HU183430B - Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride - Google Patents

Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride Download PDF

Info

Publication number
HU183430B
HU183430B HU811286A HU128681A HU183430B HU 183430 B HU183430 B HU 183430B HU 811286 A HU811286 A HU 811286A HU 128681 A HU128681 A HU 128681A HU 183430 B HU183430 B HU 183430B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclodextrin
phenylethyl
hydrochloride
diphenylpropylamine
fendilin
Prior art date
Application number
HU811286A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Szejtli
Istvanne Stadler
Andrasne Vikmon
Dezsoe Korbonits
Sandor Virag
Istvan Turcsan
Pal Kiss
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU811286A priority Critical patent/HU183430B/hu
Priority to US06/456,029 priority patent/US4518588A/en
Priority to AT82901423T priority patent/ATE31315T1/de
Priority to EP82901423A priority patent/EP0078820B1/de
Priority to DE8282901423T priority patent/DE3277816D1/de
Priority to PCT/HU1982/000024 priority patent/WO1982004052A1/en
Priority to FI830011A priority patent/FI67390C/fi
Publication of HU183430B publication Critical patent/HU183430B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az N-( 1-feniletil)-3.3-difenilpropilamin, illetve az N-( 1-feniletil)-3,3-difenilpropilamin-hidrokloríd ciklodcxtrinnel alkotott zárványkomplexének előállítására olymódon,hogy az N-( I -fenilctil)-3,3-difcnilpropilamin bázist, illetve hidrokloridját vizes és/vagy etilalkoholos közegben ciklodcxtrinnel reagáltatjuk keverés közben 4-60°C-onés kívánt esetben az. N-( 1 -fcniletil)-3,3-difenilpropilamin-hidroklorid-eikIodextrin komplex előállítására a kapott N-( 1 -feniletil )-3,3-difenilpropilainin-ciklodextrin komplexet sósavval kezeljük.
Az. N-(l-feniletil )-3,3-difenilpropilamin (a továbbiakban fcndilin) koszorúértágító kalciumantagonista hatóanyag (előállítását a 150.534 számú magyar szabadalmi leírás tartalmazza). Az. anyag olajszerű folyadék, gyógyszerként alkalmazásra a hidrokloríd sója kerül Sensit néven. Szilárd gyógyszerfonna csak a hidrokloridból állítható elő. A fendilin hidrokloríd vízzel nagyon rosszul nedvesedik, kimondottan hidrofob jellegű anyag. Ezért a fendilin felszívódásának sebessége és mértéke nem kielégítő.
Célunk olyan eljárás kidolgozása volt, melynek segítségével a fendilin, illetve hidrokloridja jobban és gyorsabban oldódó formába hozható, és ezzel a felszívódás sebessége és mértéke számottevően megjavítható.
Felismertük, hogy ha a fendilint, illetve hidrokloridját ciklodextrin-zárványkomplexszé alakítjuk, az így keletkezett komplex a gyomorsavnak megfelelő pH-értéken és hőmérsékleten sokkal gyorsabban és lényegesen nagyobb koncentrációban oldódik, mint az eredeti molekula.
Mint ismeretes, a ciklodextrin-molekulák hengerszerű felépítésűek, belső felületük apoláros jellegű, és így hidrofob molekulákat tudnak magukhoz kötni zárványkomplex formájában. Ilyen hidrofob molekula lehet a fendilin vagy a hidroklorid-sója is, melyek vízben rendkívül rosszul oldódnak.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy a fendilint ciklodextrinekkci reagáltatva, két molekula cikiodextrin képez egy molekula fendilinnel zárványkomplexet, mely a gyomorsav pH-jának megfelelő vizes sósav oldatban meglepő módon elveszíti egyik cikiodextrin molekuláját, és nagy sebességgel molekulárisán diszperz állapotba megy át. így az eddig ismerteknél jelentősen jobb oldékonysdgot és ezáltal jobb biológiai hasznosíthatóságot lehet megfigyelni.
A ciklodextrineket és a fendilint intenzíven keverve vizes és/vagy' etanolos közegben, a fendilin molekula kiszorítja a cikiodextrin üreg belsejében elhelyezkedő vízmolekulákat, és apoláros-apoláros kölcsönhatást létesítve, létrehozza a zárványkomplexet.
A ciklodextrinekkel végezhető molekuláris kapszulázásnak az általunk tapasztaltakhoz hasonló, sókepzésscl kombinált, részleges ciklodextrinvesz.téssel járó intenzív oldási folyamata tudomásunk szerint nem ismeretes. Ennek az a lényege,hogy a nem ionos kötésű vendégmolekulát ionizáljuk, amikoris az ionos kötés kialakulása miatt fellepő nagy töltcs-crősség és a velejáró nagyfokú hidratál tsúg letaszítja a vendégmolekuláról a cikiodextrin burkolatot. Amennyiben vízben rosszul oldódó, kristályos rácsszcrkezettel rendelkező nem ionos vendégmolekula zárvány-komplexét visszük ilymódon ionos állapotba, akkor a kristályszemcse robbanásszerűen szétesik és molekulárisán diszperz állapotba, azaz oldatba kerül a teljes anyagmennyiség.
a
Az így létrejött molekulaszerkczct viszonylag jól oldható, mert egyik vége az ionizáltság következtében hidratált, a másik egyébként erősen apoláros és ezáltal a molekula rossz oldhatóságát okozó - rcsze kívülről hidrofil cikiodextrin gyűrűvel van burkolva.
A fendilin vízben nem oldódik, de meg hidrokloridja is rendkívül rosszul oldható. Ha a szabad bázist hozzuk össze sósavval, akkor a bázis olajeseppek felületén kialakuló erősen hidrofob hidroklorid gátolja nemcsak az oldódást, de még a további sóképződest is. Ha a fendilin egy molekulája két molekula ciklodcxtrinnel zárványkomplexet képez, vízben viszonylag rosszul oldódó kristályos anyagot kapunk.
Ha azonban ez a zárványkomplex savas közegbe kerül (például gyomorsavba), akkor a fendilin nitrogén atomja protonfelvétellel ionossá válik, és lelöki magáról a nitrogén atom közelében elhelyezkedő cikiodextrin gyűrűt. Ennek eredményeképpen olyan szerkezet alakul ki, amelyben a fendilin ionos feniletilamino része szabadon van, nagymértékben hidratálva, az apoláros difenilpropil csoport pedig egy molekula ciklodextrinnel képez komplexet. Tehát a 2:1 arányú komplexből savas közegben 1:1 arányú komplex képződik, ezért a fendilin-ciklodextrin komplex savba jutva rendkívül gyorsan molekulár-diszperz állapotba kerül, azaz oldódik.
A fendilin hidrokloridjának cikiodextrin komplexe és a fendilin cikiodextrin komplexe egyaránt jól oldódik vízben. Így mind a bázisforma 2:1 mólarányú komplexe (hatóanyagtartalom körülbelül 11%), mind pedig a hidroklorid 1:1 mólarány'ú komplexe (hatóanyagíartalma átlagosan 21%), a fendilin hidrokloridhoz képest jelentősen megnövekedett oldékonysága és ezzel biológiai hatékonysága miatt igen alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmányunk szerinti eljárással előállított fendilin-ciklodextrin komplexek fehér színű, porszerű mikrokristályos anyagok, melyek gyógyszerkészítményekként kikészítve használhatók fel legelőnyösebben. E gyógyszerkészítmények a hatásos mennyiségű fendilin cikiodextrin zárványkomplexeket tartalmazzák, adott esetben szervetlen vagy szerves, gyógyszerészetileg használható hordozóanyagokkal együtt. A gyógyszerkészítmények előnyös kikészítési formája a tabletta, a drazsé, vagy kapszula, esetleg szirup, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, glicinnel és/vagy síkosító anyagokkal például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval és sóival, polietilénglikollal, kötőanyagokkal, töltőanyagokkkai, festékekkel, ízesítőszerekkel együtt tartalmazzák. E gyógyszerkészítmények szükség esetén további farmakológiailag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak és önmagukban ismert módon, például keverő, szemcsésítő, drazsírozó eljárásokkal állítjuk elő és mintegy 10-407( hatóanyagot tartalmaznak. Az adagolás különböző tényezőktől, így az alkalmazás módjától, fajtájától, kortól és az egyén állapotától ftigg.
Az alábbiakban — igényeink korlátozásának szándéka nélkül - találmányunk részleteit néhány kiviteli példán szemléltetjük.
/. jKklu g 15% víztartalmú (i-ciklodextrint (7.5 mmól) 40 ml vízben szobahőmérsékleten szuszpendálunk. majd 0,96 g (3 mmól) fendilin 2 ml 96 térfogat'.'-os etilalkohollal készült elegyét csepegtetjük hozzá, intenzív keverés közben. További 5 órán át keverjük a szuszpenzíót, majd szűrjük, szárítjuk.
183 430
A légszáraz fendilin-j3-ciklodextrin komplex súlya:
9,2 g, fendilin tartalma: 9,7 súly'/?. A termék fehér por, jellemző olvadásponttal nem rendelkezik.
A komplex fcndilin-tartalmának meghatározása: 0,05 g terméket feloldunk 25 ml 50 térfogati?-os etilalkoholban, majd 258 nm hullámhosszon fotomctráljuk 50 térfogat'/? -os etilalkohollal szemben. A fendilin-tartalmat kalibrációs görbe segítségével állapítjuk meg.
2. példa
26.8 g 15% víztartalmú 0-ciklodextrint (20 mmól) 350 ml víz és 50 ml 96 térfogat%-os etilakohol elegyében 60°C-on feloldunk, majd 3,15 g (10 mmól) fendilin 40 ml 96 térfogat%-os etilakohollal készült elegyét adagoljuk hozzá fél óra alatt, intenzív keverés közben. Az elegyet 6 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük, majd egy éjjel +4 °C-on állni hagyjuk. A kivált kristályos terméket szűrjük, levegőn szárítjuk. Ilymódon 28,4 g fendilin-d-ciklodextrin komplexet kapunk, melynek fendilin tartalma 10,7 súly%.
3. példa
13,3 g 15% nedvességtartalmú (3-ciklodextrint (10 mmól) 10 ml desztillált vízzel szuszpendálunk dőrzsmozsárban. Hozzáadjuk 1,55 g (5 mmól) fendilin 5 ml 96 térfogat%-os etilalkoholos oldatát. Híg szuszpenziót kapunk, amit állandó dörzsöléssel homogenizálunk. Mintegy 30 perc után a szuszpenzió kenőcsszerűvé válik, az így kapott anyagot exszikkátorban szétterítjük és 24 óráig foszforpentoxid felett szárítjuk. Az oldószer és víznyomóktól mentes szilárd komplexet porítjuk.
A kapott termék súlya: 12,5 g. fendilin tartalma: ll,8súly%.
4. példa
2,1 g 15% víztartalmú γ-eiklodextrint (1,4 mmól) 15 ml vízben oldunk 40°C-on. Keverés közben hozzácsepegtetjük 0,158 g (0,5 mmól) fendilin 1 ml 96 térfogati?-os etilalkohollal készült elegyét. Az adagolás alatt megindul a kristálykiválás. A szuszpenziót 2 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük, majd egy éjjel +4 °C-on tároljuk. Szűrés és levegőn történő szárítás után a fendilin-γ-ciklodextrin komplex súlya 0,66 g, fendilin tartalma: 11,4 súly'/?.
ö. példa
1,0 g 3,3% víztartalmú a-ciklodextrint (1,0 mmól) 7 ml desztillált vízben oldunk 40 °C-on. Keverés közben hozzácsepegtetjük 0,158 g (0,5 mmól) fendilin 1 ml 96 térfogat%-os etilalkohollal készült elegyét. Adagolás alatt megindul a kristálykiválás. A szuszpenziót 2 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük, majd egy éjjel +4 °C-on tároljuk,szűrjük, szárítjuk.
A kapott termek súlya: 0,5 g, fendilin tartalma: 12,2 súly%.
6. példa
1.8 g 11,0% víztartalmú ciklodextrin-kcvcréket (a szárazanyagtartalom összetétele nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján: 70% /3-ciklodcxtrin, 20% γ-ciklodcxtrin, 10% α-ciklodextrin, átlag mólsuly: 1151, mmól-szám 1,4) 20 ml desztillált víz és 3 ml 96 térfogat'/?-os etilalkohol elegyében oldunk 60 °C-on.0,22 g (0,7 mmól) fendilin 2 ml 96 térfogat/?-os etilalkohollal készült elegyét csepegtetjük hozzá intenzív keverés közben. Az elegyet 3 óra alatt szobahőmérsékletre hűljük, majd egy éjszakán át -t-4 °C-on állni hagyjuk. A kivált kristályos termékei szűrjük,levegőn szárítjuk.
A kapott termék súlya: 1,3 g, fendilin tartalma 11,0 súly%.
7. példa g 15%' víztartalmú 0-ciklodcxtrint (3 mmól) 35 ml vízben 60 °C-on oldunk. F.hhcz keverés közben 1,05 g (3 mmól) fen dilin-hidroklorid 8 ml 96 térfogat'.-?-os oldatát csepegtetjük. 5 óra alatt szobahőmérsékletűre hűtjük az elegyet, majd cgy éjjelen át +4 °C-on tároljuk. A kivált fehér kristályos anyagot szűrjük, szárítjuk. A légszáraz fendilin-hidroklorid-)3-ciklodextrin komplex súlya
3,8 g, fendilin-hidrokolorid-tartalma 22,2 súly%.
<S\ példa
13,4 g 15% víztartalmú /3-ciklodcxtrint (10 mmól)
160 tnl víz és 10 ml 1 n sósav elegyében oldunk 50 °C-on. 3,15 g (10 mmól) fendilin 30 ml 96 térfogat%-os etanollal készült oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet 4 óra alatt szobahőmérsékletűre licitjük, majd egy éjjelen át +4 °C-on állni hagyjuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük, szárítjuk. A fendiIin-hidroklorid-/3-eiklodextrin komplex súlya: 11,2 g, fendilinTiidroklorid-tartalma:
20,5 súly%.
9. példa
A 2. példa szerint előállított fendilin-0-ciklodextrín komplexből 5,0 g-ot (fendilin-tartalma: 10,7 súly%) 35 ml víz és 2 ml 1 n sósav elegyében oldunk 37 C-on. Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kivált kristályos anyagot szűrjük.
A légszáraz fendilin-hidroklorid-j3-ciklodextrin komplex súlya 2,0 g, fendilin-hídroklorid-tartalma: 21,2 súly%.
10. példa
Az 1. példa szerint előállított termék komplex-voltának bizonyítása, röntgendiffrakcíós vizsgálattal. A β-ciklodextrin és a fendilin-(3-ciklodextrin komplex röntgendiffrakciós porfelvételein a jellegzetes reflexiós csúcsok szignifikánsan eltérő 20° szögértékeknél jelentkeznek, amely a kristályszerkezetek különbözőségét bizonyítja. Tekintve, hogy a komplexbe zárt molekula folyékony halmazállapotú, az eltérő kristályszerkezet a komplexképzés tényét támasztja alá.
Az 1. példa szerint előállított termék vizsgálata termoanalitikai módszerekkel.
A termoanalitikai vizsgálatok jellegzetes különbségeket mutattak a fendilin-d-ciklodextrin komplex, illetőleg a fendilin és a (3-ciklodcxtrin fizikai keveréke között.
A fendilin párolgása, illetve bomlása 150°C-on indul meg és 250 °C-íg 98 %-os tömegváltozás észlelhető. A ciklodextrin 270 °C-on indul bomlásnak és 300 °C-on a (3-ciklodextrin bomlás közben megolvad.
A fizikai keverék 100°C-on elveszti a ciklodextrin víztartalmát, majd 150°C-tól 250 °C-ig a fendilin tartalmát. A komplexből a hatóanyag csak a ciklodextrin bomlásával egyidejűleg távozik el, tehát 270-300 °C-on.
A termoanalitikai vizsgálatok alapján az is megállapítható, hogy a fendilin a (3-ciklodextrinnel 1:2 mólarányban lépez komplexet. Fendilin felesleg esetén a feleslegben levő fendilin úgy viselkedik, mint a fizikai keverékben, tehát már 150--250°C-on megindul a bomlása.
11. példa
Λ 7. példa szerint előállított fendilin-hidroklorid-/3-ciklodextrin komplex oldékonyságának vizsgálata. 10 ml vízben 37°C-on oldottunk 200 mg fendilin-hatóanyagnak megfelelő mennyiségű fendilin-hidrokloridfi-ciklodcxtrin komplexei. 150 íord/perc sebességű mágneses keverővei keverve.
A minták hatóanyagtartalmát spektrofotometriás módszerre] határoztuk meg.
-3183 430
Az oldási sebesség vizsgálatának eredményeit a következő táblázat foglalja össze:
Idő Fendilin-hidrokloridJ-ciklodextrin komplex
Perc Fendilin konc. mg/ml
1 13,3
5 12,7
15 12,9
30 12,8
60 13,3
120 14,6
A 7. példa szerint előállított fendilin-hidroklorid-β-ciklodextrin komplex összetételének vizsgálata. 0,22 g (0,6 mmól) fendilin-hidrokloridot 3 ml vízben, illetve különböző koncentrációjú β-ciklodextrin oldatban 37 °Con 3 órán át keverünk 150 ford/perc sebességű mágneses keverővei. Az oldott fendilin-hidroklorid koncentrációját spektrofotometriás módszenei határozzuk meg, és fendilin egyenértékben fejezzük ki. A vizsgálat eredményeit a következő táblázatban foglaltuk össze:
β-ciklodextrin koncentráció Fendilin koncentráció β-ciklo- dextrin mmól
mg/ml mmól/1 mg/ml mmól/1 Fendilin mmól
15 13,2 4,39 13,9 0,95
20 17,6 5.95 18,6 0,95
25 22,0 6,94 22,0 1,00
30 26,4 7,51 23,8 1,10
A táblázat utolsó oszlopában lévő β-ciklodextrin mól-fendilin mól hányadosok értéke bizonyítja, hogy a fendilin-hidroklorid a β-ciklodextrinnel gyakorlatilag 1:1 mólarányú komplexet képez.
12. példa
A 3. példa szerint előállított fendilin-β-ciklodextrin komplexből tablettázott készítmény előállítása:
fendilin^-ciklodextrin komplex 398 g magnéziumsztearát 5 g kolloidális kovasav 7 g mikrokristályos cellulóz (Avicéi PH 102) 90 g
A fenti anyagokat összekeverjük, homogenizáljuk és a porkeverékből 13 mm átmérőjű, 500 mg átlagsúlyú tablettákat préselünk.
A tabletták átlagosan körülbelül 45 mg fendilint tartalmaznak, mely 50 mg fendilin-hidrokloridnak felel meg. E tabletta tehát az 50 mg fendilin-hidrokloridot tartalmazó tablettával ekvivalens hatóanyagot tartalmaz.
13. példa
A 3 példa szerint előállított fendiliniS-ciklodextrin komplexből szuszpenziós szirup előállítása:
fendilinj-ciklodextrin komplex 5 g metil-p-oxi-benzoát 0,1 g aromaanyag 0,5 g karboximetilcellulóz-nátriumsó 0,9 g mikrokristályos cellulóz (Avicel RC) 1,1 g szorbit 35 g desztillált víz ad 100 ml
A karboximetilcellulóz-nátriumsót körülbelül a fele mennyiségű vízben feloldjuk, az oldatban szuszpenzáljuk a mikrokristályos cellulózt, majd ennek duzzadása után keverjük hozzá a fendilin-β-ciklodextrin komplexet.
A többi vízben feloldjuk a metil-p-oxi-benzoátot, az aromaanyagot, a szorbitot, majd az így kapott oldatot hozzáadjuk a fenti módon készített szuszpenzióhoz. Ezután a szuszpenzió térfogatát desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük és homogenizáljuk.

Claims (11)

  1. I. Eljárás az N-(l-feniletil)-3,3-difenilpropilamin,illetve az N-(l-feniletil)-33-difeni]propilanün-hidroklorid
    15 ciklodextrin zárványkomplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-(l-fenfletil)-3,3-difenilpropilamin bázist, illetve hidrokloridját vizes és/vagy etanolos közegben 1 mmól N-l(l-feniletil)-3,3-difenilpropilamin bázisra, illetve hidrokloridjára számítva 1-3,0 mmól ciklo20 dextrinnel reagáltatjuk keverés közben 4—60 °C-on, és kiránt esetben az N-(l-feniletil)-3,3-difenilpropilamin-hidroklorid-ciklodextrin komplex előállítására a kapott N-(l-feniletil)-3,3-difenilpropilamin-ciklodextrin komplexet sósavval kezeljük.
    25
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az N-(l-fenil-etil)-3,3-difenilpropilamint és a ciklodextrint 1:3 mólarányban alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód30 ja, azzal jellemezve, hogy az N-(l -fenil-etil)-3,3-difenilpropilamint és a ciklodextrint 1:1 mólarányban alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az N-(l-feniletil)-3,3-difenil35 propilamin-hidrokloridot és a ciklodextrint 1:1 mólarányban alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót vizes közegben játszatjuk le, 1 mmól ciklodextrinre számítva
    40 1—20 ml víz jelenlétében.
  6. 6. Az 1-4. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 5—32 térfogat%-os vizes etanolos közegben játszatjuk le
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód45 ja, azzal jellemezve, hogy N-(l-feniletil)-3,3-difenilpropilamint reagáltatunk ciklodextrinnel.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy N-(l-feniletil)-3,3-difenilpropiiamin-hidrokloridot reagáltatunk ciklodextrinnel.
    50
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy N-(l -feniletil)-3,3-difenilpropilaminnak in situ előállított hidrokoloridjával játszatjuk le a komplexképzést.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
    55 módja, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként a-ciklodextrint alkalmazunk.
    II. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ciklodextrinként β'-ciklodextrint alkalmazunk.
  11. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezre, hogy ciklodextrinként γ-ciklodextrint alkalmazunk.
HU811286A 1981-05-12 1981-05-12 Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride HU183430B (en)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU811286A HU183430B (en) 1981-05-12 1981-05-12 Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride
US06/456,029 US4518588A (en) 1981-05-12 1982-05-12 Process for the preparation of an inclusion complex of N-(1--phenylethyl)-3,3-diphenylpropylamine and the hydrochloride thereof respectively with cyclodextrin
AT82901423T ATE31315T1 (de) 1981-05-12 1982-05-12 Inklusionscomplexe von n-(1-phenylaethyl)-3,3diphenylpropylamin bzw. dessen hydrochlorid mit cyclodextrin, verfahren zur herstellung dieser inklusionskomplexe sowie diese inklusionskomplexe enthaltende pharmazeutische praeparate.
EP82901423A EP0078820B1 (de) 1981-05-12 1982-05-12 Inklusionscomplexe von n-(1-phenyläthyl)-3,3-diphenylpropylamin bzw. dessen hydrochlorid mit cyclodextrin, verfahren zur herstellung dieser inklusionskomplexe sowie diese inklusionskomplexe enthaltende pharmazeutische präparate
DE8282901423T DE3277816D1 (en) 1981-05-12 1982-05-12 Inclusion complexes of n-(1-phenylethyl)-3,3-diphenylpropylamine respectively the hydrochloride thereof with cyclodextrin, a process for the preparation of these inclusion complexes as well as pharmaceutical preparations containing these inclusion complexes
PCT/HU1982/000024 WO1982004052A1 (en) 1981-05-12 1982-05-12 Method for the preparation of inclusion complexes derived from n-(1-phenyle-ethyle)-3,3-diphenyle-propylamine respectively from the hydrochloryde thereof and from cyclodextrine
FI830011A FI67390C (fi) 1981-05-12 1983-01-03 Foerfarande foer framstaellning av en inklusionskomplex av n-(1-fenyletyl)-3,3-difenylpropylamin eller dess hydroklorid me cyklodextrin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU811286A HU183430B (en) 1981-05-12 1981-05-12 Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183430B true HU183430B (en) 1984-05-28

Family

ID=10953697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU811286A HU183430B (en) 1981-05-12 1981-05-12 Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4518588A (hu)
EP (1) EP0078820B1 (hu)
DE (1) DE3277816D1 (hu)
FI (1) FI67390C (hu)
HU (1) HU183430B (hu)
WO (1) WO1982004052A1 (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3372705D1 (en) * 1982-04-30 1987-09-03 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmaceutical composition and its use
JPS60202115A (ja) * 1984-03-27 1985-10-12 Ichiro Shibauchi エポキシ樹脂用硬化剤
HU193933B (en) * 1984-06-08 1987-12-28 Nitrokemia Ipartelepek Herbicide or plant growth stimulating agent comprising beta-cyclodextrin complex of benzolsulphonylurea derivative and process for preparing the active substances
ES8801168A1 (es) * 1984-11-02 1987-02-16 Johnson Matthey Plc Procedimiento para la obtencion de un compuesto de platino para utilizar en quimioterapia del cancer.
EP0261719A3 (en) * 1986-09-23 1990-10-10 Akzo N.V. Thermochemiluminescent cyclodextrin complexes
IT1204725B (it) * 1987-06-17 1989-03-10 Edmond Pharma Srl Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine
US4877774A (en) * 1987-09-09 1989-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Administration of steroid hormones
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
HU221485B (en) * 1988-02-05 2002-10-28 Schering Ag Ultrasound contrast media consisting of microparticles and process for producing the same
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5858684A (en) * 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
KR100251995B1 (ko) * 1991-08-23 2000-06-01 젠센 제임스 유. 칼슘 수용체 활성 분자
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
EP0768897A1 (en) * 1994-07-06 1997-04-23 Farmarc Nederland B.V. Inclusion complexes of ranitidine
PL183499B1 (pl) 1994-10-21 2002-06-28 Nps Pharma Inc Związki do modulowania receptorów wapniowych i kompozycje farmaceutyczne
ATE243186T1 (de) 1996-05-01 2003-07-15 Nps Pharma Inc Verbindungen , die auf anorganische ionen- rezeptoren wirken
US20020025946A1 (en) * 2000-05-11 2002-02-28 Buchanan Charles M. Acylated cyclodextrin: guest molecule inclusion complexes

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3553191A (en) * 1968-05-21 1971-01-05 Cpc International Inc Aminoethyl cyclodextrin and method of making same
JPS52121084A (en) * 1976-04-05 1977-10-12 Morogata Naoya Cyclodextrin inclusion compound and process for preparting the same
HU176215B (en) * 1978-01-27 1981-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1
US4352793A (en) * 1979-04-26 1982-10-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin
US4407795A (en) * 1981-07-16 1983-10-04 American Cyanamid Company Inclusion compound of p-hexadecylamino benzoic acid in cyclodextrin and method of use

Also Published As

Publication number Publication date
WO1982004052A1 (en) 1982-11-25
EP0078820B1 (de) 1987-12-09
FI830011L (fi) 1983-01-03
FI67390B (fi) 1984-11-30
EP0078820A4 (de) 1984-11-23
US4518588A (en) 1985-05-21
FI67390C (fi) 1985-03-11
EP0078820A1 (de) 1983-05-18
FI830011A0 (fi) 1983-01-03
DE3277816D1 (en) 1988-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU183430B (en) Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride
US4603123A (en) Compounds having antiinflammatory activity, obtained by complexation of piroxican with β-cyclodextrin, and pharmaceutical compositions containing them
KR900000542B1 (ko) 7-이소프로폭시-이소플라본 포접복합체의 제조방법
US4565807A (en) Medicinal composition containing pirprofen and cyclodextrin and a method of use
DE69222950T2 (de) Darmlösliche oral verabreichbare arzneimittel welche säurelabile verbindungen enthalten
RU2230062C2 (ru) Комплекс ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, композиция ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, фармацевтическая композиция
HU176215B (en) Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1
HU210922B (en) Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0718084A (ja) ５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸−シクロデキストリン−封入化合物
DE69106361T2 (de) Einschlusskomplex von nimesulide mit cyclodextrinen.
US6204255B1 (en) Solid, non-deliquescent formulations of sodium valproate
RU2143896C1 (ru) Кристаллический комплекс циклодекстрина с гидрохлоридом ранитидина, способ его получения и содержащие его фармацевтические составы
DE69119853T2 (de) Einschlusskomplexe des n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimins oder seine mit cyclodextrin-derivaten gebildeten salze, herstellung dieser komplexe und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese komplexe enthalten
EP0478732B1 (en) Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
HUT72055A (en) Ciklodextrin-vinpocetin complexes process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
CS227689B2 (cs) Způsob výroby uzavřených komplexů N-(1-fenyiethyl)-3,3-difenylpropytaminu nebo jeho hydrochloridu s cyklodextrinem
CA1207322A (en) Process for the preparation of an inclusion complex of n-(1-phenylethyl)-3,3-diphenylpropylamine and the hydrochloride thereof respectively with cyclodextrin
HU211906A9 (en) Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl 1-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin-derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
Cappello et al. Influence of Different Cyclodextrins on Physico-Chemical and Pharmacological Properties of Etodolac
HU212940B (en) Process for producing silybinin inclusion complexes and pharmaceutical compositions comprising same
HU194264B (en) Process for production of complex of 1,4-3,6 dianhydrosorbit-2,5-dinitrate zyclodextrin
SK278809B6 (sk) Inklúzny komplex 3-morfolinosydnonimínu alebo jeho

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee