и на фиг. 1 показана химическая структура М6С и идентифицированных продуктов разложения. Пример 3 относится к стабильности солей и М6С в форме свободного основания при 25°С/60%КН (КН - относительная влажность). 40°С/75%КН и при 60°С. В табл. 2-4 приведены данные. относящиеся к примеру 3.

Пример 1. Стабильность солей М6С при комнатной температуре через 6 лет

Аналитическое исследование методом ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография):

Образцы гидрохлорида М6О (М6О.НС1) (205-2056). сульфата М6О (М6О₂.Н₂8О₄) (205-2060) и бромисто-водородной соли М6О (М6О.НВт) (205-2059) хранили при комнатной температуре в течение почти 6 лет. а затем анализировали методом ВЭЖХ. Результаты показаны в табл. 1 вместе с результатами ВЭЖХ анализа образцов. полученных в аналогичных условиях несколькими месяцами раньше.

Результаты:

М6О.НС1 (205-2056): Содержание М6О снизилось до 69% (с приблизительно 82%). Содержание ΗΝ-67002 и ΗΝ-67003 (которые являются типичными продуктами окисления) увеличились до 1.3 и 2.1% соответственно. Содержание ΗΝ-33177. синтетической примеси М6О. осталось неизменным. Однако на хроматограмме имеется 17 пиков. которые не могут быть идентифицированы по времени задержки. В сумме эти примеси занимают 9.2% площади.

М6О₂.Н₂8О₄ (205-2060): Содержание М6О снизилось до 63% (с приблизительно 77%). Содержание ΗΝ-67002 и ΗΝ-67003 увеличилось до 1.1 и 1.8% соответственно. Содержание ΗΝ-33177 не изменилось. Однако на хроматограмме имеется 13 пиков. которые не могут быть идентифицированы по времени задержки. В сумме эти примеси занимают 10.7% площади с доминирующим пиком при 23.5 мин (6.55% площади).

М6О.НВт (205-2059): Содержание М6О совсем не снизилось. а содержание ΗΝ-67002 (0.5%) и ΗΝ67003 (0.2%) значительно ниже. чем в образцах. рассмотренных выше. На хроматограмме имеется только 4 дополнительных пика. Ни один из этих пиков не занимает больше 0.4% площади. Эти результаты лучше. чем результаты. полученные для двух других протестированных солей.

Выводы:

Бромисто-водородная соль М6О подвергается очень ограниченному разложению и не меняет цвет после хранения в течение шести лет при комнатной температуре по сравнению со свободным основанием и другими протестированными солями. Таким образом. бромисто-водородная соль М6О имеет повышенную стабильность при комнатной температуре по сравнению с гидрохлоридом М6О и сульфатом М6О.

Пример 2. Получение бромисто-водородной соли М6О и сульфата М6О

Получение О 3169 (М6О.НВт. 304-4428):

4.99 г М6О.2Н₂О растворяли в 11 мл метанола и охлаждали до -15°С. 1.16 мл НВг (48% в воде) разбавляли 0.85 мл метанола и охлаждали до -15°С и медленно добавляли к раствору М6О. Получали прозрачный. очень вязкий. бледно-желтый раствор. Этот раствор перемешивали в течение 5 мин. после чего добавляли 100 мл 2-пропанола (-15°С). Продукт сразу выпадал в осадок. Суспензию перемешивали в течение 3.5 ч при -20°С. кристаллы отфильтровывали. промывали 37.5 мл холодного 2-пропанола (-20°С) и сушили при комнатной температуре в высоком вакууме. Выход составил 5.61 г.

Получение О 3195 (М6О₂.Н₂8О₄. 304-4429):

5.02 г М6О.2Н₂О растворяли в 11 мл метанола и охлаждали до -15°С. 0.35 мл Н₂8О₄ (96%) разбавляли 0.85 мл метанола. охлаждали до -15°С и медленно добавляли к раствору М6О. Получали прозрачный. очень вязкий. бледно-желтый раствор. Этот раствор перемешивали в течение 5 мин. после чего добавляли 100 мл 2-пропанола (-15°С). Продукт сразу выпадал в осадок. Суспензию перемешивали в течение 3.5 ч при -20°С. кристаллы отфильтровывали. промывали 37.5 мл холодного 2-пропанола (-20°С) и сушили при комнатной температуре в высоком вакууме. Выход составил 5.36 г.

Пример 3. Стабильность солей М6О после 1 месяца при 60°С и 3 месяцев при 25°С/относительной влажности 60% и 40°С/относительной влажности 75%

Приведенные ниже аналитические данные свидетельствуют о том. что стабильность бромистоводородной соли выше. чем у всех других оцениваемых солей. и к тому же эта соль более стабильна. чем морфин-6-глюкуронид в форме свободного основания. Данные демонстрируют. что бромистоводородная соль стабильна при хранении при 25°С/60%КН и 40°С/75%КН в течение 3 месяцев и при 60°С в течение 1 месяца. Свободное основание кажется относительно стабильным в условиях хранения 25°С/60%КН через три месяца. но проявляет признаки разложения при 40°С/75%КН через 3 месяца и при 60°С через 1 месяц.

- 2 008212

Все другие соли проявляют какую-либо форму разложения при 25°С/60%КН и при повышенных температуре и влажности.

Соль сульфат морфин-6-глюкуронида наименее стабильна при 25°С/60%РН, тогда как гидрохлорид морфин-6-глюкуронида наименее стабилен при 40°С/75%КН, когда он показывает самый большой уровень разложения из всех солей.

Введение

Различные соли и морфин-6-глюкуронид в форме свободного основания хранили при 25°С/60%КН и 40°С/75%КН в течение 3 месяцев и при 60°С в течение 1 месяца.

Аналитическое тестирование включало:

• визуальную оценку внешнего вида • определение содержания воды (мас.%) анализом Карла Фишера • количественный анализ (мас.%) и определение родственных веществ • определение цвета раствора УФ-спектрофотометрией (спектрофотометрический анализ в ультрафиолетовой области спектра).

Результаты, полученные для каждого теста, были использованы для оценки стабильности различных солей и свободного основания.

Методики экспериментов

Материалы

Определение характеристик тестируемых образцов, описание образцов

Шесть различных солей морфин-6-глюкуронида были получены из морфин-6-глюкуронида в форме свободного основания: бромисто-водородная соль (НВг), сульфат (Н₂§0₄), фосфат (Н₃РО₄), гидрохлорид (НС1), фумарат и малеат.

НВг соль была получена способом, описанным в примере 2. Единственное отличие заключалось в том, что после фильтрации 2-пропанольной суспензии твердое вещество затем промывали три раза диэтиловым эфиром, после чего сушили в вакууме при комнатной температуре. Эту дополнительную стадию использовали для удаления из соли максимально возможного количества 2-пропанола.

Другие неорганические соли (сульфат, фосфат, гидрохлорид) были получены аналогичным способом, т.е. путем добавления соответствующей кислоты к охлажденной перемешиваемой суспензии морфин-6-глюкуронида в форме свободного основания в метаноле, растирания полученного раствора с охлажденным 2-пропанолом до образования суспензии и последующего непрерывного перемешивания при низкой температуре. После фильтрации твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, а затем сушили при комнатной температуре при пониженном давлении.

Малеат и фумарат были получены путем добавления соответствующей кислоты при перемешивании при комнатной температуре к водному раствору морфин-6-глюкуронида в форме свободного основания до полного растворения всего вещества. Затем этот раствор сушили сублимацией с получением целевого твердого вещества.

Для получения каждой соли использовали одну и ту же партию морфин-6-глюкуронида в форме свободного основания. Эта партия была синтезирована и проверена для подтверждения идентичности, химической и микробиологической чистоты.

Все полученные соли были протестированы для подтверждения внешнего вида, количественного анализа образцов (мас.%) методом ВЭЖХ, подтверждения наличия корректного противоиона, содержания воды (мас.%) анализом Карла Фишера, анализа остаточного растворителя газовой хроматографией (ГХ) и определения цвета раствора путем измерения УФ поглощения при 420 нм, 5% раствора по массе.

- 3 008212

Описание солей морфин-6-глюкуронида:

Описание	Молекулярная масса	Номер партии
Бромистоводородная соль М6О МбС.НВг	542,37	4ССА24В
Соль сульфат М6С (М6С)₂.Н₂8О₄	1021,00	4ССА25В
Соль фосфат М66 М6О.Н₃РО₄	559,46	4ССА26В
Соль фумарат М6С (М6О)₂ фумарат	1039,00	ММ13А
Соль малеат М6С (М66)₂ малеат	1039,00	ММ14А
Соль гидрохлорид Μ6Θ М6С.НС1	497,92	ММ10С

Описание эталонных веществ, использованных в тестировании солей:

Эталонное вещество	Описание	Номер партии
ΗΝ-33169	М6С	401-2055
ΗΝ-33177	Синтетическая примесь	401-2052
ΗΝ-75083	Продукт разложения	401-2054
ΗΝ-75076	Продукт разложения	401-2044
ΗΝ-67003	Продукт разложения	401-2058
Сульфата морфина пентагидрат	Продукт разложения	40ΙΚ1192

Каждое тестируемое вещество до направления на проверку стабильности хранили при температуре 2-8°С. Каждое вещество подразделяли на аликвоты по 900 мг, переносили в коричневые непрозрачные пластиковые флаконы из ПЭВП (полиэтилен высокой плотности) и перед герметизацией продували аргоном. Подготавливали достаточное количество образцов для каждой временной точки, а также запасные образцы для каждых из условий хранения. Образцы помещали в соответствующие инкубаторы, предварительно настроенные на условия хранения 25°С/60%КН, 40°С/75%КН и 60°С.

Эталонные вещества хранили в надежно защищенных условиях при -20°С или ниже до тех пор, пока они не требовались для тестирования.

Методы

Образцы хранили для анализа согласно следующей таблице:

Условия хранения	Исходные	1 месяц	3 месяца
25°С/60%КН		X	X
40°С/75%КН	X	X	X
60°С		X	-

X = внешний вид, содержание воды по результатам анализа Карла Фишера, количественный анализ и родственные вещества и цвет по результатам УФ/видимой спектрофотометрии (спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой области спектра).

Методики тестирования Тест на идентичность, содержание и примеси

Тестирование проводили в двух повторах (2 х 25 мг) ВЭЖХ анализом, показывающим стабильность. Результаты анализа представлены для самого М6О, для безводного М6О, для вещества без растворителя и для безводного вещества без растворителя, скорректированные для солевой формы с использованием релевантного коэффициента пересчета.

-4008212

Содержание воды по результатам анализа Карла Фишера

Содержание воды определяли в двух повторах в аликвоте уравновешенного вещества (приблизительно 100 мг) с использованием титратора Τηίππο 720 КГБ.

Цветность по данным спектрофотометрии в видимой области спектра

Готовили раствор тестируемого вещества в воде с концентрацией 5% мас./об. и измеряли поглощение при 420 нм в кварцевой кювете 1 см с использованием видимого/УФ спектрофотометра Ишсат ИУ4.

Результаты

Результаты показаны в табл. 2-4.

Обсуждение

После хранения в течение 3 месяцев при 25°С/60%КН бромисто-водородная соль, гидрохлорид, фосфат и свободное основание остались в виде белых кристаллических твердых веществ, а другие соли показали различные степени цветности. Однако после хранения при 40°С/75%КН в течение того же периода времени все соли (за исключением бромисто-водородной) и свободное основание по внешнему виду имели признаки пожелтения. Изменение внешнего вида отражено результатами по цвету раствора, который усиливается по мере того, как желтый цвет твердого вещества становится более интенсивным.

Общая тенденция по влагосодержанию такова: чем выше влажность при хранении, тем больше влагосодержание в образцах. Однако исключением является свободное основание, в котором влагосодержание является достаточно постоянным независимо от условий хранения. Из солей самое большое изменение влагосодержания происходит у фосфата (увеличение примерно на 8% при 40°С/75%КН по сравнению с исходным).

Аналитические данные за 3 месяца указывают на некоторые интересные тенденции. Самыми стабильными веществами (на основе значений мас.%, полученных в результате количественного анализа) являются бромисто-водородная соль, свободное основание и фосфат. Следует отметить, что причиной того, что значения, полученные в результате количественного анализа фосфата, высоки на протяжении всего исследования (около 110% ± 5%), является то, что имелись некоторые проблемы при получении этой соли. Эти проблемы привели к тому, что вещество представляло собой смесь фосфат/свободное основание в соотношении приблизительно 10,8:1. Содержание малеата и фумарата снижается примерно на 10% после 3 месяцев при 40°С/75%КН по сравнению с исходными значениями. Интересно, что содержание гидрохлорида незначительно снижается после 3 месяцев хранения при 25°С/60%КН (около 6% по сравнению с исходным), однако резко снижается после 3 месяцев хранения при 40°С/75%КН (снижается приблизительно на 34% по сравнению с исходным). Фактически, это снижение больше, чем снижение, наблюдаемое для сульфата, который, как считалось только на основании данных после хранения в течение 1 месяца, является самой нестабильной солью. Низкое значение содержания, наблюдаемое после 3 месяцев хранения при 40°С/75%КН, может быть связано с разрушением кристаллической формы при высокой влажности и, в результате, с высокой степенью разложения. Это разложение отражено количеством продуктов разложения, наблюдаемых в этом образце (всего около 54,5%).

Даже после 3 месяцев хранения при 40°С/75%КН увеличения количества продуктов разложения в бромисто-водородной соли по результатам ВЭЖХ практически нет. При тех же условиях имеет место увеличение приблизительно на 3% количества продуктов разложения свободного основания. Уровни разложения сходны для фумарата и малеата и несколько ниже для фосфата. Наименее стабильными солями являются сульфат и гидрохлорид, причем при 25°С/60%КН гидрохлорид более стабилен, чем сульфат, а при 40°С/75%КН наоборот.

Выводы

Полученные результаты показывают, что бромисто-водородная соль более стабильна, чем все другие соли и свободное основание. В целом, приведенные данные предполагают следующую последовательность по стабильности:

Бромисто-водородная соль >свободное основание >>фосфат/малеат/фумарат> сульфат/гидрохлорид

- 5 008212

Таблица 1. Данные по стабильности солей М6С, которые хранились при температуре окружающей среды по примеру 1

Соль	Партия	Истекшее время (годы)	Содержание М6С, нескорр.	Содержание 'Μ6Θ, скорр.	ΗΝ67002	ΗΝ75076	Морфин	ΗΝ75083	ΗΝ67003	ΗΝ33177	Неизвестные родственные вещества (суммарная площадь %)
Г идрохлорид	2052042	0	82,2	88,7	...	η.ά.	η.ά.	<0,1	...	0,3	<0,1
2052056	6	69,3	74,8	1,3	η.ά.	0,2	η.ά.	2,1	0,2	9,2
Сульфат	2052041	0	77,2	93,6	...	η.ά.	η.ά.	<0,1	...	0.2	0,2
2052060	6	63,3	76,8	1,1	η.ά.	0,2	η.ά.	1,8	0,3	10,7
Бромистоводородная соль	2052045	0	77,2	90,7	...	η.ά.	η.ά.	<0,1	...	0,3	<0,1
2052059	6	81,9	96,3	0,5	η.ά.	η.ά.	η.ά.	0,2	0,4	1,0
Свободное основание	Р12061	0	Нет данных	98,2	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.	η.ά.	0,7	< 0,1
Р12061	5	Нет данных	81,2	η.ά.	η.ά.	0,3	η.ά.	η.ά.	0,8	11,8

η.ά. не обнаруживается не исследовали

М6С нескорр. содержание, вычисленное как М6С в форме свободного основания

М6С5 скорр. содержание, вычисленное как производное М6С = М6С нескорр. х 1 ί = молекулярная масса (производное М6С)/молеклярная масса (Μ6Θ)

Таблица 2. Внешний вид, влагосодержание и цветность по данным спектрофотометрии в видимой области

спектра: Пример	1
Описание	Лабораторный эталон	Временная точка	Условия хранения	Внешний вид	Влагосодержание (% масс.)	Цветность (абс. при 420 нм)
Сульфат морфин-6глюкуронида	299615	Исходная	1	Белый кристаллический порошок	3,77	0,136
307571	1 месяц	25°С/60%КН	Белый кристаллический порошок	4,28	0,244
318587	3 месяца	Бледно-желтый кристаллический порошок	5,54	0,406
307578	1 месяц	40°С/75%КН	Светло-желтый кристаллический порошок	5,93	0,430
318594	3 месяца	Светло-желтый кристаллический порошок	8,31	1,056
307585	1 месяц	60°С	Бледно-желтый кристаллический порошок	4,68	1,714
Бромистоводородная соль морфин-6глюкуронида	299616	Исходная		Белый кристаллический порошок	2,38	0,029
307570	1 месяц	25°С/60%КН	Белый кристаллический порошок	2,56	0,073
318588	3 месяца	Белый кристаллический порошок	3,28	0,046
307577	1 месяц	40°С/75%КН	Белый кристаллический порошок	3,19	0,064
318595	3 месяца	Белый кристаллический порошок	4,24	0,066
307584	1 месяц	60°С	Белый кристаллический порошок	1,95	0,261
Гидрохлорид морфин-6глюкуронида	299617	Исходная		Белый кристаллический порошок	4,31	0,059
307565	1 месяц	25°С/60%КН	Белый кристаллический порошок	5,10	0,147
318589	3 месяца	Белый кристаллический порошок	6,06	0,253
307572	1 месяц	40°С/75%НН	Светло-желтый кристаллический порошок	6.24	0,444
318596	3 месяца	Желтый кристаллический порошок	9,02	2,107
307579	1 месяц	60°С	Бледно-желтый кристаллический порошок	4,44	1,183

-6008212

Таблица 2 (продолжение)

Описание	Лабораторный эталон	Временная точка	Условия хранения	Внешний вид	Влагосодержание (% масс.)	Цветность (абс. при 420 нм)
Фумарат морфин-6глюкуронида	299618	Исходная	1	Белый кристаллический порошок	6,80	0,016
307569	1 месяц	25°С/60%РН	Белый кристаллический порошок	7,26	0,034
318590	3 месяца	Бледно-желтый кристаллический порошок	8,00	0,141
307576	1 месяц	40°С/75%ПН	Бледно-желтый кристаллический порошок	7,94	0,264
318597	3 месяца	Желтый кристаллический порошок	10,89	1,008
307583	1 месяц	60°С	Желтый кристаллический порошок	5,98	0,794
Малеат морфин-6глюкуронида	299619	Исходная		Белый кристаллический порошок	6,14	0,017
307568	1 месяц	25°С/60%КН	Белый кристаллический порошок	7,53	0,084
318591	3 месяца	Бледно-желтый кристаллический порошок	7,14	0,209
307575	1 месяц	40°С/75%КН	Бледно-желтый кристаллический порошок	7,60	0,297
318598	3 месяца	Желтый кристаллический порошок	9,24	0,879
307582	1 месяц	60°С	Желтый кристаллический порошок	5,01	0,739
Описание	Лабораторный эталон	Временная точка	Условия хранения	Внешний вид	Влагосоде ржание (% масс.)	Цветность (абс. при 420 нм)
Фосфат морфин-6глюкуронида	299620	Исходная	1	Белый кристаллический порошок	3,12	0,034
307567	1 месяц	25°С/60%КН	Белый кристаллический порошок	3,91	0,053
318592	3 месяца	Белый кристаллический порошок	5,06	0,098
307574	1 месяц	40°С/75%КН	Светло-желтый кристаллический порошок	9,28	0,308
318599	3 месяца	Светло-желтый кристаллический порошок	11,88	0,878
307581	1 месяц	60°С	Бледно-желтый кристаллический порошок	5,12	0,787
Морфин-6глюкуронид в форме свободного основания	299622	Исходная		Белый кристаллический порошок	9,80	0,017
307566	1 месяц	25°С/60%КН	Белый кристаллический порошок	9,00	0,040
318593	3 месяца	Белый кристаллический порошок	9,53	0,132
307573	1 месяц	40°С/75%КН	Бледно-желтый кристаллический порошок	9,68	0,182
318600	3 месяца	Желтый кристаллический порошок	9,85	0,680
307580	1 месяц	60°С	Желтый кристаллический порошок	8,21	0,541

Таблица 3. Количественный анализ: Пример 3

Описание	Лабораторный эталон	Временная точка	Условия хранения	Содержание М6О (% масс)
Как основание	Безводное основание	Скорректированное для солевой Формы
Сульфат морфин-6глюкуронида	299615	Исходная		80,62	88,49	97,87
307571	1 месяц	25°С/60%КН	73,58	81,82	90,51
318587	3 месяца	69,08	77,05	85,24
307578	1 месяц	40°С/75%КН	65,04	73,67	81,50
318594	3 месяца	59,39	68,38	75,64
307585	1 месяц	60°С	57,15	63,84	70,62
Бромистоводородная соль морфин-6глюкуронида	299616	Исходная		82,26	83,63	98,29
307570	1 месяц	25°С/60%КН	83,02	85,18	100,11
318588	3 месяца	84,30	86,19	101,30
307577	1 месяц	40°С/75%КН	82,40	85,09	100,01
318595	3 месяца	83,14	85,85	100,90
307584	1 месяц	60°С	82,82	84,44	99,25
Г идрохлорид морфин-6глюкуронида	299617	Исходная		81,63	93,28	100,65
307565	1 месяц	25°С/60%РН	79,21	92,03	99,30
318588	3 месяца	75,48	87,71	94,64
307572	1 месяц	40°С/75%КН	69,13	81,39	87,81
318595	3 месяца	51,00	61,41	66,26
307579	1 месяц	60°С	65,73	75,78	81,76

Таблица 3 (продолжение)

Описание	Лабораторный эталон	Временная точка	Условия хранения	Содержание М6С (% масс.)
Как основание	Безводное основание	Скорректированное для солевой Формы
Фумарат морфин-6глюкуронида	299618	Исходная		84,11	89,44	100,71
307569	1 месяц	25°С/60%КН	81,96	88,23	99,32
318590	3 месяца	81,20	87,15	98,11
307576	1 месяц	40°С/75%КН	77,62	84,17	94,76
318597	3 месяца	71,64	79,38	89,37
307583	1 месяц	60°С	77,33	82,11	92,44
Малеат морфин-6глюкуронида	299619	Исходная		83,61	88,28	99,40
307568	1 месяц	25°С/60%КН	80,27	86,66	97,56
318591	3 месяца	80,04	85,11	95,81
307575	1 месяц	40°С/75%КН	77,07	83,28	93,75
318698	3 месяца	72,37	78,73	88,63
307582	1 месяц	60°С	76,46	80,36	90,47
Описание	Лабораторный эталон	Временная точка	Условия хранения	Содержание М6С 9% масс.О
Как основание	Безводное основание	Скорректированное для солевой Фоомы
Фосфат морфин-6глюкуронида	299620	Исходная		83,90	89,21	108,12
307567	1 месяц	25°С/60%КН	84,57	91,37	110,76
318592	3 месяца	84,25	91,16	110,50
307574	1 месяц	40°С/75%НН	80,20	92,00	111,52
318599	3 месяца	79,02	92,40	112,01
307581	1 месяц	60°С	80,69	88,33	107,08
Морфин-6глюкуронид в форме свободного основания	299622	Исходная		91,07	99,79	99,79
307566	1 месяц	25°С/60%КН	90,77	99,61	99,61
318593	3 месяца	91,84	100,27	100,27
307573	1 месяц	40°С/75%КН	89,94	99,45	99,45
318600	3 месяца	88,67	97,15	97,15
307580	1 месяц	60°С	89,31	96,18	96,18

Таблица 4. Родственные вещества: Пример 3

Описание	Лабораторный эталон	Временная точка	Условия хранения 1	Известные родственные вещества (%)	Всего известных (%)	Всего неизвестных (%)	Всего родственных (%)
ΗΝ- 75076	Морфин	ΗΝ67003	ΗΝ33177	ΗΝ75083
Сульфат морфин-6глюкуронида	299615	Исходная		0,1	η.ά.	0,15	0,69	0,23	1,08	0,64	1,72
307571	1 месяц	25°С/60%КН	η.ά.	η.ά.	0,69	0,63	0,27	1,59	2,70	4,29
318587	3 месяца	η.ά.	0,17	1,36	0,52	0,53	2,58	6,58	9,16
307578	1 месяц	40°С/75%КН	0,06	0,21	1,58	0,50	0,74	3,09	6,69	9,78
318594	3 месяца	0,04	0,37	1,72	0,23	0,58	2,75	15,23	17,98
307585	1 месяц	60°С	0,26	0,72	2,73	0,23	0,61	4,55	13,70	18,25
Бромистоводородная соль морфин-6глюкуронида	299616	Исходная		η.ά.	η.ά.	0,04	0,72	0,10	0,86	0,08	0,94
307570	1 месяц	25°С/60%КН	η.ά.	η.ά.	η.ά.	0,74	0,03	0,77	0,07	0,84
318588	3 месяца	η.ά.	η.ά.	η.ά.	0,77	0,04	0,81	0,12	0,93
307577	1 месяц	40°С/75%КН	0,1	η.ά.	η.ά.	0,74	0,05	0,80	0,00	0,80
318595	3 месяца	0,02	η.ά.	η.ά.	0,70	η.ά.	0,72	0,00	0,72
307584	1 месяц	60°С	0,04	η.ά.	0,10	0,66	0,02	0,82	0,38	1,20
Г идрохлорид морфин-6глюкуронида	299617	Исходная		0,01	η.ά.	0,07	0,63	0,06	0,77	0,47	1,24
307565	1 месяц	25°С/60%ЯН	0,04	η.ά.	0,38	0,63	0,03	1,08	1,33	2,41
318589	3 месяца	η.ά.	0,21	1.31	0,50	0,03	2,05	7,47	9,52
307572	1 месяц	40°С/75%КН	0,34	0,08	3,01	0,41	0,07	3,91	11,25	15,16
318595	3 месяца	1,67	1,55	3,71	0,07	0,01	7,01	51,57	58,58
307579	1 месяц	60°С	0,55	0,46	3,55	0,12	0,03	4,71	16,23	20,94

-8008212

Таблица 4 (продолжение)

Описание	Лабораторный эталон	Временная точка	Условия хранения 1	Известные родственные вещества (%)	Всего известных (%)	Всего неизвестных (%)	Сумма родственных (%)
ΗΝ75076	Морфин	ΗΝ67003	ΗΝ33177	ΗΝ75083
Фумарат морфин-6глюкуронида	299618	Исходная		η.ά.	η.ά.	0,04	0,77	0,05	0,86	0,09	0,95
307569	1 месяц	25°С/60%КН	η.ά.	η.ά.	η.ά.	0,80	0,03	0,83	0,08	0,91
318590	3 месяца	η.ά.	0,07	0,26	0,75	0,10	1,18	0,72	1,90
307576	1 месяц	40°С/75%КН	0,03	0,10	0,58	0,70	0,02	1.43	1,17	2,60
318597	3 месяца	0,40	0,45	1,56	0,57	η.ά.	2,98	6,09	9,07
307583	1 месяц	60°С	0,06	0,24	0,97	0,62	0,02	1,91	1,94	3,85
Малеат морфин-6глюкуронида	299619	Исходная		η.6.	η.ά.	0,04	0,76	0,05	0,85	0,00	0,85
307568	1 месяц	25°С/60%РН	η.ά.	η.ά.	0,17	0,76	0,05	0,98	0,41	1,39
318591	3 месяца	η.ά.	0,04	0,58	0,52	0,06	1,20	2,35	3,55
307575	1 месяц	40°С/75%КН	0,03	0,12	0,94	0,65	0,03	1,77	3,03	4,80
318598	3 месяца	0,40	0,43	1,68	0,50	η.ά.	3,01	6,93	9,94
307582	1 месяц	60°С	0,14	0,32	1,20	0,50	0,02	2,18	3,91	6,09
Описание	Лабораторный эталон	Временная точка	Условия хранения 1	Известные родственные вещества (%)	Всего известных (%)	Всего неизвестных (%)	Всего родственных (%)
ΗΝ75076	Морфин	ΗΝ67003	ΗΝ33177	ΗΝ75083
Фосфат морфин-6глюкуронида	299620	Исходная		η.ά.	η.ά.	0,04	0,75	0,07	0,86	0,00	0,86
307567	1 месяц	25°С/60%КН	η.ά.	η.ά.	0,04	0,78	0,03	0,85	0,56	1,41
318592	3 месяца	0,03	0,07	0,16	0,78	0,19	1,23	1,08	2,31
307574	1 месяц	40°С/75%КН	η.ά.	η.ά.	0,53	0,70	0,14	1.37	2,07	3,44
318599	3 месяца	0,12	0,32	0,75	0,59	0,06	1,84	4,15	5,99
307582	1 месяц	60°С	0,03	0,18	0,90	0,70	0,27	2,08	3,35	5,43
Морфин-6глюкуронид в форме свободного основания	299622	Исходная		η.ά.	η.ά.	0,05	0,87	0,06	0,98	0,00	0,98
307566	1 месяц	25°С/60%КН	η.ά.	η.ά.	η.ά.	0,88	0,05	0,93	0,07	1,00
318593	3 месяца	η.ά.	η.ά.	0,04	0,86	η.ά.	0,90	0,52	1,42
307573	1 месяц	40°С/75%КН	η.ά.	η.ά.	0,05	0,85	0,03	0,93	0,34	1.27
318600	3 месяца	0,01	0,07	0,23	0,95	η.ά.	1,26	3,08	4,34
307580	1 месяц	60°С	η.ά.	η.ά.	0,19	0,83	0,02	1,04	1.27	2,31

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

(1) приведение в контакт раствора бромистого водорода с раствором М6С в метаноле;

1. Бромисто-водородная соль морфин-б-З-О-глюкуронида (МбО.НВг).
(2) приведение в контакт раствора, полученного на стадии (1), с органическим растворителем до осаждения МбО.НВг и (3) выделение МбО.НВг, осажденного на стадии (2).

2. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное аналгезирующее количество МбО.НВг вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая МбО.НВг в количестве, эффективном для лечения нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
4. Применение МбО.НВг в качестве лекарственного средства.
5. Применение МбО.НВг в изготовлении лекарственного средства для лечения боли.
6. Применение по и.5 для лечения боли от умеренной до тяжелой при острых или хронических заболеваниях.
7. Применение МбО.НВг в изготовлении лекарственного средства для нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком.
8. Способ лечения боли, включающий введение субъекту эффективного аналгезирующего количества МбО.НВг.
9. Способ лечения нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком, включающий введение этому субъекту МбО.НВг в количестве, эффективном для ослабления нарушения дыхания.
10. Способ получения МбО.НВг, включающий:
11. Способ по и. 10, при котором растворы и растворитель имеют температуру -15°С или ниже.

-9008212
12. Способ по п. 10 или 11, дополнительно включающий промывку осажденного МбО.НВг для минимизации количества присутствующего органического растворителя.
13. Способ по п. 12, при котором осажденный МбО.НВг промывают диэтиловым эфиром.
14. Способ по любому из пп. 10-13, при котором органический растворитель на стадии (2) представляет собой 2-пропанол.