CN109984996A - 恩替卡韦口服溶液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了恩替卡韦口服溶液，其组分为：恩替卡韦、甜味剂、防腐剂、调味剂、缓冲剂和水，以及，任选地，酸碱调节剂。此外，还提供了该口服溶液的制备方法。本发明的恩替卡韦口服溶液具有化学稳定性好、口感良好、质量优、利于儿童肠道菌群等优点。

Description

恩替卡韦口服溶液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种可用于治疗2岁以上儿童慢性乙型肝炎患者的恩替卡韦口服溶液及其制备方法。
背景技术
恩替卡韦，Entecavir，化学名2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-甲烯基环戊基]-3H-嘌呤-6(9H)-酮一水合物，分子式C12H15N5O3·H2O，分子量295.3，化学结构式如下：
恩替卡韦是一种2’-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，具有很高的抗乙肝病毒(HBV)感染的作用，而细胞毒性很低。目前本品已在美国、欧盟等主流市场上市销售，是治疗慢性乙肝的主流产品，自2005年上市来，销量增长迅速。本品已上市剂型为片剂与口服溶液，目前国内上市的只有恩替卡韦片剂，且在2016年销售数据显示，恩替卡韦片剂份额以绝对优势超越市场份额的第二名，市场表现强劲。WHO指南推荐恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒治疗药物：凡有抗病毒治疗指征的成人、青少年和≥12岁的儿童慢性乙型病毒性肝炎患者，可应用恩替卡韦和替诺福韦治疗，2-11岁儿童推荐应用恩替卡韦，而制成口服溶液更适用于2岁以上患者服用。
中国专利CN1319517C公开了含有低剂量恩替卡韦的液体药物组合物。该低剂量恩替卡韦组合物可以含有至少一种选自如下的组分：增甜剂、防腐剂、调味剂、缓冲剂或其组合。其中增甜剂为麦芽糖醇等，防腐剂为尼泊金酯类、苯甲酸、山梨酸等。活性成分恩替卡韦含有氨基，麦芽糖醇化学结构中含有游离的醛基或可产生醛酮互变的酮基，容易与恩替卡韦的氨基发生美拉德反应，降低活性成分的效力；此外，麦芽糖醇会与尼泊金酯类发生反应，产生大量杂质，稳定性较差。
中国专利CN102908312A公开了含恩替卡韦、双乙酸钠的口服液体制剂，但双乙酸钠是以缓慢释放乙酸分子发挥抑菌作用的，抑菌作用较弱，一般用于食品和饲料中，不适合用于多剂量、需要长期保存及反复使用的药品。
中国专利CN101869569A和CN104083374A分别公开了包含有增甜剂乙酰磺胺酸钾的恩替卡韦口服液，其中乙酰磺胺酸钾为人工合成甜味剂，经常食用合成甜味剂会对人体的肝脏和神经系统造成危害，特别是对老人、孕妇、小孩危害更为严重。
中国专利CN101869569A公开了含有恩替卡韦的液体药物组合物，与中国专利CN1319517C相比，其甜味剂使用了三氯蔗糖，避免了使用麦芽糖醇作为甜味剂与主药及防腐剂发生反应产生大量的杂质，但是三氯蔗糖甜度太高，容易造成服用者口味偏甜，三氯蔗糖每日允许摄入量为每千克5毫克，安全剂量低，另外有报道三氯蔗糖会消灭肠道有益菌或降低其质量，因此不适用于需要长期服药的乙型病毒性肝炎的儿童患者。
发明内容
本发明提供了一种更容易被2岁以上的乙型病毒性肝炎儿童患者接受的且具有优良的化学稳定性，口感良好，同时有益于儿童肠道健康的恩替卡韦口服溶液。
本发明的目的是提供一种恩替卡韦口服溶液。
本发明的另一个目的是提供上述恩替卡韦口服溶液的制备方法。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种恩替卡韦口服溶液，所述口服溶液的组份为：恩替卡韦、甜味剂、防腐剂、调味剂、缓冲剂和水，以及，任选地，酸碱调节剂；这里，所述的甜味剂为棉籽糖、低聚异麦芽糖、低聚果糖、低聚木糖和大豆低聚糖中的一种或两种以上的组合。
在本发明的实施方案中，本发明提供的恩替卡韦口服溶液，其中，其每100ml含恩替卡韦0.5～50mg，优选含1～40mg，优选含2～20mg，特别优选5mg，或10mg。
在本发明的实施方案中，本发明提供的恩替卡韦口服溶液，其中，所述口服溶液每100ml中含有的甜味剂的量为0.3～300g，优选为1～100g，优选为10～50g。
在本发明的实施方案中，本发明提供的恩替卡韦口服溶液，其中，所述口服溶液的pH值为4.0～7.5，优选地，pH值为4.5～6.5，更优选pH值为5.0～6.5。
在本发明的实施方案中，本发明提供的恩替卡韦口服溶液，其中，所述防腐剂选自：苯甲酸及其盐(例如苯甲酸钠)、山梨酸及其盐(例如山梨酸钾)、尼泊金酯类防腐剂(例如羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯)、三氯叔丁醇和苯甲醇中的一种或两种以上的组合；所述口服溶液每100ml中含有的防腐剂的量为10～1000mg，优选为50～500mg，优选为100～250mg。
在本发明的实施方案中，本发明提供的恩替卡韦口服溶液，其中，所述调味剂选自：草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、香蕉香精、柠檬香精和巧克力香精中的一种或两种以上的组合；所述口服溶液每100ml中含有的调味剂的量为0.25～250mg，优选1～100mg，优选10～40mg。
在本发明的实施方案中，本发明提供的恩替卡韦口服溶液，其中，所述酸碱调节剂选自无机酸或无机碱：所述无机酸为盐酸，优选地，盐酸的浓度为1mol/L；所述无机碱为氢氧化钠，优选地，氢氧化钠的水溶液浓度为1mol/L；所述的酸碱调节剂的量是使所述口服溶液的pH值达到4.0～7.5范围内的量，例如使pH值达到4.5～6.5范围内的量，更优选使pH值达到5.0～6.5范围内的量。
在本发明的实施方案中，本发明提供的恩替卡韦口服溶液，其中，缓冲剂选自：枸橼酸、酒石酸、醋酸、磷酸、富马酸、精氨酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、枸橼酸钠和酒石酸钠中的一种或两种以上的组合；所述的缓冲剂以足够维持口服溶液pH值在约4.0～7.5范围内的量存在于口服溶液中，优选的，缓冲剂的摩尔浓度在约5mM到200mM之间。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种恩替卡韦口服溶液，其组份为：恩替卡韦、甜味剂、防腐剂、调味剂、酸碱调节剂、缓冲剂和水，这里，所述的甜味剂为棉籽糖、低聚异麦芽糖、低聚果糖、低聚木糖和大豆低聚糖中的一种或两种以上的组合；
其中，每100ml所述口服溶液中含恩替卡韦0.5～50mg，优选含1～40mg，优选含2～20mg，特别优选5mg，或10mg；
所述口服溶液每100ml中含甜味剂的量为0.3～300g，优选为1～100g，优选为10～50g；
所述口服溶液每100ml中含防腐剂用量为10～1000mg，优选为50～500mg，优选为100～250mg；
所述口服溶液每100ml中含调味剂的量为0.25～250mg，优选1～100mg，优选10～40mg；
所述的酸碱调节剂的量是使所述口服溶液的pH值达到4.0～7.5范围内的量，例如使pH值达到4.5～6.5范围内的量；
所述缓冲剂的摩尔浓度在约5mM到200mM之间。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的恩替卡韦口服溶液，其中，所述防腐剂选自：苯甲酸及其盐例如苯甲酸钠、山梨酸及其盐例如山梨酸钾、尼泊金酯类(例如羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯)、三氯叔丁醇、或苯甲醇中的一种和两种以上的组合。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的恩替卡韦口服溶液，其中，所述调味剂选自草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、香蕉香精、柠檬香精和巧克力香精中的一种或两种以上的组合。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的恩替卡韦口服溶液，其中，所述酸碱调节剂选自盐酸或氢氧化钠，所述盐酸的浓度为1mol/L；所述氢氧化钠的水溶液浓度为1mol/L。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的恩替卡韦口服溶液，其中，所述缓冲剂选自：枸橼酸、酒石酸、醋酸、磷酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、枸橼酸钠和酒石酸钠中的一种或两种以上的组合。
在本发明的实施方案中，本发明提供的恩替卡韦口服溶液，其中，所用溶剂为水，其量通常是使得口服溶液的体积扩增到规定值，因此本领域技术人员在描述注口服溶液中的水的量时，通常不作具体描述，或者仅仅是指出其量是适量，或者指出其量是“余量”，或者指出其量是“适量，加至100ml”等类似表述。
在本发明的实施方案中，本发明提供的恩替卡韦口服溶液，其中，所述恩替卡韦口服溶液在40℃/75％RH条件下放置6个月后，活性成分含量维持在初始含量的90％以上，例如维持在初始含量的95％以上，例如维持在初始含量的97％以上。
在本发明的实施方案中，本发明提供的恩替卡韦口服溶液，其中，所述恩替卡韦口服溶液在40℃/75％RH条件下放置6个月后，总杂质(防腐剂为尼泊金酯类时，对羟基苯甲酸不进行统计)的增加量不超过2.0％，例如不超过1.0％，例如不超过0.5％。
另一方面，本发明提供了上述恩替卡韦口服溶液的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将处方量40-80体积％的水加热至40-80℃，加入处方量的防腐剂、主药恩替卡韦和甜味剂，搅拌使溶解；
(2)将步骤(1)所得的药液温度降至20-35℃，加入处方量的缓冲剂、调味剂，搅拌使溶解；
(3)任选地，用酸碱调节剂调节步骤(2)所得药液的pH值至规定的范围；
(4)向步骤(3)所得的药液中补足处方量剩余的水，搅拌使药液混合均匀，即得。因为主药恩替卡韦具有苦味，为掩盖其苦味使其易于被2岁以上的儿童所接受，提高患者服药的顺应性，必须使用一定的增甜剂和香精以改善口服溶液的口味。本发明所提供的恩替卡韦口服溶液，其中所添加的甜味剂均为功能性低聚糖类，它们具有低热量值，不会造成龋齿，有益于儿童牙齿健康，甜味适中，不会使患者口味偏甜，能够促进双歧杆菌增殖，调节患者肠胃功能的特点，这是长期用于儿童的主要优点；另外，本发明人惊喜地发现，经过稳定性试验表明，这些甜味剂与主成分恩替卡韦以及处方中其它任意种类的辅料相容性较好，恩替卡韦口服溶液具有很好的化学稳定性，明显优于原研专利CN1319517C公开了的含有低剂量恩替卡韦的液体药物组合物。
本发明所提供的恩替卡韦口服溶液，具有极好的化学稳定性；主成分恩替卡韦与处方中的辅料以及各辅料之间的相容性均很好。本发明所述的口服溶液在40℃/75％RH条件下放置6个月后，活性成分含量维持在初始含量的90％以上，例如维持在初始含量的95％以上，例如维持在初始含量的97％以上；总杂质的增加量不超过2.0％，例如不超过1.0％，例如不超过0.5％。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备口服溶液的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，列明配方和制备过程时，对于口服溶液剂，以每100ml药液中的组成阐明配方和制法。在分装时，每瓶药液量为210ml。
实施例1：制备恩替卡韦口服溶液
配方：
物料名称 处方量 作用
恩替卡韦 5mg 主药
山梨酸钾 200mg 防腐剂
棉籽糖 25g 甜味剂
磷酸氢二钠 40mg 缓冲剂
磷酸二氢钾 2.58g 缓冲剂
桔子香精 25mg 调味剂
纯化水 加至100ml 溶剂
溶液最终pH为5.0。
制法：
(1)向配料罐中加入总配液量60％的纯化水，加热控制纯化水的温度在60-80℃之间；搅拌状态下向配料罐中缓慢加入处方量的山梨酸钾和恩替卡韦，搅拌直至完全溶解；
(2)搅拌状态下继续缓慢加入处方量的棉籽糖，搅拌直至全部溶解；
(3)将药液温度降至20-35℃，加入处方量的磷酸二氢钾和磷酸氢二钠，搅拌直至溶解完全；最后加入桔子香精，搅拌使溶液混合均匀；
(4)补足处方量剩余的水，搅拌使药液混合均匀；
(5)用0.45μm的过滤器循环过滤30分钟，取样检测各相关指标，待合格后进行灌装。
实施例2：制备恩替卡韦口服溶液
配方：
物料名称 处方量 作用
恩替卡韦 5mg 主药
羟苯甲酯 100mg 防腐剂
羟苯丙酯 16mg 防腐剂
低聚异麦芽糖 30g 甜味剂
枸橼酸 37mg 缓冲剂
枸橼酸钠 240mg 缓冲剂
桔子香精 25mg 调味剂
纯化水 加至100ml 溶剂
溶液最终pH为6.0。
制法：
(1)向配料罐中加入总配液量60％的纯化水，加热控制纯化水的温度在60-80℃之间；搅拌状态下向配料罐中缓慢加入处方量的羟苯甲酯和羟苯丙酯，搅拌直至完全溶解；
(2)搅拌状态下缓慢加入处方量的恩替卡韦，搅拌直至全部溶解；
(3)搅拌状态下加入处方量的低聚异麦芽糖，搅拌直至全部溶解；
(4)将药液温度降至20-35℃，加入处方量的枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌直至溶解完全；最后加入桔子香精，搅拌使溶液混合均匀；
(5)补足处方量剩余的水，搅拌使药液混合均匀；
(6)用0.45μm的过滤器循环过滤30分钟，取样检测各相关指标，待合格后进行灌装。
对照例：按照原研处方制备恩替卡韦口服溶液
配方：
溶液最终pH为6.0。
制法：参考实施例2的制备方法，不同的仅是将处方量的低聚异麦芽糖更换为处方量的麦芽糖醇。
检测方法：采用高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-乙腈-三氟乙酸(990:10:1.5)为流动相A，乙腈为流动相B，流速为1.0ml/min，柱温为30℃，检测波长为254nm，按下表进行梯度洗脱：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
3.5 100 0
18 95 5
43 30 70
45 30 70
50 100 0
55 100 0
表1、表2和表3分别为实施例1、实施例2和对照例的口服溶液的稳定性，各样品均分装在透明玻璃容器中，其中的光照条件为4500Lx的白炽光和紫外光的混合光照。
表1实施例1的口服溶液的稳定性
表2实施例2的口服溶液的稳定性
表3对照例的口服溶液的稳定性
上述结果显示，本发明的恩替卡韦口服溶液稳定性更优，安全性更高。
以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种恩替卡韦口服溶液，所述口服溶液的组份为：恩替卡韦、甜味剂、防腐剂、调味剂、缓冲剂和水，以及，任选地，酸碱调节剂；这里，所述的甜味剂为棉籽糖、低聚异麦芽糖、低聚果糖、低聚木糖和大豆低聚糖中的一种或两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的恩替卡韦口服溶液，其中，其每100ml中含有的恩替卡韦的量为0.5～50mg，优选为1～40mg，优选为2～20mg，优选5mg或10mg。
3.根据权利要求1所述的恩替卡韦口服溶液，其中，所述口服溶液每100ml中含有的甜味剂的量为0.3～300g，优选为1～100g，优选为10～50g。
4.根据权利要求1所述的恩替卡韦口服溶液，其中，所述口服溶液每100ml中含有的防腐剂的量为10～1000mg，优选为50～500mg，优选为100～250mg。
5.根据权利要求1所述的恩替卡韦口服溶液，其中，所述口服溶液每100ml中含有的调味剂的量为0.25～250mg，优选为1～100mg，优选为10～40mg。
6.根据权利要求1所述的恩替卡韦口服溶液，其中，所述口服溶液的pH值为4.0～7.5，优选pH值为4.5～6.5，更优选pH值为5.0～6.5。
7.根据权利要求1所述的恩替卡韦口服溶液，其中，所述的缓冲剂的摩尔浓度在约5mM到200mM之间。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的恩替卡韦口服溶液，其中，所述防腐剂选自：苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐例如山梨酸钾、尼泊金酯类防腐剂、三氯叔丁醇和苯甲醇中的一种或两种以上的组合；
任选地，所述调味剂选自草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、香蕉香精、柠檬香精和巧克力香精中的一种或两种以上的组合；
任选地，所述缓冲剂选自：枸橼酸、酒石酸、醋酸、磷酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、枸橼酸钠和酒石酸钠中的一种或两种以上的组合。
9.权利要求1至8中任一项所述的恩替卡韦口服溶液的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将处方量40-80体积％的水加热至40-80℃，加入处方量的防腐剂、恩替卡韦和甜味剂，搅拌使溶解；
(2)将步骤(1)所得的药液温度降至20-35℃，加入处方量的缓冲剂、调味剂，搅拌使溶解；
(3)任选地，用酸碱调节剂调节步骤(2)所得药液的pH值至规定的范围；
(4)向步骤(3)所得的药液中补足处方量剩余的水，搅拌使药液混合均匀，即得。
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