HU211484A9 - 5,10-methylentetrahydrofolic acid-cyclodextrin inclusion compounds - Google Patents

5,10-methylentetrahydrofolic acid-cyclodextrin inclusion compounds Download PDF

Info

Publication number
HU211484A9
HU211484A9 HU95P/P00333P HU9500333P HU211484A9 HU 211484 A9 HU211484 A9 HU 211484A9 HU 9500333 P HU9500333 P HU 9500333P HU 211484 A9 HU211484 A9 HU 211484A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclodextrin
methylene
tetrahydrofolic acid
salt
acid
Prior art date
Application number
HU95P/P00333P
Other languages
English (en)
Inventor
Josef Conti
Hans Rudolf Mueller
Martin Ulmann
Original Assignee
Eprova Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eprova Ag filed Critical Eprova Ag
Publication of HU211484A9 publication Critical patent/HU211484A9/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
  • Ink Jet (AREA)

Description

A találmány a (6R)-, a (6S)- és a (6R,S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav α-, β-, γ-, hidroxi-propiol-β-, hidroxi-propil-γ-, dimetil-β- és dimetil-y-ciklodextrinnel képzett zárványvegyületeire vonatkozik. E vegyületek meglepően jő stabilitása révén először nyílik lehetőség az említett föl savszármazékok gyógyászati alkalmazására.
A találmány továbbá az említett vegyületek előállítására, valamint gyógyszerek előállításához való felhasználására vonatkozik.
Ha a leírásban hidroxi-propil-ciklodextrin olvasható, minden esetben szó van a hidroxi-propil-ciklodextrin (0,6)-ról, hidroxi-propil-ciklodextrin (O,9)-ről, a 3hidroxi-propil-ciklodextrinről, a 2,3-dihidroxi-propilciklodextrinről és különösen a 2-hidroxi-propil-ciklodextrinröl. Ehhez hasonlóan, ha 5,10-metilén-tetrahidrofolsav szerepel a leírásban, ennek a vegyületnek a sóira is gondolunk, mindenekelőtt az alkálifém- és az alkáliföldfémsókra.
A tetrahidrofolátszármazékok a folsav (folsav-kofaktorok) biológiailag aktív formái. A tetrahidrofolátszármazékok közül gyógyászati célokra elsősorban az 5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofolsav (leukovorin) kalcimusóját használják, például az 5-fluor-uracil gyógyhatásának fokozására vagy rákkezelés során „mentőanyag-ként, ha metotrexátot alkalmaznak.
A(6S)-5-formil-tetrahidrofolsav a szervezetben átalakul (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavvá, amely mint kofaktor az 5-fluor-uracilból (5-FU) képződött 5-fluor-dezoxiuridin-monofoszfáttal (5-F-dUMP) és a timidilát-szintetázzal (TS) együtt egy citosztatikumként hatásos, kovalens temer komplexet képez: az 5-F-dUMP(TS)5,10-metilén-tetrahidrofolsavat. Ezzel kapcsolatban a következő szakirodalmi helyekre hivatkozunk:
- W. A. Bleyer: Cancer, az 1989. március 15-i melléklet 995-1007. oldalai; valamint
- E. L. R. Stokstad: Folic Acid Metabolism in Health and Disease, Wiley-Liss Inc., 9. oldal.
Az előbbiek alapján előnyös lenne, ha a leukovorin (vagyis az 5-formil-tetrahidrofolsav) helyett közvetlenül az 5,10-metilén-tetrahidrofoIsav kofaktort használnánk fel. Ezzel kapcsolatban lásd a WO 91/17660 sz. irat 5. oldalának 24-35. sorait. Az ezzel kapcsolatos vállalkozások mind ez ideig zátonyra futottak, mert az 5,10-metilén-tetrahidrofolsav, valamint annak sói nem voltak kielégítően tiszták és stabilak. Ezzel kapcsolatban hivatkozunk a 0 409 125. sz. európai szabadalmi leírásra, amely szerint az előállított (6R,S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav tisztasága általában 85-90 m% volt. A (6R,S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavat csak kalcium- vagy magnéziumsójának alakjában sikerült 96,5-98,8%-os tisztaságban előállítani. A sóoldatok stabilitása azonban ennek ellenére nagyon kritikus volt: 9-es pH-érték esetén 6 óra elteltével az eredeti 5,10-metilén-tetrahidrofolsavnak már csak mintegy 85%-a volt jelen az oldatban. Ezzel kapcsolatban utalunk a 0 409 125. sz. európai szabadalmi leírás 14. oldalán található táblázatra.
Az 5,10-metilén-tetrahidrofolsav oldatban egyensúlyban van a formaldehiddel és a tetrahidrofolsavval. Az erre vonatkozó ismeretek megtalálhatók a következő szakirodalmi helyeken:
- L. J. Machlin: Handbook of Vitamins, 2. kiadás,
Marcel Decker Inc., New York-Bázel (T. Brody),
457. o.;
- M. J. Osbom és munkatársai: J. Am. Chem. Soc.,
82. 4921 (1960);
- R. G. Kálién és munkatársai: J. Bioi. Chem., 241.
5851 (1966); valamint
- Mórán és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
76. 1456-1460(1979).
Az említett egyensúly létezése akadályozza az
5,10-metilén-tetrahidrofolsav parenterális alkalmazását. A WO 91/17660. nemzetközi bejelentésben is az olvasható - pedig ez a bejelentés részletesen taglalja az
5,10-metilén-tetrahidrofolsav felhasználási előnyeit más tetrahidrofolsavszármazékokkal szemben hogy nincs semmilyen lehetőség az 5,10-metilén-tetrahidrofolsav stabilizálására. Az 5,10-metilén-tetrahidrofolsav gyógyászati felhasználásának viszont csak a stabilizálás megoldása teremtheti meg az alapját. A jelenleg ismert technológiák alkalmazásával vagy nem magát az 5,10-metilén-tetrahidrofolsavat lehet stabilizálni vagy csak korlátozott sikert lehet elérni, például a tetrahidrofolsav vagy a tetrahidrofol savszármazékok oxidatív lebomlásának késleltetésével. Az egyik ilyen ismert megoldás szerint (0 416 232. sz. európai szabadalmi leírás) aszkorbinsav, parabének, merkaptoalkoholok vagy trometamol adagolásával stabilizálnak 5-formiltetrahidrofolsavat. Egy másik ismert megoldással 5formil-tetrahidrofolsav-kacium-só stabilizálható olyan módon, hogy a sót tartalmazó oldathoz az alkáliföldfém-ionnak megfelelő komplexképző szert adagolnak.
Az ismert megoldások egyikével sem lehet azonban befolyásolni azt az egyensúlyt, amely az 5,10-metiléntetrahidrofolsav és a belőle felszabadult tetrahidrofolsav és formaldehid között fennáll.
Az 58-48 933. sz. japán leírásból ismeretes, hogy a metotrexát biokémiai analíziséhez szusztrátumként alkalmazató dihidrofolsav stabilizálására - csak az oxidatív bomlás gátlása céljából - fel lehet használni adalékkként β-ciklodextrint.
A 0 427 078. sz. európai szabadalmi leírás szerint a leukovorin stabilizálható ciklodextrin adagolásával.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a tetrahidrofolsav és a formaldehid között ciklodextrinek jelenlétében is lejátszódik a kondenzációs reakció, de mindenekelőtt az volt váratlan, hogy a reakciót követően vizes oldatban stabil zárvány vegyületek jönnek létre az 5,10-metilén-tetrahidrofolsavból a megfelelő ciklodextrinben, és így először vált lehetségessé az 5,10-metilén-tetrahidrofolsav gyógyászati alkalmazása vizes oldatok felhasználásával.
A stabilitás növekedése annál inkább meglepő, mert az eddigi mérések eredményeiből arra lehetett következtetni, hogy gyakorlatilag nem lép fel semmilyen kölcsönhatás a tetrahidrofolálok és a ciklodextrinek között [D. W. Armstron és munkatársai: Science, 232. 1132-1135 (1986); mindenekelőtt az 1134. oldal
2. hasábjának 2. sora]. Saját méréseink alapján meg tudtuk erősíteni, hogy a ciklodextrinek 5-formil-tetrahidrofolsavval nem, 5,10-metil-tetrahidrofolsavval pe2
HU 211 484 A9 dig csak rendkívül kis mértékben lépnek kölcsönhatásba. így tehát nem lehetett azt várni, hogy az 5,10-metilén-tetrahidrofolsav ilyen módon stabilizálható a kémiai bomlással szemben, azt meg végképpen nem, hogy ugyanakkor eltolódik az egyensúly a szabad formaldehidtől és tetrahidrofolsavtól az 5,10-metilén-tetrahidrofolsav felé.
A ciklodextrint tartalmazó zárványvegyületeket célszerű a 0 495 204. sz. európai szabadalmi bejelentés szerint könnyen előállítható (6S)-, (6R)- és (6R,S)-tetrahidrofolsav-szulfát-sóból vagy -szulfonsav-sóból kiindulva elkészíteni, mégpedig olyan módon, hogy a keletkezett sókat in situ vagy előzetese elválasztás után, illetve az ezekből a sókból felszabadított savat előzetes tisztítás után a megfelelő ciklodextrin jelenlétében reagáltatjuk formaldehiddel. A tetrahidrofolsav kvantitatív átalakításához egyébként csak kis - legfeljebb 10-20 mol%-os - feleslegben kell alkalmazni a formaldehidet. A reakciót olyan közegben célszerű lejátszatni, amelynek pH-értéke 8 és 9 között van. A zárványvegyületet olyan módon állítjuk elő, hogy ciklodextrint tartalmazó oldathoz vagy zagyhoz (6R)-, (6S)- vagy (6S,R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavat adunk, illetve szilárd (6R)-, (6S)- vagy (6S,R)-metiléntetrahidrofolsavat és ciklodextrint eldörzsölünk. így olyan termék keletkezik, amely a környezet hőmérsékletén oldatban stabil. Az ilyen módon előállított termékeket fel lehet használni komponensként parenterális gyógyszerkészítményekben vagy kiindulási anyagként orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállításához. Mind az orálisan, mind a parenterálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények felhasználhatók például a rákgyógyászatban, egyes vérszegénységi kórképek esetén, valamint az autoimmunrendszer betegségeinek és az idegrendszer zavarainak kezelésére.
A találmány tárgyát képezik a (6R)-, a (6S)- és a (6R,S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav α-, β-, γ-, hidroxipropil-β-, hidroxi-propil-γ, dimetil-β- és dimetil-y-ciklodextrinnel képzett zárványvegyületei, amelyek vizes oldatban stabilak. Ezekből a zárványvegyületekből előállíthatók például a rákgyógyászatban felhasználható, parenterálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények.
A zárványvegyületek előállításához mindenekelőtt az 5,10-metilén-tetrahidrofolsav alkálifém- és alkáliföldfémsói - elsősorban a nátrium-, a kálium-, a magnézium- és a kalciumső - használhatók fel, mert ezeknek a sóknak jó az oldhatóságuk, és fiziológiai szempontból jól tolerálhatók. Ugyanolyan tisztaság esetén az 5,10-metilén-tetrahidrofolsav magnéziumsójának vízoldhatósága a kalciumsóénak mintegy tízszerese, a nátrium- és a káliumsó vízoldhalósága pedig még a magnézium sóénál is nagyobb. Ez az oka annak, hogy ezeknek a sóknak az alkalmazása nagyon gyakori gyógyszerkészítmények előállításakor. Különösen az alábbi komponensekből képzett zárványvegyületeket előnyös alkalmazni:
- a (6R)- vagy a (6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav valamelyik alkálifém- vagy alkáliföldfémsója + βciklodextrin;
- a (6R)- vagy a (6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav valamelyik alkálifém- vagy alkáliföldfémsója+hidroxi-propil^-ciklodextrin;
- a (6R)- vagy a (6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav valamelyik alkálifém- vagy alkáliföldfémsója+hidroxi-propil-Y-ciklodextrin;
- a (6R)- vagy a (6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav valamelyik alkálifém- vagy alkáliföldfémsója+γciklodextrin; és
- a (6R)- vagy a (6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav valamelyik alkálifém- vagy alkáliföldfémsója+dimetil-P-ciklodextrin.
Ezzel a felsorolással kapcsolatban megjegyezzük, hogy minden esetben a természetben előforduló (6R)5.10- metilén-tetrahidrofolsav-izomert előnyös felhasználni a zárványvegyületek előállításához.
A találmány tárgyát képezi az 5,10-metilén-tetrahidrofolsav ciklodextrinekkel képzett stabil zárványvegyületeinek előállítására szolgáló eljáiás is, amely szerint
5.10- metilén-tetrahidrofolsavat vagy valamilyen 5,10metilén-tetrahidrofolsav-származékot α-, β- vagy γ-ciklodextrinnel vagy ezeknek a ciklodextrineknek valamelyik származékával reagáltatunk, vagy célszerűen úgy járunk el, hogy tetrahidrofolsavat vagy valamilyen tetrahidrofolsavsót reagáltatunk a megfelelő ciklodextrinnel, a keletkezett terméket kívánt esetben egy másik sóvá alakítjuk, illetve a keletkezett sóból felszabadítjuk a savat, majd formaldehid in situ beadagolásával 5,10-metiléntetrahidrofolsav/ciklodextrin zárványvegyületet állítunk elő, amelyet kívánt esetben kinyerünk a reakcióelegyből.
A zárványvegyületek előállításához olyan 5,10-metilén-tetrahidrofolsav-sókal, illetve tetrahidrofolsavsókat célszerű alkalmazni, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható kationokat - például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumkationt - vagy anionokat - például szulfát-, szulfonát- vagy halogenid-aniont - tartalmaznak.
A zárványvegyületek előállításához olyan ciklodextrineket előnyös felhasználni, mint a β-, ahidroxi-propil-β-, a dimetil-β-, a γ-, a hidroxi-propil-γ- vagy a dimetil γ-ciklodextrin. A ciklodextrineket és az 5,10-metilén-tetrahidrofolsavat legalább 1:1 vagy 2:1 mólarányban elnyös alkalmazni a zárványvegyületek előállításához. Célszerű ugyanakkor ciklodextrineket nagy koncentrációban tartalmazó oldatokat felhasználni. Különböző ciklodextrinek elegyei is felhasználhatók a zárványvegyületek előállításához, de - az alkalmazástechnikai céltól függően - célszerű az 5,10-metilén-tetrahidrofolsavnak egy bizonyos sóját, egy bizonyos ciklodextrint és egy bizonyos 5,10metilén-tetrahidrofolsav:ciklodextrin arányt alkalmazni. Az adott zárványvegyület előállításához optimális körülményeket egyszerű kísérletek elvégzése alapján lehet meghatározni.
A tetrahidrofolsavat ciklodextrin jelenlétében valamilyen - vízből vagy vízzel elegyedő szerves vegyületből álló - oldószerben, például rövid szénláncú alifás karbonsavban vagy rövid szénláncú alkoholban célszerű reagáltatni formaldehiddel.
Tekintettel arra, hogy a tetrahidrofolsav oxidatív hatásokra érzékeny, ajánlatos az oxidációval szemben védelmet nyújtó megoldásokat alkalmazni.
HU 211 484 A9
A ciklodextrint tartalmazó zárványvegyületeket ismert módszerekkel el lehet választani; például olyan módon, hogy az oldószert magasabb hőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk, a terméket kikristályosítjuk, liofilizáljuk vagy valamilyen szerves oldószerrel kicsapjuk.
A ciklodextrint tartalmazó zárványvegyületeket szilárd alakban is előállíthatjuk, mégpedig olyan módon, hogy az 5,10-metilén-tetrahidrofolsavat és az adott ciklodextrint eldörzsöljük.
A találmány oltalmi köre kiteljed arra az eljárásra is, amely szerint a (6R)-, a (6S)- vagy a (6R,S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavból vagy ezek sóiból, továbbá α-, βvagy γ-ciklodextrinből vagy ezeknek a ciklodextrineknek a származékaiból előállított zárványvegyületeket komponensként vagy kiindulási vegyületként használjuk fel gyógyszerkészítmények előállításához.
A találmányt a következő példákkal ismertetjük.
1. példa
Ciklodextrinekből és 5,10-metilén-tetrakidmfolsav10 bál annak vagy sóiból előállított zárványvegyületek stabilitásának vizsgálata oldatban
a)A(6R)- és a i6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav nátriumsójából és kalciumsójából készített oldatok stabilitása foszfátpufferben 23 ’C-on.
5,10-metilén-tetrahidrofolsav-tartalom, %
Összetétel 1 2 4 2 7 14
hét eltelte után**
(óRl-CHj-THF-Na-só* ciklodextrin nélkül nitrogénatmoszférában 91.1 64,4 30,5 18.1 16,7 -
(6R)-CH2-THF-Na-só'‘ β-ciklodextrin - 92.3 - - - 88,5
(öSJ-CHj-THF-Na-ső* β-ciklodextrin 100,0 84,8 - 75.0 - -
(öRI-CHi-THF-Na-só* a—Ηβ-cikodextrin (1:1:1:) 100,0 95,8 94,3 83,2 78,5 73,0
(óR j-CFb-THF-Ca-só* a-+-ciklodextrin (1:1:1) - 80,2 57,3 50,2 47,4 44,0
* A CH -THF rövidítés jelenlése: 5J0-metilén-teirahidrofolsav. ** A kiindulási mennyiségre vonatkoztatva (t=0).
b) (6R)-5J0-metilén-tetrahidrofolsav-nátrium-sót tartalmazó oldatok stabilitása 60 ’C-on (stresszvizsgálat foszfát puffé rben)
5.10-metilén-tetrahidrofolsav-tartalom, %
Összetétel 3 6 18 24 30 48
óra eltelte után
Ciklodextrin nélkül 77,7 34,4 2,8 - 0,8 -
a-Ciklodextrinnel - 84.1 - - - 12,6
β-Ciklodextrínnel 91.2 - - 75,2 - -
Di metil-β-ciklodextrinnel 88,9 - - 31,5 - -
Hidroxi-propil^-ciklodextrinnel 90,4 - - 70,5 - -
γ-Cikl odextrinnel 95,4 - - 63,5 - -
Hidroxi-propil-y-cikl odextrinnel 97,4 - - 73,7 - -
c) (6R)-5.10-metilén-tetrahidrofolsav-kalcium-sót tartalmazó oldatok stabilitása 60 ’C-on [stresszvizsgálat foszfátpufferben (PBS)J
5.10-metilén-tetrahidrofolsav-tartalom, %
Összetétel 3 6 18 24 30 48
óra eltelte után*
Ciklodextrin nélkül 74,4 53,8 - 7,7 2,6 0,1
a-Ciklodextrinnel 74,5 56.4 - 7,8 3,8 0,8
Hidroxi-propil-a-ciklodextrinnel (0,6) 75,3 57.1 - 7.8 2,7 0,7
β-Ciklodextrinnel 87,7 77,8 - 42,0 33,3 14,8
Dimetil^-ciklodextrinnel (1,8) 80,2 69,1 - 29,6 22,2 7,4
HU 211 484 A9
5,10-metilén-tetrahidrofolsav-tartalom, %
Összetétel 3 6 18 24 30 48
óra eltelte után*
Hidroxi-propil^ciklodextrinnel (0,6) 83,8 71,2 - 28,8 22,5 6,2
Hidroxi-propil-y-ciklodextrinnel (0,9) 83,5 69,6 - 29,1 21,5 7,6
γ-Ciklodextrinnel 81,2 66,2 - 16,2 8.8 1,2
Hidroxi-propilY-ciklodextrinnel (0,6) 95,1 81,4 - 13,6 6,8 1,0
A kiindulási mennyiségre vonaikűziaiva (tsO).
d) (6R)-5J0-metilén-tetrahidmfolsav-magnézium-sót tartalmazó oldatok stabilitása 60 °C-on [stresszyizsgálat foszfátpufferben (PBS))
5,10-metilén-tetrahidrofolsav-tartalom, %
Összetétel 3 6 18 24 30
óra eltelte után*
Ciklodextrin nélkül 72,7 53,4 - 7,6 2,4
Ct-Ciklodextrinnel 76,5 58,8 - 12,9 4.9
Hidroxi-propil-a-ciklodextrinnel (0,6) 80,2 67,4 - 14,0 6,3
β-Ciklodextrinnel 79,1 61,6 - 26,7 17.4
Dimetil^-ciklodextrinnel (1,8) 73,6 56,3 - 19,5 11.5
Hidroxi-propil^-ciklodextrinnel (0,6) 83,3 64,3 - 25,0 14,3
Hidroxi-propil^-ciklodextrinnel (0,9) 82,6 65,1 - 24,4 12.8
γ-Ciklodextrinnel 82,1 64,3 - 20,2 10,8
Hidroxi-propil-y-ciklodextrinnel (0,6) 81,2 64,7 - 17,6 8,9
A kiindulási mennyiségre vonaikoziaiva (twÖ).
A stabilitás meghatározásához olyan, 7-es pH-jú, mintegy 4 m% 5,10-metilén-tetrahidrofolsavat tartalmazó oldatokat használtunk fel, amelyeket a 3-20. példák szerint állítottunk elő. A vizsgálatok célja az 35 volt, hogy megkapjuk az a), a b), a c) és a d) táblázatban szereplő, egymással összehasonlítható mérési adatokat. Ha optimális feltételek biztosításával állítjuk elő a zárványvegyületeket, határozottan nagyobb stabilitásra számíthatunk. Az optimális feltételeket egyszerű 40 kísérletekkel könnyen meghatározhatjuk, ha változtatjuk az 5,10-metilén-tetrahidrofolsav, illetve a ciklodextrin koncentrációját vagy ennek a két említett komponensnek a koncentrációarányát, illetve különböző
5,10-metilén-tetrahidrofolsav-sókat vagy különböző oldószereket alkalmazunk.
A következő példák szerint előállított termékekhez felhasznált ciklodextrinek víztartalma a termogravimetriás mérések eredményei alapján: a-ciklodextrin:
11,5 m%, β-ciklodextrin: 15,6 m%, dimetil-0-ciklo- 50 dextrin:12,7 m%, hidroxi-propil-fl-ciklodextrin: 6,4 m%, γ-ciklodextrin: 9,8 m%, dimetil-y-ciklodextrin:
9,2 m% és hidroxi-propil-y-ciklodextrin: 6,0 m%.
2. példa
Az 5J0-metilén-tetrahidrofolsav/ciklodextrin zárványvegy Öleteknél tapasztalt kémiai eltolódás a ciklodexlrint és 5-formil-tetrahidrofolsavat tartalmazó elegynél mért értékkel összehasonlítva Az 5,10-metilén-tetrahidrofolsavtól származó l3Cjelek, valamint az 5-formil-tetrahidrofolsavtól származó 13C-jelek, valamint az 5,10-metilén-tetrahidrofolsavtól származó ’H-jelek árnyékolásának változását (Áppm) 9-es pH-értéken mértük, miközben β-ciklodextrinnel képeztünk zárványvegyületet.
13C-spektrumok Áppm
5,10-Metilén-tetra- hidrofolsav C-7 +0,532
C-9 +0,908
C-l 1 +1,301
,3C-spektrumok Áppm
5-FormiI-tetrahid- rofolsav C-7 +0,013
C-9 +0,013
C-l 1 -0,007
'H-spekt rumok Áppm
5,10-Metilén-tetra- hidrofolsav Hj-7 +0,20
H-37H-5’ -0,15
H-27H-6’ +0,07
H2-y-Glu -0,08
Az 5-formil-tetrahidrofolsav ,3C-spektrumainak Áppm-értékeiből világosan kitűnik, hogy a ciklodextrin 60 ezzel a vegyülettel nem lép kölcsönhatásba. Ezzel el5
HU 211 484 A9 lentétben az 5,10-metilén-tetrahidrofolsav l3C-spektrumainak és Ή-spektrumainak Appm-értékei kifejezetten erős kölcsönhatásra utalnak, különösen a pteridinmolekularésznél.
3. példa
Zárványvegyület előállítása f>-ciklodextrinbőÍ és (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavból
Nitrogénatmoszférában 22,7 g β-ciklodextrint és 4,88 g (6S)-tetrahidrofolsavat szuszpendálunk 2000 ml vízben a környezet hőmérsékletén, majd az így keletkezett szuszpenzióhoz 1,3 ml 36,2 m%-os formaldehidoldatot csepegtetünk. A szuszpenziót ezután lassan felmelegítjük körülbelül 40 C-ra. így gyakorlatilag tiszta oldatot kapunk, amelyet szűrést követően rotációs bepárlóban 20 ’C-on, 100 Pa nyomáson szárazra párolunk.
Ilyen módon 25,8 g p-ciklodextrin/(6R)-5,10-metilén-telrahidrofolsav zárványvegyületet kapunk, amelynek HPLC-analízissel meghatározott (6R)-5,10-metílén-tetrahidrofolsav-tartalma 13,3 m%.
4. példa
Zárványvegyület előállítása $-ciklodextrinből és (6R)-5, lO-metilén-tetrahidrofolsav nátriumsójából
a) 22,7 g β-ciklodextrint 650 ml vízben szuszpendálunk, majd a keletkezett szuszpenzióhoz a környezet hőmérsékletén nitrogénatmoszférában 4,8 g (6S)-tetrahidrofolsavat adunk, miközben a pH-értéket 16,3 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat beadagolásával 7 és 9 között tartjuk. A szuszpenzióhoz ezután 0,93 ml 36,2 m%-os formaldehidoldatot csepegtetünk, a keletkezett oldatot tisztára szűrjük és a környezet hőmérsékletén mintegy 20 percig állni hagyjuk, hogy a reakció teljesen lejátszódjék. Az oldatot ezt követően 20 ‘C-on, 100 Pa nyomáson szárazra pároljuk.
Ilyen módon 26,3 g P-ciklodextrin/(6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-nátrium-só zárványvegyületet kapunk. amelynek HPLC-analízissel meghatározott (6R)5,10-metilén-tetrahidrofolsav-tartalma 17,9 m%.
b) A 4. példa a) pontja szerinti termékhez hasonlót állítunk elő olyan módon, hogy intenzíven eldörzsölünk 10 g nedves β-ciklodextrint és 2,6 g (6R)-5,10metilén-tetrahidrofolsav-nátrium-sót.
A szilárd anyag stabilitása: a (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-tartalom -25 C-on való 113 napos tárolást követően 100,0%, +23 C-on való 63 napos tárolás után 98,2%.
5. példa
Zárványvegyület előállítása $-ciklodextrinből és (6R )·5,1O-metilén-tetrahidrofolsav-kalciumsóból
5,78 g β-ciklodextrint és 320 g kalcium-hidroxidot feiiszapolunk 30 ml vízben, majd a keletkezett zagyhoz nitrogénatmoszférában 1,97 g (6S)-tetrahidrofolsavat adunk. A kapott elegyhez ezt követően hozzáadunk 28 ml vizet és 0,37 ml. 36,2 m%-os formaldehidoldatot. Az így előállított oldatot tisztára szűrjük, és a benne levő zárványvegyületet a szűrletből 300 ml etanollal 0 °C-on kicsapjuk. Az így kapott anyagot etanol és víz elegyével mossuk, majd 20 C-on megszárítjuk.
Ilyen módon 7,7 g β-^^εχΐΓίη/(6Κ)-5,10-πιείίlén-tetrahidrofolsav-kalcium-só zárványvegyületet kapunk, amelynek HPLC-analízissel meghatározott (6R)5.10- metilén-tetrahidrofolsav-tartalma 25,6 m%.
6. példa
Zárványvegyület előállítása fi-ciklodextrinből és (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-kálium-sóból
A p-ciklodextrin/(6R)-5,1O-metilén-tetrahidrofolsav-kálium-só zárványvegyületet a 4. példában ismertetett megoldáshoz hasonló módon állítjuk elő.
7. példa
Zárványvegyület előállítása $-ciklodextrinből és (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-magnézium-sóból
A β-εϋί1οόβχΐτϊη/(6Ρ)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-magnézium-só zárványvegyületet az 5. példában ismertetett megoldáshoz hasonló módon állítjuk elő.
8. példa
Zárványvegyület előállítása a- és $-ciklodextrin keverékéből és (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavkalciumsóból
10,85 g a-ciklodextrint, 12,9 g β-ciklodextrint és 744 mg kalcium-hidroxidot feiiszapolunk 100 ml vízben. Az így keletkezett zagyhoz nitrogénatmoszférában hozzáadunk 4,93 g (6S)-tetrahidrofolsavat, további 31 mg kalcium-hidroxidot és 0,92 ml 36,2%-os fomnaldehidoldatot. A mintegy 20 perces reakcióidő letelte után az oldatot tisztára szűrjük. A szűrletből 750 ml etanollal 0 C-on kicsapjuk a keletkezett zárványvegyületet, majd a csapadékot etanol és víz elegyével mossuk, és 20 C-on megszárítjuk.
Ilyen módon 29,2 g a-/3-ciklodextrin/(6R)-5,10metilén-tetrahidrofolsav zárványvegyületet kapunk, amelynek HPLC-analízissel meghatározott (6R)-5,10metilén-letrahidrofolsav-tartalma 16,5 m%.
9. példa
Zárványvegyület előállítása $-ciklodextrinből és (6S)-5,IO-metilén-tetrahidrofolsav-nátrium-sóbót
2,27 g β-ciklodextrint 100 ml vízben szuszpendálunk, majd a keletkezett szuszpenzióhoz nitrogénatmoszférában hozzáadunk 608 mg (6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavat a környezet hőmérsékletén, miközben a szuszpenziő pH-ját 2,7 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat beadagolásával 7 és 9 között tartjuk. Az így létrejött oldatot tisztára szűrjük, majd liofilizáljuk.
Ilyen módon 2,75 g β-eiklodextrin (6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-nátrium-só zárványvegyületet kapunk, amelynek HPLC-analízissel megállapított (6S)5.10- metilén-tetrahidrofolsav-tartalma 16,0 m%.
A szilárd anyag stabilitása: a (6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-tartalom -25 C-on való 156 napos tárolás után 100,0%.
10. példa fi-Ciklodexlrin és (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-nátrium-sót tartalmazó zárványvegyület előállítása szulfátsóból
22,7 g β-ciklodextrint 1130 ml vízben szuszpendá6
HU 211 484 A9 lünk, ezután a keletkezett szuszpenzióhoz nitrogénatmoszférában hozzáadunk 5,4 g (6R)-5,10-metiléntetrahidrofolsav-szulfátot a környezet hőmérsékletén, miközben a szuszpenzió pH-értékét 33 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat beadagolásával 7 és 9 között tartjuk. A kapott oldatot tisztára szüljük, majd liofilizáljuk.
Ilyen módon 28,4 g P-ciklodextrin/(6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-nátrium-só zárványvegyületet kapunk, amelynek HPLC-analfzissel meghatározott (6R)5.10- metilén-tetrahidrofolsav-tartalma 15,3 m%.
A szilárd anyag stabilitása: a (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-nátrium-só-tartalom -25 ’C-on való 154 napos tárolás után 99,5%.
11. példa $-Ciklodextrint és (6Rj-5J0-metilén-tetrahidmfolsavat tartalmazó zórványvegyület előállítása oldatból 2,27 g β-ciklodextrim 25 ’C-on feloldunk 150 ml vízben, majd a keletkezett oldathoz - amelynek pH-ja 3,7 - nitrogénatmoszférában hozzáadunk 608 mg (6R)5.10- metilén-tetrahidrofolsavat. A kapott oldatot tisztára szüljük, és a szürletet liofilizáljuk.
Ilyen módon 2,7 g β-ciklodextrin/(6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav zárványvegyületet kapunk, amelynek HPLC-analízissel meghatározott (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-tartalma 15,5 m%.
A szilárd anyag stabilitása: a (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-tartalom -25 C-on való 158 napos tárolás után 100,0%.
12. példa
Zárványvegyület előállítása $-ciklodextrinből és < 6R)-5.10-metilén-tetrahidrofolsav-szulfát-sóból
A (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav kénsavas sójának 540 mg-jából all. példában ismertetett módon állítunk elő 2,65 g β-οί!ί1οόβχιπη/(6Ρ)-5,10-πιβΐί1έηtetrahidrofolsav-szulfát-só zárványvegyületet, amelynek HPLC-analízissel meghatározott (6R>5,10-metilén-tetrahidrofolsav-tartalma 15,2 m%.
A szilárd anyag stabilitása: a (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-szulfát-só-tartalom -25 °C-on való 157 napos tárolást követően 99,0%.
13. példa
Zórványvegyület előállítása fi-ciklodextrinból és (6R)5,10-metilén-tetnahidmfolsav-benziolszulfonát-sóból
A (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav benzolszulfonsavas sójának 603 mg-jából a 11. példában ismertetett módon állítunk elő 2,94 g β-ciklodextrin/(6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-benzolszulfonát-só zárványvegyületet, amelynek HPLC-analízissel meghatározott (6R)5.10- metilén-tetrahidrofolsav-tartalma 13,1 m%.
A szilárd anyag stabilitása: a (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-benzolszulfonát-só-tartalom -25 ’C-on való 72 napos tárolás után 100%.
14. példa
Zórványvegyület előállítása fi-ciklodextrinből és ( 6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-kalcium-sóból
A (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav kalciumsójának 610 mg-jából all. példában ismertetett módon állítunk elő 2,65 g β-ςί1ί1ο0βχη·ίη/(6Κ)-5,10-ιηειί]έηtetrahidrofolsav-kalcium-só zárványvegyületet, amelynek HPLC-analízissel meghatározott (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-tartalma 15,6 m%.
15. példa
Zárványvegyület előállítása $-ciklodextrinből és (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-magnézium-sóból
600 mg (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-magnézium-sóből all. példában ismertetett módon állítunk elő 2,69 g β-ςίΜο0εχΐπη/(6Ρ)-5,10-πιβΙίΙέη-ΙβΐΓη1ιί0Γθfolsav-magnézium-só zárványvegyületet, amelynek HPLC-analízissel meghatározott (6R)-5,10-metiléntetrahidrofolsav-tartalma 13,1 m%.
A szilárd anyag stabilitása: a (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-magnézim-só-tartalom -25 ’C-on való 155 napos tárolás után 99,5%.
16. példa
Zórványvegyület előállítása dimetil-$-ciklodextrinből és (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-nátriumsóból
26.2 g dimetil^-ciklodextrint feloldunk 100 ml vízben, majd a keletkezett oldathoz nitrogénatmoszférában 5,6 g (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-szulfát-sót adunk a környezet hőmérsékletén, miközben az oldat pH-értékét 37 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat beadagolásával 7 és 9 között tartjuk. A keletkezett oldatot tisztára szűrjük, és a szűrletet liofilizáljuk.
Ilyen módon 32,6 g dimetil^ciklodextrin/(6R)5.10- metilén-tetrahidrofolsav-nátrium-só zárványvegyületet kapunk, amelynek HPLC-analízissel meghatározott (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-tartalma 14,3 m%.
A szilárd anyag stabilitása: a (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-nátrium-só-tartalom -25 C-on való 56 napos tárolás után 100%, +25 ’C-on való 56 napos tárolás után 97,5%.
17. példa
Zárványvegyület előállítása dimetil-fi-ciklodextrmből és (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-szulfátsóból
2,62 g dimetil^-ciklodextrint feloldunk 10 ml vízben, majd a keletkezett oldathoz nitrogénatmoszférában a környezet hőmérsékletén először 560 mg (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-szulfát-sót, majd 140 ml vizet adunk. A keletkezett oldatot tisztára szűrjük, és a szűrletet liofilizáljuk.
Ilyen módon 3,29 g dimetil^cikIodextrin/(6R)5.10- metilén-tetrahidrofolsav-szulfát-ső zárványvegyületet kapunk. HPLC-analízissel meghatározott (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-tartalma 13,6 m%.
18. példa
Zórványvegyületek előállítása hidroxi-propil-ü-ciklodextrinből és (6R)- vagy (6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavból
Hidroxi-propi^-ciklodextrin felhasználásával a 37
HU 211 484 A9
17. példákban ismertetett módon állítunk elő hidroxipropil-^-ciklodextrint és (6R)- vagy (6S)-5,10-metiléntetrahidrofolsavat vagy ezeknek a savaknak valamelyik sóját tartalmazó zárványvegyületeket.
19. példa
Zárványvegyületek előállítása hidroxi-propil-y-ciklodextrinből és <6R)- vagy (6S)-5,10-metilén-tetrahidmfolsavból
Hidroxi-propil-y-ciklodextrin felhasználásával a 317. példákban ismertetett módon állítunk elő hidroxipropil-y-ciklodextrint és (6R)- vagy (6S)-5,10-metiléntetrahidrofolsavat vagy ezeknek a savaknak valamelyik sóját tartalmazó zárványvegyületeket.
20. példa
Zárványvegyületek előállítása dimetil-y-ciklodextrinből és (6R)- vagy (6S)-5,10-metilén-tetrahidmfolsavból
Dimetil-y-ciklodextrin felhasználásával a 3-17. példákban ismertetett módon állítunk elő dimetil-y-ciklodextrint és (6R)- vagy (6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavat vagy ezeknek a savaknak valamelyik sóját tartalmazó zárványvegyületeket.

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Stabil vizes kompozíció, azzal jellemezve, hogy
    i) (6R)-, (6S)- vagy (6R,S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavat vagy a (6R)-, (6S)- vagy (6R,S)-5,10-metiléntetrahidrofolsav bármelyikének valamelyik sóját; és ii) a)a-, β- vagy γ-ciklotdextrint vagy az α-, β- vagy γ-ciklodextrin bármelyikének valamelyik származékát; vagy ii) b) α-, β- és/vagy γ-ciklodextrinből álló elegyet vagy α-, β-, és/vagy y-ciklodextrin-származékból álló elegyet vagy α-, β- vagy γ-ciklodextrin-származékkal alkotott elegyét tartalmazza.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti kompozíció azzal jellemezve, hogy (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavat vagy a (6R)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazza βvagy γ-ciklodextrin, illetve a β- vagy a γ-ciklodextrin valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható származéka mellett.
  3. 3. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti kompozíció, azzal jellemezve, hogy az 5,10-metilén-tetrahidrofolsav gyógyászati szempontból elfogadható sójaként valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfémsót, célszerűen nátrium-, magnézium- vagy kalciumsót és gyógyászati szempontból elfogadható ciklodextrin-származékként hidroxi-alkilezett vagy alkilezett β- vagy γ-ciklodextrint, előnyösen hidroxi-propil-β-, hidroxi-propil-y-dimetil^-ciklodextrint tartarmaz.
  4. 4. α-, β- vagy γ-Ciklodextrint, valamint (6R)vagy (6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavat vagy ezeknek a savaknak valamelyik sóját tartalmazó zárványvegyületek.
  5. 5. Hidroxi-alkil^-ciklodextrint vagy hidroxi-alkilγ-ciklodextrint, valamint (6R)- vagy (6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavat vagy ezeknek a savaknak valamelyik sóját tartalmazó zárványvegyületek.
  6. 6. Hidroxi-propil^-ciklodextrint vagy hidroxi-proρίΐ-γ-ciklodextrint, valamint (6R)- vagy (6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavat vagy ezeknek a savaknak valamelyik sóját tartalmazó zárványvegyületek.
  7. 7. Alkil-β- vagy alkil-y-ciklodextrint, valamint (6R)- vagy (6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavat vagy ezeknek a savaknak valamelyik sóját tartalmazó zárványvegyületek.
  8. 8. Dimetil-β- vagy dimetil-y-ciklodextrint, valamint (6R)- vagy (6S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavat vagy ezeknek a savaknak valamelyik sóját tartalmazó zárványvegyületek.
  9. 9. Eljárás (6R)-, (6S)- vagy (6R,S)-5,10-metiléntetrahidrofolsavat vagy ezeknek a savaknak valamilyen sóját tartalmazó vizes oldatok stabilizálására, azzal jellemezve, hogy a vizes oldatokhoz α-, β- vagy γ-ciklodextrint vagy α-, β- vagy γ-ciklodextrin valamelyik származékát adagoljuk.
  10. 10. Eljárás stabil (6R)-, vagy (6S)- vagy (6R,S)5,10-metilén-tetrahidrofolsav-oldat vagy valamilyen stabil (6R)-, (6S)- vagy (6R,S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav-só-odat előállítására, azzal jellemezve, hogy (6R)-, (6S)- vagy (6R,S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsavat vagy ezeknek a savaknak valamelyik sóját α-, βvagy γ-ciklodextrin vagy α-, β- vagy γ-ciklodextrin valamelyik származéka jelenlétében formaldehiddel reagáltatjuk, a keletkezett terméket kívánt esetben átalakítjuk egy másik sóvá, és - ugyancsak kívánt esetben - az előállított 5,10-metilén-tetrahidrofolsav/ciklodextrin zárványvegyületet elkülönítjük.
  11. 11. (6R)-, (6S)- vagy (6R,S)-5,10-metilén-tetrahidrofolsav vagy e savak valamelyik sójának alkalmazása α-, β-, vagy γ-ciklodextrint vagy ezen ciklodextrinek valamelyik származékát tartalmazó zárványvegyületekben komponensként vagy kiindulási anyagként gyógyszerkészítmények előállítására.
  12. 12. Stabil vizes kompozíció, amelyet általánosan ismertet az 1. igénypont, lényegileg az itt leírt alakban, utalással a kísérő példákra.
  13. 13. A 4-8. igénypontok bármelyikében általánosan ismertetett vegyület lényegileg az itt leírt alakban, utalással a kísérő példákra.
HU95P/P00333P 1992-07-13 1995-06-22 5,10-methylentetrahydrofolic acid-cyclodextrin inclusion compounds HU211484A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2192/92A CH684644A5 (de) 1992-07-13 1992-07-13 5,10-Methylentetrahydrofolsäure-Cyclodextrin-Einschlussverbindungen.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211484A9 true HU211484A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=4228046

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301990A HU212665B (en) 1992-07-13 1993-07-09 Process for producing stabile aquous compositions containing 5,10-methylene-tetrahydro-folic acid and process for producing 5,10-methylene-tetrahydro-folic acid/cyclodextrin inclusion compounds
HU95P/P00333P HU211484A9 (en) 1992-07-13 1995-06-22 5,10-methylentetrahydrofolic acid-cyclodextrin inclusion compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301990A HU212665B (en) 1992-07-13 1993-07-09 Process for producing stabile aquous compositions containing 5,10-methylene-tetrahydro-folic acid and process for producing 5,10-methylene-tetrahydro-folic acid/cyclodextrin inclusion compounds

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5455236A (hu)
EP (1) EP0579996B1 (hu)
JP (1) JP2667354B2 (hu)
KR (1) KR100217788B1 (hu)
CN (1) CN1032901C (hu)
AT (1) ATE121949T1 (hu)
AU (1) AU661591B2 (hu)
CA (1) CA2100126C (hu)
CH (1) CH684644A5 (hu)
DE (1) DE59300176D1 (hu)
DK (1) DK0579996T3 (hu)
ES (1) ES2072163T3 (hu)
FI (1) FI933151A (hu)
HU (2) HU212665B (hu)
NO (1) NO303715B1 (hu)
RU (1) RU2135519C1 (hu)
TW (1) TW379142B (hu)
ZA (1) ZA934907B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5906981A (en) * 1996-06-04 1999-05-25 Troy Corporation Halopropargyl inclusion complexes
CH693255A5 (de) * 1997-06-13 2003-05-15 Eprova Ag Verwendung von Tetrahydrofolaten in der natürlichenstereoisomeren Form zur Herstellung einer pharmazeutischenZubereitung geeignet zur Beeinflussung des Homocystein-Spiegels.
CN1095472C (zh) * 2000-04-17 2002-12-04 上海复康医药科技发展有限公司 叶酸－多聚糖复合物，其制备方法和以该复合物为活性成分的药物组合物
CN1748704B (zh) * 2004-09-15 2011-05-04 尼普洛株式会社 注射用水溶液制剂及其稳定化方法
EP2131849B1 (en) * 2007-03-02 2011-10-26 The University Of Wollongong Compositions and methods for delivery of anti-cancer agents
CN101235102B (zh) * 2008-02-18 2010-11-03 南昌航空大学 一种叶酸偶联羟丙基壳聚糖纳米微粒的制备方法
CN102000345A (zh) * 2010-11-16 2011-04-06 广西大学 包合态的叶酸/β-环糊精组合物及其制备方法
CN102258788B (zh) * 2011-06-13 2012-11-07 南开大学 一种靶向传递阿霉素抗癌药的组装体及其制备方法
EP2837631A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-18 Merck & Cie New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
RU2537246C1 (ru) * 2013-10-17 2014-12-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр клинической и эскпериментальной медицины" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук ФГБУ "НЦКЭМ" СО РАМН Способ получения биотинилированного производного окисленного декстрана
EP2878600B1 (en) 2013-12-02 2018-06-27 Cerbios-Pharma S.A. Stable complexes of an alkaline earth metal salt of N5-methyl-tetrahydrofolic acid and a polyol
DK3668516T3 (da) 2017-08-16 2021-12-13 Merck Patent Gmbh Stabile lyofilisater omfattende 5,10-methylen-(6r)-tetrahydrofolsyre og en dicarboxylsyre
CN112089848A (zh) * 2020-10-27 2020-12-18 浙江诺得药业有限公司 叶酸的环糊精包合物及其制备方法
WO2023237485A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Stable lyophilisates comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
WO2023237483A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Concentrated solutions comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
WO2023237480A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Stable pharmaceutical compositions comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid and nacl
WO2023237482A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Concentrated solutions comprising sodium 5,10-methylene-(6r)- tetrahydrofolate

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0031237B1 (en) * 1979-12-19 1984-10-17 National Research Development Corporation Quinazoline derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as anti-cancer agents
US4350659A (en) * 1981-07-30 1982-09-21 Corning Glass Works Stabilization of sensitive biologically active intermediate metabolites such as folic acid derivatives
JPS602775B2 (ja) 1981-08-28 1985-01-23 富士通株式会社 モニタ機能付大規模集積回路及びその製造方法
JPS59175432A (ja) * 1983-03-25 1984-10-04 Yatoron:Kk ジヒドロ葉酸溶液の安定化方法
JPS62281855A (ja) * 1986-05-29 1987-12-07 Daikin Ind Ltd ビタミン，ビタミン誘導体，またはホルモンを含有する包接化合物
GB8621268D0 (en) * 1986-09-03 1986-10-08 Univ Strathclyde Separation of substances
US4857530A (en) * 1987-11-03 1989-08-15 Warner-Lambert Company Substituted quinazolinones as anticancer agents
NL8901432A (nl) 1989-06-06 1991-01-02 Pharmachemie Bv Bij koelkasttemperatuur stabiele waterige folinaatoplossing, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan.
CA2021042A1 (en) 1989-07-21 1991-01-22 Fabrizio Marazza Salts of n ,n -methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid
DE69021673T2 (de) 1989-08-21 1996-05-02 American Cyanamid Co Stabile injizierbare pharmazeutische Formulation mit Folinsäure und Leukovorinsalze und Verfahren.
IT1237509B (it) 1989-10-31 1993-06-08 Magis Farmaceutici Complessi con le ciclodestrine indicati per il trattamento di tutte leforme anemiche da carenza di folati, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
CH680731A5 (hu) * 1990-04-12 1992-10-30 Sapec Fine Chemicals
CA2082811C (en) 1990-05-11 2004-11-16 Colin P. Spears 5,10-methylene-tetrahydrofolate as a modulator of a chemotherapeutic agent
US5153309A (en) * 1990-07-27 1992-10-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Process of making tetrahydropteroylpoly-l-glutamic acid derivatives
CH681303A5 (hu) 1991-01-16 1993-02-26 Eprova Ag
KR100207360B1 (ko) * 1991-06-14 1999-07-15 돈 더블유. 슈미츠 이미다조[1,5,-a]퀸옥살린

Also Published As

Publication number Publication date
CA2100126C (en) 1998-05-05
ZA934907B (en) 1994-02-09
HU212665B (en) 1996-09-30
HU9301990D0 (en) 1993-09-28
KR940002301A (ko) 1994-02-17
CN1081688A (zh) 1994-02-09
EP0579996B1 (de) 1995-05-03
FI933151A (fi) 1994-01-14
NO303715B1 (no) 1998-08-24
JPH0718084A (ja) 1995-01-20
NO932517L (no) 1994-01-14
AU4187093A (en) 1994-01-20
EP0579996A1 (de) 1994-01-26
CH684644A5 (de) 1994-11-15
JP2667354B2 (ja) 1997-10-27
AU661591B2 (en) 1995-07-27
FI933151A0 (fi) 1993-07-09
US5455236A (en) 1995-10-03
ES2072163T3 (es) 1995-07-01
RU2135519C1 (ru) 1999-08-27
TW379142B (en) 2000-01-11
ATE121949T1 (de) 1995-05-15
HUT65714A (en) 1994-07-28
DK0579996T3 (da) 1995-07-10
KR100217788B1 (ko) 1999-09-01
CA2100126A1 (en) 1994-01-14
CN1032901C (zh) 1996-10-02
NO932517D0 (no) 1993-07-09
DE59300176D1 (de) 1995-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211484A9 (en) 5,10-methylentetrahydrofolic acid-cyclodextrin inclusion compounds
FI84076B (fi) Nya derivat av -cyklodextrin och deras framstaellning.
US6407079B1 (en) Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US5486508A (en) Cyclodextrin composition
US6218375B1 (en) Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor and sulfobutylether-7-β-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin and method
HU183430B (en) Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride
JP3509866B2 (ja) 薬物等の疎水性化合物を溶解するために特に使用可能な新規シクロデキストリン誘導体およびその調製方法
US6077871A (en) Droloxifene pharmaceutical compositions
US8481716B2 (en) Process for preparing an alpha-lipoic acid/cyclodextrin complex and product prepared
EP0477315B1 (en) Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
Pedersen et al. Polymorphism of miconazole during preparation of solid systems of the drug and β-cyclodextrins
HU212730B (en) Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them
EP0406811A2 (en) Novel clathrate compounds and a drug comprising them
Terekhova et al. Thermodynamics of nicotinic acid interactions with some saccharides
EP1671653B1 (en) Process for preparing an alpha lipoic acid/cyclodextrin complex and product prepared
FI86507B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiska kompositioner innehaollande y-cyklodextrinderivat.
JPH09165334A (ja) 即用性のインドメタシンベースの目薬
MXPA01007291A (en) COMPLEX OF RAS-FARNESYLTRANSFERASE INHIBITOR AND SULFOBUTYLETHER-7-&amp;bgr;-CYCLODEXTRIN OR 2-HYDROXYPROPYL-&amp;bgr;-CYCLODEXTRIN AND METHOD