CN101314046B - 毛兰素的环糊精包合方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种毛兰素的环糊精包合方法，步骤包括：(1)将羟丙基-β-环糊精加入水中搅拌至完全溶解，羟丙基-β-环糊精与水的质量比为1∶3～5；将毛兰素的结晶粉末加入无水乙醇，以超声波震荡使其完全溶解，毛兰素与无水乙醇的质量比为1∶500～2000；(2)将羟丙基-β-环糊精水溶液置于水浴中并搅拌，然后向羟丙基-β-环糊精水溶液中滴加毛兰素乙醇溶液，加入量控制在使毛兰素与环糊精的质量比为1∶8～1∶11；滴加完毕后继续搅拌2小时，静置2小时后继续搅拌1小时；(3)混合溶液置于55℃的水浴中减压浓缩回收乙醇，至溶液呈半透明粘稠状时，置于75℃的水浴中进一步浓缩，浓缩液真空干燥后得到粉末状产物。

Description

毛兰素的环糊精包合方法

技术领域

本发明涉及一种毛兰素深度加工方法，特别是一种利用羟丙基-β-环糊精对毛兰素进行包合的方法。

背景技术

毛兰素为联苄类化合物，其结构式名称为3-羟基-4，3’，4’，5’-四甲氧基联苄，分子量318，其英文名称为erianin或dihydrocombretastatin A-4，溶于有机溶剂，极微溶于水。二十世纪90年代初，Cushman，M等人通过体外细胞培养的方法研究发现，毛兰素对体外培养的人体肺腺癌细胞株A-549、乳腺癌细胞株MCF-7、结肠癌细胞株HT-29、白血病细胞株MLM等的生长均有抑制作用，其作用机制与抑制微管蛋白聚合、抑制新生血管形成、收缩血管减少组织血流量等有关。

如上所述，毛兰素具有溶于有机溶剂、极微溶于水的物理性质，因此，一般需将其制成毛兰素盐的形式，达到增加其在水中的溶解度，再将毛兰素盐制成水溶性的口服制剂或供注射用的粉针剂或水针剂，这样做，从技术角度看虽然可行，但工艺相对较为复杂，成本也高。

中国发明专利CN1225242C公开了一种抗肿瘤药物毛兰素脂肪乳剂及其制备方法。该文献介绍了利用植物油作为脂肪乳剂原料毛兰素的溶媒。通过该方法获得的毛兰素脂肪乳剂稳定性较差，而且制备工艺要求复杂，制备过程中还需要提供氮气保护，成本较高。同时，由于脂肪乳剂形态限制，导致该产品应用方式也较为单一。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种利用羟丙基-β-环糊精对毛兰素进行包合的方法。

为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明提供了一种毛兰素的环糊精包合方法，包括以下步骤：

(1)将羟丙基-β-环糊精加入水中搅拌至完全溶解，羟丙基-β-环糊精与水的质量比为1∶3～5；将毛兰素的结晶粉末加入无水乙醇，以超声波震荡使其完全溶解，毛兰素与无水乙醇的质量比为1∶500～2000；

(2)将羟丙基-β-环糊精水溶液置于水浴中并搅拌，然后向羟丙基-β-环糊精水溶液中滴加毛兰素乙醇溶液，加入量控制在使毛兰素与环糊精的质量比为1∶8～1∶11；滴加完毕后继续搅拌2小时，静置2小时后继续搅拌1小时；

(3)混合溶液置于55℃的水浴中减压浓缩回收乙醇，至溶液呈半透明粘稠状时，置于75℃的水浴中进一步浓缩，浓缩液真空干燥后得到粉末状最终产物。

作为一种改进，步骤(2)中羟丙基-β-环糊精水溶液所处水浴的温度为40～60℃。

作为一种改进，步骤(2)中羟丙基-β-环糊精水溶液置于水浴中并搅拌的速度为800～3000r/min。

作为一种改进，步骤(2)中向羟丙基-β-环糊精水溶液中滴加毛兰素乙醇溶液的速度为1.5～5ml/min。

本发明的有益效果是：

(1)本发明工艺方法简单易操作，加工过程中使用的原料成本低廉且可回收，整个加工工艺所需设备成本也很低。

(2)毛兰素有效活性成分外层包裹的羟丙基-β-环糊精基团具有易溶于水的特性，这大大拓展了原本极微溶于水的毛兰素的应用方式，包合后的毛兰素可以制备成片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、注射液等，通过各种形式方便使用，利于人体吸收。

具体实施方式

本发明人曾于2003年提出的中国发明专利申请CN1218920C就介绍了一种从石斛中提取毛兰素的方法，可得到纯度在95％以上的毛兰素，达到供人体注射用标准。当然这不是获得毛兰素的唯一方法和唯一来源。

环糊精(简称CD)系环糊精聚糖转位酶作用于淀粉后经水解环合而成的产物。为水溶性、非还原性的白色结晶粉沫，常见的有α、β、γ三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。其中以β-CD在水中溶解度最小，最易从水中析出结晶，故最为常用。β-CD呈筒状结构，其两端与外部为亲水性，而筒的内部为疏水性，借范德华力将一些大小和形状合适的药物分子(如卤素、挥发油等)包含于环状结构中，形成超微囊状包合物外层的大分子(如β-CD)称为“主分子”，被包合于主分子之内的小分子物质称为“客分子”。β-CD对所能包含的分子大小有所限制，水中溶解度较低，在应用上又有一定的局限性，因此，加强开发性能更好、用途更广的γ-CD、CD衍生物显得十分重要，本发明所用的羟丙基-β-环糊精即为其中一种衍生物。

实施例1

(1)将羟丙基-β-环糊精加入水中搅拌至完全溶解，羟丙基-β-环糊精与水的质量比为1∶3；将毛兰素的结晶粉末加入无水乙醇，以超声波震荡使其完全溶解，毛兰素与无水乙醇的质量比为1∶500；

(2)将羟丙基-β-环糊精水溶液置于40℃的水浴中并以800r/min的速度搅拌，然后向羟丙基-β-环糊精水溶液中滴加毛兰素乙醇溶液，加入量控制在使毛兰素与环糊精的质量比为1∶8，滴加速度为1.5ml/min；滴加完毕后继续搅拌2小时，静置2小时后继续搅拌1小时；

(3)混合溶液置于55℃的水浴中减压浓缩回收乙醇，至溶液呈半透明粘稠状时，置于75℃的水浴中进一步浓缩，浓缩液真空干燥后得到粉末状最终产物。

实施例2

(1)将羟丙基-β-环糊精加入水中搅拌至完全溶解，羟丙基-β-环糊精与水的质量比为1∶5；将毛兰素的结晶粉末加入无水乙醇，以超声波震荡使其完全溶解，毛兰素与无水乙醇的质量比为1∶2000；

(2)将羟丙基-β-环糊精水溶液置于60℃的水浴中并以3000r/min的速度搅拌，然后向羟丙基-β-环糊精水溶液中滴加毛兰素乙醇溶液，加入量控制在使毛兰素与环糊精的质量比为1∶11，滴加速度为5ml/min；滴加完毕后继续搅拌2小时，静置2小时后继续搅拌1小时；

(3)混合溶液置于55℃的水浴中减压浓缩回收乙醇，至溶液呈半透明粘稠状时，置于75℃的水浴中进一步浓缩，浓缩液真空干燥后得到粉末状最终产物。

实施例3

(1)将羟丙基-β-环糊精加入水中搅拌至完全溶解，羟丙基-β-环糊精与水的质量比为1∶4；将毛兰素的结晶粉末加入无水乙醇，以超声波震荡使其完全溶解，毛兰素与无水乙醇的质量比为1∶1500；

(2)将羟丙基-β-环糊精水溶液置于50℃的水浴中并以2500r/min的速度搅拌，然后向羟丙基-β-环糊精水溶液中滴加毛兰素乙醇溶液，加入量控制在使毛兰素与环糊精的质量比为1∶10，滴加速度为4ml/min；滴加完毕后继续搅拌2小时，静置2小时后继续搅拌1小时；

(3)混合溶液置于55℃的水浴中减压浓缩回收乙醇，至溶液呈半透明粘稠状时，置于75℃的水浴中进一步浓缩，浓缩液真空干燥后得到粉末状最终产物。

毛兰素的环糊精包合物可以通过后续加工获得各种市售产品形态：

片剂：取毛兰素包合物，加适量辅料，制成颗粒，压制成片，包装，检验合格入库。

胶囊剂：取毛兰素包合物，经灭菌、灌装胶囊、包装，检验合格入库。

颗粒剂：取毛兰素包合物，加适量矫味剂制成颗粒，包装，检验合格入库。

口服液：按处方量称取毛兰素包合物，加入蒸馏水，搅拌溶解，经滤膜过滤，滤液灌装，经121℃灭菌30分钟，冷却后包装，检验合格入库。

注射液：按处方量称取毛兰素包合物，加入注射用水，搅拌溶解，经滤膜过滤，滤液灌装，经121℃灭菌30分钟，冷却后包装，检验合格入库。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种毛兰素的环糊精包合方法，包括以下步骤：

(1)将羟丙基-β-环糊精加入水中搅拌至完全溶解，羟丙基-β-环糊精与水的质量比为1∶3～5；将毛兰素的结晶粉末加入无水乙醇，以超声波震荡使其完全溶解，毛兰素与无水乙醇的质量比为1∶500～2000；

(2)将羟丙基-β-环糊精水溶液置于水浴中并搅拌，然后向羟丙基-β-环糊精水溶液中滴加毛兰素乙醇溶液，加入量控制在使毛兰素与环糊精的质量比为1∶8～1∶11；滴加完毕后继续搅拌2小时，静置2小时后继续搅拌1小时；

(3)混合溶液置于55℃的水浴中减压浓缩回收乙醇，至溶液呈半透明粘稠状时，置于75℃的水浴中进一步浓缩，浓缩液真空干燥后得到粉末状最终产物；

前述步骤(2)中，羟丙基-β-环糊精水溶液所处水浴的温度为40～60℃，羟丙基-β-环糊精水溶液置于水浴中并搅拌的速度为800～3000r/min，向羟丙基-β-环糊精水溶液中滴加毛兰素乙醇溶液的速度为1.5～5ml/min。