CN109078191A - O-羟乙基壳聚糖/丹参酮iia纳米制剂治疗缺血性脑血管病的用途 - Google Patents

O-羟乙基壳聚糖/丹参酮iia纳米制剂治疗缺血性脑血管病的用途 Download PDF

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Abstract

本专利公开了如说明书附图1所示的以O‑羟乙基壳聚糖衍生物为包载体的丹参酮IIA纳米制剂在预防或治疗脑缺血的药物的应用，尤其针对局部脑缺血导致的神经损伤，属于神经保护药物技术领域。本发明的纳米载体包载的丹参酮IIA可以快速通过血脑屏障。与丹参酮IIA相比，丹参酮IIA纳米制剂对缺血性脑损伤的急性期的神经损伤有更强的阻断作用；阈浓度远远低于丹参酮IIA浓度。同时，本发明发现丹参酮IIA对中风后损伤的修复有促进作用，可能是通过刺激缺血后内源性神经再生而发挥；而纳米载体包载的丹参酮IIA的作用强于含有同样剂量的丹参酮IIA。本发明的纳米制剂可对中风的损伤后修复起治疗作用。

Description

O-羟乙基壳聚糖/丹参酮IIA纳米制剂治疗缺血性脑血管病的 用途
技术领域
本发明属于神经保护药物领域，尤其是涉及一种抗缺血性中风损伤的新型神经保护剂。
背景技术
脑中风与冠心病、癌症并列为威胁人类健康与生命的三大高危疾病。脑中风不但具有发病率高，死亡率高、致残率高、复发率高以及并发症多等特点，而且在治疗的过程中，由于愈后效果差而带来沉重的社会负担。对急性缺血性脑中风的治疗，国内外有效药物很少，而对于中风损伤后修复性的药物，更是凤毛麟角。因此，研发脑中风的药物不仅拥有很高的经济价值，也会体现极大的社会价值。而传统中医药学的大量临床经验和近代生物医学研究结果提示：同时具有减缓急性神经损伤与促进神经再生双重作用的中药成分可能会是抗中风损伤修复之新药研究方向。
在临床上，中药丹参广泛应用于心血管及中风类疾病的治疗。丹参酮IIA是丹参脂溶性成分的主要活性物质，但由于丹参酮IIA水溶性差，限制了临床应用。临床上曾经应用丹参酮IIA的磺酸钠盐治疗循环系统疾病，丹参酮IIA磺酸钠虽然提高了药物溶解性能，但在长期放置过程中会因水解产生沉淀；此外，该注射液在pH值小于4.0时析出砖红色沉淀，因而在稀释和配伍用药过程中存在安全隐患。为了改善其溶解性，申请人之前以低聚壳聚糖衍生物制备出丹参酮IIA纳米制剂(TIIA-NP)，并申请了《一种水溶性O-羟乙基壳聚糖纳米颗粒及其制备方法与应用》(专利申请号：201510608037.7)。在该申请中，并未涉及到丹参酮IIA纳米制剂对中风的作用及通过血脑屏障的相关数据。与其他同类纳米制剂相比，本纳米制剂具有超小尺寸(～50nm)的性质可望提高药物的生物利用度和提高疗效。在本发明中，我们的TIIA-NP可减轻大鼠缺血性中风的急、慢性损伤并促进中风后神经再生，并改善了TIIA-NP的溶解性与生物利用度，符合作为抗中风神经损伤修复类新药的范畴。
发明内容
本发明的目的在于提供了如附图(1)所示的O-羟乙基壳聚糖衍生物包载丹参酮IIA所得纳米制剂作为预防或治疗脑缺血的药物的应用。
本发明所用的丹参酮IIA纳米制剂的合成方法见《一种水溶性O-羟乙基壳聚糖纳米颗粒及其制备方法与应用》(专利申请号：201510608037.7)。活性成分为丹参酮IIA。本发明研究发现，经过纳米载体包载的丹参酮IIA，可以快速通过血脑屏障。与未经包载的丹参酮IIA相比，本发明的丹参酮IIA纳米制剂对缺血性脑损伤的急性期的神经损伤有更强的阻断作用；且阈浓度远远低于未经包载的丹参酮IIA的阈浓度。同时，本发明发现，丹参酮IIA可显著减轻中风后的慢性神经损伤，刺激缺血后内源性神经再生作用，而纳米载体包载的丹参酮IIA的作用强于含有同样剂量的未包载的丹参酮IIA。因而，本发明的丹参酮IIA纳米制剂可作为对中风的损伤后修复起到良好治疗作用的药物。
本申请用大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)2小时后再灌注24小时造成缺血性脑卒中模型，观察丹参酮IIA纳米制剂的抗急性脑缺血作用。大鼠暂时性局部脑缺血模型分为6个处理组，每组8只，分别为：1)MCAO组：即溶剂对照组，给予生理盐水；2)NBP组：阳性对照组，给予NBP 30mg/kg；3)TIIA组：丹参酮IIA对照组，给予TIIA 10mg/kg；4)-6)TIIA-NP组，分别给予TIIA-NP 1，5，10mg/kg。大鼠暂时性局部脑缺血模型缺血后15分钟给予各种药物，药物以腹腔注射给药，用单因素方差分析法检验各组间显著性差异。结果表明，NBP组可显著改善神经损伤症状，并缩小梗塞体积，减少脑水肿。文献报道，丹参酮IIA抗中风的阈剂量接近10mg/kg[1，2]，在本实验中，丹参酮IIA对照组在10mg/kg时对于急性损伤没有显著的改善作用，这与文献报道一致；而TIIA-NP 1，5，10mg/kg组对于急性损伤均可产生显著的改善作用。以上结果表明，丹参酮IIA纳米制剂对缺血性脑损伤的急性期的神经损伤有更强的阻断作用；且阈浓度远远低于丹参酮IIA的浓度。
本申请用大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)2小时后再灌注28天造成缺血性脑卒中模型，观察丹参酮IIA纳米制剂的对脑缺血的修复作用。大鼠暂时性局部脑缺血模型分为5个处理组，每组10只，分别为：1)假手术组：给予生理盐水，2)MCAO组：即溶剂对照组，给予生理盐水；3)NBP组：阳性对照组，给予NBP 30mg/kg；4)TIIA组：丹参酮IIA对照组，给予TIIA10mg/kg；5)TIIA-NP组，给予TIIA-NP 10mg/kg。大鼠暂时性局部脑缺血模型缺血后15分钟给予各种药物，药物以腹腔注射给药，之后每天早上9点给药一次，用单因素方差分析法检验各组间存在显著性差异。结果表明，在损伤28天后，NBP组可显著改善脑组织受损情况，刺激中风后的神经再生。丹参酮IIA对照组与TIIA-NP组也可改善脑组织受损情况，对中风后的神经再生也有刺激作用，而TIIA-NP 10mg/kg组与丹参酮IIA 10mg/kg组相比，引起的神经再生作用具有显著性差异。以上结果表明，丹参酮IIA对损伤后的修复有积极作用，而TIIA-NP组的作用在相同剂量下要强于丹参酮IIA。
本申请为了研究丹参酮IIA纳米制剂在体内的分布情况，将丹参酮IIA纳米载体连接荧光探针，利用小动物活体成像技术，观察其在裸鼠体内的分布情况。研究发现荧光信号给药后逐步增强，在30分钟即可检测到药物分布，说明药物可以快速到达脑组织。
附图说明
图1用于包载丹参酮IIA的O-羟乙基壳聚糖衍生物的分子结构示意图
图2暂时性大脑中动脉阻塞大鼠阻断15分钟后腹腔注射丹参酮IIA纳米制剂对脑梗塞作用的示意代表图。白色：脑梗塞区域。Model：MCAO模型组，Model+NBP：经丁苯酞(NBP)处理的MCAO组，Model+TIIA：经TIIA处理的MCAO组，Model+TIIA-NP：经TIIA-NP处理的MCAO组。
图3暂时性大脑中动脉阻塞大鼠阻断15分钟后腹腔注射丹参酮IIA纳米制剂对大鼠行为学评分的影响。Model：MCAO模型组，Model+NBP：经丁苯酞(NBP)处理的MCAO组，Model+TIIA：经TIIA处理的MCAO组，Model+TIIA-NP：经TIIA-NP处理的MCAO组。数据用均数±标准误表示。*P＜0.05，**P＜0.01，和对照组(Model)组比较。
图4暂时性大脑中动脉阻塞大鼠阻断15分钟后腹腔注射丹参酮IIA纳米制剂对大鼠脑梗塞体积的影响。数据用梗塞部分占对侧(正常)半球的体积百分比表达，用均数±标准误表示。Model：MCAO模型组，Model+NBP：经丁苯酞(NBP)处理的MCAO组，Model+TIIA：经TIIA处理的MCAO组，Model+TIIA-NP：经TIIA-NP处理的MCAO组。*P＜0.05，**P＜0.01，和对照组(Model)组比较。
图5暂时性大脑中动脉阻塞大鼠阻断15分钟后腹腔注射丹参酮IIA纳米制剂对大鼠脑水肿体积的影响。数据用水肿体积占对侧(正常)半球的体积百分比表达，用均数±标准误表示。Model：MCAO模型组，Model+NBP：经丁苯酞(NBP)处理的MCAO组，Model+TIIA：经TIIA处理的MCAO组，Model+TIIA-NP：经TIIA-NP处理的MCAO组。*P＜0.05，**P＜0.01，和对照组(Model)组比较。
图6Nissl染色观察丹参酮IIA纳米制剂对MCAO/R损伤28天后大鼠神经保护作用。Sham：假手术组，Model：MCAO组，Model+NBP：经丁苯酞(NBP)处理的MCAO组，Model+TIIA：经TIIA处理的MCAO组，Model+TIIA-NP：经TIIA-NP处理的MCAO组。
图7NeuN/BrdU双染色观察丹参酮IIA纳米制剂对MCAO/R大鼠损伤28天后的神经再生的分化作用。Sham：假手术组，Model：MCAO模型组，Model+NBP：经丁苯酞(NBP)处理的MCAO组，Model+TIIA：经TIIA处理的MCAO组，Model+TIIA-NP：经TIIA-NP处理的MCAO组。*P＜0.05，**P＜0.01，和对照组(Model)组比较。
图8丹参酮IIA纳米制剂在裸鼠体内的分布。给药30分钟后药物的全身分布，图A：背测投影，图B：腹测投影。图C：给药30分钟脑组织分布图。左侧为对照鼠，右侧为纳米制剂处理鼠。
具体实施方式
实施例1丹参酮IIA纳米制剂(TIIA-NP)对MCAO/R大鼠急性期损伤的保护作用
本申请用大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)2小时后再灌注24小时造成缺血性脑卒中模型，观察丹参酮IIA纳米制剂的抗急性脑缺血作用。大鼠暂时性局部脑缺血模型分为6个处理组，每组8只，分别为：1)MCAO组：即溶剂对照组，给予生理盐水；2)NBP组：阳性对照组，给予NBP 30mg/kg；3)TIIA组：丹参酮IIA对照组，给予TIIA 10mg/kg；4)-6)TIIA-NP组，分别给予TIIA-NP 1，5，10mg/kg。大鼠暂时性局部脑缺血模型缺血后15分钟给予各种药物，药物以腹腔注射给药。用单因素方差分析法检验各组间存在显著性差异，观察丹参酮IIA纳米制剂对脑缺血的保护作用。
(一)按照Longa法[3，4]制备MCAO模型，方法如下：
(1)麻醉：大鼠称重后，10％水合氯醛腹腔注射(350mg/kg)，以动物体温恒温仪监测肛温并维持体温在37℃，以生理监测仪监测心率，呼吸。
(2)消毒，沿颈正中剪开皮肤，镊子钝性分离肌肉，用弯头钳加住肌肉，暴露手术视野。在气管旁深处有充盈、波动的动脉(颈总动脉，CCA)，小心分离。
(3)分离颈总动脉，颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)。分离ECA和ICA吻合支，结扎吻合支两端，从两结扎点中间剪开，剪断结扎线。
(4)结扎颈外动脉远心端，在颈外动脉剪一切口.插入尼龙线少许，取下颈内动脉夹，待插入有阻力(约19mm)后计时，2小时将尼龙线抽出，缝合伤口，再灌注22小时。全部过程室温保持在24～25℃。
(二)神经学损伤评价
参照Bederson等的方法[5]再灌注24小时后，进行行为学评分，观察药物与模型组相比的神经学评分差异。评分标准，根据严重程度分4级：(1)提鼠尾离开地面约1尺，正常大鼠前肢对称地向下伸，0分；(2)手术对侧前肢内收、对旋者为1分；(3)将大鼠置光滑平面，用手分别挤压对侧，检查抵抗推动的阻力，向手术对策推动时阻力下降者为2分；(4)将大鼠置于平滑地板上观察其行走，围绕手术对侧转圈者为3分。
(三)脑梗塞体积与水肿体检测定
1.脑梗塞的保护作用
根据文献报道，按照文献方法测定脑梗塞体积[4]：
(1)将脑置于冰冷的PBS中10min，去除嗅球、小脑和低位脑干后，冠状切7片，每片为2mm左右。
(2)迅速将脑片置TTC溶液中，37℃避光染色10分钟。正常组织呈玫瑰红色，梗塞组织呈白色，且界限分明。
(3)脑片经扫描仪扫描，所得图片经Image J软件(NIH)处理，计算总梗死体积百分比：术侧未梗死体积＝术侧脑体积-梗死体积；校正后梗死体积＝健侧脑体积-术侧未梗死体积；总梗死体积％＝∑校正后梗死体积/∑健侧脑体积x100％。
2.脑水肿的测定
TTC染色测定脑梗死面积的同时，按照文献方法[2]，水肿程度经Image-J软件计算公式如下：
水肿程度(Edema Index)＝(术侧脑体积-健侧脑体积)/健侧脑体积x100％
实施例2丹参酮IIA纳米制剂(TIIA-NP)对MCAO/R大鼠慢性期损伤的修复作用
(一)手术造模方法如实施1所述，制备大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)2小时后再灌注28天的缺血性脑卒中模型，用单因素方差分析法检验各组间存在差异，观察丹参酮IIA纳米制剂的对脑缺血的修复作用。
(二)实验分为5个处理组，每组10只，分别为：1)假手术组：给予生理盐水，2)MCAO组：即溶剂对照组，给予生理盐水；3)NBP组：阳性对照组，给予NBP 30mg/kg；4)TIIA组：丹参酮IIA对照组，给予TIIA 10mg/kg；5)TIIA-NP组，给予TIIA-NP 10mg/kg。大鼠暂时性局部脑缺血模型缺血后15分钟给予各种药物，药物以腹腔注射给药，之后每天早上9点给药一次。动物在MCAO后第28天分别麻醉处死。
(三)Nissl染色观察药物对损伤的保护作用：取大鼠脑组织(n＝5/组)，经过心脏灌流0.01M PBS(pH＝7.4)及4％多聚甲醛，取出脑组织在4％多聚甲醛固定24小时后，经过20％蔗糖脱水，OCT包埋，-80度保存。冰冻切片机切片，厚度30μm。按照文献报道[6]，标本浸泡于PBS5min，0.1％焦油紫染色20min，去离子水洗涤10秒，95％乙醇浸泡3min，100％乙醇浸泡1min，100％乙醇浸泡2min，二甲苯浸泡两次，每次5min。用中性树胶封片，显微镜于4×和40×镜下观察拍照。
(四)对SGZ区神经干细胞存活的影响：MCAO/R后第1天与第2天，给予BrdU(50mg/kg)腹腔注射，每天2次，每次间隔12小时，进行BrdU掺入，标记增殖细胞。MCAO/R后第28天，取大鼠脑组织(n＝5/组)，进行冰冻切片。标本进行BrdU与NeuN(成熟神经元标记物)免疫荧光共染色，计数共染色阳性细胞数，以分析药物对神经干细胞分化后神经元存活的作用。
实施例3丹参酮IIA纳米制剂(TIIA-NP)通过过血脑屏障能力。
将丹参酮IIA纳米制剂连接荧光探针，利用小动物活体成像技术，观察其在裸鼠体内的分布情况。根据文献报道[7]及Thermo Fisher Scientific公司试剂说明书，取10mg纳米制剂溶于pH 6.8(0.1M)的PBS溶液中，0度下，加入EDCI(0.07mg)和Texas0.02mg，反应4小时后，停止反应，透析，冷冻干燥后得产物。纳米制剂以50mg/kg尾静脉注射于裸鼠，观察给药后荧光强度变化。
参考文献
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3.Longa EZ et al.Reversible middle cerebral artery occlusion withoutcraniectomy in rats.Stroke.1989，20：84-91.
4.Yuming Zhao et al.Bis(7)-tacrine，a promising anti-Alzheimer’sdimer，affords dose-and time-dependent neuroprotection against transient focalcerebral ischemia.Neuroscience Letters 439(2008)160-164.
5.BedersonJB.et al.Rat middle cerebral artery occlusion：Evaluation ofthe model and development of a neurologic examination.Stroke.1986，17：p 472-476.
6.Pathological changes in hippocampal neuronal circuits underlie age-associated neurodegeneration and memory loss：positive clue towardSAD.Neuroscience.2015，301：90-105.
7.Koo H，et al.Enhanced drug-loading and therapeutic efficacy ofhydrotropic oligomer-conjugated glycol chitosan nanoparticles for tumor-targeted paclitaxel delivery.Journal of controlled release：official journalof the Controlled Release Society.2013，172(3)：823-31.

Claims (7)

1.一种新型神经保护剂，其特征是如说明书附图中图1所示的O-羟乙基壳聚糖衍生物为载体分子，以丹参酮IIA为活性成分的纳米药物。
2.如权利要求1所述的神经保护剂，其特征在于所述纳米药物的包载量为0.1wt％-50wt％。
3.如权利要求2所述的神经保护剂，其特征在于所述纳米药物的包载量优化范围为5wt％-25wt％。
4.如权利要求3所述的神经保护剂，其特征在于所述给药剂型可为液体剂型和固体剂型。
5.如权利要求4所述的神经保护剂，其特征在于所述液体剂型可为真溶液类、胶体类、微粒剂型、气雾剂、乳剂剂型或混悬剂型，所述固体剂型例可为片剂、胶囊、滴丸、丸剂、粉剂、颗粒剂、栓剂或冻干粉针剂。
6.一种利用权利要求1-4所述神经保护剂治疗或预防缺血性脑血管病的方法，其特征在于所述药物活性成分参酮IIA的剂量为0.0001-1000mg/kg/天。
7.如权利要求5所述，缺血性脑血管病为脑缺血或脑梗塞。
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