CN111870579B - 一种肿瘤靶向纳米胶束、制备方法及作为药物载体的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明具体涉及一种肿瘤靶向纳米胶束、制备方法及作为药物载体的应用。针对传统化疗方法选择性差的缺陷，本发明目的在于设计具有多功能靶向效果的具备声动力效应的药物递送载体，提高抗肿瘤药物递送效率。基于上述技术目的，本发明提供了一种以硫酸软骨素为骨架的多功能靶向纳米递药系统，以水溶性硫酸软骨素作为基本骨架，采用大黄酸和硫辛酸作为疏水性修饰，形成的纳米胶束尺寸较小，具有良好的载药效果和包封率。纳米胶束表面的二硫键能够在达到肿瘤部位后特异性断裂，从而达到定位释放；纳米胶束在超声的刺激下，可促进大黄酸生成活性氧的能力，有效的提高的抗肿瘤药物的利用率。本发明提供的肿瘤靶向纳米胶束作为抗肿瘤药物载体，具有良好的应用前景。

Description

一种肿瘤靶向纳米胶束、制备方法及作为药物载体的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种以硫酸软骨素作为基本骨架、表面具有大黄酸和硫辛酸修饰的肿瘤靶向纳米胶束、所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法以及作为抗肿瘤药物载体的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
近年来，肿瘤的发生率和死亡率呈现明显上升趋势，已成为严重威胁人类健康的疾病，具有死亡率高、预后性差的特点。在临床上，目前，化疗仍然是肿瘤治疗中最常见的手段之一。然而，由于其较差的选择性、副作用过大、易诱导化学抗性癌细胞克隆并向远端转移等问题，化疗仍然无法达到理想的治疗效果。为了解决这些问题，同时提高抗肿瘤药物的载药量、稳定性、生物利用度，并达到缓、控释的效果，近年来研究人员将纳米技术应用到了肿瘤的治疗中，构建了各种纳米给药系统，通过被动靶向或主动靶向的方式，使药物在肿瘤部位聚集，增大药物浓度。研究人员应用了各类天然或合成的材料来构建理想的纳米载体，同时利用肿瘤内环境与正常细胞的差别，设计了pH响应型、酶响应型、温度响应型、氧化还原响应型等多种纳米给药体系。近年来，天然来源的多糖(如透明质酸、壳聚糖、肝素、硫酸软骨素等)在用作纳米载体方面引起了人们的广泛关注。
硫酸软骨素是糖胺聚糖类的整合体，是β(1,4)-D-葡萄糖醛酸和β(1,3)-乙酰基-D-半乳糖胺残基的交替共聚物，可在C4或C6上显示硫酸根。在正常细胞中，硫酸软骨素可以调节细胞迁移和识别、组织形态发生和蛋白多糖的形成。并且在临床上广泛将其作为骨关节炎、血栓和炎症的治疗药物所应用。近年来，将硫酸软骨素作为载体材料构建各种用于肿瘤治疗的纳米载体成为了一种新的趋势。其中的原因主要取决于硫酸软骨素的以下特性：①无毒性，较好的生物相容性。②亲水性和生物可降解性。③靶向性：硫酸软骨素由于与透明质酸的结构非常相似，因此可以主动与肿瘤细胞表面调节其增殖，分化，迁移和存活的分子——CD44受体相结合，使药物浓集于肿瘤细胞表面，产生主动靶向的行为。同时，硫酸软骨素还可以靶向于关节软骨，从而提高治疗关节部位疾病药物的疗效。
目前，硫酸软骨素主要以下列两种方式构建纳米载体：(1)将硫酸软骨素通过静电吸附或化学键合作用修饰到某些纳米药物的表面(如聚乙烯亚胺-硫酸软骨素纳米粒)以实现肿瘤细胞主动靶向作用，同时也可以提高金属纳米粒子(如金纳米粒子)的稳定性，其本身可以呈正电荷状态存在，因此有利于基因药物的传输。(2)将硫酸软骨素作为纳米载体的骨架：该情况下，硫酸软骨素对纳米粒的形成起到了决定性的作用，目前报道的此类纳米载体主要有聚合物纳米粒、纳米凝胶、胶束、硫酸软骨素-药物轭合物，这些载体常常被用于靶向递送抗关节炎类药物及疏水性的抗肿瘤药物。
硫酸软骨素聚合物纳米粒的构建是通过向硫酸软骨素骨架上接枝疏水分子，合成两亲性聚合物，通过自组装作用形成具有独特的壳-核结构的纳米粒子。疏水性的内核可以为难溶性抗癌药物提供荷载空间，亲水性的硫酸软骨素外壳则可以提高药物的溶解度和生物亲和性，延长粒子体内循环时间。
研究表明，硫辛酸是一种天然存在的化合物，可作为参与新陈代谢能量产生的线粒体酶的辅助因子。硫辛酸有多重功能，如去除自由基、螯合金属、抗氧化剂的再生、修复分子损伤等。此外，可利用肿瘤细胞中谷胱甘肽含量过高的状态，加入一定的硫辛酸于二硫苏糖醇(DTT)条件下交联聚合后，在谷胱甘肽的作用下产生二硫键的断裂，从而使纳米粒分散，达到快速释放药物的效果。
大黄酸作为一种天然的蒽醌类成分，是从中药植物大黄中提取的活性成分。研究表明，大黄酸不仅毒性低、成本低，而且具有良好的抗肿瘤、抗炎效果和良好的抗血管生成作用。除已有研究外，现对其进行了多种抗肿瘤方式的研究，发现大黄素可以产生良好的声动力学作用，已被归为新型声敏剂。通过外界给予一定强度的超声波刺激，从而使大黄酸与细胞内的氧气作用生成活性氧，从而影响细胞的代谢过程。而不同于卟啉类声敏剂的神经毒性，大黄酸的毒副作用较小，同时其声动力学作用较好，其声动力学性能已在动脉粥样硬化疾病中已经得到了验证。
发明内容
基于上述背景技术的记载，本发明目的在于提供一种智能型药物靶向载体，在精准靶向肿瘤细胞之外，还能够提高药物载药能力及药物释放效果。基于该技术目的，本发明设计构建一种以硫酸软骨素为骨架的多功能靶向纳米粒，通过表面修饰疏水性基团对载体的理化性能进行调节，以便能够满足不同溶解度药物的负载需求。
此外，硫酸软骨素的肿瘤受体靶向作用还有可能进一步增强纳米体系的治疗效果。本研究中采用了疏水性物质硫辛酸和大黄酸，将其分别接枝于硫酸软骨素表面，制备成两亲性共聚物。
基于上述技术目的，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面，提供一种肿瘤靶向纳米胶束，所述纳米胶束以硫酸软骨素为基本骨架，表面具有硫辛酸和大黄酸修饰。
首先，硫酸软骨素本身具有CD44受体靶向作用，可主动靶向于肿瘤细胞表面，提高肿瘤细胞对粒子的摄取；其次，通过在载体中引入还原敏感性基团二硫键，赋予该体系还原触发式的释药行为，保证迅速、充分的胞内释药，并且通过引入含有二硫键的疏水性集团，构建两亲性聚合物产生自组装行为，于此同时，二硫键间的交联可以进一步提高纳米药物的结合稳定性，提高载药量，防止药物泄露；再次，在载体结构中引入声敏性成分大黄酸，因而在特定条件下产生活性氧，促使细胞死亡，同时利用该物质兼具的药理作用，进一步提高抗肿瘤效果。
本发明第二方面，提供第一方面所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，所述制备方法如下：将硫酸软骨素-己二酸二酰肼溶液加入活化后的大黄酸溶液中反应得到硫酸软骨素-大黄酸聚合物；将活化后的硫辛酸溶液加入所述硫酸软骨素-大黄酸聚合物中反应得到所述硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物。
本发明第三方面，提供第一方面所述肿瘤靶向纳米胶束作为药物载体的应用。
本发明第四方面，提供一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物包括第一方面所述肿瘤靶向纳米胶束。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
本发明的硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物，采用水溶性的硫酸软骨素作为基本骨架，对其进行疏水性修饰，得到的两亲性聚合物可以在水性介质中进行自组装过程形成纳米胶束，具有以下优点：
(1)本发明制备的硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物作为载体材料，具有良好的生物相容性和可降解性，且原料廉价易得，制备工艺简单，制备条件温和，是一种优良抗癌药物靶向纳米载体。
(2)本发明制备的载药纳米胶束粒径较小，形态圆整且呈现均匀的球形，具有适宜的载药量和包封率，且稳定性好。
(3)本发明制备的纳米胶束在自组装构建过程中，作为亲水基团的硫酸软骨素在形成稳定亲水骨架及外壳的同时，赋予载体材料潜在的CD44高表达肿瘤靶向和高尔基体靶向的特性，设计思路合理、操作易行。
(4)本发明制备的硫酸软骨素-大黄酸-纳米胶束交联后存在二硫键，可在到达肿瘤部位时特异性的断裂，使胶束结构遭到破坏，从而有效的释放其内部的抗肿瘤药物或抗肿瘤药物增敏剂，达到定位释放的效果。此外，大黄酸在进入细胞内部经超声刺激可促进细胞产生活性氧，导致肿瘤细胞凋亡。该纳米胶束设计思路合理、操作易行。此外，可联合亲水骨架硫酸软骨素的潜在靶向特性，实现多重靶向目标，能够实现更好的药物靶向递送及更低的毒副作用。
(5)本发明制备的载药纳米胶束克服了难溶性药物水溶性差的缺陷，大大改善了难溶性抗肿瘤药物的溶解度，同时将大黄酸引入到载体之上，提高了药物含量，为其肿瘤靶向治疗提供了一个理想新型载体。
(6)本发明制备的载药纳米胶束制剂同时将难溶性的抗肿瘤药物包载、连接于胶束制剂中，能够有效的提高肿瘤致凋亡的能力，并对高尔基体细胞器产生一定的破坏作用，降低给药剂量，提供药物治疗效果。
综上，本发明以硫酸软骨素为水溶性骨架材料，用大黄酸和硫辛酸通过己二酸二酰肼作为连接臂对水溶性骨架进行疏水改造，制成CD44(+)受体、超声/氧化还原的肿瘤细胞多靶向能力的纳米载体材料。本发明的硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物，具有良好的生物相容性以及生物可降解性。制备的肿瘤多重靶向载药纳米胶束外观圆整且稳定性好，载药量高，具有优良的缓释性，能增强药物靶向浓集，增强肿瘤杀伤的治疗效果，并降低非特异性毒副作用，具有良好的应有前景。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例1中所述硫酸软骨素-大黄酸聚合物(CS-Rh)的1H NMR和13C NMR结构谱图。
图2为实施例2中所述载多烯紫杉醇的交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米胶束的粒径分布图。
图3为实施例2中所述交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米胶束的透射电子显微镜照片图。
图4为实施例2中所述交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米胶束的Zeta电位图。
图5为实施例3中所述载多烯紫杉醇的交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米粒胶束的累计释放百分率折线图。
图6为对交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米粒胶束、游离大黄酸和游离二氢卟吩体外产生单线态氧能力的评价图。
图7为实施例3中所述载多烯紫杉醇的交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米粒胶束的肿瘤靶向图。
图8为实施例3中所述载多烯紫杉醇的交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米粒胶束经或不经过超声处理对A549肿瘤细胞致凋亡的能力。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，针对目前化疗方法递送药物靶向性不足的缺陷，本发明提供了一种以硫酸软骨素为骨架的靶向纳米递送系统。
本发明第一方面，提供一种肿瘤靶向纳米胶束，所述纳米胶束以硫酸软骨素为基本骨架，表面具有硫辛酸和大黄酸修饰。
优选的，所述肿瘤靶向纳米胶束中，所述大黄酸通过己二酸二酰肼与硫酸软骨素连接。
优选的，肿瘤靶向纳米胶束为50～200nm。
硫辛酸通过己二酸二酰肼连接至硫酸软骨素-大黄酸骨架上。形成的纳米载体通过二硫苏糖醇交联后，产生了分子间二硫键，使纳米体系在自组装的基础上变为了还原敏感性载体体系，同时稳定性升高。
优选的，所述硫酸软骨素的分子量为9～11kD。
经验证，上述肿瘤靶向纳米胶束的粒径分布范围为50～200nm，其中，70％以上的纳米胶束分布于70～90nm范围内。在发明人研究团队以往的研究中，提供了一种硫酸软骨素-二氢卟吩-硫辛酸聚合物纳米胶束，该纳米胶束的尺寸分布于180nm左右。依据上述研究结果，本发明提供的肿瘤靶向纳米胶束尺寸较小，更有利于提高药物透过血管壁，增加进入患处组织的概率。
本发明第二方面，提供第一方面所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，所述制备方法如下：将硫酸软骨素-己二酸二酰肼溶液加入活化后的大黄酸溶液中反应得到硫酸软骨素-大黄酸聚合物；将活化后的硫辛酸溶液加入所述硫酸软骨素-大黄酸聚合物中反应得到所述硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物。
优选的，所述硫酸软骨素-己二酸二酰肼制备方法如下：向硫酸软骨素的水溶液中加入己二酸二酰肼、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺室温下反应得到所述硫酸软骨素-己二酸二酰肼。
本发明将硫酸软骨素接枝己二酸二酰肼之后，引入末端氨基，该氨基与大黄酸的羧基发生酰胺反应，由此构建硫酸软骨素-大黄酸聚合物，这种合成方法可以提高反应活性，获得较为理想的大黄酸取代度。
所述硫酸软骨素-己二酸二酰肼中，己二酸二酰肼的取代度为15-20％。
进一步优选的，所述硫酸软骨素的水溶液的浓度为0.004～0.006g/ml。
进一步优选的，所述室温反应时间为20～25h。
进一步优选的，所述室温反应结束后，还包括采用水透析的步骤得到所述硫酸软骨素-己二酸二酰肼。
优选的，所述大黄酸活化方法如下：将大黄酸加入二甲亚砜中溶解，依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺，在氮气保护下于室温活化。
进一步优选的，所述室温活化时间为3～5小时。
进一步优选的，所述大黄酸与二甲亚砜的比例为30mg：8～12ml。
进一步优选的，所述大黄酸：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐：N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为1:4～6：4～6(摩尔比)。
优选的，所述硫酸软骨素-大黄酸聚合物的合成方法如下：将硫酸软骨素-己二酸二酰肼溶于40～60％的二甲亚砜水溶液中获得硫酸软骨素-己二酸二酰肼的溶液，搅拌条件下将其滴入活化的大黄酸溶液中，室温下进行反应得到硫酸软骨素-大黄酸聚合物。
进一步优选的，室温下反应时间为19～25h。
进一步优选的，室温反应结束后，还包括采用二甲亚砜水溶液对反应后溶液进行透析的步骤，所述透析液为二甲基亚砜与水的混合溶液(体积比5～7：1)。
优选的，所述硫辛酸活化方法如下：向硫辛酸的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺，避光室温搅拌活化硫辛酸。
进一步优选的，所述避光室温反应时间为10～14h。
进一步优选的，所述硫辛酸：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.8～2.2。
进一步优选的，所述大黄酸：N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1：1.8～2.2。
优选的，所述硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物合成方法如下：将硫酸软骨素-大黄酸溶于40～60％的N,N-二甲基甲酰胺水溶液获得硫酸软骨素-大黄酸溶液，将活化后的硫辛酸在搅拌条件下加入所述硫酸软骨素-大黄酸溶液，室温下搅拌反应得到反应物溶液，将所述反应物溶液对N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶液(体积比3～5：1)进行透析得到所述硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物。
大黄酸的取代度范围为0.9％-3.1％。
硫辛酸的取代度范围为5.14-7.38％。
本发明提供的肿瘤靶向纳米胶束，其理化性质可通过调整大黄酸、硫辛酸的投料比实现，当大黄酸含量相对增多时，体系中的疏水性成分增多，体系越稳定。而硫辛酸含量增多时，体系中疏水性成分增多的同时，后期交联产生的二硫键也会更多。
依据本发明研究结果，大黄酸和硫酸软骨素的投料比，比例从0.1:10～0.3:10，投料比越高取代度越大，硫辛酸和硫酸软骨素-大黄酸的投料比，比例从0.1:10～0.3:10范围内进行调节，投料比越高取代度越大。实际使用中，可以依据对纳米胶束理化性质的需求针对上述投料比进行调节。
本发明第三方面，提供第一方面所述肿瘤靶向纳米胶束作为药物载体的应用。
优选的，所述应用方式包括采用第一方面所述肿瘤靶向纳米胶束作为抗肿瘤药物载体。
进一步优选的，作为难溶性抗肿瘤药物载体。
更进一步的，所述难溶性抗肿瘤药物为包括但不限于阿霉素、顺铂、紫杉醇、多烯紫杉醇中的一种或几种的混合。
本发明第四方面，提供一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物包括第一方面所述肿瘤靶向纳米胶束。
优选的，所述抗肿瘤药物的制备方法如下：将抗肿瘤药物的有机溶剂在搅拌条件下加入所述硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物的PBS溶液中，充分混合后进行对水透析，向透析所得溶液中加入二硫苏糖醇，搅拌后继续透析，将透析袋内的溶液过膜得到所述抗肿瘤药物。
进一步优选的，所述抗肿瘤药物的有机溶剂中，还包括增敏剂。
上述优选的技术方案的一些实施方式中，将硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物分散于PBS缓冲液中，将抗肿瘤药物，或抗肿瘤药物及增敏剂溶于有机溶剂中，在强烈搅拌条件下加入硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物的PBS缓冲液中。
在一些更为具体的实施方式中，该纳米胶束制剂的制备方法为：称取50mg的硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物，超声分散于PBS缓冲液中(pH＝7.4)中备用；另将5-25mg抗肿瘤药物，或抗肿瘤药物和抗肿瘤药物增敏剂溶解于1-2mL有机溶剂中使药物溶解完全，在强烈搅拌情况下缓慢滴加至上述硫酸软骨素-大黄酸聚合物水溶液中，室温搅拌4小时后，用探头式超声在120W功率条件下处理三次，每次4min，脉冲开2s停4s，温度4℃-9℃，然后将其转移至透析袋中对水透析24小时，然后在强烈搅拌情况下加入纳米粒所含酯基10％的二硫苏糖醇溶液，室温搅拌12小时后，再次对水透析24小时，所得溶液4000r/min离心15min，以除去未包封的药物；上清液接着过0.8μm滤膜，即得抗肿瘤药物聚合物纳米胶束制剂，4℃保存或冷冻干燥获得载药纳米胶束的冻干粉。
上述实施方式比较优选的方案中，所述增敏剂为槲皮素、姜黄素等。
上述实施方式比较优选的方案中，所述药物的有机溶剂为甲醇、N,N二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案，以下实施例中所述试剂均为市售产品。
实施例1硫酸软骨素-大黄酸聚合物的合成：
(1)硫酸软骨素-己二酸二酰肼的合成：称取0.5g硫酸软骨素溶解于100mL蒸馏水中，搅拌使其充分溶胀、溶解，然后依次向该溶液中加入3.52g己二酸二酰肼，2.0g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.8g N-羟基琥珀酰亚胺，室温反应24小时，用蒸馏水透析三天，冷冻干燥得到中间产物硫酸软骨素-己二酸二酰肼。
(2)称取30mg大黄酸溶解于10mL二甲基亚砜，向其中依次加入相当于大黄酸5倍摩尔量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、相当于大黄酸5倍摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺，室温搅拌4小时，以活化大黄酸。
(3)硫酸软骨素-大黄酸聚合物的合成：称取100mg步骤(1)中所得的硫酸软骨素-己二酸二酰肼溶于10mL蒸馏水中，搅拌使其充分溶胀、溶解，然后加入等倍体积的二甲基亚砜，备用。将硫酸软骨素-己二酸二酰肼溶液在强烈搅拌下滴入步骤(2)中所得大黄酸活性酯溶液，室温搅拌反应24小时，得到反应物溶液。反应溶液对二甲基亚砜与水的混合溶液(体积比6：1)中透析三天，以除去其中的游离大黄酸酸及副产物，然后对蒸馏水透析三天除去有机溶剂。冷冻干燥即得硫酸软骨素-大黄酸聚合物。UV-vis定量分析得到大黄酸的取代度为3.15％。
硫酸软骨素(CS)与所得的硫酸软骨素-己二酸二酰肼(CS-ADH)的1H NMR结构谱图，以及CS-ADH与硫酸软骨素-大黄酸聚合物(CS-Rh)13C NMR结构谱图的见图1，相对于CS，在CS-ADH核磁氢谱中，位于1.0-1.6ppm，2.1-2.5ppm的新的特征峰归属于己二酸二酰肼枝接链的质子峰，这也证实了己二酸二酰肼已经成功偶联到了CS骨架上。而对于CS-Rh，化学位移在19-21ppm，59-60ppm出现的新质子峰归属为大黄酸上的碳骨架，这证明大黄酸成功的通过己二酸二酰肼偶联在了硫酸软骨素上。
(4)称取72mg的硫辛酸溶解于3mLN,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌使溶解完全，向其中依次加入相当于硫辛酸2倍摩尔量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、相当于大黄酸2倍摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺，避光条件室温搅拌12小时，以活化硫辛酸。
(5)硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物的合成：称取步骤(3)中所得的硫酸软骨素-大黄酸100mg溶于10mL蒸馏水中，搅拌使其充分溶胀、溶解，然后加入等倍体积N,N-二甲基甲酰胺稀释，备用；将步骤(4)活化的硫辛酸溶液在强烈搅拌下滴入上述硫酸软骨素-大黄酸溶液中，室温搅拌反应24小时，得到反应物溶液，反应溶液对N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶液(体积比4：1)中透析三天，以除去其中的游离硫辛酸及副产物，然后对蒸馏水透析三天除去有机溶剂。冷冻干燥即得硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物。紫外分光光度法测得硫辛酸的取代度为7.38％。
实施例2载多西紫杉醇的交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物纳米胶束制备
(1)将50mg的硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸(实施例1制备)，超声分散于10mL去离子水中，备用；另称取15mg多西紫杉醇溶解于1mL甲醇中，在强烈搅拌情况下缓慢滴加至上述硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物水溶液中，室温避光强烈搅拌4小时后，用探头式超声在120W功率条件下处理三次，每次4min，脉冲开2s停4s，温度保持在4℃-9℃，然后将溶液转移至透析袋中对水透析12小时，然后在强烈搅拌情况下加入纳米粒所含酯基10％的二硫苏糖醇溶液，室温搅拌12小时后，再次对水透析12小时，所得溶液4000r/min离心15min，以除去未包封的药物。上清液接着过0.8μm滤膜，即得抗肿瘤药物聚合物纳米胶束制剂，4℃保存或冷冻干燥获得载药纳米胶束的冻干粉。高效液相色谱法检测结果显示其载药量为10.07％，包封率为35.37％。
(2)将制备的载多西紫杉醇的纳米胶束溶液稀释适当倍数后，以MalvernZetasizer Nano-ZS型激光电位粒度仪测定胶束的粒径和Zeta电位，所测得胶束粒子平均粒径为190.7nm，多分散系数PDI为0.30，Zeta电位值为-29.1mV，图2为载多烯紫杉醇的交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米胶束的粒径分布图。以H-7000型透射电子显微镜观察胶束表面形态，如图3所示，所制备的载药胶束形态圆整，大小均一，黏连较小。图4为该载药纳米胶束的Zeta电位图。
实施例3载多西紫杉醇的交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米粒胶束的体外释放试验
本实施例中，采用DTT模拟肿瘤组织中的高氧环境，采用反向动态透析法测定药物的释放度：取1mL纳米胶束(实施例2制备)溶液，装在截留分子量为3500道尔顿的透析袋中，以含0.2％Tween 80的pH为7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)40ml为释放介质，搅拌速度为100r/min，温度为37±0.5℃，在预定的时间取1mL透析介质并加入等量新鲜的释放介质。取样后进样20μL进行HPLC测定，计算累积释放百分率，如图5所示。结果显示，相比于多西紫杉醇原料药，载多西紫杉醇的交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米粒胶束具有良好的长效缓释特性，并且在高DTT环境中具有更好的释放效果，这证明了实施例2中纳米胶束对于肿瘤等高氧病灶组织具有更好亲和性。
实施例4交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米粒胶束的单线态氧生成能力的评价
利用9,10-二甲基蒽(DMA)考察交联纳米粒(C-NPs)中的单线氧含量。由于DMA可以特异性的捕获单线态氧形成无荧光产物，造成荧光消失，因此形成单线态氧的量越多，荧光强度约小。将制备的交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米粒以适量乙醇稀释至大黄酸的含量为5μg/mL，并分别制备5μg/mL的大黄酸和二氢卟吩(Ce6)的乙醇溶液。向各溶液中加入适量的DMA溶液，使其终浓度为20μM，并于超声装置中在1.2W/cm2条件下超声3min，后在37℃下孵育6h，处理后的组标记SDT。利用荧光分光光度计记录各成分的DMA图谱，从而考察各组中DMA荧光强度的变化(激发波长360nm，发射波长360-560nm)。其结果如图6可见。结果表明，在相同的浓度下，溶液中的大黄酸产生单线态氧的能力优于纳米胶束，这表明纳米胶束的形成可以控制声敏剂在肿瘤部位特异性的释放，并发挥作用；同时，比较Ce6和大黄酸的荧光曲线可知，在相同浓度下，大黄酸产生单线态氧的能力要优于Ce6。
实施例5交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米粒胶束的体外肿瘤靶向实验
本实施例中，采用A549细胞进行胶束肿瘤靶向能力的考察。采用与载多西紫杉醇的交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米粒胶束相同的制备方法，制备载香豆素6(C6)的C-NPs。随后，将处于对数生长期的细胞以1.2×104个/孔的密度接种至的共聚焦小皿上培养，过夜孵育后分别加入含有下述不同成分的无血清培养基：2μg/mL C6溶液和含2μg/mL C6的C-NPs溶液，并分别孵育1，2，4h。用PBS洗3次后，加入Hoechst 33342染色5min以标记细胞核，再次用PBS洗涤3次后，于激光共聚焦显微镜下进行摄取情况的观察。结果如图7所示。结果表明，相比于游离药物，经该胶束包载后的药物可以更好的靶向于肿瘤细胞中，并且随着培养时间的延长被摄取进入肿瘤细胞的效果越好。
实施例6载多西紫杉醇的交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米粒胶束在超声作用下对肿瘤细胞生长的抑制作用
用CCK-8法考察载多西紫杉醇的交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米粒胶束对A549细胞在黑暗条件下培养未加超声的毒性和超声后的毒性。将处于对数生长期的细胞以5×103个细胞/孔的密度接种于96孔板中。培养过夜后，分别加入含不同浓度的载药胶束溶液的培养基(以大黄酸浓度计，分别为0，0.1，0.5，1，2，3，4，8，16，32μg/mL)200μL，孵育24h。弃去培养基，用PBS洗两次，将不施加超声的细胞加入适量新鲜培养基避光孵育24h；而考察声毒性的细胞则在功率为1.2W/cm2的条件下分别超声1、3和5min，随后避光孵育24h。孵育结束后，每孔加入10μL CCK-8检测液于培养箱中继续孵育1-4h，随后用酶标仪在450nm条件下测定吸收值(OD)。细胞活率的计算如下所示：
细胞活率(％)＝((OD样品-OD空白)/(OD对照-OD空白))×100％
结果如图8所示。结果表明，该载多西紫杉醇的交联硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸纳米粒胶束对A549细胞具有较好细胞杀伤能力。在极低Rh浓度(10-3μg/mL)下未施加超声时，其细胞活率仅为64％，而经过超声处理5min后，其细胞活率甚至可降至35％。这表明了在超声处理后，该载药纳米胶束具备的良好的杀伤肿瘤细胞的作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (26)

1.一种肿瘤靶向纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束以硫酸软骨素为基本骨架，表面具有硫辛酸和大黄酸修饰。
2.如权利要求1所述肿瘤靶向纳米胶束，其特征在于，所述肿瘤靶向纳米胶束中，所述大黄酸通过己二酸二酰肼与硫酸软骨素连接；
或肿瘤靶向纳米胶束为50~200nm；
或所述硫酸软骨素的分子量为9~11 kD。
3.权利要求1或2所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：将硫酸软骨素-己二酸二酰肼溶液加入活化后的大黄酸溶液中反应得到硫酸软骨素-大黄酸聚合物；将活化后的硫辛酸溶液加入所述硫酸软骨素-大黄酸聚合物中反应得到所述硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物。
4.如权利要求3所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述硫酸软骨素-己二酸二酰肼制备方法如下：向硫酸软骨素的水溶液中加入己二酸二酰肼、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺室温下反应得到所述硫酸软骨素-己二酸二酰肼。
5.如权利要求4所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述硫酸软骨素-己二酸二酰肼中，己二酸二酰肼的取代度为15-20％。
6.如权利要求4所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述硫酸软骨素的水溶液的浓度为0.004~0.006g/ml。
7.如权利要求4所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述室温反应时间为20~25h。
8.如权利要求4所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述室温反应结束后，还包括采用水透析的步骤得到所述硫酸软骨素-己二酸二酰肼。
9.如权利要求3所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述大黄酸活化方法如下：将大黄酸加入二甲亚砜中溶解，依次加入1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺，在氮气保护下于室温活化。
10.如权利要求9所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述室温活化时间为3~5小时。
11.如权利要求9所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述大黄酸与二甲亚砜的比例为30mg：8~12ml。
12.如权利要求9所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述大黄酸：1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐：N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:4~6：4~6。
13.如权利要求3所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述硫酸软骨素-大黄酸聚合物的合成方法如下：将硫酸软骨素-己二酸二酰肼溶于40~60%的二甲亚砜水溶液中获得硫酸软骨素-己二酸二酰肼的溶液，搅拌条件下将其滴入活化的大黄酸溶液中，室温下进行反应得到硫酸软骨素-大黄酸聚合物。
14.如权利要求13所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，室温下反应时间为19~25h。
15.如权利要求13所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，室温反应结束后，还包括采用二甲亚砜水溶液对反应后溶液进行透析的步骤，所述透析液为二甲基亚砜与水的混合溶液。
16.如权利要求3所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述硫辛酸活化方法如下：向硫辛酸的二甲亚砜溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺，避光室温搅拌活化硫辛酸。
17.如权利要求16所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述避光室温搅拌活化时间为10~14h。
18.如权利要求16所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述硫辛酸：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.8~2.2。
19.如权利要求3所述肿瘤靶向纳米胶束的制备方法，其特征在于，所述硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物合成方法如下：将硫酸软骨素-大黄酸溶于40~60%的N,N-二甲基甲酰胺水溶液获得硫酸软骨素-大黄酸溶液，将活化后硫辛酸在搅拌条件下加入所述硫酸软骨素-大黄酸溶液，室温下搅拌反应得到反应物溶液，将所述反应物溶液对N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶液进行透析得到所述硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物。
20.权利要求1或2所述肿瘤靶向纳米胶束在制备药物载体中的应用。
21.如权利要求20肿瘤靶向纳米胶束在制备药物载体中的应用，其特征在于，所述应用方式包括采用权利要求1或2所述肿瘤靶向纳米胶束作为抗肿瘤药物载体。
22.如权利要求20肿瘤靶向纳米胶束在制备药物载体中的应用，其特征在于，所述应用方式包括采用权利要求1或2所述肿瘤靶向纳米胶束作为难溶性抗肿瘤药物载体。
23.如权利要求22肿瘤靶向纳米胶束在制备药物载体的中应用，其特征在于，所述难溶性抗肿瘤药物为包括阿霉素、顺铂、紫杉醇、多烯紫杉醇中的一种或几种的混合。
24.一种抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括权利要求1或2所述肿瘤靶向纳米胶束。
25.如权利要求24所述的抗肿瘤药物制备方法，其特征在于，所述抗肿瘤药物的制备方法如下：将抗肿瘤药物的有机溶液在搅拌条件下加入所述硫酸软骨素-大黄酸-硫辛酸聚合物的PBS溶液中，充分混合后进行对水透析，向透析所得溶液中加入二硫苏糖醇，搅拌后继续透析，将透析袋内的溶液过膜得到所述抗肿瘤药物。
26.如权利要求25所述的抗肿瘤药物制备方法，其特征在于，所述抗肿瘤药物的有机溶液中，还包括增敏剂。
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