CN102367227B - 一种更为稳定的左卡尼汀化合物及其药物组合物 - Google Patents
一种更为稳定的左卡尼汀化合物及其药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种更为稳定的左卡尼汀化合物及药物组合物，所述包括将粗品左卡尼汀用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1为溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得类白色结晶；其中原料配比：左卡尼汀粗品∶活性炭∶乙酸乙酯和甲醇混合溶剂＝1∶0.05∶8。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备，特别是平喘药物左卡尼汀化合物的制各。
背景技术：
左卡尼汀：【化学名】(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲基-1-丙胺氢氧化物，内盐，
左卡尼汀是食物的组成成份，广泛存在于自然界中，山羊肉中含量最高，约为2.1g/kg，而植物性食物中含量极少甚至没有，被认为是类维生素的营养素。人体本身也能合成左旋肉毒碱，成人体内约有20克左旋肉毒碱，主要分布于心肌、骨骼肌中。左卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它是几种酶包括卡尼汀转位酶、乙酰卡尼汀转移酶I和II的辅助因子。这些酶为长链脂肪酸转变为乙酰卡尼汀及其转移入线粒体所必需，这些物质是经β-氧化后进入三羧循环从而产生能量的。在缺血、缺氧时在β-氧化过程中所生成的脂酰-COA大量堆积，线粒体内的长链脂酰卡尼汀也堆积，足够量的游离卡尼汀可以使堆积的脂酰-COA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，是氧化磷酸化得以顺利进行。左卡尼汀是肌肉细胞尤其是心肌细胞的主要能量来源，脑、肾等许多组织器官亦主要靠脂肪酸氧化供能。目前临床上主要用于原发和继发左卡尼汀缺乏。休克、急性、慢性心功能不全、缺血性心肌病、心肌炎、心律失常、心绞痛、心肌梗塞；慢性肝功能不全，肝硬化，慢性、急性肝炎的辅助治疗；缺血性脑血管疾病、肌肉萎缩；糖尿病；慢性尿毒症尤其是长期透析的病人；全肠外营养和创伤。用于减少抗肿瘤药物对心脏毒性和减少丙戊酸的毒性。新生儿营养不良。产后子宫收缩不良的辅助治疗作用。
目前，左卡尼汀注射剂有注射液和冻干粉针，现有左卡尼汀注射剂如果放置时间长时，颜色会略微发黄，经过测定，是其右旋产物增加并容易降解所致。由于左卡尼汀注射剂为静脉用药，所以对其原料药左卡尼汀的纯度要求较高，总杂质含量根据药典应小于1％，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0.1％。但现有技术采用95％乙醇为重结晶溶剂，重结晶后左卡尼汀的含量虽大于99％，但其中1个未知结构的相关杂质的含量大于0.2％。
为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，最终成功优化出一套新的技术方案，得到的左卡尼汀的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％。解决了上述技术缺陷。
发明内容：
本发明提供一种左卡尼汀制备方法，该方法通过精制得到的左卡尼汀在加工成左卡尼汀注射剂后较现有技术更加稳定，并且放置时间延长。
本发明的左卡尼汀制备方法，其特征在于，步骤如下：
粗品左卡尼汀用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1为溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得类白色结晶；
其中原料配比：左卡尼汀粗品∶活性炭∶乙酸乙酯和甲醇混合溶剂＝1∶0.05∶8。优选的步骤3的成品精制为重结晶2次。
其中所述左卡尼汀粗品可以用现有技术制备得到，也可以从市场上购买得到，经过检测，不符合左卡尼汀的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％的标准的任何一种左卡尼汀原料药。
本发明的重点在于左卡尼汀化合物的精制步骤，得到的纯化的左卡尼汀原料，杂质含量少，制成的注射剂稳定性好，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1(v/v)作为重结晶溶剂是经过筛选获得的，筛选过程如下：
合成的左卡尼汀粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表1。
表1左卡尼汀纯品粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量
以下通过实验数据，进一步说明本发明：
表2对本发明和现有技术得到的产品进行HPLC分析，纯度及杂质含量％如下：
| 以95％乙醇作为重结晶溶剂 | 本发明实施例1 | |
| 左卡尼汀 | 99.33 | 99.49 |
| 杂质1 | 0.14 | 0.08 |
| 杂质2 | 0.13 | 0.08 |
表3对本发明的左卡尼汀注射剂和市场上购买的左卡尼汀注射剂进行检测，检测重金属与杂质含量，结果如下表：
表4对本发明的左卡尼汀注射剂和现有技术中用无水甲醇重结晶的左卡尼汀配制的注射液进行长期稳定性比较，结果如下：
从试验数据看，实施例2的注射剂重金属和杂质含量少于已经上市的药物。同时本发明的注射剂更加稳定，降解速度慢。
因此，本发明还包括，用本发明的制备方法得到的纯化的左卡尼汀作为注射剂的原料制备成注射剂，每1000支注射剂由以下组分组成：
左卡尼汀1000g
亚硫酸氢钠 10-20g
依地酸二钠 5-10g
PEG-400 50-100g
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液加至5L
其制备方法如下：
取左卡尼汀100-200g，与PEG-400混合研磨，用配制好的pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液8000ml将左卡尼汀与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液至5000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，灭菌，贴签，即得。
本发明的注射剂，可以制备成注射用的液体制剂，也可以进一步加工制备成冷冻干燥的注射用冻干粉针。
本发明左卡尼汀的制备属于工艺改进，主要有以下几点优点：
精制用溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1(v/v)使产品纯度达到99.49％，结晶形状良好，稳定性更强，产率高，精制效率高，工艺简单、成本低廉、适合大规模生产。特别是配制成注射剂使该注射剂具有杂质含量低，稳定性强的特点。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
将左卡尼汀粗品用其重量8倍量体积的(w/v)乙酸乙酯和甲醇＝1∶1混合溶剂(v/v)溶解，加入溶液重量5％(w/v)的活性炭，加热到回流温度，持续1小时，室温放置24小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，重复以上步骤，得到第二次重结晶产物，干燥后即得左卡尼汀纯品，经过HPLC检测，所得左卡尼汀纯品，纯度99.49％，各杂质含量均小于0.1％。
实施例2
实施例1得到的左卡尼汀纯品1000g
亚硫酸氢钠 10g
依地酸二钠 5g
PEG-400 50g
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液加至5L
其制备方法如下：
取左卡尼汀100g，与PEG-400混合研磨，用配制好的pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液8000ml将左卡尼汀与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液至5000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，灭菌，贴签，即得。
实施例3
左卡尼汀1000g
亚硫酸氢钠10g
依地酸二钠5g
PEG-400 50g
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液加至5L
其制备方法如下：
取左卡尼汀100g，与PEG-400混合研磨，用配制好的pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液8000ml将左卡尼汀与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液至10000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，半封口，放入冷冻干燥箱中，冻干，封口，贴签，包装即得。
实施例4
磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液的配制：
配制0.2mol/L的磷酸氢二钠水溶液，配制0.2mol/L的磷酸二氢钠水溶液，将两者按照31.5∶68.5的体积比例混合即可得到pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液。
Claims (1)
1.一种结构如下的左卡尼汀化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
将左卡尼汀粗品加入到其8倍量的乙酸乙酯和甲醇体积比为1：1的混合溶剂中溶解，再加入溶液重量5%的活性炭，加热到回流温度，持续1小时，室温放置24小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，重复以上步骤，得到第二次重结晶产物，干燥后即得左卡尼汀纯品。
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