KR20210088775A - 한약재 혼합 추출물을 포함하는 신경병증성 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 일 실시예는, 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.

Description

한약재 혼합 추출물을 포함하는 신경병증성 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Composition for preventing or treating neuropathic pain comprising extracts of herbal mixture}
본 발명은 한약재 혼합 추출물을 포함하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 관한 것이다.
통증은 외부의 강한 자극이나 신체의 손상으로 인하여 발생하는 불쾌한 감정을 뜻한다. 급성 통증의 경우 수 분에서 수 시간 내에 발생하고, 원인이 비교적 명확하고 강도가 심한 특성이 있으며, 질환이나 염증 반응, 조직 손상에 의해 발생된다. 만성 통증은 수 주에서 수 년간 지속될 수 있고, 통증의 원인이 불명확한 경우가 많으며, 관절염, 류마티즘, 말초 신경병증, 요통 등 근골격계 통증을 포함한다.
신경병증성 통증(neuropathic pain)은 통증의 여러 유형 중 가장 심한 통증 중 하나로, 신경계의 손상이나 기능적 이상으로 발생하는 통증이며, 만성적으로 오래 지속되는 특성이 있다.
신경병증성 통증은 암이나 당뇨, AIDS 등 특정 질환이나 고령, 우울증, 니코틴중독, 비만, 스트레스 등의 불특정 위험인자, 그리고 말초신경의 물리적 손상에 의하여 야기되며, 병리학적으로 말초 및 중추신경계의 통증감각신경경로의 비정상적 활성화에 의한 급성 또는 만성적 통증이 발생된다. 신경병증성 환자들은 자발통(spontaneous pain), 감각이상(paresthesiasis), 감각장애(dysesthesiasis), 통각과민(hyperalgesia), 통각과도(hyperpathia), 이질통(allodynia) 등의 다양한 형태의 증상을 호소하며, 수면장애, 우울증 등의 정서장애, 사회 적응력 저하 등 여러 병발 질환을 동반함으로써 심각한 삶의 질 저하를 야기한다.
현재는 통증의 완화적 치료방법으로서 척수신경 수술적 경로차단 및 전기자극 등의 물리적 방법이 주로 사용되고 있으며, 항우울제, 항경련제, 선택적 세로토닌 재흡수억제제, 마약성 진통제, 국소마취제 등이 사용되고 있다. 그러나 이들 치료법들은 통증 조절이 만족스럽지 않은 경우가 대부분이며, 수술적 치료법의 위험성 및 약물치료의 내성과 부작용 등에 대한 우려로 새로운 치료법 개발에 대한 요구가 매우 높다.
신경병증성 질환 치료의 핵심 타겟은 축삭재생, 항염증, 통증완화이다. 신경병증성 질환은 말초 및 중추신경계의 손상으로 야기되며, 신경 손상으로 인하여 통증감각 신경경로의 비정상적 활성화에 의한 급성 또는 만성적으로 통증이 발생하는 질환이므로 통증완화가 치료의 주요 목표가 된다.
또한 신경병증성 질환의 근본적인 치료를 위해서는 통증 경감뿐 아니라 신경재생이 궁극적으로 이루어져야 한다. 중추신경계의 경우 손상된 신경세포의 재생은 어려운 것으로 알려져 있으나, 말초신경에서는 말초신경 말단에서 축삭신경세포가 재생되기 시작하므로, 비교적 회복이 가능한 것으로 알려져 있다. 그러나 인체에서는 신경세포의 세포체와 표적장기까지의 축삭길이가 소동물에 비해서 대단히 길고, 신경병증성 질환의 특성상 노인에게서 발병 확률이 높아지므로 자연적인 대사과정 및 회복속도는 매우 느리다는 단점이 있다. 따라서 신경재생을 촉진할 수 있는 치료제의 투입이 절실히 요구된다.
한약제제는 전통적으로 질병 치료 및 예방에 사용되고 있으며, 대부분이 식물을 기원으로 하며, 한약원료의 복합처방을 기초로 한다. 따라서 복합적인 효과를 유도할 수 있으며, 내성 및 부작용이 적어 현재 사용되고 있는 많은 합성 의약품들을 대체할 수 있는 효과적인 약물 개발의 가능성이 매우 높다. 이에, 천연물 등 한약제제를 이용한 신경병증성 통증의 치료 또는 예방을 위한 치료제의 개발이 꾸준히 계속되어 왔으며, 본 발명자들 또한 보다 효과적인 한약제제 치료제를 개발하고자 본 발명을 완성하였다.
한국 공개특허 제10-2014-0130599 호
본 발명의 일 과제는 한약재의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 및 이를 포함하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는 한약재의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 신경병증성 통증의 개선용 식품 조성물 및 이를 포함하는 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 한약재의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 약학적 조성물 또는 신경재생용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태는 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 혼합 추출물은 황기 15 중량% 내지 80 중량%, 당귀 3 중량% 내지 15 중량%, 작약 2 내지 12 중량%, 천궁 1 중량% 내지 10 중량%, 도인 1 중량% 내지 10 중량%, 홍화 1 중량% 내지 10중량%, 속단 3 중량% 내지 20 중량%, 독활 2 중량% 내지 10 중량% 및 우슬 2 중량% 내지 10 중량%의 함량으로 혼합하여 추출한 추출물일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 혼합 추출물은 상기 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬을 1: 0.05-0.6 : 0.03-0.45 : 0.025-0.03 : 0.025-0.03 : 0.025-0.03 : 0.06-0.8 : 0.03-0.4 : 0.03-0.4의 중량비로 혼합하여 추출한 추출물일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 혼합 추출물은 물, 알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나를 추출용매로 하여 추출된 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기　신경병증성　통증은 말초성 신경병증성 통증 및/또는 중추성　신경병증성　통증일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 신경병증성 통증은 좌골신경 절단 또는 좌골신경절단 후 재연접으로 인해 유발되는 통증일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 신경병증성 통증의 치료 또는 예방은 신경의 재생을 통하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태는 상기 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 포함하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양태는 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경병증성 통증의 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양태는 상기 신경병증성 통증의 개선용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양태는 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 항염증용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양태는 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경재생용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명을 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 독성이 없고, 항염증 및 신경재생 효과를 나타내며, 이를 통하여 신경손상으로 인한 신경병증성 통증을 치료 또는 예방하는데 우수한 효과를 확인하였으므로, 이를 유효성분으로 포함하는 신경병증성 통증 치료 및 예방용 약학적 조성물로 이용할 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 한약재 혼합 추출물의 마우스 모델에서의 조성별 진통 효과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 한약재 혼합 추출물의 마우스 모델에서의 농도별 진통 효과를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 한약재 혼합 추출물이 약침 형태로 투여되는 경우의 마우스 모델에서의 진통 효과를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 한약재 혼합 추출물의 Raw 264.7 세포에서의 항염증 효과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 한약재 혼합 추출물의 랫트에서의 통증 행동 평가 결과를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 한약재 혼합 추출물의 랫트에서의 신경재생 효과를 나타낸다.
이하에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 발명을 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 여기에서 설명하는 실시예로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 일 양태는 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 황기(생약명: Astragali radix, 학명: Astragalus membranaceus Bunge)는 뿌리를 건조하여 한약재로 사용한다. 상기 황기는 보기승양(補氣升陽), 고표지한(固表止汗), 이수소종(利水消腫), 생진양혈(生津養血), 행체통비(行滯通痺), 탁독배농(托毒排膿), 염창생기(斂瘡生肌)의 효능이 있어, 기허핍력(氣虛乏力), 식소변당(食少便), 중기하함(中氣下陷), 구사탈항(久瀉脫肛), 변혈붕루(便血崩漏), 표허자한(表虛自汗), 기허수종(氣虛水腫), 내열소갈(內熱消渴), 혈허위황(血虛萎黃), 반신불수(半身不遂), 비통마목(痺痛麻木), 옹저난궤(癰疽難潰), 구궤불렴(久潰不斂)을 치료하는 데 사용되는 것으로 알려져 있다.
상기 당귀(생약명: Angelica gigantis radix, 학명: Angelica gigas Nakai)는 뿌리를 건조하여 한약재로 사용한다. 상기 당귀는 보혈활혈(補血活血), 조경지통(調經止痛), 윤장통변(潤腸通便)의 효능이 있어, 혈허위황(血虛萎黃), 현훈심계(眩暈心悸), 월경부조(月經不調), 경폐통경(經閉痛經), 허한복통(虛寒腹痛), 풍습비통(風濕痛), 질박손상(跌撲損傷), 옹저창양(癰疽瘡瘍), 장조변비(腸燥便秘)에 사용된다.
상기 작약(생약명: Paeoniae radix, 학명: Paeonia lactiflora)은 뿌리를 건조하여 한약재로 사용한다. 상기 작약은 청열양혈(淸熱凉血), 산어지통(散瘀止痛)의 효능이 있어, 열입영혈(熱入營血), 온독발반(溫毒發斑), 토혈육혈(吐血), 목적종통(目赤腫痛), 간울협통(肝鬱脇痛), 경폐통경(經閉痛經), 징하복통(
Figure pat00001
腹痛), 질박손상(跌撲損傷), 옹종창양(癰腫瘡瘍)을 치료하는 데 사용된다.
상기 천궁(생약명: Cnidii rhizoma, 학명: Cnidium officinale Makino)은 뿌리를 건조하여 한약재로 사용한다. 상기 천궁은 활혈행기(活血行氣), 거풍지통(祛風止痛)의 효능이 있어, 흉비심통(胸心痛), 흉협자통(胸脇刺痛), 질박종통(跌撲腫痛), 월경부조(月經不調), 경폐통경(經閉痛經), 징하복통(
Figure pat00002
腹痛), 두통(頭痛), 풍습비통(風濕痛)을 치료하는 데 사용된다.
상기 도인(생약명: Persicae semen, 학명: Prunus persica Batsch)은 성숙한 종자를 건조하여 한약재로 사용한다. 상기 도인은 활혈거어(活血祛瘀), 윤장통변(潤腸通便), 지해평천(止咳平喘)의 효능이 있어, 경폐통경(經閉痛經), 징하비괴(
Figure pat00003
), 폐옹장옹(肺癰腸癰), 질박손상(跌撲損傷), 장조변비(腸燥便秘), 해수기천(咳嗽氣喘)을 치료하는 데 사용된다.
상기 홍화(생약명: Carthami flos, 학명: Carthamus tinctorius L.)는 꽃을 건조하여 한약재로 사용한다. 상기 홍화는 활혈통경(活血通經), 산어지통(散瘀止痛)의 효능이 있어, 경폐(經閉), 통경(痛經), 오로불행(惡露不行), 징하비괴(
Figure pat00004
), 흉비심통(胸心痛), 어체복통(瘀滯腹痛), 흉협자통(胸脇刺痛), 질박손상(跌撲損傷), 창양종통(瘡瘍腫痛)을 치료하는 데 사용된다.
상기 속단(생약명: Dipsaci Radix, 학명: Dipsacus asperoides C. Y. Cheng et T. M. Ai)은 뿌리를 건조하여 한약재로 사용한다. 상기 속단은 보간신(補肝腎), 강근골(强筋骨), 속절상(續折傷), 지붕루(止崩漏)의 효능이 있어, 간신부족(肝腎不足), 요슬산연(腰膝酸軟), 풍습비통(風濕痛), 질박손상(跌撲損傷), 근상골절(筋傷骨折), 붕루(崩漏), 태루(胎漏)를 치료하는 데 사용된다.
상기 독활(생약명: Araliae Continentalis Radix, 학명: Aralia continentalis Kitagawa)은 뿌리를 건조하여 한약재로 사용한다. 상기 독활은 거풍제습(祛風除濕), 통비지통(通止痛)의 효능이 있어, 풍한습비(風寒濕), 요슬동통(腰膝疼痛), 소음복풍두통(少陰伏風頭痛), 풍한협습두통(風寒挾濕頭痛)을 치료하는 데 사용된다.
상기 우슬(생약명: Achyranthis radix, 학명: Achyranthes bidentata [0036] Bl.)은 뿌리를 건조하여 한약재로 사용한다. 상기 우슬은 축어통경(逐瘀通經), 보간신(補肝腎), 강근골(强筋骨), 이뇨통림(利尿通淋), 인혈하행(引血下行)의 효능이 있어, 경폐(經閉), 통경(痛經), 요슬산통(腰膝酸痛), 근골무력(筋骨無力), 임증(淋證), 수종(水腫), 두통(頭痛), 현훈(眩暈), 아통(牙痛), 구창(口瘡), 토혈(吐血), 육혈(
Figure pat00005
)을 치료하는 데 사용된다.
상기 혼합 추출물은 황기 15 중량% 내지 80 중량%, 당귀 3 중량% 내지 15 중량%, 작약 2 내지 12 중량%, 천궁 1 중량% 내지 10 중량%, 도인 1 중량% 내지 10 중량%, 홍화 1 중량% 내지 10중량%, 속단 3 중량% 내지 20 중량%, 독활 2 중량% 내지 10 중량% 및 우슬 2 중량% 내지 10 중량%의 함량, 예를 들어, 황기 20 중량% 내지 78 중량%, 당귀 3.5 중량% 내지 13.5 중량%, 작약 2.5 내지 10 중량%, 천궁 1.5 중량% 내지 7 중량%, 도인 1.5 중량% 내지 7 중량%, 홍화 1.5 중량% 내지 7중량%, 속단 5 중량% 내지 18 중량%, 독활 2.5 중량% 내지 9 중량% 및 우슬 2.5 중량% 내지 9 중량%의 함량으로 혼합하여 추출된 추출물일 수 있다.
상기 혼합 추출물은 상기 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬을 1: 0.05-0.6 : 0.03-0.45 : 0.025-0.03 : 0.025-0.03 : 0.025-0.03 : 0.06-0.8 : 0.03-0.4 : 0.03-0.4의 중량비, 예를 들어, 1: 0.3 : 0.225: 0.15 : 0.15 : 0.15 : 0.4 : 0.2 : 0.2의 중량비로 혼합하여 추출된 추출물일 수 있다.
상기 황기의 중량을 기준으로 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬 중 하나 이상의 함량이 상기 하한치 미만이거나 상한치 초과인 경우에는 통증 완화 및 신경재생의 효과가 각 성분을 단독으로 사용하는 경우보다도 저하될 수 있다. 또한, 상기 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 또는 우슬을 단독으로 사용하는 경우에는 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬을 함께 사용하는 것에 비하여 낮은 효능을 나타낼 수 있다.
상기 혼합 추출물의 추출용매는 물, 알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나, 예를 들어 물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어 “신경병증성　통증”은 말초성 신경병증성 통증 및/또는 중추성　신경병증성　통증일 수 있으며, 예를 들어, 말초신경 손상으로 인해 유발되는 통증일 수 있다. 구체적으로, 상기 신경병증성 통증은 좌골신경 절단 또는 좌골신경절단 후 재연접으로 인해 유발되는 통증일 수 있다.
상기 통증은 말초신경 또는 근육, 혈관, 인대, 결합조직 등의 염증성 통증일 수 있다. 또한, 상기 통증은 신체적 통증, 심인성 통증, 통각과민, 두통, 요통, 골반통, 근막동통, 편두통, 혈관성 통증, 관절염 통증, 당뇨병성 통증, 암 유래 통증, 내장 통증, 섬유근통, 수술 후 통증, 환상통, 삼차신경통, 당뇨병성 신경병증, 좌골신경통 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 신경병증성 통증의 치료 또는 예방은 일차적으로 신경의 재생을 통하여 이루어질 수 있다. 즉, 통증의 일차적 표적은 말초신경섬유(Aδ 및 c-fiber)이다. 병증을 유발하는 신경섬유의 흥분성 신호생성 기전은 다양하나 손상부위의 통증수용체(예를 들면, TRPV 채널 통증수용체(nociceptor), 여러 종류의 염증성 사이토카인 수용체)의 비정상적 조절에 따른 활동전위도 변화가 일차적으로 중요한 역할을 담당한다. 따라서 염증성 사이토카인(예컨대, TNF-α, IL-1β, IL-6 등)의 발현을 관찰하고, 이들 인자의 조절방법을 찾는 것 또한 신경병증성 만성통증의 치료를 위한 한 방법이 될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 독성이 없을 뿐만 아니라, 항염증 및 신경재생 효능이 우수하며, 이를 토대로 신경손상으로 인한 통증에 탁월한 진통 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “유효성분으로 함유하는”이란, 본 발명의 일 실시예에 따른 한약재 혼합 추출물을 소정의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양으로 포함하는 것을 의미한다. 상기 한약재 혼합 추출물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있으며, 유효 용량수준은 개체의 종류 및 연령, 성별, 약물에 대한 민감도, 치료 기간, 동시에 사용되는 약물 및 기타 의학적 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있으며, 기존 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 일일 투여량은 0.01 g/kg 내지 100 g/kg, 예를 들어, 0.01 g/kg 내지 10 g/kg, 예를 들어, 0.2 g/kg 내지 4 g/kg일 수 있으며, 하루 1 회 내지 수 회 나누어 투여할 수 있으나, 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등을 고려하여, 부작용이 없고 최대 효과를 얻을 수 있는 양으로 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 비강 내, 근육 내, 정맥 내 및 동맥 등 다양한 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태는 상기 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 포함하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학제제를 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물은 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하여 제제화할 수 있다.
상기 약학제제는 산제, 과립제, 정제, 피복정, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 좌제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 주사제의 형태로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 약학제제는 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 전분, 락토오스, 젤라틴, 수크로오스; 윤활제; 보존제; 방향제; 감미제 등을 추가로 혼합하여 조제될 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태는 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경병증성 통증의 개선용 식품 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 다른 일 양태는 상기 신경병증성 통증의 개선용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “건강기능식품'은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미한다. 여기서, '기능성'이란 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 건강기능식품으로 이용될 수 있으며, 각종 식품에 첨가될 수 있다.
상기 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품은 음료, 알코올, 과자, 초코렛, 기타 면류, 껌, 아이스크림, 비타민 복합제, 건강기능식품류 등의 형태일 수 있다. 상기 건강기능식품은 기타 다른 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착향료, 착색제, 안정제, 보존제 등을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태는 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 항염증용 약학적 조성물 또는 상기 항염증용 약학적 조성물을 포함하는 항염증용 약학제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양태는 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경재생용 약학적 조성물 또는 신경재생용 약학제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양태는 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬의 혼합 추출물의 제조 방법을 제공한다.
상기 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬의 혼합 추출물의 제조 방법은 (i) 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬을 혼합하여 한약재 혼합물을 제조하는 단계; 및 (ii) 상기 한약재 혼합물을 추출용매를 이용해 추출하는 단계를 포함한다.
먼저, 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬을 혼합하여 한약재 혼합물을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 한약재 혼합물은 황기 15 중량% 내지 80 중량%, 당귀 3 중량% 내지 15 중량%, 작약 2 내지 12 중량%, 천궁 1 중량% 내지 10 중량%, 도인 1 중량% 내지 10 중량%, 홍화 1 중량% 내지 10중량%, 속단 3 중량% 내지 20 중량%, 독활 2 중량% 내지 10 중량% 및 우슬 2 중량% 내지 10 중량%의 함량, 예를 들어, 황기 20 중량% 내지 78 중량%, 당귀 3.5 중량% 내지 13.5 중량%, 작약 2.5 내지 10 중량%, 천궁 1.5 중량% 내지 7 중량%, 도인 1.5 중량% 내지 7 중량%, 홍화 1.5 중량% 내지 7중량%, 속단 5 중량% 내지 18 중량%, 독활 2.5 중량% 내지 9 중량% 및 우슬 2.5 중량% 내지 9 중량%의 함량으로 혼합하여 제조할 수 있다.
또는, 상기 한약재 혼합물은 상기 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬을 1: 0.05-0.6 : 0.03-0.45 : 0.025-0.03 : 0.025-0.03 : 0.025-0.03 : 0.06-0.8 : 0.03-0.4 : 0.03-0.4의 중량비, 예를 들어, 1: 0.3 : 0.225: 0.15 : 0.15 : 0.15 : 0.4 : 0.2 : 0.2의 중량비로 혼합하여 제조할 수 있다.
그 다음, 상기 제조 방법은 상기 한약재 혼합물을 추출용매를 이용해 추출하는 단계를 포함한다.
상기 추출용매를 이용한 추출은 상온 추출, 약탕기 등을 이용한 열탕 추출 등으로 수행될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 혼합 추출물의 추출용매는 물, 알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나, 예를 들어, 물일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 한약재 혼합물은 추출용매와 1 : 1 내지 1 : 50, 예를 들어, 1 : 6 내지 1 : 22의 중량비로 제공될 수 있다. 상기 한약재 혼합물에 대한 추출용매의 비가 상기 범위를 벗어나는 경우에는, 추출물에 한약재 혼합물의 유효성분이 적은 양으로 추출될 수 있다.
상기 제조 방법은 상기 추출액을 여과; 농축, 예를 들어, 감압농축; 및/또는 건조, 예를 들어 동결건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1 내지 3. 한약재 혼합 추출물의 제조
황기의 뿌리, 당귀의 뿌리, 작약의 뿌리, 천궁의 뿌리, 도인의 종자, 홍화의 꽃, 속단의 뿌리, 독활의 뿌리 및 우슬의 뿌리의 혼합물을 ㈜옴니허브(대구, 한국)에서 구입하여 준비하였다. 건조된 재료들을 사용하기 전까지 -20 ℃에서 보관하였다.
상기 준비된 한약재들을 아래 표 1에 기재된 조성으로 혼합한 후, 각 혼합물에 1 L의 물을 넣고, 100 ℃에서 가열하여 혼합 추출물을 수득하였다. 그 후, 상기 혼합 추출물을 동결건조기를 이용하여 감압 하에 동결건조하여, 혼합 추출물 분말을 제조하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3
황기 120 g 20 g 10 g
당귀 6 g 6 g 6 g
작약 4.5 g 4.5 g 4.5 g
천궁 3 g 3 g 3 g
도인 3 g 3 g 3 g
홍화 3 g 3 g 3 g
속단 8 g 8 g 8 g
독활 4 g 4 g 4 g
우슬 4 g 4 g 4 g
실험예 1. 한약재 혼합 추출물의 통증 완화 효과 확인
1.1. 동물 모델 제작
먼저, C57BL/6 마우스를 충분한 사료와 물을 공급하여 사육하였다. 사육 동안, 적절한 인공조도로 12 시간의 낮-밤을 조절하고, 온도를 20 내지 25 °C로, 습도를 40 내지 60%로 유지하였다.
일주일 간의 적응 기간 후, 좌골신경부분결찰술(PSL)을 수행하여 신경병증성 통증을 유발하였다. 상기 좌골신경부분결찰술 수행 1주일 후 각 개체로부터 통증 유발을 확인하였다. 좌골신경부분결찰술에 대한 효과 확인을 위하여 대조 수술을 수행한 개체군을 정상군으로 준비하였다.
1.2. 한약재 혼합 추출물의 통증 완화 효과 확인
상기 실시예 1 내지 3에서 수득한 한약재 혼합 추출물의 진통 효과를 확인하기 위하여 마우스를 이용한 동물실험을 수행하였다.
상기 실험예 1에서 수득된 통증 유발된 마우스에 각각 실시예 1 내지 3에서 수득한 한약재 혼합 추출물 분말을 식염수에 용해시켜 마우스 체중 1 kg 당 2 g의 투여량으로 2 주간 경구투여하고, 대조군에는 약물 대신 식염수를 동일 용량 경구투여하였다.
수술 수행 1주일 후 및 약물 투여 2주일 후에 각 개체를 대상으로 행동통증검사(von frey test)를 이용하여 통증 유발 정도를 평가하였다. 구체적으로, 본 프레이 필라멘트(von frey filament)를 이용하여 개체의 각 뒷발의 발바닥 표면에 기계적 자극을 가하여 발 철회 한계점(paw withdrawal threshold, PWT)을 측정함으로써 기계적 민감성을 평가하였다. 0.8 mm의 동일한 끝 지름을 갖는 상기 필라멘트를 발바닥 표면의 지정된 부위에 적용하여 일정 힘을 가하였다. 총 10 회 자극하여 반응한 횟수를 기록하였으며, 각 자극의 기간은 1 초였고, 자극간 간격은 약 10 초 내지 20 초였다.
실험 결과, 수술 수행 1주일 후 모든 통증 유발 동물 모델에 대하여 통증이 유의미하게 증가함을 관찰하였다. 또한, 약물 투여 2 주일 후 행동통증검사를 실시한 결과, 실시예 1 내지 3의 한약재 혼합 추출물이 모두 유의한 통증 완화 효과를 나타냈고, 특히 실시예 1 및 2가 통계적으로 유의한 진통 효과를 나타냄을 확인할 수 있었으며, 세 종의 한약재 혼합 추출물 중 실시예 2가 가장 우수한 효과를 보였다(도 1).
실험예 2. 한약재 혼합 추출물의 유효 농도 확인
상기 실험예 1에서 가장 우수한 효과를 나타낸 실시예 2의 한약재 혼합 추출물을 대상으로, 한약재 혼합 추출물의 진통 효과에 대한 유효 농도를 확인하기 위하여 마우스를 이용한 동물실험을 수행하였다.
상기 실험예 1.1.에서 수득된 통증 유발된 마우스에 상기 실시예 2에서 수득한 한약재 혼합 추출물 분말을 식염수에 용해시켜 각각 1 g/kg, 2 g/kg 및 4 g/kg 농도로 2주 간 경구투여하고, 대조군에는 약물 대신 식염수를 경구투여하였다.
수술 수행 1주일 후 및 약물 투여 2주일 후에 각 개체를 대상으로 행동통증검사를 이용하여 통증 유발 정도를 평가하였다.
실험 결과, 실시예 2의 한약재 혼합 추출물을 2 g/kg으로 제공한 경우 가장 우수한 통증 억제 효능을 보임을 확인할 수 있었다(도 2).
실험예 3. 약침 형태 한약재 혼합 추출물의 진통 효과 평가
상기 실험예 1에서 가장 우수한 효과를 나타낸 실시예 2의 한약재 혼합 추출물을 대상으로, 약침 형태로 투여된 한약재 혼합 추출물의 진통 효과를 확인하기 위하여 마우스를 이용한 동물실험을 수행하였다.
상기 실험예 1.1.에서 수득된 통증 유발된 마우스에 상기 실시예 2에서 수득한 한약재 혼합 추출물 분말을 식염수에 용해시켜 0.2 g/ml 농도로 제조한 후, 양측 양릉천, 환도 경혈 총 4군데에 31 게이지 인슐린 주사기(BD, 미국)를 사용하여 약침 형태로 각 경혈당 20 μl씩 4 일간 매일 투여하였다. 모든 대조군에는 약물 대신 식염수를 동일 용량 주입하였다.
약물 투여 종료 후, 각 개체를 대상으로 상기 실험예 1.2.에 기술된 것과 동일한 방법으로 행동통증검사를 실시하여 통증 발생 정도를 평가하였다.
실험 결과, 수술 수행 1 주일 후 모든 통증 유발 모델에서 발 철회 한계점(PWT)이 유의미하게 증가하였음을 관찰하였다. 약물의 경혈 주입 4 일 후 행동통증검사를 실시한 결과, 상기 실시예 2의 한약재 혼합 추출물의 경혈 주입이 유의한 통증 완화 효과를 보임을 확인하였다(도 3).
실험예 4. 한약재 혼합 추출물의 항염증 효능 평가
Raw 264.7 세포를 한국세포주은행(서울, 한국)에서 분양 받아 준비하였다. 상기 세포를 10% FBS를 첨가한 고포도당 DMEM에 넣고 5% CO2의 가습된 배양기에서 37 °C로 유지하였다. 세포를 다양한 농도의 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3의 한약재 추출 혼합물로 전처리한 후, LPS를 100 ng/ml의 농도로 24 시간 동안 처리하였다.
항염증 효능 평가를 위하여, NO 검출키트를 이용하여 세포에서 분비되는 NO를 흡광도 560 nm에서 측정하였다.
실험 결과, 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3의 한약재 추출 혼합물 모두 1000 μg/ml 이상의 농도에서 LPS 처리군에 비하여 유의한 항염증 효능을 나타내었다. 특히, 실시예 2의 한약재 혼합 추출물이 가장 우수한 항염증 효과를 보여줌을 확인하였다(도 4).
실험예 5. 한약재 혼합 추출물의 신경재생 효능 평가
랫트를 마취 후 좌골신경의 근위 및 말단 모두를 주위 근육 조직에 고정시켰다. 상처 부위를 봉합하고 회복시킨 후 1 주 또는 3 개월 경과한 후에, 신경 말단을 조심스럽게 조직에서 제거하고 조심스럽게 7-0 나일론 실을 사용하여 신경 접합 수술을 수행하였다. 이후 상기 실시예 3의 한약재 추출 혼합물을 매일 400 mg/kg의 농도로 14 일 동안 경구투여 하였다. 대조군에는 식염수를 동량 경구투여 하였다.
실험 종료 후, 운동기능 및 통증반응을 평가하였다. 이후, 랫트를 희생하여 좌골 신경을 랫트로부터 분리하여 급속 동결시키고 동결절편기를 사용하여 조직 절편(20 μm)을 마련하였다. 1차 항체(anti-NF-200, Sigma) 및 2차 항체(fluorescein goat anti-mouse IgG, Life Technologies)와 순차적으로 반응시킨 후 슬라이드에 부착하였다. 이후, 핵을 시각화하기 위해 Hoechst33258(2.5 μg/ml)과 반응시켰다. 형광 현미경을 사용하여 조직의 형광 이미지를 관찰하고, Adobe Photo Program에 의해 캡쳐 및 분석하여 신경 재생 정도를 관찰하였다.
통증 행동 실험 결과, 실시예 3의 한약재 혼합 추출물을 처치한 랫트에서 식염수를 제공한 대조군에 비해 운동 기능이 유의하게 향상되었으며(도 5의 A), 동시에 통증 감각이 유의하게 억제된 것을 확인할 수 있었다(도 5의 B).
또한, 조직 관찰 결과, 실시예 3의 한약재 혼합 추출물의 처치한 랫트에서, 식염수를 제공한 대조군에 비해 신경의 밀도 및 축삭(axon)의 수가 증가함을 확인함으로써 손상된 신경의 말단이 재생되고 있음을 유추할 수 있었다(도 6).
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (12)

  1. 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 혼합 추출물은 황기 15 중량% 내지 80 중량%, 당귀 3 중량% 내지 15 중량%, 작약 2 내지 12 중량%, 천궁 1 중량% 내지 10 중량%, 도인 1 중량% 내지 10 중량%, 홍화 1 중량% 내지 10중량%, 속단 3 중량% 내지 20 중량%, 독활 2 중량% 내지 10 중량% 및 우슬 2 중량% 내지 10 중량%의 함량으로 혼합하여 추출한 추출물인 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 혼합 추출물은 상기 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬을 1: 0.05-0.6 : 0.03-0.45 : 0.025-0.03 : 0.025-0.03 : 0.025-0.03 : 0.06-0.8 : 0.03-0.4 : 0.03-0.4의 중량비로 혼합하여 추출한 추출물인 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 혼합 추출물은 물, 알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나를 추출용매로 하여 추출된 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기　신경병증성　통증은 말초성 신경병증성 통증 또는 중추성　신경병증성　통증인 것을 특징으로 하는　신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 신경병증성 통증은 좌골신경 절단 또는 좌골신경절단 후 재연접으로 인해 유발되는 통증인 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 신경병증성 통증의 치료 또는 예방은 신경의 재생을 통하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 하나에 따른 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 포함하는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방용 약학제제.
  9. 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경병증성 통증의 개선용 식품 조성물.
  10. 제 8 항에 따른 신경병증성 통증의 개선용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품.
  11. 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 항염증용 약학적 조성물.
  12. 황기, 당귀, 작약, 천궁, 도인, 홍화, 속단, 독활 및 우슬의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경재생용 약학적 조성물.
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