JPH0718084A - ５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸−シクロデキストリン−封入化合物 - Google Patents

５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸−シクロデキストリン−封入化合物

Info

Publication number
JPH0718084A
JPH0718084A JP5171720A JP17172093A JPH0718084A JP H0718084 A JPH0718084 A JP H0718084A JP 5171720 A JP5171720 A JP 5171720A JP 17172093 A JP17172093 A JP 17172093A JP H0718084 A JPH0718084 A JP H0718084A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyclodextrin
acid
methylenetetrahydrofolic acid
salt
methylenetetrahydrofolic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP5171720A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2667354B2 (ja
Inventor
Hans R Mueller
ハンス・ルードルフ・ミユーラー
Martin Ulmann
マルテイン・ウルマン
Josef Conti
ヨーゼフ・コンテイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck et Cie
Eprova AG
Original Assignee
Merck et Cie
Eprova AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck et Cie, Eprova AG filed Critical Merck et Cie
Publication of JPH0718084A publication Critical patent/JPH0718084A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2667354B2 publication Critical patent/JP2667354B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Ink Jet (AREA)
  • Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸- シクロ
デキストリン- 封入化合物 【構成】 新規５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の
シクロデキストリン- 封入化合物に関し、この化合物の
驚くべき良好な安定性は、初めてその薬学的使用を可能
にする。更にこの化合物の製造方法及びこれを薬剤の製
造に使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、（６Ｒ)-、（６Ｓ)-及
び（６Ｒ，Ｓ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の
α- 、β- 、γ- 、ヒドロキシプロピル -β- 、ヒドロ
キシプロピル-γ- 、ジメチル -β- 及びジメチル -γ-
シクロデキストリン封入化合物に関する。この化合物
の驚くべき良好な安定性は、初めてその薬学的使用を可
能にする。
【０００２】更に本発明は、上記物質の製造方法並びに
薬剤の製造にこれを使用する方法に関する。以下でヒド
ロキシプロピル- シクロデキストリンとは、夫々ヒドロ
キシプロピル- シクロデキストリン（０．６）、ヒドロ
キシプロピル- シクロデキストリン（０．９）、３- ヒ
ドロキシプロピル- シクロデキストリン、２，３- ジヒ
ドロキシプロピルシクロデキストリン及び特に２- ヒド
ロキシプロピル- シクロデキストリンを意味する。同様
に、以下で５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸とは
５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸- 塩、特にアルカ
リ- 又はアルカリ土類塩を意味する。
【０００３】
【従来の技術】テトラヒドロホラートは、葉酸の生物学
的に活性な形態（葉酸- 補因子）である。薬剤として、
テトラヒドロホラートを主として５- ホルミル -５，
６，７，８- テトラヒドロ葉酸〔ロイコボリン〕として
たとえば５- フルオルウラシルの治療上の効果を強化す
るためにあるいはたとえば救助- 物質として癌治療でメ
トトレキセートの使用の際に使用する。
【０００４】生物体中で、５- ホルミル-(６Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸を５，１０-(６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸に変え
る。後者は、補因子として５- フルオルウラシル（５-
ＦＵ）から形成される５- フルオル- デスオキシウリジ
ンモノホスフアート（５- Ｆ- ｄＵＭＰ）及びチミジラ
ート- 合成（ＴＳ）と共に細胞増殖抑制性に有効な共有
３成分錯体：５ -Ｆ- ｄＵＭＰ／ＴＳ／メチレンテトラ
ヒドロ葉酸を形成する。このことについては、Ｗ．Ａ．
ブレイヤー(Bleyer)、癌、３月１５日サプレメント１９
８９：第９９５−１００７頁並びにＥ．Ｌ．Ｒ．ストッ
クスタット(Stokstad)、健康及び疾病に於ける葉酸メタ
ボリズム１９９０（ヴィレイーリス社）、第９頁を参
照。
【０００５】したがってロイコボリン（５- ホルミルテ
トラヒドロ葉酸) の代りに、補因子５，１０- メチレン
テトラヒドロ葉酸をそのまま使用するのが有利である。
このことについてＷＯ９１／１７６６０、第５頁、第２
４−３５行参照。従来この試みは、５，１０- メチレン
テトラヒドロ葉酸及びその塩の不十分な純度及び安定性
の点で行き詰っていた。このことについてはヨーロッパ
特許第４０９１２５号明細書を参照すると、そこに記載
された（６Ｒ，Ｓ)-５，１０- メチレンテトラ葉酸の含
有量は、一般に８５〜９０％である。（６Ｒ，Ｓ)-５，
１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のカルシウム- 及びマ
グネシウム塩によってしか９６．５−９８．８％の含有
量を有する調製物が得られない。しかし塩溶液の安定性
は、極めて厳密である。ｐＨ９で６時間後、５，１０-
メチレンテトラヒドロ葉酸の主な量の約８５％しか存在
しない。このことについてヨーロッパ特許第０４０９１
２５号明細書、表、第１４頁参照。
【０００６】５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸は、
溶液の形でホルムアルデヒドとテトラヒドロ葉酸との平
衡状態で存在する。このことについてＬ．Ｊ．マクリン
(Machlin) 、ビタミンハンドブック、第２版 (Marcel D
ecker Inc., N.Y./Basel) 、Ｔ．ブロディ(Brody) 、第
４５７頁；Ｍ．Ｊ．オズボーン(Osborn)等、Ｊ．Am. Ch
em. Soc.８２，４９２１（１９６０）、Ｒ．Ｇ．カレン
(Kallen)等々、J. Biol. Chem., ２４１，５８５１（１
９６６）。モラン(Moran) 等、Proc.Natl. Acad. Sci.
ＵＳＡ ７６，１４５６−１４６０（１９７９）参
照。この平衡状態は、５，１０- メチレンテトラヒドロ
葉酸の非経口適用をはばむ。ＷＯ９１／１７６６０──
これには他のテトラヒドロ葉酸- 誘導体に対する５，１
０- メチレンテトラヒドロ葉酸の適用利点について十分
に検討されている──中にも、５，１０- メチレンテト
ラヒドロ葉酸の安定化のための可能性は示されていな
い。しかしこの安定化は、５，１０- メチレンテトラヒ
ドロ葉酸の薬学的使用を初めて可能にする基本である。
従来公知の技術、たとえば５- ホルミルテトラヒドロ葉
酸の安定化に使用される、アスコルビン酸、パラベン、
メルカプトアルコール又はトロメタモルの添加（ヨーロ
ッパ特許第０４１６２３２号明細書参照）、又はアルカ
リ土類金属イオンに対する錯化剤の添加によって５- ホ
ルミルテトラヒドロ葉酸のカルシウム塩の安定化（ヨー
ロッパ特許第０４０１８９５号明細書参照）を、５，１
０- メチレンテトラヒドロ葉酸に応用することはできな
い又は限定された結果しか、たとえばテトラヒドロ葉酸
及びテトラヒドロ葉酸-誘導体の酸化分解の遅れによっ
てしか示さない。しかしこの方法は５，１０- メチレン
テトラヒドロ葉酸中でテトラヒドロ葉酸に対する平衡状
態を左右せず、遊離のホルムアルデヒドが生じる。
【０００７】同様に、明らかに酸化分解の阻害だけに、
β- シクロデキストリンをジヒドロ葉酸の安定化のため
に使用するのでは十分である。このジヒドロ葉酸はメソ
トレキザート(Methotrexat) の生化学分析中で基質とし
て使用することができ（特開昭５８−４８９３３号公
報）及びシクロデキストリンをロイコボリンの安定化の
ために使用することができる（ヨーロッパ特許第０４２
７０７８号明細書）。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】今や、本発明者は、驚
くべきことに、テトラヒドロ葉酸をシクロデキストリン
の存在下にホルムアルデヒドと縮合反応させ、特に反応
後水性溶液の形で５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸
の対応するシクロデキストリンへの安定な封入化合物を
生じ、それによって初めて水性溶液の形で５，１０- メ
チレンテトラヒドロ葉酸の治療使用を可能にすることを
見い出した。
【０００９】安定性の増加は、ますます驚くべきことで
あるが、従来の測定はテトラヒドロホラートとシクロデ
キストリンとの変換作用が実質上生じないという結論を
得ていない。このことについてＤ．Ｗ．アームストロン
グ等、サイエンス、２３２，１１３２−５，（１９８
６）、特に第１３４頁、第２欄、第２行参照。いくつか
の測定によって、シクロデキストリンが５- ホルミルテ
トラヒドロ葉酸とでなく、５- メチルテトラヒドロ葉酸
と極度に弱くしか変換作用しないことを確認することが
できた。したがって化学分解に関して、しかも特に遊離
ホルムアルデヒドとテトラヒドロ葉酸から５，１０- メ
チレンテトラヒドロ葉酸の平衡移動にの点で、５，１０
- メチレンテトラヒドロ葉酸の安定化は予期されなかっ
たことでもある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】シクロデキストリン- 封
入化合物を、ヨーロッパ特許出願第０４９５２０４号明
細書によって容易に入手できる（６Ｓ)-、（６Ｒ)-及び
（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸スルフアート又はスルホ
ン酸塩からその場であるいは前もって行われた単離又は
遊離及び精製の後、ホルムアルデヒドとの反応によって
対応するシクロデキストリンの存在下に製造することが
できる。その際テトラヒドロ葉酸の定量反応のために、
最高１０−２０％のほんの僅かなモル過剰のホルムアル
デヒドしか必要ない。その場合反応は８〜９のｐＨ- 範
囲で行われるのが好ましい。しかし封入化合物は、（６
Ｒ)-、（６Ｓ)-又は（６Ｒ，Ｓ)-５，１０- メチレンテ
トラヒドロ葉酸をシクロデキストリン- 溶液又はシクロ
デキストリン- 懸濁液中に導入することによってあるい
は（６Ｒ)-、（６Ｓ)-又は（６Ｒ，Ｓ)-５，１０-メチ
レンテトラヒドロ葉酸及びシクロデキストリンを固形で
粉砕することによって生じることができる。得られた生
成物は、溶液状態で室温で安定である。これらは腸管外
薬剤形の成分として又は経口薬剤形の製造のための出発
化合物として適する。経口及び腸管外薬剤形は、たとえ
ば癌治療、特定の貧血形態の、自動免疫疾患の及び神経
障害の処置に適する。
【００１１】本発明の対象は、新規（６Ｒ)-、（６Ｓ)-
及び（６Ｒ，Ｓ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸
のα- 、β- 、γ- 、ヒドロキシプロピル -β- 、ヒド
ロキシプロピル -γ- 、ジメチル -β- 及びジメチル -
γ- シクロデキストリン- 封入化合物である。これらの
生成物は水性溶液の形で安定である。これらはたとえば
癌治療に於ける腸管外薬剤の製造にも適する。
【００１２】高い溶解度及び生理学的に良好な相容性に
基づき、特に５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のア
ルカリ- 又はアルカリ土類塩、殊にナトリウム- 、カリ
ウム- 、カルシウム- 又はマグネシウム塩がこれらの化
合物の製造に適する。５，１０- メチレンテトラヒドロ
葉酸のマグソシウム塩は、同様に純度でそのカルシウム
塩に比して約１０倍高い溶解度を示し、そのナトリウム
- 及びカリウム塩はより一層高い溶解度を示す。したが
ってこの物質は、薬学的生成物の製造に特に卓越してい
る。
【００１３】好ましい化合物は次の通りである： （６Ｒ)-及び（６Ｓ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ
葉酸のアルカリ- 又はアルカリ土類塩とβ- シクロデキ
ストリン、（６Ｒ)-及び（６Ｓ)-５，１０- メチレンテ
トラヒドロ葉酸のアルカリ- 又はアルカリ土類塩とヒド
ロキシプロピル -β- シクロデキストリン、（６Ｒ)-及
び（６Ｓ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のアル
カリ- 又はアルカリ土類塩とヒドロキシプロピル -γ-
シクロデキストリン、（６Ｒ)-及び（６Ｓ)-５，１０-
メチレンテトラヒドロ葉酸のアルカリ- 又はアルカリ土
類塩とγ- シクロデキストリン、（６Ｒ)-及び（６Ｓ)-
５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のアルカリ- 又は
アルカリ土類塩とジメチル -β- シクロデキストリン。
【００１４】この場合夫々５，１０- メチレンテトラヒ
ドロ葉酸の天然（６Ｒ)-形が封入化合物の製造に極めて
好ましい。本発明のもう１つの対象は、５，１０- メチ
レンテトラヒドロ葉酸の安定なシクロデキストリン- 封
入化合物の製造方法にあり、これは、５，１０- メチレ
ンテトラヒドロ葉酸又は５，１０- メチレンテトラヒド
ロ葉酸の誘導体とα- 、β- 又はγ- シクロデキストリ
ン又はα- 、β- 又はγ- シクロデキストリンの誘導体
とを反応させるあるいは好ましくはテトラヒドロ葉酸又
はテトラヒドロ葉酸の塩と対応するシクロデキストリン
とを反応させ、所望の場合には再び塩となすか又は遊離
させ、その後その場でホルムアルデヒドの添加によって
５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸- シクロデキスト
リン- 封入化合物を製造し、所望の場合には得られた
５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸- シクロデキスト
リン- 封入化合物を単離する。
【００１５】その際５，１０- メチレンテトラヒドロ葉
酸の又はテトラヒドロ葉酸の好ましい塩成分は、薬学的
に相容なカチオン、たとえばナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム又はアニオン、たとえばスルフ
アート、スルホナート又はハロゲニドである。
【００１６】好ましいシクロデキストリン- 封入化合物
は、シクロデキストリン、たとえばヒドロキシプロピル
-β- 、ジメチル -β- 、γ- 、ヒドロキシプロピル -
γ-又はジメチル -γ- シクロデキストリンと共に生じ
る。シクロデキストリンを、少なくとも１：１又は２：
１の５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸に対するモル
割合で使用する。その際高濃度シクロデキストリン- 溶
液の使用が有利である。その場合種々のシクロデキスト
リンの混合物も使用することができる。この際使用目的
に応じて、５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の特定
の塩、特定のシクロデキストリン又はシクロデキストリ
ンに対する５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の特定
の割合を使用するのが好ましい。最適条件は、簡単な試
験によって特定することができる。
【００１７】シクロデキストリンの存在下でのテトラヒ
ドロ葉酸とホルムアルデヒドの反応は、水又は水と混和
しうる有機溶剤、たとえば低級脂肪族カルボン酸又は低
級アルコールから成る溶剤中で行われるのが好ましい。
【００１８】テトラヒドロ葉酸の酸化敏感性によって、
酸化保護剤の使用が好ましい。シクロデキストリン- 封
入化合物の単離は、公知方法、たとえば高められた温度
で減圧で溶剤の蒸発、結晶化、凍結乾燥又は有機溶剤の
添加による沈殿によって行われる。
【００１９】シクロデキストリン- 封入化合物の製造
は、５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸とシクロデキ
ストリンの固形での粉砕によっても行うことができる。
本発明は、（６Ｒ)-、（６Ｓ)-又は（６Ｒ，Ｓ)-５，１
０- メチレンテトラヒドロ葉酸又はその塩をα- 、β-
又はγ- シクロデキストリン又はその誘導体中の封入化
合物として、薬剤製造のための成分として又は出発化合
物として使用することにも関する。
【００２０】
【実施例】本発明を例によって説明する。 〔例１〕溶液状態で５，１０- メチレンテトラヒドロ葉
酸及びその塩のシクロデキストリン- 封入化合物の安定
性。 ａ）２３℃で、リン酸塩緩衝液中で（６Ｒ)-及び（６
Ｓ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の安定性 週 1 2 4 5 7 14 Ｎａ- 塩（６Ｒ)-ＣＨ2-ＴＨＦ シクロデキストリンなし窒素下 91.1 64.4 30.5 18.1 16.7 - Ｎａ- 塩（６Ｒ)-ＣＨ2-ＴＨＦ β- シクロデキストリン - 92.3 - - - 88.5 Ｎａ- 塩（６Ｓ)-ＣＨ2-ＴＨＦ β- シクロデキストリン 100.0 84.8 - 75.0 - - Ｎａ- 塩（６Ｒ)-ＣＨ2-ＴＨＦ α- ＋β- シクロデキストリン 100.0 95.8 94.3 83.2 78.5 73.0 （１：１：１） Ｃａ- 塩（６Ｒ)-ＣＨ2-ＴＨＦ α- ＋β- シクロデキストリン - 80.2 57.3 50.2 47.4 44.0 （１：１：１） ＣＨ2-ＴＨＦ＝５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸 ｂ）６０℃／ストレステストでリン酸塩緩衝液中で（６Ｒ)-５，１０- メチレン テトラヒドロ葉酸のナトリウム塩- 溶液の安定性 時間 3 6 18 24 30 48 シクロデキストリンなし 77.7 34.4 2.8 - 0.8 - α- シクロデキストリン - 84.1 - - - 12.6 β- シクロデキストリン 91.2 - - 75.2 - - ジメチル -β- シクロデキストリン 88.9 - - 31.5 - - ヒドロキシプロピル -β- シクロデキストリン 90.4 - - 70.5 - - γ- シクロデキストリン 95.4 - - 63.5 - - ヒドロキシプロピル -γ- シクロデキストリン 97.4 - - 73.7 - - ｃ）６０℃／ストレステストでリン酸塩緩衝液中で（６Ｒ)-５，１０- メチレン テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩- 溶液の安定性 時間 3 6 18 24 30 48 シクロデキストリン 74.4 53.8 - 7.7 2.6 0.1 α- シクロデキストリン 74.5 56.4 - 7.8 3.8 0.8 ヒドロキシプロピル -α- シクロデキストリン (0.6) 75.3 57.1 - 7.8 2.7 0.7 β- シクロデキストリン 87.7 77.8 - 42.0 33.3 14.8 ジメチル -β- シクロデキストリン(1.8) 80.2 69.1 - 29.6 22.2 7.4 ヒドロキシプロピル -β- シクロデキストリン (0.6) 83.8 71.2 - 28.8 22.5 6.2 ヒドロキシプロピル -β- シクロデキストリン (0.9) 83.5 69.6 - 29.1 21.5 7.6 γ- シクロデキストリン 81.2 66.2 - 16.2 8.8 1.2 ヒドロキシプロピル -γ- シクロデキストリン (0.6) 95.1 81.4 - 13.6 6.8 1.0 ｄ）６０℃／ストレステストで、リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）中で（６Ｒ)-５，１ ０- メチレンテトラヒドロ葉酸のマグネシウム塩- 溶液の安定性 時間 3 6 18 24 30 シクロデキストリンなし 72.7 53.4 - 7.6 2.4 α- シクロデキストリン 76.5 58.8 - 12.9 4.9 ヒドロキシプロピル -α- シクロデキストリン (0.6) 80.2 67.4 - 14.0 6.3 β- シクロデキストリン 79.1 61.6 - 26.7 17.4 ジメチル -β- シクロデキストリン(1.8) 73.6 56.3 - 19.5 11.5 ヒドロキシプロピル -β- シクロデキストリン (0.6) 83.3 64.3 - 25.0 14.3 ヒドロキシプロピル -β- シクロデキストリン (0.9) 82.6 65.1 - 24.4 12.8 γ- シクロデキストリン 82.1 64.3 - 20.2 10.8 ヒドロキシプロピル -γ- シクロデキストリン (0.6) 81.2 64.7 - 17.6 8.9 表中に記載された値は、夫々出発値（ｔ＝０）のパーセ
ントで５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の含有量に
相当する。
【００２１】安定性測定のために、ｐＨ７で約４％５，
１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の濃度を有する溶液─
─これは例３−２０に従って製造される──を使用す
る。試験の目的は、夫々表ａ，ｂ，ｃ又はｄの１でその
都度同等な測定値を得ることである。選ばれた最適な条
件下──これは簡単な試験で５，１０- メチレンテトラ
ヒドロ葉酸又はシクロデキストリンの濃度の変化によっ
て又はその濃度割合の変化によって又は５，１０- メチ
レンテトラヒドロ葉酸の塩の選択によって又は溶剤の選
択によって容易に特定化することができる──で、封入
化合物の安定性は明らかにより高い。
【００２２】次の例中で物質を製造するために、次の水
分含有量を有するシクロデキストリンを使用する：α-
シクロデキストリン１１．５％、β- シクロデキストリ
ン１５．６％、ジメチル -β- シクロデキストリン１
２．７％、ヒドロキシプロピル-β- シクロデキストリ
ン６．４％、γ- シクロデキストリン９．８％、ジメチ
ル -γ- シクロデキストリン９．２％、ヒドロキシプロ
ピル -γ- シクロデキストリン６．０％（すべての値
は、熱重量分析法で測定した）。 〔例２〕シクロデキストリン及び５- ホルミル- テトラ
葉酸の混合物と比較して５，１０- メチレンテトラヒド
ロ葉酸のシクロデキストリン- 封入化合物の化学シフト
水性溶液中で、５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の
13Ｃ- シグナル又は５- ホルミルテトラヒドロ葉酸の13
Ｃ- シグナル及び５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸
の 1Ｈ- シグナルの遮蔽（Δｐｐｍ）変化を、ｐＨ９で
β- シクロデキストリンとの封入化合物の形成によって
測定する。13 Ｃ- スペクトル Δｐｐｍ ５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸 Ｃ- ７ ＋０．５３２ Ｃ- ９ ＋０．９０８ Ｃ- １１ ＋１．３０１13 Ｃ- スペクトル Δｐｐｍ ５- ホルミルテトラヒドロ葉酸 Ｃ- ７ ＋０．０１３ Ｃ- ９ ＋０．０１３ Ｃ- １１ −０．００７ 1 Ｈ- スペクトル Δｐｐｍ ５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸 Ｈ2-７ ＋０．２０ Ｈ- ３'/Ｈ- ５' −０．１５ Ｈ- ２'/Ｈ- ６' ＋０．０７ Ｈ2-γ- Ｇｌｕ −０．０８ ５- ホルミルテトラヒドロ葉酸の13Ｃ- スペクトルのΔ
ｐｐｍ- 値から、シクロデキスドリンはこの物質との代
謝作用で存在しないことが明らかに認められる。これと
は対照的に、13Ｃ- スペクトルのΔｐｐｍ- 値及び５，
１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の 1Ｈ- スペクトル
は、明確な著しい代謝作用を、特に分子のプテリジン部
分で示している。 〔例３〕β- シクロデキストリン２２．７ｇ及び（６
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４．８８ｇを、窒素下室温で水２
０００ｍｌ中に懸濁する。その後ホルマリン溶液（３
６．２％）１．３ｍｌを滴下する。約４０℃に懸濁液を
少し加温して、実質上澄明な溶液が得られる。澄明濾過
後、回転蒸発器で２０℃／１ミリバールで蒸発乾固す
る。
【００２３】１３．３％の（６Ｒ)-５，１０- メチレン
テトラヒドロ葉酸（ＨＰＬＣによって測定）を含有する
（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のβ- シ
クロデキストリン- 封入化合物２５．８ｇが得られる。 〔例４〕 （６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のナトリ
ウム塩のβ- シクロデキストリン封入化合物 ａ）β- シクロデキストリン２２．７ｇを、水６５０ｍ
ｌ中に懸濁液する。室温で，窒素下に（６Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸４．８ｇを加える。その際懸濁液のｐＨを７−
９で保つ（１ｎＮａＯＨ１６．３ｍｌ）。その後ホルマ
リン溶液（３６．２％）０．９３ｍｌを滴下する。生じ
る溶液を、澄明濾過し、室温で約２０分の後反応後２０
℃／１ミリバールで蒸発乾固する。
【００２４】（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ
葉酸１７．９％（ＨＰＬＣによって測定）の含有率を有
する（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のナ
トリウム塩のβ- シクロデキストリン- 封入化合物２
６．３ｇが得られる。 ｂ）例４ａ）に記載したのと同様な生成物が、湿性β-
シクロデキストリン１０ｇ及び（６Ｒ)-５，１０- メチ
レンテトラヒドロ葉酸ナトリウム塩２．６ｇの激しい粉
砕によって得られる。
【００２５】安定性固体：１１３Ｔｇ／−２５℃１０
０．０％、６３Ｔｇ／＋２３℃９８．２％の（６Ｒ)-
５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の含有率。 〔例５〕 （６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のカルシ
ウム塩のβ- シクロデキストリン β- シクロデキストリン５．７８ｇ及び水酸化カルシウ
ム３２０ｍｇを、水３０ｍｌ中に懸濁する。窒素下で
（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１．９７ｇを加える。その後
水２８ｍｌ及びホルマリン溶液（３６．２％）０．３７
ｍｌを加える。生じる溶液を澄明濾過し、封入化合物を
エタノール３００ｍｌで０℃で濾液から沈殿させる。生
成物をエタノール／水で洗滌し、２０℃で乾燥する。
【００２６】（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ
葉酸２５．６％（ＨＰＬＣによって測定）の含有率を有
する（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のカ
ルシウム塩のβ- シクロデキストリン- 封入化合物７．
７ｇが得られる。 〔例６〕 （６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のカルシ
ウム塩のβ- シクロデキストリン- 封入化合物 （６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のカリウ
ム塩のβ- シクロデキストリン- 封入化合物を、例４中
に記載したのと同様な方法で製造する。 〔例７〕 （６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のマグネ
シウム塩のβ- シクロデキストリン- 封入化合物を、例
５中に記載したのと同様な方法で製造することができ
る。 〔例８〕 （６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のカルシ
ウム塩のα- 及びβ- シクロデキストリン- 封入化合物 α- シクロデキストリン１０．８５ｇ、β- シクロデキ
ストリン１２．９ｇ及び水酸化カルシウム７４４ｍｇ
を、水１００ｍｌ中に懸濁する。窒素下で（６Ｓ)-テト
ラヒドロ葉酸４．９３ｇ、更に水酸化カルシウム３１ｍ
ｇ及びホルマリン溶液（３６．２％）０．９２ｍｌを加
える。約２０分の後反応時間の経過後、溶液を澄明濾過
し、濾液から０℃でエタノール７５０ｍｌの添加によっ
て封入化合物を沈殿させ、エタノール／水で洗滌し、２
０℃で乾燥する。
【００２７】（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ
葉酸１６．５％（ＨＰＬＣによって測定）の含有率を有
する（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のα
- ／β- シクロデキストリン- 封入化合物２９．２ｇが
得られる。 〔例９〕 （６Ｓ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のナトリ
ウム塩のβ- シクロデキストリン- 封入化合物 β- シクロデキストリン２．２７ｇを水１００ｍｌ中に
懸濁する。室温で窒素下に（６Ｓ)-５，１０- メチレン
テトラヒドロ葉酸６０８ｇを加える。
【００２８】その際懸濁液のｐＨを、７−９で保つ（１
ｎＮａＯＨ２．７ｍｌ）。生じる溶液を澄明化し、凍結
乾燥する。（６Ｓ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉
酸１６．０％（ＨＰＬＣによって測定）の含有率を有す
る（６Ｓ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のナト
リウム塩のβ- シクロデキストリン- 封入化合物２．７
５ｇが得られる。
【００２９】安定性固体：１５６Ｔｇ／−２５℃１０
０．０％の（６Ｓ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉
酸 -ＴＨＦの含有率。 〔例１０〕 スルフアートから（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒ
ドロ葉酸のナトリウム塩のβ- シクロデキストリン- 封
入化合物 β- シクロデキストリン２２．７ｇを、水１１３０ｍｌ
中に懸濁する。室温で窒素下に（６Ｒ)-５，１０- メチ
レンテトラヒドロ葉酸- スルフアート５．４ｇを加え
る。その際懸濁液のｐＨを７−９で保つ（１ｎＮａＯＨ
３３ｍｌ）で保つ。生じる溶液を澄明化し、凍結乾燥す
る。
【００３０】（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ
葉酸１５．３％（ＨＰＬＣによって測定）の含有率を有
する（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のナ
トリウム塩のβ- シクロデキストリン- 封入化合物２
８．４ｇが得られる。
【００３１】安定性固体：１５４Ｔｇ／−２５℃９９．
５％の（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の
ナトリウム塩の含有率。 〔例１１〕 溶液から（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸
のβ- シクロデキストリン- 封入化合物 β- シクロデキストリン２．２７ｇを水１５０ｍｌ中に
２５℃で溶解する。窒素下で（６Ｒ)-５，１０- メチレ
ンテトラヒドロ葉酸６０８ｍｇを加える（ｐＨ３．
７）、生じる溶液を澄明化し、濾液を凍結乾燥する。
【００３２】（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ
葉酸１５．５％（ＨＰＬＣによって測定）の含有率を有
する（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のβ
- シクロデキストリン- 封入化合物２．７ｇが得られ
る。
【００３３】安定性固体：１５８Ｔｇ／−２５℃１０
０．０％の（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉
酸の含有率。 〔例１２〕 （６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のスルフ
アートのβ- シクロデキストリン- 封入化合物 （６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の硫酸塩
５４０ｍｇを例１１と同様に使用して、（６Ｒ)-５，１
０- メチレンテトラヒドロ葉酸１５．２％（ＨＰＬＣに
よって測定）の含有率を有する（６Ｒ)-５，１０- メチ
レンテトラヒドロ葉酸の硫酸塩のβ- シクロデキストリ
ン- 封入化合物２．６５ｇが得られる。
【００３４】安定性固体：１５７Ｔｇ／−２５℃９９．
０％の（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸-
スルフアートの含有率。 〔例１３〕 （６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のベンゾ
ールスルホナートのβ-シクロデキストリン- 封入化合
物 例１１と同様に（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒド
ロ葉酸のベンゾールスルホン酸塩６０３ｍｇを使用する
ことによって、（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒド
ロ葉酸１３．１％（ＨＰＬＣによって測定）の含有率を
有する（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の
ベンゾールスルホン酸塩のβ- シクロデキストリン- 封
入化合物２．９４ｇが得られる。
【００３５】安定性固体：７２Ｔｇ／−２５℃１００．
０％の（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸-
ベンゾールスルホナートの含有率。 〔例１４〕 （６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のカルシ
ウム塩のβ- シクロデキストリン- 封入化合物 例１１と同様に（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒド
ロ葉酸のカルシウム塩６１０ｍｇを使用することによっ
て（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸１５．
６％（ＨＰＬＣによって測定）の含有率を有する（６
Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のカルシウム
塩のβ- シクロデキストリン- 封入化合物２．６５ｇが
得られる。 〔例１５〕 （６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のマグネ
シウム塩のβ- シクロデキストリン- 封入化合物例１１
と同様に（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸
のベンゾールスルホン酸塩６００ｍｇを使用することに
よって、（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸
１３．１％（ＨＰＬＣによって測定）の含有率を有する
（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のマグネ
シウム塩のβ- シクロデキストリン- 封入化合物２．６
９ｇが得られる。
【００３６】安定性固体：１５５Ｔｇ／−２５℃９９．
５％の（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸-
ベンゾールスルホナートの含有率。 〔例１６〕 （６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のナトリ
ウム塩のジメチル -β-シクロデキストリン- 封入化合
物 ジメチル -β- シクロデキストリン２６．２ｇを、水１
００ｍｌ中に溶解する。室温で窒素下に（６Ｒ)-５，１
０- メチレンテトラヒドロ葉酸- スルフアート５．６ｇ
を加える。その際溶液のｐＨを７−９で保つ（１ｎＮａ
ＯＨ３７ｍｌ）で保つ。生じる溶液を澄明化し、凍結乾
燥する。
【００３７】（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ
葉酸１４．３％（ＨＰＬＣによって測定）の含有率を有
する（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のナ
トリウム塩のジメチル -β- シクロデキストリン- 封入
化合物３２．６ｇが得られる。
【００３８】安定性固体：５６Ｔｇ／−２５℃９７．５
％の（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のナ
トリウム塩の含有率。 〔例１７〕 （６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の硫酸塩
のジメチル -β- シクロデキストリン- 封入化合物。
【００３９】ジメチル -β- シクロデキストリン２．６
２ｇを水１０ｍｌ中に溶解する。室温で窒素下で（６
Ｒ)-５，１０- メチルテトラヒドロ葉酸スルフアート５
６０ｍｇ、次いで水１４０ｍｌを加える。生じる溶液を
澄明化し、濾液を凍結乾燥する。
【００４０】（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ
葉酸１３．６％（ＨＰＬＣによって測定）の含有率を有
する（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の硫
酸塩のジメチル -β- シクロデキストリン- 封入化合物
３．２９ｇが得られる。
【００４１】安定性固体：１５８Ｔｇ／−２５℃１０
０．０％の（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉
酸の含有率。 〔例１８〕 （６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸のヒドロ
キシプロピル -β- シクロデキストリン- 封入化合物 例３−１７と同様にヒドロキシプロピル -β- シクロデ
キストリンを使用することによって（６Ｒ)-又は（６
Ｓ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸及びその塩の
ヒドロキシプロピル -β- シクロデキストリン- 封入化
合物が得られる。 〔例１９〕 （６Ｒ)-又は（６Ｓ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ
葉酸のヒドロキシプロピル -γ- シクロデキストリン-
封入化合物 例３−１７と同様にヒドロキシプロピル -γ- シクロデ
キストリンを使用することによって（６Ｒ)-又は（６
Ｓ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸及びその塩の
ヒドロキシプロピル -γ- シクロデキストリン- 封入化
合物が得られる。 〔例２０〕 （６Ｒ)-又は（６Ｓ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ
葉酸のジメチル -γ- シクロデキストリン- 封入化合物 例３−１７と同様にジメチル -γ- シクロデキストリン
を使用することによって（６Ｒ)-又は（６Ｓ)-５，１０
- メチレンテトラヒドロ葉酸及びその塩のジメチル -γ
- シクロデキストリン- 封入化合物が得られる。
【００４２】
【発明の効果】本発明の５，１０- メチレンテトラヒド
ロ葉酸- シクロデキストリン- 封入化合物は、極めて安
定であって薬剤に使用することができる。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ｉ）（６Ｒ)-、（６Ｓ)-又は（６Ｒ，Ｓ)-
    ５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸又は（６Ｒ)-、
    （６Ｓ)-又は（６Ｒ，Ｓ)-５，１０- メチレンテトラヒ
    ドロ葉酸の塩及び ｉｉ）α- 、β- 又はγ- シクロデキストリン又はα-
    、β- 又はγ- シクロデキストリンの誘導体あるいは ｉｉｉ）α- 、β- 又はγのシクロデキストリンの混合
    物又はα- 、β- 又はγ- シクロデキストリンの誘導体
    の混合物あるいはα- 、β- 又はγ- シクロデキストリ
    ンとα- 、β- 又はγ- シクロデキストリンの誘導体と
    の混合物を含有する、安定な水性組成物。
  2. 【請求項２】 （６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒド
    ロ葉酸又は（６Ｒ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉
    酸の薬学的に相容な塩及びβ- 又はγ- シクロデキスト
    リン又はβ- 又はγ- シクロデキストリンの薬学的に相
    容な塩を使用する、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 ５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸の
    薬学的に相容な塩として、アルカリ- 又はアルカリ土類
    - 塩、好ましくはナトリウム- 、マグネシウム- 又はカ
    ルシウム塩及びシクロデキストリンの薬学的に相容な誘
    導体として、ヒドロキシアルキル化された又はアルキル
    化されたβ- 又はγ- シクロデキストリン、好ましくは
    ヒドロキシプロピル -β- 、ヒドロキシ- プロピル -γ
    - 又はジメチル -β- シクロデキストリンを使用する、
    請求項１又は２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 （６Ｒ)-又は（６Ｓ)-５，１０- メチレ
    ンテトラヒドロ葉酸又はその塩のα- 、β- 又はγ- シ
    クロデキストリン- 封入化合物。
  5. 【請求項５】 （６Ｒ)-又は（６Ｓ)-５，１０- メチレ
    ンテトラヒドロ葉酸又はその塩のヒドロキシアルキル -
    β- 又はヒドロキシアルキル -γ- シクロデキストリン
    - 封入化合物。
  6. 【請求項６】 （６Ｒ)-又は（６Ｓ)-５，１０- メチレ
    ンテトラヒドロ葉酸又はその塩のヒドロキシプロピル -
    β- 又はヒドロキシプロピル -γ- シクロデキストリン
    - 封入化合物。
  7. 【請求項７】 （６Ｒ)-又は（６Ｓ)-５，１０- メチレ
    ンテトラヒドロ葉酸又はその塩のアルキル -β- 又はア
    リル -γ- シクロデキストリン- 封入化合物。
  8. 【請求項８】 （６Ｒ)-又は（６Ｓ)-５，１０- メチレ
    ンテトラヒドロ葉酸又はその塩のジメチル -β- 又はジ
    メチル -γ- シクロデキストリン- 封入化合物。
  9. 【請求項９】 （６Ｒ)-、（６Ｓ)-又は（６Ｒ，Ｓ)-
    ５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸及びその塩の水性
    溶液の安定化を、α- 、β- 又はγ- シクロデキストリ
    ン又はα- 、β- 又はγ- シクロデキストリンの誘導体
    の添加によって行う、上記化合物及びその塩の安定化方
    法。
  10. 【請求項１０】 （６Ｓ)-、（６Ｒ)-又は（６Ｒ，Ｓ)-
    テトラヒドロ葉酸又は対応するテトラヒドロ葉酸の塩
    を、α- 、β- 又はγ- シクロデキストリン又はα- 、
    β- 又はγ- シクロデキストリンの誘導反の存在下にホ
    ルムアルデヒドと反応させ、所望の場合には、再び塩と
    なし及び所望の場合には得られた５，１０- メチレンテ
    トラヒドロ葉酸- シクロデキストリン- 封入化合物を単
    離することを特徴とする、（６Ｒ)-、（６Ｓ)-又は（６
    Ｒ，Ｓ)-５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸又はその
    塩の安定な溶液を製造する方法。
  11. 【請求項１１】 （６Ｒ)-、（６Ｓ)-又は（６Ｒ，Ｓ)-
    ５，１０- メチレンテトラヒドロ葉酸又はその塩を、α
    - 、β- 又はγ- シクロデキストリン又はその誘導体中
    の封入化合物として薬剤の製造のための成分又は出発化
    合物として使用する方法。
JP5171720A 1992-07-13 1993-07-12 ５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸−シクロデキストリン−包接化合物 Expired - Lifetime JP2667354B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2192/92A CH684644A5 (de) 1992-07-13 1992-07-13 5,10-Methylentetrahydrofolsäure-Cyclodextrin-Einschlussverbindungen.
CH02192/92-0 1992-07-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0718084A true JPH0718084A (ja) 1995-01-20
JP2667354B2 JP2667354B2 (ja) 1997-10-27

Family

ID=4228046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5171720A Expired - Lifetime JP2667354B2 (ja) 1992-07-13 1993-07-12 ５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸−シクロデキストリン−包接化合物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5455236A (ja)
EP (1) EP0579996B1 (ja)
JP (1) JP2667354B2 (ja)
KR (1) KR100217788B1 (ja)
CN (1) CN1032901C (ja)
AT (1) ATE121949T1 (ja)
AU (1) AU661591B2 (ja)
CA (1) CA2100126C (ja)
CH (1) CH684644A5 (ja)
DE (1) DE59300176D1 (ja)
DK (1) DK0579996T3 (ja)
ES (1) ES2072163T3 (ja)
FI (1) FI933151A (ja)
HU (2) HU212665B (ja)
NO (1) NO303715B1 (ja)
RU (1) RU2135519C1 (ja)
TW (1) TW379142B (ja)
ZA (1) ZA934907B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019131579A (ja) * 2013-08-14 2019-08-08 メルク・アンド・コンパニー ５，１０−メチレン−（６ｒ）−テトラヒドロ葉酸のヘミ硫酸塩

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5906981A (en) * 1996-06-04 1999-05-25 Troy Corporation Halopropargyl inclusion complexes
CH693255A5 (de) * 1997-06-13 2003-05-15 Eprova Ag Verwendung von Tetrahydrofolaten in der natürlichenstereoisomeren Form zur Herstellung einer pharmazeutischenZubereitung geeignet zur Beeinflussung des Homocystein-Spiegels.
CN1095472C (zh) * 2000-04-17 2002-12-04 上海复康医药科技发展有限公司 叶酸－多聚糖复合物，其制备方法和以该复合物为活性成分的药物组合物
DE602005026352D1 (de) * 2004-09-15 2011-03-31 Nipro Corp Wässrige, stabile (6S)-Folinsäurelösung zur Injektion
EP2131849B1 (en) 2007-03-02 2011-10-26 The University Of Wollongong Compositions and methods for delivery of anti-cancer agents
CN101235102B (zh) * 2008-02-18 2010-11-03 南昌航空大学 一种叶酸偶联羟丙基壳聚糖纳米微粒的制备方法
CN102000345A (zh) * 2010-11-16 2011-04-06 广西大学 包合态的叶酸/β-环糊精组合物及其制备方法
CN102258788B (zh) * 2011-06-13 2012-11-07 南开大学 一种靶向传递阿霉素抗癌药的组装体及其制备方法
RU2537246C1 (ru) * 2013-10-17 2014-12-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр клинической и эскпериментальной медицины" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук ФГБУ "НЦКЭМ" СО РАМН Способ получения биотинилированного производного окисленного декстрана
EP2878600B1 (en) 2013-12-02 2018-06-27 Cerbios-Pharma S.A. Stable complexes of an alkaline earth metal salt of N5-methyl-tetrahydrofolic acid and a polyol
EP3668516B1 (en) 2017-08-16 2021-09-22 Merck Patent GmbH Stable lyophilisates comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid and a dicarboxylic acid
CN112089848A (zh) * 2020-10-27 2020-12-18 浙江诺得药业有限公司 叶酸的环糊精包合物及其制备方法
WO2023237482A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Concentrated solutions comprising sodium 5,10-methylene-(6r)- tetrahydrofolate
WO2023237485A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Stable lyophilisates comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
WO2023237480A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Stable pharmaceutical compositions comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid and nacl
WO2023237483A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Concentrated solutions comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
CN117771389A (zh) * 2023-12-28 2024-03-29 浙江圣达生物药业股份有限公司 L-5-甲基四氢叶酸钙-γ-环糊精包合物及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3069468D1 (en) * 1979-12-19 1984-11-22 Nat Res Dev Quinazoline derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as anti-cancer agents
US4350659A (en) * 1981-07-30 1982-09-21 Corning Glass Works Stabilization of sensitive biologically active intermediate metabolites such as folic acid derivatives
JPS602775B2 (ja) 1981-08-28 1985-01-23 富士通株式会社 モニタ機能付大規模集積回路及びその製造方法
JPS59175432A (ja) * 1983-03-25 1984-10-04 Yatoron:Kk ジヒドロ葉酸溶液の安定化方法
JPS62281855A (ja) * 1986-05-29 1987-12-07 Daikin Ind Ltd ビタミン，ビタミン誘導体，またはホルモンを含有する包接化合物
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4857530A (en) * 1987-11-03 1989-08-15 Warner-Lambert Company Substituted quinazolinones as anticancer agents
NL8901432A (nl) * 1989-06-06 1991-01-02 Pharmachemie Bv Bij koelkasttemperatuur stabiele waterige folinaatoplossing, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan.
CA2021042A1 (en) 1989-07-21 1991-01-22 Fabrizio Marazza Salts of n ,n -methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid
DK0416232T3 (da) 1989-08-21 1995-09-18 American Cyanamid Co Stabil injicerbar farmaceutisk formulering med folsyre- og leukovorinsalte og fremgangsmåde
IT1237509B (it) 1989-10-31 1993-06-08 Magis Farmaceutici Complessi con le ciclodestrine indicati per il trattamento di tutte leforme anemiche da carenza di folati, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
CH680731A5 (ja) * 1990-04-12 1992-10-30 Sapec Fine Chemicals
CA2082811C (en) 1990-05-11 2004-11-16 Colin P. Spears 5,10-methylene-tetrahydrofolate as a modulator of a chemotherapeutic agent
US5153309A (en) * 1990-07-27 1992-10-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Process of making tetrahydropteroylpoly-l-glutamic acid derivatives
CH681303A5 (ja) 1991-01-16 1993-02-26 Eprova Ag
WO1992022552A1 (en) * 1991-06-14 1992-12-23 The Upjohn Company IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019131579A (ja) * 2013-08-14 2019-08-08 メルク・アンド・コンパニー ５，１０−メチレン−（６ｒ）−テトラヒドロ葉酸のヘミ硫酸塩
JP2020128410A (ja) * 2013-08-14 2020-08-27 メルク・アンド・コンパニー ５，１０−メチレン−（６ｒ）−テトラヒドロ葉酸のヘミ硫酸塩
JP2022024035A (ja) * 2013-08-14 2022-02-08 メルク・アンド・コンパニー ５，１０－メチレン－（６ｒ）－テトラヒドロ葉酸のヘミ硫酸塩

Also Published As

Publication number Publication date
AU4187093A (en) 1994-01-20
KR100217788B1 (ko) 1999-09-01
CA2100126A1 (en) 1994-01-14
EP0579996B1 (de) 1995-05-03
KR940002301A (ko) 1994-02-17
US5455236A (en) 1995-10-03
HU212665B (en) 1996-09-30
RU2135519C1 (ru) 1999-08-27
JP2667354B2 (ja) 1997-10-27
EP0579996A1 (de) 1994-01-26
NO303715B1 (no) 1998-08-24
CN1032901C (zh) 1996-10-02
ZA934907B (en) 1994-02-09
TW379142B (en) 2000-01-11
AU661591B2 (en) 1995-07-27
ES2072163T3 (es) 1995-07-01
HU211484A9 (en) 1995-11-28
NO932517D0 (no) 1993-07-09
HU9301990D0 (en) 1993-09-28
DK0579996T3 (da) 1995-07-10
FI933151A (fi) 1994-01-14
CH684644A5 (de) 1994-11-15
CA2100126C (en) 1998-05-05
FI933151A0 (fi) 1993-07-09
DE59300176D1 (de) 1995-06-08
ATE121949T1 (de) 1995-05-15
HUT65714A (en) 1994-07-28
NO932517L (no) 1994-01-14
CN1081688A (zh) 1994-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0718084A (ja) ５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸−シクロデキストリン−封入化合物
US5608052A (en) Inclusioin complexes of clavulanic acid and of alkali salts thereof with hydrophilic and hydrophobic beta-cyclodextrin derivatives, a process for the preparation thereof and the use thereof
EP0689438B1 (en) Pharmaceutical compositions for intranasal administration of apomorphine
US5196406A (en) Cyclodextrin complex of fumagillin derivative
US4518588A (en) Process for the preparation of an inclusion complex of N-(1--phenylethyl)-3,3-diphenylpropylamine and the hydrochloride thereof respectively with cyclodextrin
RU2230062C2 (ru) Комплекс ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, композиция ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, фармацевтическая композиция
HU206381B (en) Process for producing new complexes consisting of gamma-cyclodextrin ether or mixed ether and active ingredient, as well as pharmaceutical compositions comprising such complexes
HUT76475A (en) Water-soluble nimesulide salt and cyclodextrin complexes thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation thereof
JP3509866B2 (ja) 薬物等の疎水性化合物を溶解するために特に使用可能な新規シクロデキストリン誘導体およびその調製方法
JPH07509498A (ja) 新規なニメスライド塩／シクロデキストリン包接錯体
WO2004112761A2 (de) Stabile pharmazeutische zusammensetzungen von 5,10-methylentetrahydrofolat
JP3434828B2 (ja) Ｓｉｎ−１ａシクロデキストリン包接複合体
US7812152B2 (en) Amphiphilic cyclodextrin derivatives, method for preparation thereof and uses thereof
JPH11240833A (ja) ドロロキシフェン医薬組成物
WO2008110079A1 (fr) Composition pharmaceutique contenant un complexe d'inclusion de cyclodextrine consitué de cefdinir, et son procédé de préparation
JP3061062B2 (ja) ビタミンｂ▲下１▼▲下２▼の光安定化方法及びビタミンｂ▲下１▼▲下２▼を含有する医薬組成物
EP0477315B1 (en) Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP0427078A1 (en) Folinic acid-cyclodextrin inclusion compound
HU212730B (en) Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them
EP0406811A2 (en) Novel clathrate compounds and a drug comprising them
CZ145696A3 (en) Estramustine formulations exhibiting improved pharmaceutical properties
KR960004018B1 (ko) L-글루타민과 수용성아줄렌 복합 항궤양용 제제의 안정화 방법
JPH0516837B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 19970520