KR20000023708A - 염기성 약물의 산부가염을 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

염기성 약물의 산부가염을 함유하는 제약 조성물 Download PDF

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KR20000023708A
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로렌스 존 펜클러
뤼에타-앤 데코크
다릴 반스톤 휘타커
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토마스 헤인
팔마크 네덜란드 비브이 오브 시트코 트러스트 인터내셔날 매니지먼트(티.아이.엠) 비.브이.
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Abstract

본 발명의 제약 조성물은 염기성 약물과 지방산 또는 담즙 산의 산부가염을 함유한다. 이로부터, 형성된 산부가염은 염기성 약물의 경점막 및 경피 침투를 향상시킨다. 산부가염, 이 염을 포함하는 내포 복합체 및 이 염의 용도는 공지된 기술이다.

Description

염기성 약물의 산부가염을 함유하는 제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSISION CONTAINING ACID ADDITION OF BASIC DRUG}
약물의 경구 투여는 가장 바람직한 약물의 투여 경로로 확립되어 있다. 그러나, 상기 경구 투여의 경우에, 약물은 위장계로 등어가게 되고, 여기서 많은 치료제는 위장 장애 및/또는 간장의 대사 작용에 의해서 폭 넓게 상기 조직에 가해지기 전에 배출되어서, 수반성(隨伴性) 또는 낮은 생체 이용률의 결과를 초래한다. 추가로, 경구 투여의 단점은 특히 노인 또는 소아가 약물을 복용하는데 어려움이 있고, 또 매스꺼움 및 구토가 존재한다는 것이다.
입, 코, 눈, 직장 또는 질 점막이나 피부를 통한 약물의 투여는 경구의 단점을 탈피하는 수단을 제공하여, 상기 약물을 직접 조직에 도달하게 해준다. 약물의 점막 투여는 신속한 치료 효과가 요구되는 비경구적인 투여에 유용한 또 다른 방법이다. 경피 투여는 활성 성분의 지속적인 방출에 유리하다.
구강 및 비점막으로 약물을 투여하기 위한 여러가지 방법이 종래 기술로 알려져 있다[Chien, Y W ed. Novel Drug Delivery Systems, 2nd Edition, Marcel Dekker 1992, pp 183 ∼ 188, 244 ∼ 249 참조]. 이들은 경구용 및 설하(舌下)용 정제 또는 로젠지(lozenges), 점착성 패치, 젤, 구강용 용액 또는 분무제(분말, 액체 또는 연무제) 및 비강용 용액 또는 스프레이(분말, 액체 또는 연무제)를 포함한다. 좌약 및 페사리(pessaries)는 직장 및 질 투여용 생약 형태로 잘 알려져 있고, 이와 유사하게 무균 용액, 현탁액 및 연고는 안구에 투여하기 위한 형태로 잘 확립되어 있다[ The Pharmaceutical Codex 12th Edition, The Pharmaceutical Press; Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Edition, Mack Publishing Company]. 약물의 경피 투여는 광범위하게 조사되었다[Osborne, D W 및 Amann, A. Topical Drug Delivery F점막 또는 피부 막을 가로지르는 약물의 빈약한 수송력과 관련된 문제 때문에 상대적으로 일부 약물들은 현재 점막과 피부를 통해서 투여되고 있다. 투여된 약물은 약물 분자의 친유성/친수성 밸런스에 따라 생체 막의 지질상과 수용성상 사이를 분할할 것이다. pH분할 이론에 따라 생체 막을 통해서 이온화될 수 있는 물질의 침투는 이온화되지 않는 종류의 농도에 따라 좌우되게 된다. pKa 값에 의존하는 염기성 약물은 일반적으로 이온화되어 점막 표면의 pH 범위를 변화시키므로, 결과적으로 빈약한 경막 침투성을 나타낸다.
생체 막으로부터의 약물 흡수는, (ⅰ) 약물 용해도를 증가, (ⅱ) 약물이 비이온화된 형태가 되도록 하기 pH를 조절, (ⅲ) 전달 시스템과 막 간의 접촉을 개선시키기 위해 생점착제를 첨가, (ⅳ) 소위 침투 증강제의 혼입에 의해서 증가시킬 수 있다.
생체 막을 교차하는 약물 투과성에 영향을 주는 많은 침투 증강제가 알려져 있다[최근 자료로서, Walker, R B and Smith, E W Advanced Drug Delivery Review 1996, 18. 295-301 참조].
중간 사슬 지방산(C6, C8, C10및 C12) 나트륨 염이 창자 점막을 교차하는 친수성 약물의 흡수를 증가시키는 메카니즘이 연구된 바 있다[Lindmark, T et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 275(2), 958-964.].
호프만-라 로체(Hoffman-La Roche)의 미국 특허 제 5,318,781호는 카프르산 또는 카프릴산의 염(예를 들면, 나트륨)과 음이온성 계면활성제를 사용해서 항생물질의 경구 흡수를 증가시키는 것을 게재하고 있다.
라우르산 디에탄올아미드염의 사용을 지시하는 흡수 촉진제를 함유하는 경피투여 제제가 세키수이 가가쿠 가부시키가이샤(Sekisui Chemical Company Limited)의 일본공개특허 평5-185,371호에 게재되어 있다.
비강 약물 흡수 촉진제인 담즙산, 카프릴산 또는 카프르산의 나트륨염의 효과에 대해 보고된 바 있다[Yamamoto, A et al Int. J. Pharm. 1993, 93(1-3), 91-99.].
세프메타졸 및 이눌린의 결장 흡수는 카프르산 나트륨, 라우르산 나트륨의 사용과 올레산 나트륨 및 타우로콜산 나트륨으로 구성된 혼합 교질 입자의 사용에 의해서 증가하는 것으로 보고되고 있다[TOmita, M. et al, Pharm. Res. 1988, 5(6), 341-346].
인슐린의 쥐 비강 흡수에서 카프릴산 나트륨, 카프르산 나트륨 및 라우르산 나트륨의 증진 효과에 대해서도 보고된 바 있다[Mishima, M et al, J. Pharmacobio-Dyn 1987, 10(11), 624-631.].
일본의 세키수이 가가쿠 가부시키가이샤, 다이니폰 파마슈티칼 가부시키가이샤의 국제공개특허 제 9524197호에서는 지지체, 그의 한면에 형성되어 있되 압력 감응 접착제, 약물 및 경피 흡수 촉진제로 이루어진 압력 감응 접착제층으로 구성되어 있는 경피 흡수성 고약에 대해 교시하고 있다.
써러텍 인코포레이티드(Theratech Inc.) 사의 유럽특허 제 321,870호에는 유리 염기와 산 부가염 화합물을 활성 성분으로 사용하여 피부 침투를 증가시키는 것에 대해 게재되어 있다. 국부용 조성물은 유리 염기와 산부가염 형태로 모두 존재할 수 있는 제약적으로 활성인 침투제를 포함해서 제조하고 있다. 여기서 사용하고 있는 산은 염산, 주석산염, 황산염, 붕산, 메실레이트 및 말레인산염이 포함된다.
중합성 제제에 대한 또 다른 방법으로써 프로프라놀올의 지방산염이 서방형 경구 제제로 사용할 수 있도록 하기 위하여 연구되었고, 개를 이용해서 평가를 하였다. 라우르산 프로프라놀올을 투여한 후에 생체 이용률의 증가가 관찰되었다[Aungst, B J; Hussain, M A, Pharm. Res. 1992, 9(11), 1507-9.].
J. Pharm. Sci(1990), 79(12), 1065-1071의 논문에서, 티 오기소(T Ogiso)와 엠 신타니(Shitani)는 프로프라놀올의 피부를 통한 흡수에서 라우르산과 미리스트산을 포함하는 일련의 지방산들의 효과를 실험한 바 있다. 그 결과, 지방산과의 복합체를 형성함으로써 상당 비율의 프로프라놀올이 각질층을 통해서 스며들게 되며, 이 복합체가 각질층과 눈에 보이는 표피 사이의 경계면에서 각 성분으로 분리되어 여기서, 프로프라놀올이 물이 풍부한 조직으로 분할된다고 지적하고 있다.
Chem. Pharm. Bull. (1991), 39(10), 2657-2661의 논문에서, 티 오기소는 라우르산을 여러 몰 비율로 갖는 프로프라놀올 좌약을 쥐의 직장에 투여하였다고 보고하고 있다. 1 : 1 몰비율로 라우르산을 갖는 위테스폴(Witespol)과 마크로골(macrogol) 좌약이 프로프라놀올 단독의 경우 보다 훨씬 많은 프로프라놀올 흡수를 보였다. 이 결과는 프로프라놀올의 비율을 라우르산과 1 : 1 복합체로 하였을 때가 프로프라놀올 단독의 경우 보다 보다 쉽게 직장 점막을 통해서 스며든다는 개념을 뒷받침하고 있다.
Pharm. Res. (1989), 6(7), 628-632의 논문에서, 피 지 그린(P G Green) 등은 염기성 약물의 친유성은 지방산의 카르복실산염 음이온과 이온쌍을 형성하기 때문에 증가시킬 수 있다고 보고하고 있다. 이소-Pr 미리스트산염 막을 통과하는 양이온의 이송은 적당한 pH 성분을 제공하는 올레인산 및 라우르산의 존재하에서는 용이하다고 하였다.
아디프산 및 스테아르산으로 제조된 서서히 용해되는 알부테롤 염은 약물의 작용 시간을 연장하여 허파로 에어로졸을 전달하는 잠정적인 수단으로써 조사되었다[Jashnani, R et al. J. Pharm. Sci. 1993, 82(6), 613-616.].
상기 종래 기술로부터, 피부, 창자, 구강, 비강 또는 직장 점막을 통해서의 활성 성분 침투는 활성 성분을 함유하는 제약 조성물 내에 주어진 농도에서 유리산 또는 보통 나트륨염으로 존재하고, 유리산이나 유리염기 또는 간단한 제약적으로 허용가능한 염으로 존재하는 지방산 또는 담즙산의 혼입에 의해서 증가하는 효과가 있다는 것이 분명하다. 막 장벽을 통해서 침투를 증가시키기 위해 활성 성분 자체를 조절하는 수단에 투자하는 것은 별 관심이 없다.
시클로덱스트린과 그의 유도체는 다양한 화합물과 폭넓게 내포 복합체를 형성할 수 있는 자체 능력 때문에 용해제 및 안정제로 광범위하게 사용되고 있다[(J Szejtli, Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Press) and (J Szejtli & K-H Fromming, Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer Academic Press).]. 시클로덱스트린은 용해도 증가를 통해서 제일 먼저 약물의 창자 흡수를 증가시키는데 사용되어 왔다. 최근에, 사이클로덱스트린은 약물의 경피 침투에 긍정적 및 부정적인 효과를 주는 것으로 확인되었다[(Loftsson, T et al, International Journal of Pharmaceutic 1995, 115, 255-258), (Vollmer, U et al, International Journal of pharmaceutics 1993, 99, 51-58), (Legendre, J Y et al, European Journal of Pharmaceutical Sciences 1995, 3, 311-322) and (Vollmer, U et al, Journal of Pharmacy and Pharmacology 1994, 46, 19-22).]. 시클로덱스트린은 약물의 비강 흡수를 개선시킬 수 있고[Merkus, F W et al, Pharmaceutical Research 1991, 8, 588-592) and (Shao, Z et al, Pharmaceutical Research 1992, 9, 1157-1163).], 약물/덱스트린 복합체의 설하 투여로 부터 흡수를 증가시킬 수 있다[Behrouz, S et al, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1995, 80, 3567-3575.]. 시클로덱스트린은 또 침투 증강제로서 비강 점막의 손상을 보호해 준다[Jabbal-Gill, I et al, European Journal of Pharmaceutical Sciences 1994, 1(5), 229-236.].
시클로덱스트린은 6, 7 또는 8 글루코피라노스 단위를 포함하는 수용성의 원추형태로 된 주기적인 올리고사카라이드이다. 상기 원추형의 내부 또는 "캐비티"는 친수성이 아닌 반면에 외부는 친수성이다. 캐비티의 크기는 글루코스 단위 개수의 증가에 따라 증가하게 된다. 알킬, 히드록시알킬 및 설포알킬 에테르와 같은 여러 시클로덱스트린 유도체는 용해도가 개선된 상태로 제조되어 왔다[(J Szejtli & K-H Fromming, Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer Academic Press) and (Stella, V J et al, Pharmaceutical Research 1995, 12(9) S205.].ormulations, Marcel Dekker Inc.].
점막 또는 피부 막을 가로지르는 약물의 빈약한 수송력과 관련된 문제 때문에 상대적으로 일부 약물들은 현재 점막과 피부를 통해서 투여되고 있다. 투여된 약물은 약물 분자의 친유성/친수성 밸런스에 따라 생체 막의 지질상과 수용성상 사이를 분할할 것이다. pH분할 이론에 따라 생체 막을 통해서 이온화될 수 있는 물질의 침투는 이온화되지 않는 종류의 농도에 따라 좌우되게 된다. pKa 값에 의존하는 염기성 약물은 일반적으로 이온화되어 점막 표면의 pH 범위를 변화시키므로, 결과적으로 빈약한 경막 침투성을 나타낸다.
생체 막으로부터의 약물 흡수는, (ⅰ) 약물 용해도를 증가, (ⅱ) 약물이 비이온화된 형태가 되도록 하기 pH를 조절, (ⅲ) 전달 시스템과 막 간의 접촉을 개선시키기 위해 생점착제를 첨가, (ⅳ) 소위 침투 증강제의 혼입에 의해서 증가시킬 수 있다.
생체 막을 교차하는 약물 투과성에 영향을 주는 많은 침투 증강제가 알려져 있다[최근 자료로서, Walker, R B and Smith, E W Advanced Drug Delivery Review 1996, 18. 295-301 참조].
중간 사슬 지방산(C6, C8, C10및 C12) 나트륨 염이 창자 점막을 교차하는 친수성 약물의 흡수를 증가시키는 메카니즘이 연구된 바 있다[Lindmark, T et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 275(2), 958-964.].
호프만-라 로체(Hoffman-La Roche)의 미국 특허 제 5,318,781호는 카프르산 또는 카프릴산의 염(예를 들면, 나트륨)과 음이온성 계면활성제를 사용해서 항생물질의 경구 흡수를 증가시키는 것을 게재하고 있다.
라우르산 디에탄올아미드염의 사용을 지시하는 흡수 촉진제를 함유하는 경피투여 제제가 세키수이 가가쿠 가부시키가이샤(Sekisui Chemical Company Limited)의 일본공개특허 평5-185,371호에 게재되어 있다.
비강 약물 흡수 촉진제인 담즙산, 카프릴산 또는 카프르산의 나트륨염의 효과에 대해 보고된 바 있다[Yamamoto, A et al Int. J. Pharm. 1993, 93(1-3), 91-99.].
세프메타졸 및 이눌린의 결장 흡수는 카프르산 나트륨, 라우르산 나트륨의 사용과 올레산 나트륨 및 타우로콜산 나트륨으로 구성된 혼합 교질 입자의 사용에 의해서 증가하는 것으로 보고되고 있다[TOmita, M. et al, Pharm. Res. 1988, 5(6), 341-346].
인슐린의 쥐 비강 흡수에서 카프릴산 나트륨, 카프르산 나트륨 및 라우르산 나트륨의 증진 효과에 대해서도 보고된 바 있다[Mishima, M et al, J. Pharmacobio-Dyn 1987, 10(11), 624-631.].
일본의 세키수이 가가쿠 가부시키가이샤, 다이니폰 파마슈티칼 가부시키가이샤의 국제공개특허 제 9524197호에서는 지지체, 그의 한면에 형성되어 있되 압력 감응 접착제, 약물 및 경피 흡수 촉진제로 이루어진 압력 감응 접착제층으로 구성되어 있는 경피 흡수성 고약에 대해 교시하고 있다.
써러텍 인코포레이티드(Theratech Inc.) 사의 유럽특허 제 321,870호에는 유리 염기와 산 부가염 화합물을 활성 성분으로 사용하여 피부 침투를 증가시키는 것에 대해 게재되어 있다. 국부용 조성물은 유리 염기와 산부가염 형태로 모두 존재할 수 있는 제약적으로 활성인 침투제를 포함해서 제조하고 있다. 여기서 사용하고 있는 산은 염산, 주석산염, 황산염, 붕산, 메실레이트 및 말레인산염이 포함된다.
중합성 제제에 대한 또 다른 방법으로써 프로프라놀올의 지방산염이 서방형 경구 제제로 사용할 수 있도록 하기 위하여 연구되었고, 개를 이용해서 평가를 하였다. 라우르산 프로프라놀올을 투여한 후에 생체 이용률의 증가가 관찰되었다[Aungst, B J; Hussain, M A, Pharm. Res. 1992, 9(11), 1507-9.].
J. Pharm. Sci(1990), 79(12), 1065-1071의 논문에서, 티 오기소(T Ogiso)와 엠 신타니(Shitani)는 프로프라놀올의 피부를 통한 흡수에서 라우르산과 미리스트산을 포함하는 일련의 지방산들의 효과를 실험한 바 있다. 그 결과, 지방산과의 복합체를 형성함으로써 상당 비율의 프로프라놀올이 각질층을 통해서 스며들게 되며, 이 복합체가 각질층과 눈에 보이는 표피 사이의 경계면에서 각 성분으로 분리되어 여기서, 프로프라놀올이 물이 풍부한 조직으로 분할된다고 지적하고 있다.
Chem. Pharm. Bull. (1991), 39(10), 2657-2661의 논문에서, 티 오기소는 라우르산을 여러 몰 비율로 갖는 프로프라놀올 좌약을 쥐의 직장에 투여하였다고 보고하고 있다. 1 : 1 몰비율로 라우르산을 갖는 위테스폴(Witespol)과 마크로골(macrogol) 좌약이 프로프라놀올 단독의 경우 보다 훨씬 많은 프로프라놀올 흡수를 보였다. 이 결과는 프로프라놀올의 비율을 라우르산과 1 : 1 복합체로 하였을 때가 프로프라놀올 단독의 경우 보다 보다 쉽게 직장 점막을 통해서 스며든다는 개념을 뒷받침하고 있다.
Pharm. Res. (1989), 6(7), 628-632의 논문에서, 피 지 그린(P G Green) 등은 염기성 약물의 친유성은 지방산의 카르복실산염 음이온과 이온쌍을 형성하기 때문에 증가시킬 수 있다고 보고하고 있다. 이소-Pr 미리스트산염 막을 통과하는 양이온의 이송은 적당한 pH 성분을 제공하는 올레인산 및 라우르산의 존재하에서는 용이하다고 하였다.
아디프산 및 스테아르산으로 제조된 서서히 용해되는 알부테롤 염은 약물의 작용 시간을 연장하여 허파로 에어로졸을 전달하는 잠정적인 수단으로써 조사되었다[Jashnani, R et al. J. Pharm. Sci. 1993, 82(6), 613-616.].
상기 종래 기술로부터, 피부, 창자, 구강, 비강 또는 직장 점막을 통해서의 활성 성분 침투는 활성 성분을 함유하는 제약 조성물 내에 주어진 농도에서 유리산 또는 보통 나트륨염으로 존재하고, 유리산이나 유리염기 또는 간단한 제약적으로 허용가능한 염으로 존재하는 지방산 또는 담즙산의 혼입에 의해서 증가하는 효과가 있다는 것이 분명하다. 막 장벽을 통해서 침투를 증가시키기 위해 활성 성분 자체를 조절하는 수단에 투자하는 것은 별 관심이 없다.
시클로덱스트린과 그의 유도체는 다양한 화합물과 폭넓게 내포 복합체를 형성할 수 있는 자체 능력 때문에 용해제 및 안정제로 광범위하게 사용되고 있다[(J Szejtli, Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Press) and (J Szejtli & K-H Fromming, Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer Academic Press).]. 시클로덱스트린은 용해도 증가를 통해서 제일 먼저 약물의 창자 흡수를 증가시키는데 사용되어 왔다. 최근에, 사이클로덱스트린은 약물의 경피 침투에 긍정적 및 부정적인 효과를 주는 것으로 확인되었다[(Loftsson, T et al, International Journal of Pharmaceutic 1995, 115, 255-258), (Vollmer, U et al, International Journal of pharmaceutics 1993, 99, 51-58), (Legendre, J Y et al, European Journal of Pharmaceutical Sciences 1995, 3, 311-322) and (Vollmer, U et al, Journal of Pharmacy and Pharmacology 1994, 46, 19-22).]. 시클로덱스트린은 약물의 비강 흡수를 개선시킬 수 있고[Merkus, F W et al, Pharmaceutical Research 1991, 8, 588-592) and (Shao, Z et al, Pharmaceutical Research 1992, 9, 1157-1163).], 약물/덱스트린 복합체의 설하 투여로 부터 흡수를 증가시킬 수 있다[Behrouz, S et al, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1995, 80, 3567-3575.]. 시클로덱스트린은 또 침투 증강제로서 비강 점막의 손상을 보호해 준다[Jabbal-Gill, I et al, European Journal of Pharmaceutical Sciences 1994, 1(5), 229-236.].
시클로덱스트린은 6, 7 또는 8 글루코피라노스 단위를 포함하는 수용성의 원추형태로 된 주기적인 올리고사카라이드이다. 상기 원추형의 내부 또는 "캐비티"는 친수성이 아닌 반면에 외부는 친수성이다. 캐비티의 크기는 글루코스 단위 개수의 증가에 따라 증가하게 된다. 알킬, 히드록시알킬 및 설포알킬 에테르와 같은 여러 시클로덱스트린 유도체는 용해도가 개선된 상태로 제조되어 왔다[(J Szejtli & K-H Fromming, Cyclodextrins in Pharmacy, Kluwer Academic Press) and (Stella, V J et al, Pharmaceutical Research 1995, 12(9) S205.].
본 발명은 염기성 약물 및 지방산 또는 담즙산의 산부가염을 활성성분으로 함유하는 경피 또는 경점막 투여하기 위하여 제제화된 제약 조성물 및 염기성 약물 및 지방산 또는 담즙산의 신규한 산부가염에 관한 것이다.
본 발명의 제 1 구현 예에 의하면, 활성 성분으로써 다음 일반식 Ⅰ의 화합물과 경피 또는 경점막 전달을 위한 하나 또는 그 이상의 부형제로 이루어진 경피 또는 경점막으로 전달하기 위해 제제화된 제약 조성물을 제공하기 위한 것이다.
B+RCOO-
위 식에서, B+는 염기성 약물의 양이온이고, RCOO-는 담즙산의 음이온이다.
본 발명의 제 2 구현 예에 의하면, 다음의 일반식 Ⅰ의 화합물을 제공하기 위한 것이다.
B+RCOO-
위 식에서, B+는 염기성 약물의 양이온이고, RCOO-는 담즙산의 음이온이다.
본 발명의 제 3 구현 예에 의하면, 다음의 일반식 Ⅰ의 화합물을 경피 또는 경점막 전달을 위한 하나 또는 그 이상의 부형제와 함께 경피 또는 경점막 전달을 위한 약물에 사용하기 위한 용도를 제공하기 위한 것이다.
B+RCOO-
위 식에서, B+는 염기성 약물의 양이온이고, RCOO-는 담즙산의 음이온이다.
본 발명의 제 4 구현 예에 의하면, 활성 성분으로서 카프르산 수마트립탄, 라우르산 수마트립탄, 글리코데옥시콜산 수마트립탄, 라우르산 살부타몰, 카프르산 살부타몰, 글리코데옥시콜산 살부타몰, 카프르산 코데인, 라우르산 코데인, 글리코데옥시콜산 로퍼아미드, 카프르산 수마트립탄, 시클로덱스트린 복합체, 카프르산 살부타몰 시클로덱스트린 복합체 및 글리코데옥시콜산 살부타몰 시클로덱스트린 복합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물과 경피 또는 경점막 전달을 위한 부형제로 이루어진 경피 또는 경점막으로 전달하기 위해 제제화한 제약 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 제 1 구현 예는 활성 성분으로써 다음의 일반식 Ⅰ의 화합물과 경피 또는 경점막 전달을 위한 하나 또는 그 이상의 부형제로 이루어지는 경피 또는 바람직하게는 경점막으로 전달하기 위하여 제제화된 제약 조성물이다.
B+RCOO-
위 식에서, B+는 염기성 약물의 양이온이고, RCOO-는 담즙산의 음이온이다.
여기서, "염기성 약물"이란, 하나 또는 그 이상으로 양자화될 수 있는 작용기를 함유하는 약물을 의미한다. 적당한 약물을 다음 표에 기재하였으며, * 표시된 약물이 바람직하다.
종류 예 진통제(오르오이드) 및 유도체 코데인* 몰핀* 벤질몰핀 프로프옥시펜 메타논 펜타조신 수펜나타닐 알펜타닐 펜탄일* 페티딘 부토르판올 부프레노핀 디아몰핀 디하이드로코데인 디피리디온 옥시코데인 디피판올 알파프로딘 레보르판올 덱스트로모르아미드 하이드로몰핀 날부핀 옥시몰폰 하이드로코데인 (날오르핀-길항질) (날옥손-길항질) 항균제퀴노로네스 노르플록사신 시프로플록사신 로메플록사신 발로플록사신 오플록사신 스파르플록사신 토수플록사신 테마플록사신 시클리나플록사신 퍼플록사신 토수플록사신 엔옥사신 아미플록사신 플레록사신
표 계속
종류 예 아미노글글리코시드 스트렙토마이신 아미카신 젠타미신 토브라마이신 네오마이신 조사마이신 스펙티노마이신 카나마이신 프라마이세틴 파로모마이신 시소마이신 비오마이신 글리코펩티드 반코마이신 린코스아미드 클린다마이신 린코마이신 펜니실린, 세팔로스포린 및 관련된 β-락탐 세페피메 세프멘옥심 세포티암 세팔렉신 바캄피실린 레남피실린 피밤피실린 탈람피실린 마크롤리드 에리트로마이신 올렌도마이신 테트라시클린 테트라시클린 미노시클린 로리테트라시클린 메타시클린 메클로시클린 안티미코박테리얼 이소니아지드 피리메트아민 에탐부톨
표 계속
종류 예 항바이러스제 아시클로비르 사퀴나비르 인디나비르 간시클로비르 아만타딘 모르옥시딘 리만티딘 팜시클로비르 잘시타비네 시토포비르 발라시클로비르 라미부딘 네비라핀 안티프로우토조울 메트로니다졸 터니다졸 펜트아미딘 메파크린 카르니다졸 로베니딘 에메틴 디하이드로에메틴 할로퓨기논 호미듐 멜라르소프롤 방부제 아미나크린 항진균제 케토코나졸 이트라코나졸 미코나졸 에코나졸 클로우트리마졸 암포테리신 B 부토코나졸 클로로미다졸 크로코나졸 디암타졸 펜티코나졸 니스타틴 클로코나졸 에코나졸 미코나졸 티오코나졸
표 계속
종류 예 항-진정제(모든 종류) 클로미프라민 로페프라민 페넬레진 트라닐시프라민 도티에핀 노르트리프탈린 아미트리프탈린 이미프라민 미안세린 마프로틸린 데시프라민 트라조돈 플로옥세틴 트리미프라민 시탈로프람 도옥세핀 플루복사민 로페프라민 노미펜신 파로옥세틴 항-당료제 글리피지드 메트포르민 펜포르민 항-경련제 카르바마제핀 에토우숙사미드 디페닐하이단토인 페닐토인(-OH) 프리미돈 메트숙시미도
표 계속
종류 예 항콜린성(무스카리닉)(모든 종류) 아트로핀 벤즈트로핀 스코포라민 호마트로핀 히오스신 히오스시아민 오르펜나드린 피렌지핀 프로시클리딘 델렌지핀 프로판텔린 디시클로민 비퍼리딘 트리헥스페니딜 옥시부티닌 벤즈헥솔 비퍼리딘 이프라트로피움 피펜졸레이트 메펜졸레이트 시클로펜톨레이트 구충제 알벤다졸 메벤다졸 플루벤다졸 펜벤다졸 피란텔 이버멕틴 항통풍제 알로푸리놀 콜치신
표 계속
종류 예 항히스타민제 및 페노티아진(모든 종류) 클로로펜니라민 디멘하이드리네이트 하이드로옥시진 디펜하이드라민 브로모디펜하이드라민 아스테미졸 로라티딘 아세프로마진 티오리다진 브롬펜니라민 카르비노옥사민 클로로시클리진 클로로피라민 클로로펜터민 클로로틱센 덱스클로로펜니라민 안타졸린 아자티딘 아잘라스틴 클레마스틴 클레미졸 시로헵타딘 디페닐피라린 도옥실아민 플루나리진 메퀴타진 메클로진 메피라민 페니라민 터페나딘 트리프롤리딘 트리메프라진 에바스틴 신나리진
표 계속
종류 예 항-마이그레인 에르고타민 디하이드로에르고타민 메티서기드 서마트립탄* 나리트립탄* 알모트립탄 졸미트립탄* 리자트립탄* 에레트립탄 플루메드록산 피조티펜 항-해수제 및 점액 용해제 덱스트로메트로판 폴코데인 아세틸시스테인 노스카핀 안티네오플라스틱 및 면역억제제 아자티프린 메틸우라실 플로로우라실 빈크리스틴 빈블라스틴 멜팔란 시클로포스파아미드 아미노글루테티이미드 머캅토푸린 탐옥시펜 클로로암부실 다우노루비신 메클로로에타민 도옥소루비신 항-말라리아제 퀴니네 클로로퀴닌 피리메트아민 아모디아퀴닌 피퍼아퀴닌 프로구아닐 클로로프로구아닐 메플로퀴닌 프리마퀴닌 할로판트린
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종류 예 신경안정제, 진정제, 최면제, 안티프시코티벤조디아제핀 브로마제팜 니트라제팜 디아제팜 옥사제팜 클로나제팜 클로로아제페이트 로라제팜 미다졸람 트리아졸람 플루니트라제팜 부티로페논 드로퍼리돌 할로퍼리돌 바르비튜레이트 알로바르비톤 아프로바르비톤 페노바르비톤 아밀로바르비톤 바르비톤 부토바르비톤 다른것 조피클론 하이드로옥시진 부스피론 탄도스피론 브론코딜라토(다른것) 테오피릴린 카디오바스큘라 약제a) β-블로커스 아세부탈올 알프레놀올 아테놀올 라베탈올 메토프롤올 나돌올 티몰올 프로파놀올 핀돌올 토라몰올 소탈올 옥스프레놀올 부니트롤올 카라졸올 인데놀올
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종류 예 b) 항-아리트믹/카르디오토닉 디소피라미드 맥실리틴 토카이니드 아프린딘 프로카인아미드 퀴니딘 도부타민 c) 카 채널 블록커(Ca channel blockers)(모든 종류) 베라파밀* 딜티아젬 암로디핀 페로디핀 니카르디핀* 갈로파밀 프레닐아민 c) 항고혈압제/혈관확장신경제 디아조옥사이드 구아네티딘 클로니딘 하이드랄리진 디하이드랄리진 미노옥시딜 프라조신 펜옥시벤즈아민 레세르핀 펜톨라민 퍼헥실린 인다파미드 데브리소퀸 바메탄 베트아니딘 도부타민 인도르아민 d) 최적의 억제제 켑토프릴* 에널라프릴* 리시노프릴 라미프릴* 이미다프릴*
표 계속
종류 예 CNS 흥분제/식욕감퇴제 메틸페니데이트 펜플루라민 암페타민 메트암페타민 베메그리드 카페인 덱스암페타민 클로로페타민 펜캄파민 프롤린탄 이뇨제 퓨로세미드 아세타졸아미드 아밀로라이드 트리암프테렌 벤드로플루아지드 클로로티아지드 클로로탈리돈 시클로티아지드 하이드로플루메티아지드 하이드로클로로티아지드 하이드로플루메티아지드 위장약제a) 운동 강화제, 조절제 및항-구토제 돔퍼리돈 메토클로프라미드* 시사프라이드 프로클로로퍼라진 피렌지핀 시니타프라이드 시클리진* 클로로프로마진 프로클로퍼라진 프로메타진 c) 산 분비 조절제 시메티딘 라니티딘 파모티딘 오메프라졸 니자티딘 d) 항-설사제 로퍼아미드* 디페녹실레이트* e) 구토제 아포몰핀
표 계속
종류 예 근육 이완제 클로르즈옥사존 로쿠로니움 숙사메토니움 베쿠로니움 아트라쿠리늄 파자디니움 도옥사쿠리움 미바쿠리움 판쿠로니움 투보쿠라린 피페쿠리움 데카메토니움 티자니딘 피리디놀 숙신일클로린 콜린 약품 아세틸클로린 벤즈피리니움 에드로폰니움 피소스티그미너 네오스티그미너 피리도스티그미너 β-아드레날린 작용제 아드레날린 에피드린 슈도-에피드린 아미드피린 옥시메타졸린 자일로메타졸린 터부탈린* 살부타몰* 살메테롤* 페닐프로판올아민 시클로펜타민 페닐에피린 이소프로테레놀 페노테놀* 자모테롤 다른 CNS 활성 약품 도파민 레보도파
표 계속
종류 예 내분비 약품 브로모크립틴 프로필티오우라실 국부 마취제 리도카인(리그노카인)* 프로카인* 아메토카인 부피바세인* 부타카인 옥시부프로카인 메피바세인 코카인 피릴로카인 아밀로카인 클로로프로카인 신쵸카인 에티도카인 프로프옥시카인 트로파코카인 산동제 시클로펜톨레이트 안티글로코마 메타졸아미드 도르졸아미드 아세타졸아미드 오피오이드 펩티드 디노르핀* 엔케팔린 펩티드 옥시토신 바소프레신
바람직한 약물로는 수마트립탄, 살부타몰(알부테롤이라고도 알려져 있음), 코덴인 및 로퍼아미드가 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로 카프르산 수마트립탄, 라우르산 수마트립탄, 글리코데옥시콜산 수마트립탄, 카프르산 살부타몰, 라우르산 살부타몰, 글리코데옥시콜산 살부타몰, 카프르산 코데인, 라우르산 코데인, 그리코데옥시콜산 로퍼아미드, 카프르산 수마트립탄, 시클로덱스트린 복합체, 카프르산 살부타몰 시클로덱스트린 복합체 및 글리코데옥시콜산 살부타몰 시클로덱스트린 복합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물로 이루어진 경피 또는 경점막으로 전달되기 위하여 제제화된 제약 조성물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 모노카르복실 지방산, 즉
C10- 카프르산 CH3(CH2)8COOH 와
C12- 라우르산 CH3(CH2)10COOH는
식품 의약국(CFR 21 172.860)에 의해 승인된 식료품에서 추출된 지방 또는 오일로 제조할 수 있다.
상기 담즙산은 담즙으로부터 유도된 모든 모노 염기 카르복실산을 포함하며, 예를 들면 글리코콜린산,글리코데옥시산, 데옥시콜산, 타우로콜산 및 타우로데옥시콜산이 있다.
상기에 열거한 바람직한 염기성 약물의 사용하기 위한 바람직한 음이온으로는 글리코데옥시콜산염 음이온이 바람직하다.
본 발명에서, 고체 형태로 단리된 산부가염이 염기성 약물 및 지방산 또는 담즙산의 음이온 사이에서 형성된다.
상기 지방산 및 담즙산은 침투 증강제, 즉 장벽과 같은 막을 변경하거나 그렇지 않으면 장벽을 통과해야 되는 약물의 유량을 증가시키는 화합물로 알려져 있다. 이러한 산부가염의 형성은 염기성 약물의 점막 투여 및 경피 투여를 향상시키게 된다.
상기 "점막의", "점막" 또는 "점막들"의 용어는 구강, 비강, 직장강, 질강 및 안구 내면의 상피 막을 의미한다.
상기 "피" 또는 "피부"의 용어는 피부 표면을 의미한다.
본 발명에 따른 상기 제약적으로 활성제 또는 약물의 지방산 및 담즙산 부가 염은 낮은 수성 용해도가 비교적 낮은 특징이 있다 이 염은미리 탈수처리된 약물의 유리 염기를 저급 알콜, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 등의 적절한 용매내에 용해시켜 반 포화된 용액을 제조한 후에, 여기에 1몰 당량의 지방산 또는 담즙산중 하나를 교반하면서 첨가하는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
이로 부터 생성되는 용액을 1시간 내지 수시간 동안 40 ℃와 60℃사이의 온도로 가열할 수 있다. 상기 용매는 진공하에서 회전 증발기에 의해 제거하고, 진공내에서 상승된 온도에서 일정한 중량으로 건조시킨다. 다른 방법으로, 상기 지방산 또는 담즙산 나트륨 염을 상승된 온도에서 물에 용해시킨다. 상업적으로 이용 가능한 약물의 염 용액(예를 들면, 염산염, 황산염, 숙신산염, 인산염 등)을 상승된 온도에서 교반하면서 서서히 첨가시킨다. 이로 부터 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 산부가염 침전물을 여과기로 모으고 냉각수로 세척하고, 진공에서 건조시킨다.
상기 약물의 지방산 또는 담즙산 부가염의 수성 용해도는 시클로덱스트린과의 복합화에 의해 증가될 수 있다. 상기 시클로덱스트린은 α, β 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 유도체일 수 있다. 시클로덱스트린 내포 복합체는 상기 성분들간의 액체 상태, 고체 상태 또는 반-고체 상태 반응을 기반으로 제조될 수 있다(J Szeitli, Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Press). 상기 내포 복합체는 소량의 물 존재하에 염 및 시클로덱스트린을 1 : 1몰/몰의 양으로 반죽과 같은 통상의 수단에 의해 균일한 페이스트로 제조할 수 있다. 이 혼합물을 0.25 내지 4시간 동안 격렬하게 반죽한 후, 상승된 온도에서 진공하에서 건조시킨다. 이로 부터 얻어진 생성물은 복합되지 않은 유리 상태의 산부가염에 비해서 상대적으로 25℃에서의 약물 수용해도가 증가하는 특징이 있다.
본 발명의 바람직한 제약 조성물은, 신속하게 재용해될 수 있는 시클로덱스트린 내포 복합체와 같이 존재하는 지방산 또는 담즙산 부가염의 형태로 염기성 약물을 치료 용량 함유하는 설하 정제이다. 설하 투여를 위한 바람직한 화합물은 신속한 치료 반응이 요구되거나 통상적인 투여(진통제, 편두통약, 항-구토제, 신경안정제, 제사제 약품, 항부정맥제, 항고혈압제, 항협심증제, 천식약, 호르몬제, 펩티드를 기초로한 약품) 방식으로 제한되어 있는 치료학적인 카테고리에 속하는 약물이 포함된다. 상기 조성물은 추가로 라우로카프람 또는 도데실 황산나트륨 등의 투과 증강제를 함유할 수도 있다. 결합제(미결정셀롤로우스), 붕해제(셀롤로스 카르복시메틸 나트륨), 완충제(트로메타민, 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨), 향미제, 윤활제(스테아린산 마그네슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨) 및 오르가노플레틱(organopletic) 변환 시약(크실리톨) 등의 통상의 부형제가 적당한 량 첨가될 수 있다. 향미제와 윤활제를 제외한 부형제는 복합체와 함께 과립화되고 건조된다. 상기 건조된 과립체는 윤활제 및 향미제와 함께 체로 걸러진 후 혼합된다. 이 혼합물은 20 내지 50N에서 압축되어 설하 정제로 만들어 진다.
일부 또는 전부가 시클로덱스트린 내포 복합체로 존재하는 산부가염은 종래에 잘 알려진 방법에 따라 서방형 구강정 또는 패치로 제제화될 수 있다. 서방형 구상정 또는 패치에 대한 바람직한 부형제로는 가교된 폴리아크릴산(카르보머, 폴리카르보필) 등의 점착성 중합체가 있다.
산부가염 또는 산부가염의 수용성 시클로덱스트린 복합체는 종래에 알려진 방법에 따라 구강 또는 설하 투여용 적제, 분무제 또는 젤로 제제화될 수 있다. 바람직한 부형제로는 점도 개질제(예를 들면, 히드록시프로필메틸셀롤로스, 카르보머, 폴리카르보필, 키토산, 구아검, 알긴산염), 향미제, 완충제(트로메타민, 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨), 방부제(브로노폴, 염화 벤즈알코늄, EDTA, 글루콘산 클로헥시딘) 및 산화 방지제(N-아세틸-시스테인, 아황산 나트륨, 메타비아황산 나트륨)를 포함한다.
상기 산부가염 또는 상기 염의 수용성 시클로덱스트린 내포 복합체는 분말 흡입제 또는 종래의 방법에 따른 비강 투여용으로 제조될 수 있다. 바람직한 부형제로는 잔류 시간을 증가시키기 위한 점착성 중합체(예를 들면, 카르보머, 폴리카르보필, 키토산)를 포함한다.
상기 염의 수용성 시클로덱스트린 내포 복합체는 종래기술에서 추천된 방법에 따라 수성 비강 분무제로 제제화될 수 있다. 바람직한 부형제로는 잔류 시간을 증가시키기 위한 점착성 중합체(예를 들면, 카르보머, 폴리카르보필, 키토산), 점도 개질제(알킬셀롤로스, 히드록시알킬셀롤로스, 히드록시프로필메틸셀롤로스, 카르보머, 폴리카르보필, 키토산, 구아검, 알긴산염, 완충제(트로메타민, 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨), 방부제(브로노폴), 염화 벤즈알코늄, EDTA, 글루콘산 클로헥시딘) 및 산화 방지제(N-아세틸-시스테인, 아황산 나트륨, 메타비아황산 나트륨)를 포함한다.
상기 산부가염 또는 산부가염의 수용성 시클로덱스트린 내포 복합체는 종래의 방법에 따라 좌약과 같이 직장 투여용으로 제제화될 수 있다.
상기 산부가염 또는 산부가염의 수용성 시클로덱스트린 내포 복합체는 종래의 방법에 따라 페사리와 같이 질 투여용으로 제제화될 수 있다.
상기 산부가염은 종래의 방법에 따라 눈 연고와 같이 안구 투여용으로 제제화될 수 있다.
상기 산부가염 또는 염의 수용성 시클로덱스트린 내포 복합체는 종래의 방법에 따라 안약과 같이 안구 투여용으로 제제화될 수 있다.
설하, 구강, 비강, 직장, 질 및 안구의 제약 조성물을 제제 및 제조하는 일반적인 원리는 "The Pharmaceutical Codex 12th Edition, The Pharmaceutical Press; Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Edition, Mack Publishing Company"에서 발견할 수 있다. 경피 투여 제약 조성물은 광 범위하게 조사되었다(Osborne, D W 및 Amann, A. Topical Drug Delivery Formulations, Marcel Dekker Inc.).
본 발명은 지방산 또는 담즙산으로 산부가염을 형성시킬 수 있는 제약학적으로 활성인 성분을 폭 넓게 사용하는 것을 포함한다. 본 발명의 조성물은 다음의 분야에 제약적으로 활성인 성분을 투여하는데 사용될 수 있다: 즉, (1) 설하 표면 또는 입 바닥, (2) 구강, (3) 잇몸, (4) 비강 구멍, (5) 직장 또는 결장, (6) 질, (7) 안강 또는 눈의 맹관 및 (8) 피부 등 이다.
상기 바람직한 제약 형태는 설하 정제, 비강 분무제, 구강정, 좌약(직장 및 질), 경피 패치 및 국부 겔이다.
본 발명의 실시예는 다음과 같다.
실시예 1
끊는 초산에틸(300㎖)내에 수마트립탄 염기(2.29g; 7.75mmol)를 교반시키면서 용해시켰다. 카프르산(1.33g; 7.75mmol)을 초산에틸(10㎖)내에 용해시켰고, 일부를 수마트립탄 염기 용액에 첨가시켰다. 상기 고온의 용액을 추가로 10 분동안 교반시켰고 실온에서 냉각시켰다. 회전 증발기에 의한 용매의 증발시켜 엷은 노란색 오일을 형성했다. 헥산(50㎖)를 첨가했고, 생성된 흰색 침전물을 진공하에서 여과시켰다. 상기 침전물을 헥산으로 세척했고, 엷은 노란색 고체(2.78g; 77.4%)인 카프르산 수마트립탄를 제조하기 위해서 실온에서 건조시켰다. 상기 카프르산 수마트립탄는 DSC 및 FT-IR로 특징지워진다. DSC는 94.6℃에서 개시되는 단일하고 날카로운 흡열을 나타냈다. 상기 FT-IR은 수마트립탄 염기의 그것과 매우 다르다.
실시예 2
살부타몰 염기(13.91g; 58.13mmol)를 엷은 노란색 액체로 제조하기 위해서 마그네틱 교반과 함께 에탄올(600㎖; 96%)내에서 용해시켰다. 카프르산(10.01g; 58.11mmol)을 모든 고체 물질이 용해될 때까지 격렬한 교반과 함께 첨가했다. 상기 용매를 엷은 노란색의 점착성 반-고체를 제조하기 위해서 회전 증발기에 의해 제거했다. 이것을 따듯한 초산 에틸(300㎖)내에 용해시킨 다음, 5℃에서 36시간동안 저장하여서, 순도 높은 흰색 고체의 침전을 얻었다. 상기 모액을 진공 여과에 의해 제거했으며, 상기 침전물을 차가운 초산 에틸로 세척했다. 잔류 용매를 35℃ 및 0 바아(bar) 압력에서 6시간동안 침전물을 저장시켜 제거했다. 카프르산 살부타몰을 흰색 고체(18.93 g; 79.13%)로써 얻었다. 수분 함유 K.F. 0.32%; 녹는점 99.4℃(DSC 온도 기록도에서 흡열의 개시). 상기 카프르산 살부타몰내에 살부타몰 염기의 이론적인 퍼센트는 58.14%였다. 실험적으로, 상기 카프르산 살부타몰내에 살부타몰 염기의 퍼센트는 56.42%였다. 상기 포화된 수용액의 pH는 7.24이다. 상기 수성 용해도는 4.76 mg/㎖ 이다.
실시예 3
살부타몰 염기(4.00 g; 16.72 mmol)를 에탄올(200㎖; 99.7 내지 100%)내에서 용해시켰고, 라우르산(3.681g; 18.39 mmol; 살부타몰 염기에 대해 10 몰%의 비율)을 첨가시키고, 용해시켰다. 엷은 노란색 용액을 형성했다. 회전 증발기에 의한 에탄올의 제거에 의해 점성인 엷은 노란색 잔류물을 제조했다. 상기 잔류물을 물 베트(60℃, bath)내에서의 느린 가열에 의해 초산 에틸(10㎖)에서 재용해 시켰다. 상기 용액을 냉각기내에 밤새 위치시켰다. 형성된 흰색 침전물을 진공여과에 의해 분리했고 차가운 초산 에틸 10㎖로 세척했다. 상기 침전물을 추가로 40℃에서 16시간동안 진공 오븐에서 건조시켰다. 이것을 흰색 분말(6.6461g; 86.5% 수율)인 라우르산 살부타몰로 제조했다. 녹는점은 104℃이다(DSC 온도 기록도에서 흡열의 개시). 이론적인 라우르산 살부타몰은 54.43% m/m 살부타몰 염기를 함유한다.
실시예 4
살부타몰 염기(1.2007 g; 5.02 mmol)를 격렬한 교반과 함께 에탄올(100㎖)내에서 용해시켰다. 글리코데옥시콜산(2.4601 g; 물 함량: 4.25% w/w; 5.25 mmol 내지 5% molar 과량)을 첨가시키고, 교반과 함께 용해시켰다. 투명하고, 무색의 용액을 얻었다. 진공 회전 증발기에 의한 에탄올의 제거에 의해 점성인 노란색 잔류물을 제조했다. 엷은 노란색 용액을 형성했다. 회전 증발기에 의한 에탄올의 제거에 의해 점성인 엷은 노란색 잔류물을 제조했다. 초산 에틸(200㎖)를 상기 잔류물에 첨가했으며, 상기 잔류물 및 혼합물을 일정한 교반과 함께 수조내에서 가열했다. 상기 노란색 잔류물을 용해시켰고, 흰색 침전물을 형성시켰다. 상기 노란색 잔류물이 소멸될 때까지, 상기 교반을 계속 수행했다. 상기 초산 에틸 용액을 냉각조에서 냉각시켰다. 상기 침전물을 진공 여과에 의해 격리시켰고, 살부타몰 글리코데옥시콜산염(3.662g; 물 함량; 4.95% w/w; %수율 ; 97.9%)를 제조시키기 위해서 40℃에서 20시간동안 진공 오븐내에서 건조시켰다. 50 내지 200℃에서의 차동 주사 열계량법(differntial scanning calorimetry)에 의한 분석은 중요한 열적 결과를 나타내지 않았다. 느린 분해는 110℃이후에 발생함이 명백했다. 포화된 수용액은 6.12의 pH를 준다. 상기 수성 용해도는 8.35mg/㎖보다 높았다. 상기 살부타몰 염기의 이론적인 퍼센트는 살부타몰 글리코데옥시콜산염내에서 34.74%이다.
실시예 5
코데인 염기(4.0016 g; 12.60 mmol)를 에탄올(100㎖)내에서 용해시켰다. 카프르산(2.3902 g; 13.86 mmol)을 첨가시키고, 교반과 함께 용해시켰다. 상기 에탄올을 진공하에서 제거했다. 상기 잔류물을 초산 에틸(25㎖)내에서 재분산시켰고 진공하에서 제거했으며, 상기 잔류물을 수조(60℃)에서 가열과 함께 초산 에틸(10㎖)내에서 재용해시켰다. 상기 초산 에틸 용액을 진공 여과에 의해 격리되고 차가운 초산 에틸(20㎖)로 세척되는 흰색 침전물을 제조하기 위해서, 16시간동안 냉각기내에 위치시켰다. 상기 침전물은 상당히 액화되기가 어려운 것으로 판명되었고, 점성인 투명한 덩어리로 존재한다. 상기 덩어리를 초산 에틸(200㎖)내에 재용해 시켰고, 상기 용매를 점성인 노란색 잔류물을 제조하기 위해서 증발시켰다. 상기 잔류물을 엷은 노란색 고체를 제조하기 위해서 8℃에서 48시간동안 저장시켰다. 상기 고체를 25℃, 진공( 0 바아)하에서 건조시켰다. 상기 카프르산 코데인을 엷은 노란색 고체(5.7301g; 89.6% 수율)로 얻었다. 상기 물질을 녹는점을 결정하기 위해서 차동 주사 열계량법으로 분석했다. 50 내지 200℃에서의 열적 분석은 중요한 열적 결과를 나타내지 않았다.
실시예 6
코데인 염기(4.0002 g; 12.60 mmol)를 교반과 함께 에탄올(100㎖, 99.7 내지 100%)내에서 용해시켰다. 라우르산(2.7822 g; 13.86 mmol; 코데인 염기에 대해 10% 과량)을 에탄올/코데인 용액내에 용해시켰다. 상기 결과물을 5분동안 교반시켰다. 상기 에탄올을 엷은 노란색 잔류물을 제조하기 위해서 회전 증발기로 제거시켰다. 상기 잔류물을 수조(60℃)에서 가열에 의해 초산 에틸(10㎖)내에서 재분산시켰다. 모든 물질이 재용해되면, 상기 용액을 4℃에서 16시간동안 위치시킨다. 형성된 흰색 침전물을 진공 여과에 의해 격리시켰다. 상기 침전물을 라우르산 코데인(2.4757 g; 36.50%)를 제조하기 위해서 추가로 40℃, 16시간동안 진공 오븐에서 건조시켰다. 상기 물질을 녹는점을 결정하기 위해서 차동 주사 열계량법으로 분석했다. 50 내지 200℃에서의 열적 분석은 중요한 열적 결과를 나타내지 않았다.
실시예 7
글리코데옥시콜산 나트륨(0.1211 g; ∼0.24 mmol)를 고온인 탈염수(80℃, 50㎖)내에서 용해시켰다. 로퍼아미드 HCl을 고온인 탈염수(80℃, 100㎖)내에서 용해시켰다. 상기 로퍼아미드 HCl 용액을 80℃에서 교반되는 글리코데옥시콜산 나트륨 용액에 적가시켰다. 상기 로퍼아미드 HCl 용액의 첨가와 동시에, 흰색 침전물을 형성시켰다. 로퍼아미드 HCl 용액의 첨가 후에, 상기 결과 현탁물을 80℃에서 5분동안 교반시켰다. 상기 현탁물을 실온에서 냉각시킨 다음, 진공하에서 여과지(Whatman No 5)를 통과시켜 여과시켰다. 상기 침전물을 추가로 40℃에서 16시간동안 진공 오븐에서 건조시켰다. 흰색 분말(0.0771g; 34.36℃)이 제조되었다. 녹는점을 결정하기 위해서 차동 주사 열계량법에 의한 분석은 50 내지 200℃에서 중요한 열적 결과를 나타내지 않았다.
실시예 8
카프르산 수마트립탄 및 히드록시프로필-베타 시클로덱스트린(HPB)을 혼합 방법(Kneading method)에 의해 혼합시켰다. 카프르산 수마트립탄(1.254 g) 및 HPB(3.748 g)를 함께 혼합시켰다. 물(4.5㎖)을 첨가시켰고, 상기 혼합물을 균일한 반죽을 형성시키기 위해서 막자 사발내에서 막자로 함께 가루로 연마했다. 상기 연마는 30분동안 계속 수행했다. 상기 반죽을 48시간동안 진공 오븐(40℃; 0 바아)에서 건조시켰다. 상기 고체를 쪼갰으며, 60 메쉬 스크린(mesh screen)을 통과시켰고, 상기 복합체의 균일한 건조를 보장하기 위해 진공 오븐(40℃; 0 바아)으로 되돌려서 12시간동안 건조시킨다. HPLC에 의한 수마트립탄 염기 함량에 대한 분석 및 칼 피셔(Karl Fischer)에 의한 수분 함량은 다음의 결과를 나타냈다: 수마트립탄 염기 %는 16.40%이고, 상기 수분 함량은 3.45%였다. 상기 복합체를 DSC, FT-IR 및 XRD에 의해 특정지워졌다.
실시예 9
카프르산 카프레이트 및 감마-시클로덱스트린을 혼합 방법에 의해 혼합시켰다. 카프르산 수마트립탄(1.325 g) 및 감마-시클로덱스트린(3.675 g)을 함께 혼합시켰다. 물(6㎖)을 첨가시켰고, 상기 혼합물을 균일한 반죽을 형성시키기 위해서 막자 사발내에서 막자로 함께 가루로 연마했다. 상기 연마는 30분동안 계속 수행했다. 상기 반죽을 48시간동안 진공 오븐(40℃; 0 바아)에서 건조시켰다. 상기 고체를 쪼갰으며, 60 메쉬 스크린(mesh screen)을 통과시켰고, 상기 복합체의 균일한 건조를 보장하기 위해 진공 오븐(40℃; 0 바아)으로 되돌려서 12시간동안 건조시킨다. HPLC에 의한 수마트립탄 염기 함량에 대한 분석 및 칼 피셔(Karl Fischer)에 의한 수분 함량은 다음의 결과를 나타냈다: 수마트립탄 염기 %는 16.78%이고, 상기 수분 함량은 6.80%였다. 상기 복합체를 DSC, FT-IR 및 XRD에 의해 특정지워졌다.
실시예 10
카프르산 살부타몰 및 히드록시프로필-베타 시클로덱스트린(HBP)을 혼합 방법에 의해 혼합시켰다. 카프르산 살부타몰(2.72 g) 및 HPB(7.7285 g)을 함께 혼합시켰다. 물(5㎖)을 첨가시켰고, 상기 혼합물을 균일한 반죽을 형성시키기 위해서 막자 사발내에서 막자로 함께 가루로 연마했다. 상기 연마는 30분동안 계속 수행했다. 상기 반죽을 48시간동안 진공 오븐(40℃; 0 바아)에서 건조시켰다. 상기 고체를 쪼갰으며, 60 메쉬 스크린(mesh screen)을 통과시켰고, 상기 복합체의 균일한 건조를 보장하기 위해 진공 오븐(40℃; 0 바아)으로 되돌려서 12시간동안 건조시킨다. HPLC에 의한 수마트립탄 염기 함량에 대한 분석 및 칼 피셔(Karl Fischer)에 의한 수분 함량은 다음의 결과를 나타냈다: 수마트립탄 염기 %는 12.97%이고, 상기 수분 함량은 5.56%이었다. 상기 복합체를 DSC, FT-IR 및 XRD에 의해 특정지워졌다. 수용액내에서 용해도는 4.8mg/㎖보다 컸으며, 포화된 수용액의 pH는 6.79이었다.
실시예 11
카프르산 살부타몰 및 감마-시클로덱스트린을 혼합 방법에 의해 혼합시켰다. 카프르산 살부타몰(2.409 g) 및 HPB(7.591 g)을 함께 혼합시켰다. 물(12㎖)을 첨가시켰고, 상기 혼합물을 균일한 반죽을 형성시키기 위해서 막자 사발내에서 막자로 함께 가루로 연마했다. 상기 연마는 30분동안 계속 수행했다. 상기 반죽을 48시간동안 진공 오븐(40℃; 0 바아)에서 건조시켰다. 상기 고체를 쪼갰으며, 60 메쉬 스크린(mesh screen)을 통과시켰고, 상기 복합체의 균일한 건조를 보장하기 위해 진공 오븐(40℃; 0 바아)으로 되돌려서 12시간동안 건조시킨다. HPLC에 의한 수마트립탄 염기 함량에 대한 분석 및 칼 피셔(Karl Fischer)에 의한 수분 함량은 다음의 결과를 나타냈다: 수마트립탄 염기 %는 12.83%이고, 상기 수분 함량은 7.92%이었다. 상기 복합체를 DSC, FT-IR 및 XRD에 의해 특정지워졌다. 수용액내에서 용해도는 3.28mg/㎖보다 컸으며, 포화된 수용액의 pH는 7.00이었다.
실시예 12
라우르산 코데인 및 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린을 혼합 방법에 의해 혼합시켰다. 라우르산 코데인(0.700 g) 및 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(2.045 g)을 함께 혼합시켰다. 물(5㎖)을 첨가시켰고, 상기 혼합물을 균일한 반죽을 형성시키기 위해서 막자 사발내에서 막자로 함께 가루로 연마했다. 상기 연마는 30분동안 계속 수행했다. 상기 반죽을 48시간동안 진공 오븐(40℃; 0 바아)에서 건조시켰다. 상기 고체를 쪼갰으며, 60 메쉬 스크린(mesh screen)을 통과시켰고, 상기 복합체의 균일한 건조를 보장하기 위해 진공 오븐(40℃; 0 바아)으로 되돌려서 12시간동안 건조시킨다. HPLC에 의한 수마트립탄 염기 함량에 대한 분석 및 칼 피셔(Karl Fischer)에 의한 수분 함량은 다음의 결과를 나타냈다: 수마트립탄 염기 %는 14.49%이고, 상기 수분 함량은 4.21%이었다. 상기 복합체를 DSC, FT-IR 및 XRD에 의해 특정지워졌다.
실시예 13
라우레이트 코데인 및 감마-시클로덱스트린을 혼합 방법에 의해 혼합시켰다. 라우레이트 코데인(0.700 g) 및 감마-시클로덱스트린(1.754 g)을 함께 혼합시켰다. 물(2.5㎖)을 첨가시켰고, 상기 혼합물을 균일한 반죽을 형성시키기 위해서 막자 사발내에서 막자로 함께 가루로 연마했다. 상기 연마는 30분동안 계속 수행했다. 상기 반죽을 48시간동안 진공 오븐(40℃; 0 바아)에서 건조시켰다. 상기 고체를 쪼갰으며, 60 메쉬 스크린(mesh screen)을 통과시켰고, 상기 복합체의 균일한 건조를 보장하기 위해 진공 오븐(40℃; 0 바아)으로 되돌려서 12시간동안 건조시킨다. HPLC에 의한 수마트립탄 염기 함량에 대한 분석 및 칼 피셔(Karl Fischer)에 의한 수분 함량은 다음의 결과를 나타냈다: 수마트립탄 염기 %는 16.08%이고, 상기 수분 함량은 8.72%이었다. 상기 복합체를 DSC, FT-IR 및 XRD에 의해 특정지워졌다.
실시예 14
4mg의 살부타몰 염기와 동량을 함유한 설하 정제의 단위 조성물은 다음과 같다:
카프르산 살부타몰 감마-CD 복합체(실시예 9) 32 mg
락토스 NF 20 mg
스테아르산 마그네슘 1mg
상기 복합체를 락토스와 혼합했다. 상기 윤활제를 혼합시켰고, 10 내지 30N의 압력을 가해서 설하 정제를 제조했다.
실시예 15
실시예 12로부터의 라우르산 코데인 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 복합체(200mg의 코데인 염기와 동량의 1.352g)를 인산염 완충 용액으로 pH 7.4로 완충되고 정제된 탈염수(8㎖)내에서 용해시켰다. 클로로헥시딘 글루코네이트(0.01%)를 첨가시켰다. 상기 부피를 pH 7.4의 인산염 완충 용액의 첨가에 의해 10ml로 조절했으며, 최종 용액의 삼투성을 염화나트륨을 사용하여 300mOsm/kg로 조절했다. 상기 용액을 여과했고, 눈금이 매겨진 비강 분무제 투약병에 채웠다. 각각 0.25㎖의 복용량으로 눈금이 매겨진 사용량은 비강 투여에 적당한 코데인 염기 5mg을 함유한다.
실시예 16
20mg의 수마트립탄 염기와 동량을 함유한 좌약의 단위 조성물은 다음과 같다:
카프르산 수마트립탄 32 mg
마크로골 6000 500 mg
마크로골 1540 300 mg
마크로골 400 200 mg
상기 마크로골을 녹는점 이상으로 가열했다. 카프르산 수마트립탄 복합체를 락토스와 혼합했다. 상기 윤활제를 혼합시켰고, 10 내지 30N의 압력을 가해서 설하 정제를 제조했다.
실시예 17
실시예 3으로부터의 라우르산 살부타몰(8mg의 살부타몰 염기와 동일한 당량의 15mg)를 프로필렌 글리콜(95%) 및 라우로카프람(5%)의 혼합물 0.5㎖에 용해시켰다. 상기 생성 용액을 경피를 통한 운반 시스템 저장기에 채웠다.
상기 여러 개의 유리 염기, 산 추가 염 및 이들의 시클로덱스트린 복합체의 물리화학적인 특성을 표 1에 도표로 나타냈다. 녹는점(피크 개시 온도)은 퍼킨 엘머 DSC 7(Perkin Elmer DSC 7)을 사용한 차동 주사 열계량법에 의해 결정되었다. 상기 포화 용해도는 25℃에서 pH 7.4의 인산염 완충 용액내에서 과량의 화합물의 혼합에 의해 결정했다. 상기 혼합물을 여과했고(0.22m), 약의 함량에 대해서 상기 여액을 HPLC에 의해 분석했다. 상기 산부가염은 대응하는 유리 염기보다 용해하기 어렵다. 상기 산부가염의 용해도는 시클로덱스트린 복합화에 의해 증가될 수 있다. 분배 계수는 약이 수용성 구획으로부터 막으로 이동하기 위한 경향의 예측을 제공하고, 결과적으로 생물제제의 반응과 상호연관 되어 있음이 발견되었다(Pharmaceutical Codex 12th Edition. Pharmaceutical Press 페이지 70):
Papp = P/(1+10pka-pH)
여기에서, P=Co/Cw이고, 여기에서 Co는 n-옥탄올내에서 약의 농도이고, Cw는 25℃, pH7.4에서 인산염 완충 용액내에서 약의 농도이다. 약의 농도는 HPLC에 의해 결정된다.
대응하는 유리 염기에 관련된 산부가염의 겉보기 분배 계수에 완충 증가는 생체막을 건너는 분자의 이동 속도와 관련한 증가된 친유성의 표시이다. 표 1에서 명백히 상기 결과는, 본 발명의 산부가염이 대응하는 유리 염기에 관련된 분배 계수보다 명백히 높은 분배 계수를 가지는 것을 설명한다.
표 1: 산 부가염에 대한 녹는점 및 평형 용해도 데이터
화합물 녹는점(℃) 평형 용해도(㎎/㎖) 수마트립탄 염기 169.0 2.342 카프르산 수마트립탄 94.6 3.849 살부타몰 염기 148.8 16.663 카프르산 살부타몰 99.4 3.820 라우르산 살부타몰 104.0 4.245 글리코데옥시콜산 살부타몰 200이하에서녹지 않음 12.363 코데인 염기 152.7 10.574 코데인 라우레이트 200이하에서녹지 않음 5.227 카프르산 수마트립탄 HPBCD 88.8 4.333 카프르산 수마트립탄 GDC 86.8 3.250 카프르산 살부타몰 HPBCD 91.0 4.107 카프르산 살부타몰 GCD 200이하에서녹지 않음 1.865 라우르산 코데인 HPBCD 200이하에서녹지 않음 4.263 라우르산 코데인GCD 200이하에서녹지 않음 1.353
녹는점은 DSC로부터 개시 수치로 주어진다. 흡열이 없다면, DSC 작동의 최대 온도에서, "...이하에서 녹지 않음"이라고 기록된다. 25℃, pH 7.4, 인산염 완충 용액내에서의 평형 용해도.
표 2: 산부가염에 대한 분배 계수 및 겉보기 분배 계수
화합물 분배 계수 겉보기 분배 계수 수마트립탄 염기 0.69 0.004039 카프르산 수마트립탄 1.54 0.009015 살부타몰 염기 0.42 0.005222 카프르산 살부타몰트 0.54 0.006714 글리코데옥시콜산 살부타몰 0.61 0.007584
25℃, pH 7.4, 인산염 완충 용액 및 n-옥탄올에서의 겉보기 분배 계수.

Claims (16)

  1. 활성 성분으로써 고체, 단리된 형태인 다음 일반식 Ⅰ의 화합물과 경피 또는 경점막 전달을 위한 하나 또는 그 이상의 부형제로 이루어진 경피 또는 경점막 전달을 위해 제제화된 제약 조성물.
    B+RCOO-
    (위 식에서, B+는 염기성 약물의 양이온이고, RCOO-는 담즙산의 음이온이다.)
  2. 활성 성분으로써 시클로덱스트린 내포 복합체 형태인 다음 일반식 Ⅰ의 화합물과 경피 또는 경점막 전달을 위한 하나 또는 그 이상의 부형제로 이루어진 경피 또는 경점막 전달을 위해 제제화된 제조되는 제약 조성물.
    B+RCOO-
    (위 식에서, B+는 염기성 약물의 양이온이고, RCOO-는 담즙산의 음이온이다.)
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 B+는 코데인, 몰핀, 펜타닐, 나라트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 베라파밀, 니카르디핀, 켑토프릴, 에널라프릴, 라미프릴, 메토클로프라미드, 시클리진, 디펜옥실레이트, 살메테롤, 페노테롤, 테르부탈린, 부피바세인, 리도세인, 프로세인 및 디노르핀으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기성 약물의 양이온인 제약 조성물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 B+는 수마트립탄, 살부타몰, 코데인 및 로퍼아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기성 약물의 양이온인 제약 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 RCOO-는 글리코데옥시콜산염인 제약 조성물.
  6. 활성 성분으로써, 카프르산 수마트립탄, 라우르산 수마트립탄, 글리코데옥시콜산 수마트립탄, 카프르산 살부타몰, 라우르산 살부타몰, 글리코데옥시콜산 살부타몰, 카프르산 코데인, 라우르산 코데인, 글리코데옥시콜산 로퍼아미드, 카프르산 수마트립탄, 시클로덱스트린 복합체, 카프르산 살부타몰 시클로덱스트린 복합체 및 글리코데옥시콜산 살부타몰 시클로덱스트린 복합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물과 경피 또는 경점막 전달을 위한 하나 또는 그 이상의 부형제로 이루어진 제약 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항중 어느 하나의 항에 있어서, 설하 정제, 비강 분무제, 구강정 및 좌약으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제약 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 6항중 어느 하나의 항에 있어서, 경피 패치 및 국부 젤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제약 조성물.
  9. 고체, 단리된 형태인 다음 일반식 Ⅰ로 이루어진 화합물.
    B+RCOO-
    (위 식에서, B+는 염기성 약물의 양이온이고, RCOO-는 담즙산의 음이온이다.)
  10. 제 9항에 있어서, 상기 B+는 코데인, 몰핀, 펜타닐, 나라트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 베라파밀, 니카르디핀, 켑토프릴, 에널라프릴, 라미프릴, 메토클로프라미드, 시클리진, 디펜옥실레이트, 살메테롤, 페노테롤, 테르부탈린, 부피바세인, 리도세인, 프로세인 및 디노르핀으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기성 약물의 양이온인 화합물.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 B+는 수마트립탄, 살부타몰, 코데인 및 로퍼아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기성 약물의 양이온인 화합물.
  12. 제 9항 내지 제 11항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 RCOO-는 글리코데옥시콜산염인 화합물.
  13. 제 9항 내지 제 12항중 어느 하나의 항에 있어서, 활성 성분으로써, 카프르산 수마트립탄, 라우르산 수마트립탄, 글리코데옥시콜산 수마트립탄, 카프르산 살부타몰, 라우르산 살부타몰, 글리코데옥시콜산 살부타몰, 카프르산 코데인, 라우르산 코데인 및 글리코데옥시콜산 로퍼아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  14. 치환되지 않거나 또는 치환된 α,β 또는 γ-시클로덱스트린인 다음 일반식 Ⅰ의 화합물로 이루어진 시클로덱스트린 내포 복합체.
    B+RCOO-
    (위 식에서, B+는 염기성 약물의 양이온이고, RCOO-는 담즙산의 음이온이다.)
  15. 고체, 단리된 형태인 다음 일반식 Ⅰ의 화합물로 경피 또는 경점막 전달을 위한 의약을 제조하는 방법.
    B+RCOO-
    (위 식에서, B+는 염기성 약물의 양이온이고, RCOO-는 담즙산의 음이온이다.)
  16. 시클로덱스트린 내포 복합체 형태인 다음 일반식 Ⅰ의 화합물로 경피 또는 경점막 전달을 위한 의약을 제조하는 방법.
    B+RCOO-
    (위 식에서, B+는 염기성 약물의 양이온이고, RCOO-는 담즙산의 음이온이다.)
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