CN114249665B - 一种左卡尼汀原料药制备方法 - Google Patents

一种左卡尼汀原料药制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种左卡尼汀原料药制备工艺，所述方法包括将左卡尼汀粗品置于甲醇中，加热和/或搅拌促进溶解，加入活性炭脱色，过滤得，滴加到二氧化硅气凝胶过滤装置中，过滤，滤液在一组Relite MGI，Amberjet1200和Relite PH400构成的离子交换树脂上进行渗透，使用去离子水洗脱，收集洗脱液，洗脱液喷雾干燥，即得。

Description

一种左卡尼汀原料药制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学制备方法领域，特别是通过精制工艺获得性能改善的左卡尼汀原料药。
背景技术
左卡尼汀又称左旋肉毒碱，L-肉碱，化学名(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲基-1-丙胺氢氧化物内盐，主要分布于心肌、骨骼肌中，左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。它既能将长链脂肪酸带进线粒体基质，并促进其氧化分解，为细胞提供能量，又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出。本品的补充可缓解其因体内缺乏引起的脂肪代谢紊乱、骨骼肌和心肌等组织的功能障碍。适用于慢性肾衰长期血透病人因继发肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。
左卡尼汀通常通过提取法,发酵法或者不对称合成法制备，工业制备路线通常是以环氧氯丙烷为原料，手性salen-Co催化拆分后胺化水解得到产品，现有工艺得到的左卡尼汀粗品产率和光学纯度不高，作为原料药物其中杂质A((2E)-3-Carboxy-N,N,N-trimethyl-2-propen-1-aminium chloride)较难去除，而右旋肉毒碱和杂质A会造成严重的不良反应。另外，左卡尼汀是一种白色结晶状粉末具有强引湿性，保存不当容易潮聚。因为左卡尼汀具有强吸湿性，在GMP车间湿度环境条件(40％-60％RH)下存在压片过程中左卡尼汀易吸湿、物料粘冲等生产难题。例如CN201310444941.X公开了一种改善左卡尼汀片强吸湿性和溶出行为的处方和工艺，强吸湿性左卡尼汀和抗吸湿性辅料甘露醇以0.9∶1～3.4∶1比例，均匀混合，添加粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂后混合均匀，粉末直接压片。该方法需要加入各种抗吸湿性辅料。抗湿性辅料或做薄膜衣进行隔离。CN102442918A公开了一种新的左卡尼汀倍半水合晶体，由于晶体中含有一个半的结晶水，因此具有改善的吸湿性，但粉末含结晶水会导致原料药物性能改变，脆碎度显著增加，压片后片裂和分层较为明显。
发明内容
本发明的目的在于制备高纯度，特别是光学纯度较高的左卡尼汀原料药，基本不含或含有极微量杂质A，另外本发明通过反复实验，在工艺改进基础上，探索新的树脂和吸附材料应用，为获得稳定的药物原料，纯化产品可直接用作制药原料，具有良好的可压性和流动性可以制备常规片剂或胶囊等制剂。
本发明目的提供一种精确高收率的制备方法，使用喷雾干燥法，快速干燥，喷雾头使用压电技术，优选带超声波，得到的产品粒径均匀。
具体步骤包括:
S1:将左卡尼汀粗品溶解于甲醇中，左卡尼汀粗品和甲醇的重量比1：1-4，最佳浓度是形成饱和溶液；
在一个优选技术方案中，可以加热温度至75℃-90℃促进溶解，优选80℃；
在另一个优选技术方案中，也可以通过磁力搅拌促进溶解；
左卡尼汀溶解后加入活性炭脱色，过滤得滤液1；
在本发明的一个优选方案中，可以向上述滤液中滴加不良溶剂进行析晶沉淀，滴加过程中持续搅拌，并在室温条件下静置析晶，抽滤得到滤饼；
左卡尼汀粗品与不良溶剂的重量比为1：3-10，优选1：4-6，更优选1：5,不良溶剂选自环丙烷，丙酮和/或乙酸乙酯，滴加速度10-50ml/min，优选20-40ml/min；
S2：将S1的滤饼重新溶于10-20倍重量的甲醇中，将该溶液滴加到二氧化硅气凝胶过滤装置中，过滤得到滤液2；或者将S1的滤液1直接滴加到二氧化硅气凝胶过滤装置中，得到滤液2；
优选的，滴加流速不高于100ml/min；
本发明所述二氧化硅气凝胶过滤装置，是以二氧化硅气凝胶微粒填入滤芯制备而成，也可以将二氧化硅气凝胶微粒铺入过滤床进行震动过滤，所述二氧化硅气凝胶微粒的表面积优选500-1000m2/g。
S3：将上述S2滤液在一组Relite MGI，Amberjet1200和Relite PH400构成的离子交换树脂上进行渗透，使用去离子水洗脱；
在本发明一个优选方案中，通过检测洗脱出来的渗透液电导率，决定洗脱时间和次数；当电导率＜10μs/m时停止洗脱，否则重复上述S3洗脱步骤收集洗脱液。
S4.洗脱液喷雾干燥，即得。
在一个优选方案中，使用离子超声波喷雾仪进行喷雾干燥，高速离心雾化器带超声波雾化喷头。进风温度控制在160-250℃之间，出风温度140-180℃。
纯化得到的左卡尼汀纯度可≥99.7％，杂质A含量＜0.01％，光学纯度(P)大于99％。
构成本发明的联合技术方案可以将上述步骤连续进行，例如添加连接装置实现一体化操作，在不间断情况下进行析晶渗滤和洗脱，直至达到要求的纯度。本发明技术方案可根据生产需要对装置选择和容器大小进行改进，以提高规模产率。
本发明的离子交换树脂可以重复使用以节约成本，例如盐溶液进行再生，或通过预处理延长使用时间。一组交换树脂的顺序保持固定，Relite MGI，Amberjet1200和RelitePH400的体积比为1-2：1-2：1-2，例如200ml：400ml：400ml，或者500ml：500ml：1000ml。
本发明涉及的HPLC检测采用色谱柱为WatersμBondapakTM NH2(300mm×3.9mm，10μm)；流动相为0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用稀磷酸调节pH值4.0)–乙腈(35∶65)；体积流量1.0mL/min；柱温30℃，检测波长为205nm。
图1：左卡尼汀杂质A(左图)及左卡尼汀(右图)结构式；
图2：左卡尼汀产品粉末检测图谱。
无论下述术语单独或组合出现，在本说明书中所用的这些通用术语采用以下定义。需要注意的是，除非上下文另有说明，否则用于本说明书和所附权利要求中的“该”包括复数形式，洗脱液为去离子水。本发明通过粗品溶解，不良溶剂析晶，所述“溶解”包括但不限于悬浮或混溶等过饱和状态，本发明的左卡尼汀粗品可以方便从市场购得，也可采用现有技术的工艺制备而成。
具体实施方式
实施例1：
取左卡尼汀粗品100mg置于三颈瓶中，加入250ml甲醇溶解，磁力搅拌20rmp，溶解后加入活性炭脱色，过滤得滤液，继续搅拌，以25ml/min速度滴加500ml乙酸乙酯溶液，静置后析晶过夜，抽滤得滤饼。加入该滤饼10倍重量的甲醇重新溶解，将该溶液批量加入二氧化硅气凝胶填充的过滤装置中，加入速率30ml/min，过滤得到滤液；将该滤液通过Relite MGI(200ml)，Amberjet1200(400ml)和Relite PH400(400ml)构成的离子交换树脂进行渗透，使用去离子水洗脱，检测其渗透液电导率＜10μs/m时停止洗脱，收集洗脱液；立即使用离子超声波喷雾仪进行喷雾干燥，喷雾器进风温度200℃，出风温度160℃。HPLC检测纯度99.98％；MS检测显示产品为左卡尼汀纯品，参见附图2。
实施例2：
取左卡尼汀粗品100mg置于三颈瓶中，加入370ml甲醇溶解，加热至80℃促进溶解，溶解后加入活性炭脱色，过滤得滤液，静置至室温，将该溶液批量加入二氧化硅气凝胶过滤床，加入速率20ml/min，震荡过滤得到滤液；将该滤液通过Relite MGI(400ml)，Amberjet1200(400ml)和Relite PH400(400ml)构成的离子交换树脂进行渗透，使用去离子水洗脱，检测其渗透液电导率＜10μs/m时停止洗脱，收集洗脱液；立即使用离子超声波喷雾仪进行喷雾干燥，喷雾器进风温度200℃，出风温度160℃。HPLC检测纯度99.67％。
实施例3：
取左卡尼汀粗品100mg置于三颈瓶中，加入240ml甲醇溶解，磁力搅拌20rmp，溶解后加入活性炭脱色，过滤得滤液，继续搅拌，以25ml/min速度滴加700ml丙酮溶液，静置后析晶过夜，抽滤得滤饼。加入该滤饼10倍重量的甲醇重新溶解，将该溶液批量加入二氧化硅气凝胶填充的过滤装置中，加入速率50ml/min，过滤得到滤液；将该滤液通过Relite MGI(200ml)，Amberjet1200(400ml)和Relite PH400(400ml)构成的离子交换树脂进行渗透，使用去离子水洗脱，检测其渗透液电导率＜10μs/m时停止洗脱，收集洗脱液；立即使用离子超声波喷雾仪进行喷雾干燥，喷雾器进风温度200℃，出风温度160℃。HPLC检测纯度99.54％。
实施例4：
取左卡尼汀粗品100mg置于三颈瓶中，加入250ml甲醇溶解，磁力搅拌20rmp，溶解后加入活性炭脱色，过滤得滤液，继续搅拌，以25ml/min速度滴加500ml乙酸乙酯溶液，静置后析晶过夜，抽滤得滤饼。加入该滤饼10倍重量的甲醇重新溶解，通过Relite MGI(400ml)，Amberjet1200(500ml)和Relite PH400(400ml)构成的离子交换树脂进行渗滤，使用去离子水洗脱，检测其渗透液电导率＜10μs/m时停止洗脱，收集洗脱液；立即使用离子超声波喷雾仪进行喷雾干燥，喷雾器进风温度200℃，出风温度160℃。HPLC检测纯度98.87％。
实施例5：
取左卡尼汀粗品100mg置于三颈瓶中，加入140ml甲醇加热至80℃促进溶解，溶解后加入活性炭脱色，过滤得滤液，静置温度降至室温，以25ml/min速度滴加500ml乙酸乙酯溶液，静置后析晶过夜，抽滤得滤饼。加入该滤饼10倍重量的甲醇重新溶解，将该溶液批量加入二氧化硅气凝胶填充的过滤装置中，加入速率30ml/min，过滤得到滤液；立即使用离子超声波喷雾仪进行喷雾干燥，喷雾器进风温度200℃，出风温度160℃。HPLC检测纯度98.78％。
实施例6：
取左卡尼汀粗品100mg置于三颈瓶中，加入250ml甲醇溶解，磁力搅拌20rmp，溶解后加入活性炭脱色，过滤得滤液，继续搅拌，以25ml/min速度滴加500ml乙酸乙酯溶液，静置后析晶过夜，抽滤得滤饼。加入该滤饼10倍重量的甲醇重新溶解，将该溶液批量加入二氧化硅气凝胶填充的过滤装置中，加入速率30ml/min，过滤得到滤液；将该滤液通过Relite MGI(200ml)，Amberjet1200(400ml)和Relite PH400(400ml)构成的离子交换树脂进行渗透，使用去离子水洗脱，检测其渗透液电导率＜10μs/m时停止洗脱，收集洗脱液；旋转蒸发溶剂后真空干燥即得。HPLC检测纯度99.12％。
对照例1：
取左卡尼汀粗品100mg置于三颈瓶中，磁力搅拌条件下加入350ml甲醇，以20rmp转速搅拌至溶解，活性炭脱色后过滤，滤液中滴加500ml乙腈，在20rmp搅拌速度下以25ml/min速度滴加，静置过夜析晶，过滤后真空干燥，即得。
对照例2：
取左卡尼汀粗品80mg置于三颈瓶中，磁力搅拌条件下加入250ml甲醇，以20rmp转速搅拌至溶解，活性炭脱色后过滤，滤液中滴加500ml丙酮和乙酸乙酯以1：1体积比混合的溶剂，在20rmp搅拌速度下以35ml/min速度滴加，静置过夜析晶，过滤后真空干燥，即得。
对照例3：
取左卡尼汀粗品10mg置于三颈瓶中，磁力搅拌条件下加入100ml乙醇和正丁醇混合溶液(乙醇和正丁醇的体积比8：2)，加热至溶解，活性炭脱色后过滤，滤液中滴加50ml丙酮和乙腈(丙酮和乙腈的体积比7：3)的混合溶液，在20rmp搅拌速度下以15ml/min速度滴加，在15rmp搅拌速率下持续搅拌并降温至30℃，加速搅拌(20rmp)10min降温至12℃，静置析晶，过滤后使用丙酮-乙腈(体积比8：2)的混合溶液洗涤，真空干燥，即得。
对照例4：
取左卡尼汀粗品80mg置于三颈瓶中，磁力搅拌条件下加入150ml甲醇，加热搅拌至溶解，活性炭脱色后过滤，滤液中滴加500ml乙酸乙酯和环丙烷的混合溶剂(乙酸乙酯和环丙烷的体积比为3：5)，在20rmp搅拌速度下以15ml/min速度滴加，在15rmp搅拌速率下持续搅拌并降温至30℃，加速搅拌(20rmp)10min降温至12℃，静置析晶，真空干燥，即得。
对照例5：
取左卡尼汀粗品50mg置于三颈瓶中，加入150ml甲醇溶解，磁力搅拌20rmp，溶解后加入活性炭脱色，过滤得滤液，继续搅拌，以25ml/min速度滴加250ml乙酸乙酯溶液，静置后析晶过夜，抽滤得滤饼。加入该滤饼10倍重量的甲醇重新溶解，将该溶液批量加入二氧化硅气凝胶填充的过滤装置中，加入速率30ml/min，过滤得到滤液；将该滤液通过聚丙烯酸树脂(400ml)和Relite PH400(400ml)构成的离子交换树脂进行渗透，使用去离子水洗脱，检测其渗透液电导率＜10μs/m时停止洗脱，收集洗脱液；使用离子超声波喷雾仪进行喷雾干燥，喷雾器进风温度200℃，出风温度160℃。
上述各实施例和对照例获得的产品图谱与实施例1图谱基本一致。HPLC检测各实施例和对照例获得的产品纯度和杂质A含量，并计算收率，根据旋光仪检测，左卡尼汀标准旋光度[a]D20-31.0(c＝l，H20)，根据各样品的旋光度计算产物光学纯度(P),结果见表1。
表1
旋光度[a]D20 光学纯度(P) 收率(％) 杂质A量
实施例1 -30.98 99.94％ 92.01％ ＜0.01％
实施例2 -30.88 99.63％ 92.3％ ＜0.02％
实施例3 -30.89 99.63％ 93.14％ ＜0.01％
实施例4 -30.10 97.10％ 90.34％ ＜0.03％
实施例5 -30.00 96.79％ 93.3％ ＜0.03％
实施例6 -30.55 98.54％ 91.22％ ＜0.01％
对照例1 -27.54 88.83％ 87.28％ ＞0.07％
对照例2 -27.11 87.45％ 92.67％ ＞0.06％
对照例3 -27.21 87.77％ 91.98％ ＞0.06％
对照例4 -28.01 90.35％ 91.65％ ＞0.06％
对照例5 -27.98 90.25％ 80.76％ ＜0.03％
通过表1数据可知，本发明实施例光学纯度大于96％，收率在90％以上，杂质A含量控制在0.03％以内，其中实施例4和实施例5缺乏气凝胶过滤活树脂渗透过程，光学纯度明显降低，杂质含量增加。对照例的光学纯度普遍不高，收率较低，并且杂质A含量较高。
实施例1-3制得的左卡尼汀粉末相比其他实施例具有更高的光学纯度和更严格的杂质A控制，光学纯度＞99.6％，杂质A含量＜0.02％；说明二氧化硅气凝胶和树脂组过滤结合喷雾干燥步骤，可有效控制杂质A含量，并且收率较高，特别是光学纯度提升明显，显著提高了产品质量。
试验1：对上述各实施例和对照例产品的性能进行测试，结果参见表2
以常规工艺压片，加入上述各实施例和对照例样品，加入10％的赋型剂，10％的填充剂，5％润滑剂混合后压片机压片，赋型剂选择微晶纤维素，填充剂选择淀粉，润滑剂选择硬脂酸镁，观察片剂外观。吸湿性使用distek公司的水气吸附分析仪，取各实施例样品粉末1g，在室温条件下，评价湿度增加条件下(10％-90％)的重量改变(0.01％)的平衡时间。
表2
外观(压片后) 吸湿性(平衡时间)
实施例1 色泽均匀，无分层 115s
实施例2 色泽均匀，无分层 105s
实施例3 色泽均匀，无分层 110s
实施例4 有微量色差，无分层 78s
实施例5 有微量色差，无分层 15s
实施例6 色泽均匀，无分层 68s
对照例1 有色差，无分层 19s
对照例2 有色差，无分层 30s
对照例3 有色差，有分层 71s
对照例4 色泽均匀，有分层 12s
对照例5 有分层现象，色泽均匀 89s
由表2结果可以看出，本发明实施例1-3产品可直接用于压片，吸湿性相对对照例有明显改善。其中树脂的选择，溶剂的选择以及喷雾干燥工艺都会对吸湿性产生较为明显影响，而喷雾干燥由于时间短反应剧烈，产生的粉末较其他干燥法更细小，吸湿性通常是增强的。本发明在使用离子超声波喷雾干燥工艺(实施例1-3)后相对真空干燥法(实施例6)制备的产品吸湿性却明显减少了近50％，这种物理性能的反常变化可能与产物内部结构有关。推测在适当温度和超声喷雾的条件下，晶体内部具有较高饱和度，外部水分子很难结合，导致吸湿性有所改善。同时本发明采用的树脂和气凝胶能够将有机物质完全隔离，离子去除较为彻底，因此可能形成了较为稳定的氢键，使得水结合更为困难，由于本发明产物光学纯度和收率较高，吸湿性明显改善，可以直接用于药物制备，因此具有较高工业实用价值。
上述具体实施例并不构成对本发明的保护范围的限定，本领域技术人员可以根据上述说明对本发明进行各种变化和应用。

Claims (3)

1.一种左卡尼汀原料药的精制方法，包括：
S1.将左卡尼汀粗品溶于甲醇中，左卡尼汀与甲醇的重量比1：1-4，加热和/或搅拌促进溶解，加入活性炭脱色，过滤；
S2. 将S1的产物，滴加到二氧化硅气凝胶过滤装置中，过滤得到滤液；
S3.将上述S2滤液在一组离子交换树脂上进行渗透，使用去离子水洗脱，当电导率＜10μs/m时停止洗脱，收集洗脱液；其中离子交换树脂的顺序保持固定，由Relite MGI，Amberjet1200和Relite PH400组成，体积比为1-2：1-2：1-2；
S4.洗脱液喷雾干燥，即得。
2.权利要求1所述方法，其特征在于S1步骤中还包括重结晶沉淀，即在上述S1所得滤液中滴加不良溶剂，滴加过程中持续搅拌，静置析晶，抽滤，滤饼加入甲醇重新溶解；
其中不良溶剂选自环丙烷、丙酮和/或乙酸乙酯，左卡尼汀粗品与不良溶剂的重量比为1：3-10。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于，使用离子超声波喷雾器进行喷雾干燥。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009102263A (ja) * 2007-10-24 2009-05-14 Mitsubishi Rayon Co Ltd Ｌ−カルニチンの単離精製方法
CN102351722A (zh) * 2011-08-10 2012-02-15 江西新先锋医药有限公司 一种左卡尼汀化合物及其组合物
CN102367227A (zh) * 2011-08-26 2012-03-07 贺金凤 一种更为稳定的左卡尼汀化合物及其药物组合物
CN109053479A (zh) * 2018-10-15 2018-12-21 兆科药业（合肥）有限公司 一种季胺内盐的合成方法
CN111233686A (zh) * 2019-12-24 2020-06-05 常州寅盛药业有限公司 一种左卡尼汀重结晶的方法
CN111253270A (zh) * 2019-12-24 2020-06-09 常州寅盛药业有限公司 一种左卡尼汀脱盐的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009102263A (ja) * 2007-10-24 2009-05-14 Mitsubishi Rayon Co Ltd Ｌ−カルニチンの単離精製方法
CN102351722A (zh) * 2011-08-10 2012-02-15 江西新先锋医药有限公司 一种左卡尼汀化合物及其组合物
CN102367227A (zh) * 2011-08-26 2012-03-07 贺金凤 一种更为稳定的左卡尼汀化合物及其药物组合物
CN109053479A (zh) * 2018-10-15 2018-12-21 兆科药业（合肥）有限公司 一种季胺内盐的合成方法
CN111233686A (zh) * 2019-12-24 2020-06-05 常州寅盛药业有限公司 一种左卡尼汀重结晶的方法
CN111253270A (zh) * 2019-12-24 2020-06-09 常州寅盛药业有限公司 一种左卡尼汀脱盐的方法

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