CN101696278A - 水溶性自组装壳聚糖纳米颗粒的制备方法和该壳聚糖纳米颗粒的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种粒径较小的水溶性O-羟乙基壳聚糖纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：(1)将氧化剂加入到pH值为1～4的壳聚糖酸性水溶液中，升温至40～80℃，搅拌2～9h；停止搅拌后，加氢氧化钠水溶液调节反应体系的pH值至10～12，得低分子量壳聚糖的碱性水溶液；(2)控温4～5℃；搅拌，将环氧乙烷分多次加入到低分子量壳聚糖的碱性水溶液中，得水溶性O-羟乙基壳聚糖，其中，加入的总的环氧乙烷与低分子量壳聚糖的碱性水溶液的体积比为1∶8～12；(3)控温40～80℃；在水溶液中进行自组装，搅拌40～120h后得水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒溶液。本发明制备的水溶性O-羟乙基壳聚糖纳米颗粒可以作为抗氧化剂Trolox载体，在不使用助溶剂的情况下，增加Trolox的溶解度。
Description
技术领域
本发明涉及一种水溶性自组装壳聚糖纳米颗粒的制备方法和该壳聚糖纳米颗粒的应用，具体地，涉及一种水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒的制备方法及其制得的纳米颗粒在制备水溶性自组装Trolox-壳聚糖纳米颗粒上的应用。
背景技术
壳聚糖[β-(1-4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖]是生物界中唯一存在的阳性氨基多糖，它是由甲壳素在碱性条件下水解脱乙酰基得到的。壳聚糖分子上存在着大量的游离氨基和羟基，因此它不但具有良好的保湿性和增湿性，而且还可以通过对其进行功能化修饰，拓展壳聚糖的应用范围；此外，它还具有无生物毒性、良好的成膜性、可生物降解性和较好的生物相容性等优点，因此近年来壳聚糖在保健食品、食品保鲜、化妆品、生物医药、植物病害的防治等领域显示了其独特的应用价值。
但是，大分子量的壳聚糖水溶性差，这在很大程度上限制了它的应用。目前高水溶性壳聚糖的制备途径主要是通过降解的方法得到低分子量的壳聚糖，然后对其进行化学修饰，从而提高壳聚糖的水溶性；其中，氧化降解法是目前应用比较多的一种方法。化学修饰壳聚糖常用的试剂较多，本发明用到的环氧乙烷不但能够显著提高壳聚糖的水溶性，且修饰后的产物无毒无害，适合进一步利用。
近几年来，水溶性壳聚糖纳米颗粒因具有良好的负载能力，被广泛应用于负载基因、蛋白质及药物等生物活性物质。但目前制备的壳聚糖纳米颗粒粒径大多在100nm以上，而纳米颗粒在生物体内的吸收利用与其尺寸有一定关系，粒径越小越能促进生物活性分子的有效吸收。因此，制备小粒径壳聚糖纳米颗粒对基于壳聚糖纳米颗粒载体的开发，提高生物活性分子的利用度具有重要的意义。目前，制备壳聚糖纳米颗粒的主要方法有：共价交联法、沉淀析出法、自组装法等；共价交联法往往会影响到大分子的释放，不利于壳聚糖纳米颗粒在生物医药等领域的应用；沉淀析出法为非均相反应，制备条件苛刻。因此，本发明采用自组装法制备壳聚糖纳米颗粒，由此得到的壳聚糖纳米颗粒粒径较小，范围为20～80nm。
Trolox，又称水溶性维生素E，是一种过氧化物自由基清除剂。由于其具有很好的膜穿透能力，被广泛应用于生物领域的抗氧化研究。但Trolox在水溶液中的溶解度较低(0.5mg/ml)，通常需要二甲基亚砜或乙醇助溶，从而提高Trolox的工作浓度，但少量的二甲基亚砜或乙醇不可避免会对细胞或生物体产生一定的毒性。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种尺寸可控的、粒径较小的水溶性O-羟乙基壳聚糖纳米颗粒的制备方法。
本发明的另一目的是将制备的水溶性O-羟乙基壳聚糖纳米颗粒作为抗氧化剂Trolox载体，在不使用助溶剂的情况下，将Trolox包裹进入壳聚糖纳米颗粒，从而增加Trolox的溶解度，通过缓释形式延长Trolox的释放时间，实现RAW264.7细胞对Trolox的充分吸收和利用。
本发明提供的一种水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)将氧化剂加入到pH值为1～4的壳聚糖酸性水溶液中，升温至40～80℃，搅拌2～9h，；停止搅拌后，加氢氧化钠水溶液调节反应体系的pH值至10～12，得低分子量壳聚糖的碱性水溶液；
(2)控温4～5℃；搅拌，将环氧乙烷分多次加入到低分子量壳聚糖的碱性水溶液中，得水溶性O-羟乙基壳聚糖，其中，加入的总的环氧乙烷与低分子量壳聚糖的碱性水溶液的体积比为1∶8～12；
(3)控温40～80℃；在水溶液中进行自组装，搅拌40～120h后得水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒溶液。
其中，步骤(1)中所述壳聚糖酸性水溶液中的酸可以为乙酸或盐酸。
步骤(1)中所述壳聚糖酸性水溶液中的壳聚糖浓度较佳为5～20g/L。
步骤(1)中，所述氧化剂可以为高硼酸钠或双氧水，壳聚糖酸性水溶液中的壳聚糖与加入的所述氧化剂的重量比12～30∶1。较佳地，选用高硼酸钠时，壳聚糖和高硼酸钠投料比为150∶5～150∶12；选用H2O2时，壳聚糖和H2O2投料比为30∶1～15∶1。
步骤(1)、(2)和(3)中搅拌速度可以为200～6000r/min。较佳为500～2000r/min。
较佳地，步骤(1)和(3)中，反应温度控制在40～80℃；步骤(2)中，加入环氧乙烷时的温度控制在0～10℃。
较佳地，步骤(1)中，将氧化剂加入到壳聚糖酸性水溶液中，升温至55～65℃，搅拌4～6h；步骤(3)中，控温55～65℃；在水溶液中进行自组装，搅拌65～80h。
本发明提供的一种水溶性Trolox-壳聚糖纳米颗粒的制备方法包括以下步骤：
取适量上述任一种水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒溶液于透析袋内透析，除去其内的氧化剂和盐分；干燥得壳聚糖纳米颗粒，然后用基础培养基DMEM溶解壳聚糖纳米颗粒；然后加入Trolox，在N2保护条件下，搅拌0.25～5h，即得包裹有Trolox的水溶性壳聚糖纳米颗粒，其中，基础培养基DMEM与Trolox的体积质量比为3∶15～22ml/mg。
较佳地，基础培养基DMEM中加入的壳聚糖纳米颗粒与Trolox的重量比为20∶1～2.
较佳地，加入Trolox前，以200～6000r/min搅拌溶解了壳聚糖纳米颗粒的基础培养基DMEM，搅拌时间为4～10min。这样，使之结构松散或打开，从而使Trolox进入壳聚糖纳米颗粒。搅拌速度较佳为500～2000r/min。
本发明具有如下技术优点：
1.本发明水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒在高速搅拌条件下采用氧化降解和环氧乙烷修饰的方法，自组装成纳米颗粒，在该反应条件下制备的水溶性O-羟乙基壳聚糖纳米颗粒不但具有良好的水溶性，且保留了-OH和-NH2活性位点，因此该纳米颗粒可进一步被功能化修饰，有望在生物领域、食品抗氧化剂、医药载体及缓释剂等领域得到应用。
2.本发明水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒粒径较小，尺寸可控，控制方法简单易行。
3.本发明水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒具有良好的生物相容性；通过对RAW264.7细胞活力的检测发现，壳聚糖纳米颗粒不会产生细胞毒性。
4.本发明制得的水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒作为一种安全而有效的药物载体，可以增加药物的溶解度，通过缓释、控释的形式增长药物的作用时间，从而提高药物的生物利用度。
附图说明
图1为水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒与壳聚糖的IR光谱。
图2为水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒与壳聚糖的1H-NMR谱图。
图3为水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒透射电镜照片。
图4为水溶性Trolox-壳聚糖纳米颗粒的UV图。
具体实施方式
本发明使用氧化剂对壳聚糖进行氧化降解，得到低分子量的壳聚糖，再利用极性亲水基团羟乙基(环氧乙烷)修饰，获得水溶性O-羟乙基壳聚糖；通过调整溶液浓度、搅拌速度等因素，水溶性的低分子量壳聚糖经自组装得到尺寸可控的自组装纳米颗粒。
本发明采用MTT试验测定了上述制备的水溶性壳聚糖纳米颗粒的细胞毒性，其检测原理是：黄色的四甲基偶氮唑盐(3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四唑，MTT)能被活细胞线粒体内的琥珀酸脱氢酶转化成蓝紫色的甲臜颗粒，DMSO(二甲基亚砜)能溶解该甲臜颗粒，用酶标仪检测其在490nm处的吸光度值，吸光度值的大小与活细胞数量呈正相关。而死细胞无此功能，故可用此方法间接反应细胞的活力。
本发明制备的水溶性壳聚糖纳米颗粒在生物应用方面可作为一种性能稳定、安全而有效的药物载体，使生物活性物质避免受到氧化、酶降解和化学降解等多种因素的干扰，通过缓释、控释的形式释放药物，从而提高生物活性分子的利用度。本发明选用在有氧、常温条件下容易被氧化的Trolox(又名水溶性维生素E)，用水溶性壳聚糖纳米颗粒对其进行包裹，以t-BOOH(叔丁基氢过氧化物)氧化损伤RAW264.7细胞为试验模型，测定水溶性Trolox-壳聚糖纳米颗粒与同浓度的Trolox单体对细胞氧化应激的保护效果。
制备水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒的反应方程式为：
下面通过实施例对本发明做进一步说明。
实施例一水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒的制备方法
取1.5g壳聚糖，溶于150ml、pH值为2的乙酸水溶液，搅拌至完全溶解，壳聚糖乙酸水溶液转移至三口烧瓶；加入高硼酸钠0.12g，控温60℃，高速搅拌，反应5h后，加氢氧化钠溶液调整反应体系pH值至11，控温4～5℃，将10ml环氧乙烷分多次加入反应体系，继续控温60℃，1400r/min搅拌反应70h，得20～40nm的高水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒。
实施例二水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒的制备方法
取1.5g壳聚糖，溶解于150ml、pH值为2的乙酸水溶液，搅拌至完全溶解，壳聚糖乙酸水溶液转移至三口烧瓶；加入过氧化氢0.1g，控温60℃，高速搅拌，反应5h后，加氢氧化钠溶液调整反应体系pH值至10～12，控温4～5℃，将10ml环氧乙烷分多次加入反应体系，继续控温60℃，1200～1500r/m搅拌反应60～80h，得20～40nm的水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒。
实施例三水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒的制备方法
取3.0g壳聚糖，溶解于150ml、pH值为3的乙酸水溶液，搅拌至完全溶解，壳聚糖乙酸水溶液转移至三口烧瓶；加入高硼酸钠0.2g，控温60℃，高速搅拌，反应5h后，加氢氧化钠溶液调整反应体系pH值至10～12，控温4～5℃，将10ml环氧乙烷分多次加入反应体系，继续控温60℃，500～1000r/m搅拌反应60～80h，得50～80nm的高水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒。
实施例四水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒的制备方法
取3.0g壳聚糖，溶解于150ml、pH值为3的乙酸水溶液，搅拌至完全溶解，壳聚糖乙酸水溶液转移至三口烧瓶；加入过氧化氢0.2g，控温60℃，高速搅拌，反应5h后，加氢氧化钠溶液调整反应体系pH值至10～12，控温4～5℃，将10ml环氧乙烷分多次加入反应体系，继续控温60℃，500～1000r/m搅拌反应60～80h，得50～80nm的水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒。
实施例五水溶性Trolox-壳聚糖纳米颗粒的制备方法
取20ml实施例一制备的一种高水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒溶液，于透析袋内，搅拌透析12h；抽干水分；加入2.5ml DMEM基础培养基溶解，加入15mg Trolox，在N2保护条件下，1500r/min搅拌2h，即得水溶性Trolox-壳聚糖纳米颗粒。
实施例二、三、四制得的水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒可以用实施例五相同的方法制得水溶性Trolox-壳聚糖纳米颗粒的制备方法。
实施例六水溶性Trolox-壳聚糖纳米颗粒对RAW264.7细胞氧化应激的保护作用
RAW264.7细胞活力的检测----MTT试验
将密度为1.0×105个/ml的RAW264.7细胞悬液接种于96孔培养板，每孔100μl；贴壁12h后，弃掉旧培养液，每孔加入100μl 5％DMEM完全培养基或含有4mM Trolox单体、Trolox-壳聚糖纳米颗粒的完全培养基；孵育4h后，对照组各孔加入26.3μl DMEM基础培养基，其余组各孔加入26.3μl 10mM t-BOOH，使之终浓度为500μM；作用12小时后，每孔加入20μl5mg/ml MTT溶液；孵育4h后，弃掉细胞培养液，每孔加入150μl DMSO溶解甲臜颗粒；于摇床上振荡10min后，用酶标仪测定各孔在490nm处的吸收值。
RAW264.7细胞膜脂质过氧化程度分析------MDA含量检测
处理方法同MTT试验。t-BOOH作用12h后，于24孔板上每孔加入100μl细胞裂解液，裂解30min；分别用BCA蛋白浓度测定试剂盒和微量MDA(丙二醛)测定试剂盒测定各样品的蛋白浓度和MDA浓度，据试剂盒上提供的公式，计算出各样品的MDA含量。公式如下：
下面仅通过对实施例一制得的水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒和实施例五制得的水溶性Trolox-壳聚糖纳米颗粒的测定结果，代表性的说明本发明的效果。
其中，下面表1、2和3的数据都是通过实施例六的方法测得的数据。
表1为水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒对细胞活力的影响。
表1水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒对细胞活力的影响
表中，MTT reduction(％)代表噻唑蓝还原法，其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。MTT reduction(％)＝A样品/A对照。
结果显示，该水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒具有良好的生物相容性，不会产生细胞毒性。
表2为水溶性Trolox-壳聚糖纳米颗粒对RAW264.7细胞活力的保护效果
从表2可以看出，Trolox-壳聚糖纳米颗粒与同浓度的Trolox单体相比，表现出更好的保护RAW264.7细胞氧化应激的作用。
表2水溶性Trolox-壳聚糖纳米颗粒对RAW264.7细胞活力的保护效果
注：##与500uM t-BOOH组相比，P＜0.01
**与500uM t-BOOH+4mM Trolox组相比，P＜0.01
由于Trolox+壳聚糖不仅能完全对抗过氧化物引起的氧化损伤，而且促进了细胞的生长，所以表2中会有数值大于100％。
表3为水溶性Trolox-壳聚糖纳米颗粒对RAW264.7细胞膜脂质过氧化程度的保护效果
在Trolox浓度均为4mM的条件下，Trolox-壳聚糖纳米颗粒与Trolox单体相比，能够显著降低RAW264.7细胞膜的脂质过氧化程度。
表3水溶性Trolox-壳聚糖纳米颗粒对RAW264.7细胞膜脂质过氧化程度的保护效果
注：##与500uM t-BOOH组相比，P＜0.01
**与500uM t-BOOH+4mM Trolox组相比，P＜0.01
图1为水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒(a)与壳聚糖(b)的IR光谱。
分别将壳聚糖和O-羟乙基壳聚糖固体粉末样品通过KBr压片法制得薄片，用傅立叶变换红外光谱仪(Bruker Tensor 27)测定其红外光谱。
显然，反应前的壳聚糖具有2925cm-1处CH3的伸缩振动吸收峰和1380cm-1处CH3弯曲振动吸收峰，此外还具有1644cm-1处的乙酰基特征吸收峰，都说明反应前的壳聚糖具有甲酰基，脱乙酰度较低，这也与其1569cm-1δ(N-H)不明显相吻合；反应后的O-羟乙基壳聚糖的红外谱图中2925cm-1处的CH3的伸缩振动吸收峰减弱，乙酰基特征吸收峰减弱，δ(N-H)峰变得明显尖锐，且1380cm-1处-CH3弯曲振动吸收峰消失，都说明了，本发明的方法制备O-羟乙基壳聚糖纳米微粒采用的碱性介质，有利于壳聚糖的进一步脱乙酰化，释放更多的NH3活性位点，这也与O-羟乙基壳聚糖红外谱图在3300cm-1处O-H的伸缩振动吸收峰和N-H的伸缩振动吸收峰重叠而成的多重吸收峰面积及形状不变相吻合。
图2为水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒(B)与壳聚糖(A)的1H-NMR谱图。由图2对比两图谱峰可以得知，水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米微粒在3.8-4.0ppm出现了新峰，该峰应为壳聚糖经修饰后引入的-CH2的核磁峰。
图3为水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒透射电镜照片。
图3为透射电镜(hiticth H 800 TEM型)研究水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米微粒的形态与粒径。结果表明，采用本发明的方法制备的水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米微粒，粒径在20-40nm，微粒具有疏松的结构和较好的球形。
图4为水溶性Trolox-壳聚糖纳米颗粒的UV图。
以未包Trolox的壳聚糖纳米颗粒溶液作对照，扫差谱。如图4所示，在288nm处有较高的Trolox吸收峰，说明Trolox已被包裹入壳聚糖纳米颗粒。
Claims (10)
1.一种水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)将氧化剂加入到pH值为1～4壳聚糖酸性水溶液中，升温至40～80℃，搅拌2～9h，；停止搅拌后，加氢氧化钠水溶液调节反应体系的pH值至10～12，得低分子量壳聚糖的碱性水溶液；
(2)控温4～5℃；搅拌，将环氧乙烷分多次加入到低分子量壳聚糖的碱性水溶液中，得水溶性O-羟乙基壳聚糖，其中，加入的总的环氧乙烷与低分子量壳聚糖的碱性水溶液的体积比为1∶8～12；
(3)控温40～80℃；在水溶液中进行自组装，搅拌40～120h后得水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒溶液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述壳聚糖酸性水溶液中的酸为乙酸或盐酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述壳聚糖酸性水溶液中的壳聚糖浓度为5～20g/L。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述氧化剂为高硼酸钠或双氧水，壳聚糖酸性水溶液中的壳聚糖与加入的所述氧化剂的重量比12～30∶1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)、(2)和(3)中搅拌速度为：200～6000r/min。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)和(3)中，反应温度控制在40～80℃；步骤(2)中，加入环氧乙烷时的温度控制在0～10℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，将氧化剂加入到壳聚糖酸性水溶液中，升温至55～65℃，搅拌4～6h；步骤(3)中，控温55～65℃；在水溶液中进行自组装，搅拌65～80h。
8.一种水溶性Trolox-壳聚糖纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取适量权利要求1～7中任一项所述的水溶性O-羟乙基壳聚糖自组装纳米颗粒溶液于透析袋内透析，除去其内的氧化剂和盐分；干燥得壳聚糖纳米颗粒，然后用基础培养基DMEM溶解壳聚糖纳米颗粒；然后加入Trolox，在N2保护条件下，搅拌0.25～5h，即得包裹有Trolox的水溶性壳聚糖纳米颗粒，其中，基础培养基DMEM与Trolox的体积质量比为3∶15～22ml/mg。
9.根据权利要求书8所述的制备方法，其特征在于：基础培养基DMEM中加入的壳聚糖纳米颗粒与Trolox的重量比为20∶1～2。
10.根据权利要求书8所述的制备方法，其特征在于：加入Trolox前，以200～6000r/min搅拌溶解了壳聚糖纳米颗粒的基础培养基DMEM，搅拌时间为4～10min。
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