FI67390C - Foerfarande foer framstaellning av en inklusionskomplex av n-(1-fenyletyl)-3,3-difenylpropylamin eller dess hydroklorid me cyklodextrin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en inklusionskomplex av n-(1-fenyletyl)-3,3-difenylpropylamin eller dess hydroklorid me cyklodextrin Download PDFInfo
- Publication number
- FI67390C FI67390C FI830011A FI830011A FI67390C FI 67390 C FI67390 C FI 67390C FI 830011 A FI830011 A FI 830011A FI 830011 A FI830011 A FI 830011A FI 67390 C FI67390 C FI 67390C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- fendilin
- hydrochloride
- complex
- diphenylpropylamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 67390
Menetelmä sulkeumakompleksien valmistamiseksi N-/1-fenyy-lietyyli/-3,3-difenyylipropyyliamiinista tai tämän hydro-kloridista syklodekstriinin kanssa 5 Teknillinen alue
Keksinnön kohteena on menetelmä sulkeumakompleksien valmistamiseksi N-^1 -fenyylietyyli7~3,3-difenyylipropyyli-amiinista tai tämän hydrokloridista syklodekstriinin kanssa. Keksintö perustuu siihen, että N-,(1-fenyylietyyli/-3,3-dife-10 nyylipropyyliamiini-emäksen tai tämän hydrokloridin annetaan reagoida vesipitoisessa ja/tai etanolipitoisessa väliaineessa 4-60°C:ssa sekoittaen syklodekstriinin kanssa ja, haluttaessa, saatua emäksen kompleksia syklodekstriinin kanssa käsitellään suolahapon kanssa, 1 5 Teknillinen tieto Ν-/Ί-fenyylietyyli/-3,3-difenyylipropyyliamiini (josta käytetään edelleen nimitystä fendiliini) on sepelvaltimoa laajentava kalsiumin vastainen vaikutusaine, jonka valmistusta on kuvattu unkarilaisessa patenttihakemuksessa 20 HU-PS 150 534. Aine on öljymäistä nestettä, jonka hydroklo-ridisuola tunnetaan lääkkeenä kauppanimellä'‘SensitKiinteää lääkemuotoa voidaan valmistaa ainoastaan hydrokloridista. Vesi kostuttaa fendiliini-hydrokloridia vain huonosti, aine on ilmeisen hydrofobinen. Fendiliinin imeytymis-25 nopeus samoin kuin imeytymismääräkään ei ole riittävän hyvä.
Keksinnön selostus Päämääränämme oli sellaisen menetelmän luominen, jota käyttäen fendiliini ja tämän hydrokloridi voidaan saattaa nopeammin ja paremmin liukenevaan muotoon, minkä an-30 siosta imeytymisen nopeutta ja määrää voidaan parantaa oleellisesti.
Keksittiin, että jos fendiliini tai tämän hydrokloridi muutetaan syklodekstriini-sulkeumakompleksiksi, näin saatu kompleksi liukenee mahahappoa vastaavassa pH-arvossa 35 ja lämpötilassa paljon nopeammin ja suuremmin konsentraa-tioin kuin alkuperäinen molekyyli.
67390
Keksinnölle on tunnusomaista, että N-Zl-fenyylietyyli?- 3,3-difenyylipropyyliamiiniemäksen tai tämän hydrokloridin annetaan reagoida vesi- ja/tai etanolipitoisessa väliaineessa 4-60°C:ssa sekoittaen suhteessa 1 mmooli emästä tai HC1-suolaa 5 1-3 mmoolin kanssa syklodekstriiniä, ja haluttaessa, hydroklo- ridi-kompleksin valmistamiseksi saatua kompleksia käsitellään suolahapon kanssa.
Kuten tunnettua syklodekstriini-molekyylit ovat sylinterin muotoisia, sisäpuolisen pinnan ollessa polaariton 10 ja jotka tästä johtuen voivat sitoa sulkeumakompleksien muodossa hydrofobisia molekyylejä. Sellaisena hydrofobisena molekyylinä voi olla fendiliini tai tämän hydrokloridi, jotka ovat veteen hyvin vaikealiukoisia.
Keksittiin, että annettaessa fendiliinin reagoida 15 syklodekstriinien kanssa, kaksi syklodekstriini-molekyyliä muodostaa yhden fendiliini-molekyylin kanssa sulkeumakomp-leksin, joka yllättäen mahahapon pH-arvoa vastaavassa suola-happoisessa vesiliuoksessa menettää toisen syklodekstriini-molekyylin ja muuttuu suurella nopeudella molekyylidisper-20 siotilaan. Siten liukoisuus voidaan havaita oleellisesti paremmaksi ja tämän ansiosta biologinen käyttökelpoisuuskin entistä paremmaksi.
Kun syklodekstriiniä ja fendiliiniä sekoitetaan tehokkaasti vesipitoisessa ja/tai etanolipitoisessa väliai-25 neessa, fendiliini-molekyyli syrjäyttää syklodekstriinin ontelotilan sisäpuolella esiintyvät vesimolekyylit, aiheuttaen polaariton-polaariton-vastavaikutuksen, minkä johdosta syntyy sulkeumakompleksi.
Tämä suolanmuodostumiseen liittyvä ja osittaisen 30 syklodekstriinin eliminoitumisen myötäilemä syklodekstriinien kanssa suoritettavissa oleva tehokas molekyylikapse-lointi-liuotusmenetelmä on tietämämme mukaan uutta. Oleellista menetelmässä on se, että isäntämolekyyli ionisoituu ionittoman isäntä-molekyylin kanssa muodostetussa syklo-35 dekstriini-sulkeumakompleksissa, minkä jälkeen ionisidok-sesta johtuen varausintensiteetti tulee suureksi ja kehittyy hydratoitumistila, minkä jälkeen isäntämolekyyli hylkii syklodekstriini-kuorta. Jos veteen vaikeasti liukenevan, 3 67390 kiteisen hilarakenteen omaavan, ionittoman isäntämolekyylin sulkeumakompleksi muutetaan ionitilaan, kiderae hajaantuu räjähdysmäisesti ja muuttuu molekyylidispersiotilaan, koko määrä siis liukenee.
5 Näin muodostunut molekyylirakenne on suhteellisen hyvin liukeneva, koska ionisoitumisesta johtuen molekyylin toinen pää on hydratoitunut ja toinen pää - joka muuten on vahvasti polaariton ja joka on syypää molekyylin vaikealiu-koisuuteen - on ulkopuoleltaan hydrofiilisen syklodekstrii-10 ni-renkaan peittämä.
Fendiliini ei liukene veteen, mutta myöskin sen hyd-rokloridi on erittäin vaikealiukoinen. Jos vapaata emästä käsitellään suolahapon kanssa, lähtö-öljypisaran pintaan muodostunut vahvasti hydrofobinen hydrokloridi estää liuke-15 nemisen ja jopa suolan muodostumista jatkossa. Kun fendilii-ni-molekyyli muodostaa kahden syklodekstriini-molekyylin kanssa sulkeumakompleksin, saamme veteen suhteellisen vaikealiukoista kiteistä ainetta.
Mutta jos tämä sulkeumakompleksi joutuu happameen 20 väliaineeseen (esim. mahahappoon), fendiliini-typpiatomi ionisoituu ottamalla protonin ja työntää luotaan typpiato-min läheisyydessä olevan syklodekstriinirenkaan. Tämän seurauksena syntyy sellainen rakenne, jossa fendiliinin ionisoitunut fenyylietyyliamino-osa on vapaana ja suurimmaksi 25 osaksi hydratoituneena ja polaariton difenyylipropyyliryhmä muodostaa yhden syklodekstriini-molekyylin kanssa kompleksin. 2:1-kompleksista syntyy siis happamessa väliaineessa 1:1-kompleksi, fendiliini-syklodekstriinikompleksi muuttuu siten happamessa tilassa hyvin nopeasti molekyylidisper-30 siotilaan, eli kompleksi liukenee.
Fendiliinin syklodekstriini-kompleksi samoin kuin sen hydrokloridi liukenevat hyvin veteen. Emäsmuodon kompleksi, jossa moolisuhde on 2:1, samoin kuin hydrokloridin kompleksi, jossa moolisuhde on 1:1 (vaikutusainepitoisuus 35 keskimäärin 11 * tai 21 %) liukenevat paljon paremmin kuin fendiliini-hydrokloridi ja myöskin biologinen aktiviteetti on paljon voimakkaampi, niiden soveltuessa siten käytettäviksi lääkeaineiden valmistamiseen.
67390
Biologisen vaikutuksen arvioimiseksi tutkittiin missä määrin vaikutusaineen liittäminen syklodekstriinin kanssa sulkeumakompleksiksi vaikuttaa fendiliinin ja fendi]iinihydro-kloridin irtoamiseen ja imeytymiseen in vitro -olosuhteissa.
5 Tutkimusten suorittamista in vitro perusteltiin sil lä, että tällä tavalla mittaukset ovat paremmin toistettavissa ja hajauma on vähäisempi kuin jos mittaukset olisi suoritettu in Vivo.
Irtoaminen ja imeytyminen ovat perättäisiä, suuressa 10 määrin ja vastavuoroisesti toisistaan riippuvia ilmiöitä.
Fysiologisissa olosuhteissa imeytymiseen vaikuttavat voimakkaasti toisaalta imeytymiskohdalla vallitsevat pH-olosuh-teet, toisaalta lääkeaineen viipymisaika imeytymiskohdalla.
Lääkeaineen keskimääräinen viipymisaika 3a pH-arvot 15 maha-suoli-elinryhmän eräissä jaokkeissa ovat seuraavat: mahassa 0-30 min pH = 1,2 ohutsuolen alkuosassa 30-60 min pH = 5-6 ohutsuolen seuraavissa jaokkeissa 60-360 min pH = 6-7
Tutkimukset suoritettiin sen mukaisesti.
20 Imeytymistutkimukset suoritettiin Sartorius SM
16750 Resorptions Modell -laitteella, jolla imeytymistä mahasta ja suolesta käytettävien kalvojen avulla voidaan jäljitellä erittäin hyvin. Suoritettujen tutkimusten tuloksen perusteella laskettiin tutkittujen aineiden osalta diffuu-25 sio-(K^) ja imeytyrnisnopeus-(K^) vakiot. Tulokset on ilmoitettu seuraavassa taulukossa.
2 -1 —i
Aine /cm min J /min J
suolesta suolesta fendiliini 6,9 x 10 ^ 5,1 x 10 ^ 30 fendiliini-/3r-syklodekstriini- kompleksi 1,42 x 10 ^ 1,24 x 10 ^ fendiliini-hydrokloridi 6,7 x 10 ^ 4,9 x 10 ^ fendiliini-hydrokloridi- -3 -2 /3r-syklodekstriini-kompleksi 1,71x10 1,52x10 35 Suolesta imeytymisen osalda K^-arv, samoin kuin K^-arvo, ovat kompleksoitumisen ansiosta kohonneet yli 100 %.
5 67390
Liuenneen (M^) ja imeytyneen (M^) vaikutusainemäärän määritys suoritettiin Sartorius SM 16751 -tyyppisellä Löse-Modell -laitteella /H. Strieker: Pharm. Ind. 33, 157 (1971); H. Strieker: Drugs in Germany 14, 93 (1971)/.
5 Fendiliinin ja fendiliini-syklodekstriini-kompleksin irtoamisen riippuvuus ajasta maha-suoli-elinryhmän eri jaok-keissa esitetään piirroksessa nro 1, jossa F ilmaisee fendiliinin irtoamisen, F-CD fendiliini-syklodekstriini-komp-leksin irtoamisen.
10 Suolesta sadannen minuutin kohdalla irronnut fendi- liini-emäsmäärä on 75 mg, irronneen fendiliini-syklodekstrii-ni-kompleksin määrän ollessa 150 mg.
Fendiliinin tai fendiliini-syklodekstriini-kompleksin ja fendiliini-hydrokloridin tai fendiliini-hydrokloridi-15 syklodekstriini-kompleksin imeytymismäärät maha-suoli-seu- dusta esitetään piirroksessa nro 2, jossa F tarkoittaa imeytynyttä fendiliinin määrää, F-CD imeytynyttä fendiliini-syklodekstriini-kompleksin määrää, FHCl imeytynyttä fendiliini-hydrokloridin määrää ja FHC1-CD imeytynyttä fendi-20 liini-hydrokloridi-syklodekstriini-kompleksin määrää.
Yhtäpitävästi irtoamisarvojen kanssa kompleksin muodostumisen tuloksena suoliseudusta imeytyneen vaikutusaineen määrä kasvoi, kun kyseessä oli emäs samoin kuin sen suola, lähes kaksinkertaiseksi. Siten saman vaikutuksen saavutta-25 miseksi tarvittava annosmäärä on noin puolet mainitun suu ruisesta annoksesta.
Toksikologisten tutkimusten yhteydessä tutkittiin vatsaontelon sisäisesti annettujen fendiliinin tai fendi-liini-syklodekstriini-kompleksin ja fendiliini-hydroklori-30 din tai fendiliini-hydrokloridi-syklodekstriini-kompleksin akuuttinen toksisuus hiirien osalta.
Tutkittavia aineita annettiin 5-%:isen Tween 80:n avulla kunkin ryhmän 10:lle uroshiirelle ja 10:lle naaras-hiirelle. Kompleksien ollessa kysymyksessä annos laskettiin 35 fendiliini-vaikutusaineeksi. Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon: 67390 Käyttö vatsaontelon sisäisesti
Havaintoaika LD^q /ing/kg/
Fendiliini 24 tuntia 47,54
Fendiliini-syklodekstriini- 5 kompleksi 24 tuntia 157,47
Fendiliini-hydrokloridi 1 tunti 81,14
Fendiliini-hydroklor id i - syklodekstriini-kompleksi 1 tunti 160,55 Käyttö suun kautta 10 Fendiliini 72 tuntia 512,41
Fendiliini-syklodekstriini- kompleksi 72 tuntia 624,65
Fendiliini-hydrokloridi 24 tuntia 522,24
Fendiliini-hydrokloridi- 15 syklodekstriini-kompleksi 24 tuntia 954,88
Keksinnön mukaisesti valmistettavat fendiliini-syk-lodekstriini-kompleksit ovat valkeita, jauhemaisia, mikro-kiteisiä aineita, joita voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden vaikuttavina aineina. Nämä valmisteet sisältä-20 vät vaikuttavana aineena tehoavan syklodekstriini-fendiliini-kompleksi-määrän ohella mahdollisesti farmaseuttisesti käyttökelpoisia epäorgaanisia ja orgaanisia kantaja-aineita.
Valmisteita voidaan antaa tablettien, lääkerakeiden, kapselien tai siirapin muodossa ym. muodoissa. Valmisteet 25 sisältävät vaikutusainetta sekoitettuna laimentimien, laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, glysiinin ja/tai liuku-aineiden, esim. piimään, talkin, steariinihapon ja sen ja polyetyleeniglykolin suolojen, sideaineiden, täyteaineiden, väriaineiden, makua parantavien aineiden ym. aineiden kans-30 sa. Valmisteet voivat mahdollisesti sisältää muita biologisesti aktiivisia vaikutusaineitä. Valmisteita voidaan valmistaa tunnetuin tabletointi-, rakeistus- ja homogenoin-timenetelmin. Vaikutusainepitoisuus on noin 10-40 %. Annostus riippuu eri tekijöistä, kuten esim. antotavasta, 35 potilaan tilasta ja iästä.
Keksinnön lisäyksityiskohdat ovat pääteltävissä seu-raavista esimerkeistä.
7 67390
Esimerkki 1 10 g 15 % vettä sisältävää (7,5 mmol) /3-syklodekstrii-niä suspendoidaan huoneen lämpötilassa 40 ml:aan vettä ja lisätään tiputtamalla tehokkaasti sekoittaen liuos, jossa 5 on 0,96 g (3 mmol) fendiliiniä 2 ml:ssa 96-tilavuus-%:ista etanolia. Suspensiota sekoitetaan edelleen viisi tuntia, suodatetaan ja kuivataan.
Saadaan 9,2 g 9,7-paino-% fendiliiniä sisältävää fen-diliini-^-syklodekstriini-kompleksia. Tuote on valkeaa jau-10 hetta, jolla ei ole tyypillistä sulamispistettä.
Kompleksin fendiliini-pitoisuuden määritys: 0,05 g tuotetta liuotetaan 25 ml:aan 50-tilavuus-%:ista etanolia ja tuote fotometroidaan 258 nm aallonpituutta käyttäen 50-tilavuus-%:ista etanolia vasten. Fendiliini-pitoisuus 15 todetaan kalibrointikäyrän avulla.
Esimerkki 2 26,8 g (20 mmol) 15 % vettä sisältävää /J-syklodeks-triiniä liuotetaan seokseen, jossa on 350 ml vettä ja 50 ml 96-tilavuus-%:ista etanolia 60°C:ssa ja puolen tunnin ku-20 luessa lisätään tehokkaasti sekoittaen seos, jossa on 3,15 g (10 mmol) fendiliiniä ja 40 ml 96-tilavuus-%:ista etanolia. Seosta jäähdytetään kuusi tuntia huoneen lämpötilassa ja sen annetaan olla paikoillaan yön ajan +4°C:ssa. Erottunut kiteinen tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan ilmassa.
25 Saadaan 28,4 g fendiliini-^-syklodekstriini-kompleksia, joka sisältää 10,7 paino-% fendiliiniä.
Esimerkki 3 13,3 g (10 mmol) 15 % vettä sisältävää /3-syklo-dekstriiniä suspendoidaan huhmaressa 10 ml:aan tislattua 30 vettä. Lisätään liuos, jossa on· 1,55 g (5 mmol) fendiliiniä 5 ml:ssa 96-tilavuus-%:ista etanolia. Saadaan laimennettua suspensiota, jota homogenoidaan jatkuvasti trituroiden.
Noin 30 minuutin kuluttua suspensiosta tulee voiteen kaltaista ainetta, joka levitetään eksikkaattoriin ja jota kui-35 vataan siinä fosforipentoksidin päällä 24 tuntia. Kompleksi, jossa ei ole liuotinta eikä vettä, jauhetaan jauheeksi.
8 67390
Saadaan 12,5 g fendiliini-/3-syklodekstriiniä; fen-diliini-pitoisuus: 11,8 paino-%.
Esimerkki 4 2,1 g (1,4 mmol) 15 % vettä sisältävää y-syklo-5 dekstriiniä liuotetaan 15 ml:aan vettä 40°C:ssa. Lisätään tiputtamalla ja sekoittaen seos, jossa on 0,158 g (0,5 mmol) fendiliiniä 1 mlrssa 96-tilavuus-%:ista etanolia. Kiteiden erottumista on havaittavissa jo lisäyksen aikana. Suspensiota jäähdytetään kaksi tuntia huoneen lämpötilassa ja si-10 tä varastoidaan yön ajan +4°C:ssa. Suodattamisen ja ilmassa kuivaamisen jälkeen saadaan 0,66 g fendiliini Y-syklo-dekstriiniä; fendiliini-pitoisuus: 11,3 paino-%.
Esimerkki 5 1,0 g (1,0 mmol) 3,3 % vettä sisältävää OC-syklo-15 dekstriiniä liuotetaan 40°C:ssa 7 ml:aan tislattua vettä. Sekoittaen lisätään tiputtamalla seos, jossa on 0,158 g (0,5 mmol) fendiliiniä 1 ml:ssa 96-tilavuus-%:ista etanolia. Ensimmäiset kiteet ovat erottuneet lisäyksen aikana. Suspensiota jäähdytetään kaksi tuntia huoneen lämpötilassa 20 ja sen annetaan olla paikoillaan yön ajan +4°C:ssa. Seos suodatetaan ja kuivataan.
Saadaan 0,5 g fendiliini-OC-syklodekstriiniä, jonka fendiliini-pitoisuus on 12,2 paino-%.
Esimerkki 6 25 1,8 g 11 % vettä sisältävää syklodekstriini-seosta (koostumus kuiva-ainepitoisuuksina HPLC-kromatografisen analyysin perusteella: 70 % /3-syklodekstriiniä, 20 % y-syk-lodekstriiniä, 10 % OC-syklodekstriiniä; keskimääräinen mo-lekyylipaino: 1151, mmooliluku: 1,4) seokseen, jossa on 30 20 ml tislattua vettä ja 3 ml 96-tilavuus-%:ista etanolia 60°C:ssa. Tehokkaasti sekoittaen lisätään tiputtamalla seos, jossa on 0,22 g (0,7 mmol) fendiliiniä 2 ml:ssa 96-tilavuus-%:ista etanolia. Seosta jäähdytetään kolme tuntia huoneen lämpötilassa ja sen annetaan olla paikoillaan yön ajan 35 +4°C:ssa. Erottunut kiteinen tuote suodatetaan erilleen ja kuivataan ilmassa.
67390
Esimerkki 7 4 g (3 mmol) /3-syklodekstriiniä, jonka vesipitoisuus on 15 %, liuotetaan 35 ml:aan vettä 60°C:ssa. Sekoittaen lisätään tiputtamalla 1,05 g (3 mmol) fendiliini-hydrokloridia 5 liuotettuna 8 ml:aan 96-tilavuus-%:ista etanolia. Seosta jäähdytetään viisi tuntia huoneen lämpötilassa ja sen annetaan olla paikoillaan yön ajan +4°C:ssa. Erottunut kiteinen valkea aine suodatetaan erilleen ja kuivataan.
Saadaan 3,8 g ilmakuivaa f endiliini-hydrokloridi-/3-10 syklodekstriini-kompleksia; fendiliini-hydrokloridi-pitoi-suus: 22,2 paino-%.
Esimerkki 8 13,4 g (10 mmol) 15 % vettä sisältävää /3-syklodekstrii-niä liuotetaan seokseen, jossa on 160 ml vettä ja 10 ml 15 1-norm. suolahappoa 50°C:ssa. Lisätään liuos, jossa on 3,15 g (10 mmol) fendiliiniä 30 ml:ssa 96-tilavuus-%:ista etanolia. Seosta jäähdytetään neljä tuntia huoneen lämpötilassa ja sen annetaan olla paikoillaan yön ajan +4°C:ssa. Erottunut kiteinen aine suodatetaan erilleen ja kuivataan.
20 Saadaan 11,2 g fendiliini-hydrokloridi-/3-syklodekstriini-kompleksia, jonka fendiliini-hydrokloridi-pitoisuus on 20,5 paino-%.
Esimerkki 9 5,0 g esimerkin 2 mukaisesti valmistettua fendiliini-25 /^-syklodekstriini-kompleksia (fendiliini-pitoisuus: 10,7 paino-%) liuotetaan seokseen, jossa on 35 ml vettä ja 2 ml 1-norm. suolahappoa 37°C:ssa. Liuoksen annetaan olla paikoillaan 24 tuntia ja erottunut kiteinen aine suodatetaan erilleen. Saadaan 2,0 g ilmakuivaa fendiliini-hydrokloridi-30 ^-syklodekstriini-kompleksia, jonka fendiliini-hydrokloridi-pitoisuus on 21,2 paino-%.
Esimerkki 10
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetun tuotteen komplek-sirakenteen osoittaminen röntgen-diffraktion avulla 35 Tyypilliset heijastushuiput esiintyvät merkittävästi erilaisina 26°:n kulma-arvoina $-syklodekstriinin ja fen-diniili-/3rsyklodekstriinin röntgen-diffraktio-jauhekuvissa 10 67390 ja tämä tosiasia viittaa erilaisiin kidestruktuureihin.
Koska kompleksiin sulkeutunut molekyyli on nestemäinen, erilainen kiderakenne vahvistaa kompleksin muodostumisen.
Esimerkin 1 mukaisesti valmistetun tuotteen tutkimi-5 nen termoanalyyttisln menetelmin
Termoanalyyttiset tutkimukset osoittavat /3-syklo-dekstriini-fendiliini-kompleksin ja fendiliinin ja /$-syklo-dekstriinin fysikaalisen seoksen välillä esiintyvän oleellisia eroavuuksia. Fendiliinin höyrystyminen tai sen hajaan-10 tuminen alkaa 150°C:ssa ja 250°C:seen päästäessä massan-muutoksen voidaan havaita tapahtuneen 98-%:isesti. Syklo-dekstriini hajaantuu 270°C:sta alkaen ja /J-syklodekstriini sulaa 300°C:ssa hajoten.
Fysikaalinen seos menettää 100°C:ssa syklodekstriini-15 vesipitoisuuden ja 150°C:sta alkaen 250°C:seen fendiliini-pitoisuuden.
Vaikutusaine vapautuu kompleksista ainoastaan samanaikaisesti syklodekstriinin hajaantumisen yhteydessä, siis 270-300°C:ssa. Termoanalyyttisistä tutkimuksista ilmenee, 20 että fendiliini muodostaa /3-dekstiinin kanssa kompleksin moolisuhteessa 1:2. Kun fendiliiniä on ylimäärin, fendilii-ni-ylimäärä käyttäytyy, kuten fysikaalinen seos, hajaantuminen alkaa siis jo 150-250°C:ssa.
Esimerkki 11 25 Esimerkin 7 mukaisesti valmistetun fendiliini-hydro- kloridi-/3-syklodekstriini-kompleksin liukoisuuden tutkiminen 10 mlraan vettä liuotetaan 37°C:ssa fendiliini-hydro-kloridi-/5~syklodekstriini-k.ompleksia määrä, joka vastaa 30 200 mg fendiliini-vaikutusainetta ja liuosta sekoitetaan magneettisekoittajalla nopeudella 150 kierrosta/minuutti.
Näytteen vaikutusainepitoisuus määritetään spektro-fotometrisellä menetelmällä.
Liukenemisnopeuskokeen tulokset on koottu seuraavaan 35 taulukkoon: 67390 aika fendiliini- fendiliini-hydrokloridi-y3- hydrokloridi syklodekstriini-kompleksi minuutteja fendiliini-konsentraatio mg/ml 5 1 1,2 13,3 5 2,5 12,7 15 2,4 12,9 30 2,5 12,8 60 2,6 13,3 10 120 - 14,6
Esimerkin 7 mukaisesti valmistetun fendiliini-hydro-kloridi-/3-syklodekstriini-kompleksin koostumuksen tutkimus 0,22 g (0,6 mmol) fendiliini-hydrokloridia sekoitetaan 3 ml:ssa vettä tai eriväkevyisissä /3-syk.lodekstriini-15 liuoksissa 37°C:ssa kolme tuntia magneettisekoittajalla nopeudella 150 kierrosta/min. Liuenneen fendiliini-hydroklo-ridin konsentraatio määritetään spektrofotometrisesti ja ilmoitetaan fendiliini-ekvivalenttina. Koetulokset on koottu seuraavaan taulukkoon: 20 /3-syklodekstriini- fendiliini- /3-syklodekstriini, mmol konsentraatio konsentraatio fendiliini, mmol mg/ml mmol/1 mg/ml mmol/1 15 13,2 4,39 13,9 0,95 20 17,6 5,95 18,6 0,95 25 25 22,0 6,94 22,0 1,00 30 26,4 7,51 23,8 1,10 /3-syklodekstriini-mooli/fendiliini-mooli-osamäärän arvo taulukon viimeisessä sarakkeessa osoittaa yksiselitteisesti, että fendiliini-hydrokloridi muodostaa /3-syklodekst-30 riinin kanssa käytännöllisesti katsoen 1:1-molaarisen kompleksin.
Esimerkki 12
Esimerkin 3 mukaisesti valmistetusta fendiliini-#-syklodekstriini-kompleksista valmistettavan tablettiprepa-35 raatin valmistus
Fendiliini-/&-syklodekstriini-kompleksi 398 g
Magnesiumstearaatti 5 g 12 67390
Kolloidaalinen piihappo 7 g
Mikrokiteinen selluloosa (Avicel PH 102) 90 g
Edellä mainitut komponentit sekoitetaan keskenään, homogenoidaan ja jauheseoksesta puristetaan tabletteja, 5 joiden keskimääräinen paino on 500 mg ja halkaisija 13 mm.
Tabletit sisältävät keskimäärin 45 mg fendiliiniä ja se vastaa 50 mg fendiliini-hydrokloridia. Tämä tabletti sisältää siis 50 mg fendiliini-hydrokloridia sisältävän tabletin kanssa ekvivalenttisen vaikutusainemäärän.
10 Esimerkki 13
Siirapin valmistus esimerkin 2 mukaisesti valmistetusta f endiliini-/3-syklodekstriini-kompleksista: Fendiliini-/l-syklodekstriini-kompleksi 5 g
Metyyli-p-oksibentsoaatti 0,1 g 15 Aromiaine 0,5 g
Karboksimetyyliselluloosa - natriumsuola 0,9 g
Mikrokiteinen selluloosa (Avicel RC) 1,1 g
Sorbiitti 35 g
Tislattu vesi ad 100 ml 20 Karboksimetyyliselluloosan natriumsuola liuotetaan suunnilleen puoleen vesimäärään, mikrokiteinen selluloosa suspendoidaan liuokseen ja suspension turpoamisen jälkeen siihen sekoitetaan fendiliini-/3-syklodekstriini-kompleksi. Metyyli-p-oksibentsoaatti, aromiaine ja sorbiitti liuote-25 taan jäljelle jääneeseen veteen ja näin saatu liuos lisätään edellä mainittuun suspensioon. Suspension tilavuus täydennetään tislatulla vedellä 100 ml:ksi ja suspensio homogenoidaan.
Claims (12)
1. Menetelmä sulkeumakompleksien valmistamiseksi N-/"1-fenyylietyyli/-3,3-difenyylipropyyliamiinista tai tä- 5 män hydrokloridista syklodekstriinin kanssa, tunnet-t u siitä, että N-/1 -fenyylietyyli.7-3,3-difenyylipropyyli-amiiniemäksen tai tämän hydrokloridin annetaan reagoida vesi- ja/tai etanolipitoisessa väliaineessa 4-60°C:ssa sekoittaen suhteessa 1 mmooli emästä tai HCl-suolaa 1-3 mmoolin 10 kanssa syklodekstriiniä ja, haluttaessa, hydrokloridi-komp-leksin valmistamiseksi saatua kompleksia käsitellään suolahapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että N-/‘1-fenyylietyyli./-3/3-difenyyli- 15 propyyliamiinia ja syklodekstriiniä käytetään moolisuhtees-sa 1:3.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ν-/Ί-fenyylietyyli7~3,3-difenyyli-propyyliamiinia ja syklodekstriiniä käytetään moolisuhtees- 20 sa 1 :1 .
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että N-/"1-fenyylietyyli7-3,3-difenyyli-propyyliamiini-hydrokloridia ja syklodekstriiniä käytetään moolisuhteessa 1:1.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa 1 mmoolia kohden syklodekstriiniä laskien 1-20 ml:n vesimäärän läsnäollessa.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen 30 menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan 5-32-tilavuus-%:isessa vesi-etanoli-pitoisessa väliaineessa .
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että N-/*1-fenyylietyyli/-3,3-difenyyli- 35 propyyliamiinin annetaan reagoida syklodekstriinin kanssa. 14 67390
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ν-/Ί-fenyylietyyli7~3,3-difenyyli-propyyliamiini-hydrokloridin annetaan reagoida syklodekstrii-nin kanssa.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kompleksin muodostaminen suoritetaan in situ muodostetun N-/i-fenyylietyyli7“3,3-difenyylipro-pyyliamiinin hydrokloridin kanssa.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että syklodekstriininä käytetään Ofc-syklodekstriiniä.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syklodekstriininä käytetään /i-syklodekstriiniä.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että syklodekstriininä käytetään y-syklodekstriiniä. 6739D Patentkrav ° ° 7 u
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU811286A HU183430B (en) | 1981-05-12 | 1981-05-12 | Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride |
| HU128681 | 1981-05-12 | ||
| HU8200024 | 1982-05-12 | ||
| PCT/HU1982/000024 WO1982004052A1 (en) | 1981-05-12 | 1982-05-12 | Method for the preparation of inclusion complexes derived from n-(1-phenyle-ethyle)-3,3-diphenyle-propylamine respectively from the hydrochloryde thereof and from cyclodextrine |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830011L FI830011L (fi) | 1983-01-03 |
| FI830011A0 FI830011A0 (fi) | 1983-01-03 |
| FI67390B FI67390B (fi) | 1984-11-30 |
| FI67390C true FI67390C (fi) | 1985-03-11 |
Family
ID=10953697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830011A FI67390C (fi) | 1981-05-12 | 1983-01-03 | Foerfarande foer framstaellning av en inklusionskomplex av n-(1-fenyletyl)-3,3-difenylpropylamin eller dess hydroklorid me cyklodextrin |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4518588A (fi) |
| EP (1) | EP0078820B1 (fi) |
| DE (1) | DE3277816D1 (fi) |
| FI (1) | FI67390C (fi) |
| HU (1) | HU183430B (fi) |
| WO (1) | WO1982004052A1 (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0094157B1 (en) * | 1982-04-30 | 1987-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its use |
| JPS60202115A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-12 | Ichiro Shibauchi | エポキシ樹脂用硬化剤 |
| HU193933B (en) * | 1984-06-08 | 1987-12-28 | Nitrokemia Ipartelepek | Herbicide or plant growth stimulating agent comprising beta-cyclodextrin complex of benzolsulphonylurea derivative and process for preparing the active substances |
| IL76889A0 (en) * | 1984-11-02 | 1986-02-28 | Johnson Matthey Plc | Solubilised platinum compound,method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0261719A3 (en) * | 1986-09-23 | 1990-10-10 | Akzo N.V. | Thermochemiluminescent cyclodextrin complexes |
| IT1204725B (it) * | 1987-06-17 | 1989-03-10 | Edmond Pharma Srl | Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine |
| US4877774A (en) * | 1987-09-09 | 1989-10-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Administration of steroid hormones |
| US5017566A (en) * | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| ATE109663T1 (de) * | 1988-02-05 | 1994-08-15 | Schering Ag | Ultraschallkontrastmittel, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als diagnostika und therapeutika. |
| US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
| US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6031003A (en) * | 1991-08-23 | 2000-02-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5858684A (en) * | 1991-08-23 | 1999-01-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Method of screening calcium receptor-active molecules |
| US5688938A (en) * | 1991-08-23 | 1997-11-18 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5763569A (en) * | 1991-08-23 | 1998-06-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | Calcium receptor-active molecules |
| EP1296142B1 (en) * | 1991-08-23 | 2005-12-07 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Screening method for calcium receptor active molecules |
| US6001884A (en) * | 1991-08-23 | 1999-12-14 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5962314A (en) * | 1993-02-23 | 1999-10-05 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| AU3075395A (en) * | 1994-07-06 | 1996-01-25 | Farmarc Nederland Bv | Inclusion complexes of ranitidine |
| NZ297157A (en) | 1994-10-21 | 1999-08-30 | Nps Pharma Inc | Amine derivatives with calcium ion receptor activity; medicaments containing such compounds |
| AU731146C (en) | 1996-05-01 | 2005-02-03 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Inorganic ion receptor-active compounds |
| AU2001255709A1 (en) * | 2000-05-11 | 2001-11-20 | Eastman Chemical Company | Acylated cyclodextrin guest inclusion complexes |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3553191A (en) * | 1968-05-21 | 1971-01-05 | Cpc International Inc | Aminoethyl cyclodextrin and method of making same |
| HU176215B (en) * | 1978-01-27 | 1981-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1 |
| US4352793A (en) * | 1979-04-26 | 1982-10-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin |
| US4407795A (en) * | 1981-07-16 | 1983-10-04 | American Cyanamid Company | Inclusion compound of p-hexadecylamino benzoic acid in cyclodextrin and method of use |
-
1981
- 1981-05-12 HU HU811286A patent/HU183430B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-12 DE DE8282901423T patent/DE3277816D1/de not_active Expired
- 1982-05-12 US US06/456,029 patent/US4518588A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-12 EP EP82901423A patent/EP0078820B1/de not_active Expired
- 1982-05-12 WO PCT/HU1982/000024 patent/WO1982004052A1/de not_active Ceased
-
1983
- 1983-01-03 FI FI830011A patent/FI67390C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0078820A4 (de) | 1984-11-23 |
| FI67390B (fi) | 1984-11-30 |
| DE3277816D1 (en) | 1988-01-21 |
| FI830011L (fi) | 1983-01-03 |
| US4518588A (en) | 1985-05-21 |
| WO1982004052A1 (en) | 1982-11-25 |
| EP0078820A1 (de) | 1983-05-18 |
| HU183430B (en) | 1984-05-28 |
| EP0078820B1 (de) | 1987-12-09 |
| FI830011A0 (fi) | 1983-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67390C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en inklusionskomplex av n-(1-fenyletyl)-3,3-difenylpropylamin eller dess hydroklorid me cyklodextrin | |
| KR870001960B1 (ko) | 피록시캄 착물의 제조 방법 | |
| FI65441C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av inklusionskomplex av cyklodextrin och indometacin | |
| KR890002430B1 (ko) | 플라바놀리그난의 인지질과의 복합체의 제조 방법 | |
| RU2230062C2 (ru) | Комплекс ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, композиция ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, фармацевтическая композиция | |
| EP0032556B1 (en) | Rosmarinic acid-phospholipid complexes, process for their preparation and medicines containing them. | |
| US4952565A (en) | Inclusion complex of ibuproxam with beta-cyclodextrin, a process for preparing the same and a pharmaceutical preparation containing the same | |
| WO1994028031A9 (en) | New nimesulide salt cyclodextrin inclusion complexes | |
| EP0324982A1 (en) | Inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrin, a process for preparing the same and a sustained release pharmaceutical preparation containing the same | |
| EP0194336A2 (en) | Oral mobenzoxamine preparation | |
| JPH04360833A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 | |
| JPH08511009A (ja) | ジクロフェナックを含有する経口固体剤形の製造方法 | |
| US2697059A (en) | Hydroxy aromatic carboxylate-resin adsorption composition | |
| US4002741A (en) | Meglumine complex fungicidal polyene macrolide antibiotic compositions and treatment method | |
| AU713902B2 (en) | Diclofenac/gamma-cyclodextrin inclusion compounds | |
| DE69119853T2 (de) | Einschlusskomplexe des n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimins oder seine mit cyclodextrin-derivaten gebildeten salze, herstellung dieser komplexe und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese komplexe enthalten | |
| KR101077501B1 (ko) | 모르핀-6-글루쿠로나이드의 염 | |
| ES2206254T3 (es) | Complejos de paroxetina con ciclodextrinas o derivados de ciclodextrinas. | |
| EP0923932B1 (en) | Composition containing antitumor agent | |
| JP2720079B2 (ja) | 酸性非ステロイド性抗炎症薬含有薬剤 | |
| CS227689B2 (cs) | Způsob výroby uzavřených komplexů N-(1-fenyiethyl)-3,3-difenylpropytaminu nebo jeho hydrochloridu s cyklodextrinem | |
| CA2629913A1 (en) | Quaternary 3 -amido, n-methylpyridinium salts as anti -inflammatory agents | |
| PL136829B1 (en) | Process for preparing inclusion complexes of n-/1-phenylethyl/-3,3-diphenylpropylamine or its hydrochloride with cyclodextrin | |
| HU181797B (en) | Process for producing k-3down-vitamine-gamma-cyclodextrin inclusion complex and pharmaceutical compositions containing them as active agent | |
| ES3041301T3 (en) | Pharmaceutical composition comprising benzocaine with enhanced stability |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT. |