CN102000345A - 包合态的叶酸/β-环糊精组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了包合态的叶酸/β-环糊精组合物及其制备方法。该组合物是由β-环糊精与叶酸组成，β-环糊精与叶酸的质量比为4～7∶1。制备方法是，称取β-环糊精和叶酸，加入纯水混合成混悬液或溶液，在加热搅拌条件下反应，反应液静置冷却至固体物充分析出，过滤，过滤后滤饼干燥即得固体包合态的叶酸/β-环糊精组合物。本发明的优点是：本发明使叶酸包埋于β-环糊精的筒状空腔结构中，成为叶酸-β-环糊精包合物，其稳定性明显增强，溶解度增大，且其生物活性未受影响，使叶酸这一活性成分可以以包合物的形式直接应用于食品、医药、保健品中，解决了叶酸稳定性差、水溶性低等缺点。

Description

包合态的叶酸/β-环糊精组合物及其制备方法

技术领域

本发明属叶酸制剂及其制备方法的技术领域，具体是一种包合态的叶酸/β-环糊精组合物及其制备方法。

背景技术

叶酸是由喋啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸组成的一种B族维生素，亦称维生素M，为机体细胞生长和繁殖所必需的物质。研究发现，叶酸对孕妇尤其重要。孕期母体对叶酸需求量增加，却因为胃酸分泌减少，胃肠蠕动减弱而影响了体内对叶酸的摄入，加之妊娠期叶酸从尿中的排出量增加，如果孕后未能摄取足量的叶酸，则容易引发巨幼红细胞性贫血和胎儿神经管缺陷。

近几年来，国内外学者陆续发现了叶酸有不少新用途，其中包括：抗肿瘤作用、促进婴幼儿的神经细胞与脑细胞发育、缓解精神分裂症、治疗慢性萎缩性胃炎、抑制支气管鳞状转化、防治因高同型半胱氨酸血症引起的冠状动脉硬化症、心肌损伤与心肌梗塞等。

总而言之，叶酸成为继维生素C、维生素E之后国际市场上新崛起的一种保健维生素产品，其市场前景十分广阔。美国食品与药物管理局(FDA)已批准叶酸可添加于婴儿奶粉中作为一种健康食品添加剂。

叶酸分子的喋啶环电子密度较高，分子中的羟基和羧基化学性质活泼，易发生多种化学反应。叶酸原料药稳定性差，见光、受热、暴露空气中及遇酸碱易发生复杂变化，产生多种杂质。叶酸原料药的不稳定，亦使口服片剂稳定性差，制剂过程的多种影响因素(如配伍酸碱性波动的药用辅料、制粒加热操作等)导致药物含量下降，杂质增多，制剂产品长期保存难以保证质量。目前，有关叶酸药品稳定性研究和产品改进还未见报道。

环糊精包合药物是近年发展的新型药物制剂技术，环糊精与药物的作用不是简单的物理混合，而是以环糊精为主体、药物为客体形成具有特定“主-客体”作用的包合物，根据分子的大小，客体药物可整体或部分被主体环糊精包合于空腔中，包合作用使药物以分子状态呈现出高度分散性，因而使药物溶解度增大、溶出速度加快，同时药物的理化性能及药剂学特性也得到改善。因此采用β-环糊精包合后，可以提高叶酸的稳定性和水溶性，从而提供质量稳定可靠的叶酸产品，因而具有重要意义。目前尚无文献报道使用环糊精配伍叶酸制备叶酸制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种包合态的叶酸/β-环糊精组合物及其制备方法。该方法利用β-环糊精对叶酸进行包合，从而提高叶酸稳定性和水溶性。

本发明解决上述技术问题的技术方案是：

包合态的叶酸/β-环糊精组合物是由β-环糊精与叶酸组成，组合物中β-环糊精与叶酸的质量比为4～7∶1。

包合态的叶酸/β-环糊精组合物的制备方法是：称取质量比为4～7∶1的β-环糊精和叶酸，加入4～10倍β-环糊精质量的纯水混合成混悬液或溶液，在60～90℃条件下加热搅拌，反应4h，反应液静置冷却至黄色固体充分析出。过滤后滤饼直接干燥、或流化床干燥、或真空干燥、或冷冻干燥即得固体包合物。

本发明推荐采用β-环糊精，推荐β-环糊精与叶酸的质量比为5∶1，溶剂量为5倍β-环糊精质量的纯水，反应温度为80℃。

本发明包合态的叶酸/β-环糊精组合物的剂型有：片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液和注射液。

本发明具有以下优点：

1.叶酸与β-环糊精形成包合物后，其稳定性明显增强，溶解度增大，有利于制备药物制剂。

2.本发明的叶酸-β-环糊包合物在纯水条件下制备，未使用有机溶剂，避免了有机溶剂残留，保证用药安全。

3.本发明的叶酸-β-环糊精包合物性质稳定，与其它药用辅料相容性好，易于配伍制剂加工，有利于改善制剂药学性能，包合物中叶酸量适中，便于口服和非口服制剂的制备，实用性强。

4.制备方法简单，操作简便，成本低且无环境污染，包合物易存储，易运输，无毒害。

具体实施方式

本发明技术原理：β-环糊精与叶酸形成化合物是本发明的技术基础。叶酸水溶性差，分子具有强的亲脂性，在水溶液中与β-环糊精混合后，β-环糊精的疏水空腔(内径6.0～6.5

)能够容纳叶酸分子(宽度小于3.7

)，从而形成稳定的包合物，叶酸分子包合后达到稳定状态，减少了外在可能的干扰，从而使叶酸稳定性增强；由于β-环糊精相比叶酸有较高的水溶性，包合状态的叶酸溶解度也得到提高。包合过程中加入水溶性的有机溶剂虽然可以增加叶酸溶解度，加快包合状态的形成，但是，由于有机溶剂也能够与β-环糊精发生包合作用并且难以清除完全而不利于药物的使用，因此，本发明采用纯水条件制备包合物。

本发明的技术效果：通过β-环糊精对叶酸进行包合，使叶酸包埋于β-环糊精的筒状空腔结构中，成为叶酸-β-环糊精包合物。叶酸与β-环糊精形成包合物后，其稳定性明显增强，溶解度增大，且其生物活性未受影响，使叶酸这一活性成分可以以包合物的形式直接应用于食品、医药、保健品中，解决了叶酸稳定性差、水溶性低等缺点。

下面结合实施例对本发明作进一步描述。需要说明的是，以下实施例仅是本发明的具体施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

实施例1：称取30.87g β-环糊精与4.14g叶酸于三口烧瓶中，加入150mL蒸馏水，搅拌，转速为200r·min^-1，80℃下反应4h。反应完毕，反应液静置冷却至黄色固体充分析出。过滤，流化床干燥，即得包合态的叶酸/β-环糊精组合物26.85g，收率76.7％。

实施例2：称取22.73g β-环糊精与5.68g叶酸于三口烧瓶中，加入90mL蒸馏水，搅拌，转速为200r·min^-1，90℃下反应4h。反应完毕，反应液静置冷却至黄色固体充分析出。过滤，流化床干燥，即得包合态的叶酸/β-环糊精组合物20.45g，收率71.97％。

实施例3：称取22.73g β-环糊精与4.14g叶酸于三口烧瓶中，加入220mL蒸馏水，搅拌，转速为200r·min^-1，60℃下反应4h。反应完毕，反应液静置冷却至黄色固体充分析出。过滤，流化床干燥，即得包合态的叶酸/β-环糊精组合物18.30g，收率68.12％。

实施例4：称取22.73g β-环糊精与4.14g叶酸于三口烧瓶中，加入110mL蒸馏水，搅拌，转速为200r·min^-1，80℃下反应4h。反应完毕，反应液静置冷却至黄色固体充分析出。过滤，流化床干燥，即得包合态的叶酸/β-环糊精组合物21.12g，收率78.59％。

实施例5：称取113.53g β-环糊精与20.71g叶酸于反应釜中，加入550mL蒸馏水，搅拌，转速为200r·min^-1，80℃下反应4h。反应完毕，反应液静置冷却至黄色固体充分析出。过滤，真空干燥，即得包合态的叶酸/β-环糊精组合物106.21g，收率79.12％。

实施例6：叶酸-β-环糊精包合物可以通过后续加工获得各种市售产品形态：

片剂：取叶酸/β-环糊精包合物，加入适量辅料，制成颗粒，压制成片，包装，检验合格入库。

胶囊剂：取叶酸/β-环糊精包合物，经灭菌、灌装胶囊，包装，检验合格入库。

颗粒剂：取叶酸/β-环糊精包合物，加适量矫味剂制成颗剂，包装，检验合格入库。

口服液：按处方量取叶酸/β-环糊精包合物，加入蒸馏水，搅拌溶解，经滤膜过滤，滤液灌装，灭菌，包装，检验合格入库。

注射液：按处方量取叶酸/β-环糊精包合物，加入注射用水，搅拌溶解，经滤膜过滤，滤液灌装，灭菌，包装，检验合格入库。

Claims (5)

1.包合态的叶酸/β-环糊精组合物，其特征在于，该组合物是由β-环糊精与叶酸组成，β-环糊精与叶酸的质量比为4～7∶1。

2.如权利要求1所述的包合态的叶酸/β-环糊精组合物的制备方法，其特征是，称取质量比为4～7∶1的β-环糊精和叶酸，加入4～10倍β-环糊精质量的纯水混合成混悬液或溶液，在60～90℃条件下加热搅拌，反应4h，反应液静置冷却至固体物充分析出，过滤，过滤后滤饼干燥即得固体包合态的叶酸/β-环糊精组合物。

3.按照权利要求2所述的包合态的叶酸/β-环糊精组合物，其特征在于，所述的β-环糊精采用包括有β-环糊精的混合环糊精。

4.根据权利要求2所述的包合态的叶酸/β-环糊精组合物的制备方法，其特征是，所述β-环糊精与叶酸的质量比为5∶1，加入5倍β-环糊精质量的纯水，反应温度为80℃。

5.根据权利要求1所述的包合态的叶酸/β-环糊精组合物，其特征在于，包合态的叶酸/β-环糊精组合物的剂型有：片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液和注射液。