CN112618500B - 叶酸制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种叶酸制剂，以质量份计，包括如下组分：叶酸包合物10份～30份、赋形剂50份～80份、稳定剂6份～30份以及矫味剂1份～10份，且各个组分的质量份数之和为100份。与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：本发明叶酸制剂选用叶酸包合物，叶酸经包合剂包合后，显著提高了叶酸的水溶性和稳定性，从而能够显著提高吸收速度及生物利用度。并且，本发明的叶酸制剂配方不含有抗氧剂，无有机试剂，不必过多考虑辅料的毒性，安全性高。

Description

叶酸制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，涉及一种叶酸制剂及其制备方法。
背景技术
叶酸系蝶啶、对氨基苯甲酸及谷氨酸的残基组成的水溶性B族维生素，为机体细胞生长和繁殖的必须物质。叶酸经二氢叶酸还原酶及维生素B12的作用，形成四氢叶酸(THFA)，四氢叶酸与多种一碳单位(包括CH3、CH2、CHO等)结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。THFA在丝氨酸转羟基酶的作用下，形成N5,10甲烯基四氢叶酸，能促使尿嘧啶核苷酸(dUMP)形成胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)，胸腺嘧啶核苷酸可参与细胞的DNA合成，促进细胞的分裂与成熟。在DNA合成过程中，脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸，其间所需的甲基由亚甲基四氢叶酸提供。叶酸缺乏时，DNA合成减慢，但RNA合成不受影响，结果在骨髓中生成细胞体积较大而细胞核发育较幼稚的血细胞，尤以红细胞最为明显，及时补充可有治疗效应。叶酸缺乏时，脱氧胸苷酸、嘌呤核苷酸的形成及氨基酸的互变受阻，细胞内DNA合成减少，细胞的分裂成熟发生障碍，引起巨幼红细胞性贫血。孕妇缺乏叶酸，可使先兆子痫、胎盘剥离的发生率增高，患有巨幼红细胞贫血的孕妇易出现胎儿宫内发育迟缓、早产及新生儿低出生体重。怀孕早期缺乏叶酸，还易引起胎儿神经管畸形(如脊柱裂、无脑畸形等)。
目前市场上叶酸片的规格有0.4mg/片、1mg/片和5mg/片，其中0.4mg/片主要用于妊娠期、哺乳期妇女预防用药和预防胎儿先天性神经管畸形。传统的补充叶酸的片剂例如：
一种叶酸VB12片的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)将VB12、叶酸与比表面积为0.3m2/g～2.0m2/g的微观多孔结构的辅料混合均匀，将混合后物料压制成片状物，压制过程中控制该片状物的硬度为2Kg～4Kg，将该片状物破碎成细粒后将其与稀释剂混合均匀，使用粘合剂进行湿法制粒得湿粒；其中，叶酸、VB12与所述微观多孔结构的辅料的重量比为40：0.06～0.20：800～40000；(2)将步骤(1)所得湿粒进行沸腾干燥；(3)对沸腾干燥后的物料进行整粒，加入润滑剂，压片得到所述叶酸VB12片。该含叶酸制剂中：所述微观多孔结构的辅料包括麦芽糖糊精、环糊精、羟丙基环糊精、聚维酮、交联聚维酮、微晶纤维素和N-甲基吡络烷酮中的一种或多种；步骤(1)中所述稀释剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉、磷酸氢钙、甘露醇和羟丙甲基纤维素中的一种或多种；优选地，所述稀释剂与所述叶酸的重量比为63252:40～2325:40；步骤(3)中所述的润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硅酸镁铝和聚乙二醇中的一种或多种。
一种难溶性活性成分微粒的制备方法，其包括下述步骤：(1)将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中，与酸性溶液混合，得混合溶液；所述的酸性溶液和/或所述的碱性溶液中溶解有离子型聚合物；(2)所述的酸性难溶性活性成分和所述的离子型聚合物在所述的混合溶液中共析出。所述的酸性难溶性活性成分包括叶酸。所述的辅料包括助分散剂、水溶性载体、稳定剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸附剂和润滑剂中的一种或多种；所述的水溶性载体较佳地为乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种；所述的填充剂较佳地为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种；所述的润滑剂较佳地为硬脂酸镁、微粉硅胶、三硅酸镁、粉状聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
一种维生素口腔崩解片其处方重量组成为：维生素0.00006％～65％、填充剂20％～80％、崩解剂1％～9.4％、泡腾剂0％～40％、矫味剂0％～40％、包衣材料0％～40％、包合材料0％～55％、粘合剂0％～10％以及润滑剂0.05～15％。维生素包括叶酸。填充剂可选自微晶纤维素、糊精、乳糖、部分预胶化淀粉、甘露醇、明胶、果胶、海藻酸钠、蔗糖、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的组合。包合材料可选自环糊精及其衍生物中的一种或几种的组合；粘合剂可选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮(PVP)、聚丙烯酸树脂、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种的组合；润滑剂可选自硬脂酸镁、聚乙二醇6000、滑石粉、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的组合。
传统的叶酸制剂，为了实现较好的成型效果，配方中往往需要添加粘合剂等成分，配方复杂，成本高。
叶酸的溶解性差，属于BCSⅡ类药物，溶出是其体内吸收的限速步骤，进而导致药物的生物利用度低且吸收差异较大。叶酸在酸性条件下极为不稳定，普通片口服给药后在胃液中易降解，影响生物利用度。此外，叶酸制剂中叶酸成分规格剂量较小，常用规格的为0.4mg/片，占比整个制剂质量比重不到1％，在传统生产操作中，叶酸含量均一性也是本技术领域的一个难题。叶酸对氧和温度敏感，稳定性差，通常叶酸制剂中需添加抗氧剂保证其稳定性。
目前，国内叶酸市售叶酸制剂普通片剂，该片剂存在生物利用度低，吸收缓慢，口服顺应性低以及胃肠道不良反应等多种缺陷。因此为了更好的提高疗效，提高患者依从性，推动医药技术的进步，亟待研发出一种高溶解度、高生物利用度、吸收快速以及临床应用范围更广的叶酸制剂。
发明内容
基于此，本发明提供一种叶酸制剂及其制备方法。本发明提供的叶酸制剂，优点在于口服吸收快、生物利用度高。
具体技术方案包括：
一种叶酸制剂，以质量份计，包括如下组分：叶酸包合物10份～30份、赋形剂50份～80份、稳定剂6份～30份、矫味剂1份～10份，且各个组分的质量份数之和为100份。
在其中一些实施例中，所述叶酸包合物与所述稳定剂的质量份比例为1：(0.6～1)。
在其中一些实施例中，所述叶酸包合物为叶酸羟丙基-β-环糊精包合物。
在其中一些实施例中，所述叶酸羟丙基-β-环糊精包合物包括0.3份～1.0份叶酸以及10份～20份羟丙基-β-环糊精。
在其中一些实施例中，所述赋形剂为甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、羟丙基-β-环糊精以及氯化钠中的一种或者几种的混合物。
在其中一些实施例中，所述稳定剂为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、吐温80、泊洛沙姆以及聚乙烯吡咯烷酮中的一种或者几种的混合物。
在其中一些实施例中，所述矫味剂为甜味剂、芳香剂以及苦味掩蔽剂中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述叶酸制剂的剂型为口崩片剂。
如上所述的叶酸制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：取所述组分，混合，成型。
在其中一些实施例中，所述成型的方式为冷冻真空干燥。
在其中一些实施例中，所述冷冻真空干燥的工序包括：将所述混合所得混合物置于-40℃～-60℃下保温2h～4h，采用10Pa～25Pa真空度进行升华，升温至-15℃～-5℃维持1h～3h，升温至20℃～30℃维持1h～3h。
在其中一些实施例中，所述制备方法还包括对所述成型所得产物进行覆膜的步骤。
在其中一些实施例中，所述叶酸包合物的制备包括如下步骤：取所述包合剂制备成溶液，于惰性气体保护中，将所述叶酸添加到的所述溶液中，混合，干燥。
在其中一些实施例中，所述惰性气体为氮气或者二氧化碳。
在其中一些实施例中，通入惰性气体，温度控制在30℃～60℃，避光。
在其中一些实施例中，所述干燥的方式采用喷雾干燥，所述喷雾干燥的温度为80℃～100℃。
与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：本发明叶酸制剂选用叶酸包合物，叶酸经包合剂包合后，显著提高了叶酸的水溶性和稳定性，从而能够显著提高吸收速度及生物利用度。并且，本发明的叶酸制剂配方不含有抗氧剂，无有机试剂，不必过多考虑辅料的毒性，安全性高。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明实施例提供一种叶酸制剂，以质量份计，包括如下组分：叶酸包合物10份～30份、赋形剂50份～80份、稳定剂6份～30份以及矫味剂1份～10份，且各个组分的质量份数之和为100份。
在其中一个示例中，所述叶酸包合物与所述稳定剂的质量份比例为1：(0.6～1)。叶酸羟丙基-β-环糊精包合物与稳定性的比例1：0.6～1，明显提高了入口无沙砾感，增加了崩解速度，从而能够显著提高吸收速度及生物利用度。
在其中一个示例中，所述叶酸包合物为叶酸羟丙基-β-环糊精包合物。
在其中一个示例中，所述叶酸羟丙基-β-环糊精包合物包括0.3份～1.0份叶酸以及10份～20份羟丙基-β-环糊精。
在其中一个示例中，所述赋形剂为甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、羟丙基-β-环糊精以及氯化钠中的一种或者几种的混合物。
在其中一个示例中，所述稳定剂为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、吐温80、泊洛沙姆以及聚乙烯吡咯烷酮中的一种或者几种的混合物。
在其中一个示例中，所述矫味剂为甜味剂、芳香剂以及苦味掩蔽剂中的至少一种。例如：三氯蔗糖、自妞甜、甜蜜素、柠檬香精、甜橙香精、桔子香精以及草莓香精等。
在其中一个示例中，所述叶酸制剂的剂型为口崩片剂。
本发明实施例涉及如上所述的叶酸制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：取所述组分，混合，成型。
在其中一个示例中，所述成型的方式为冷冻真空干燥。配方配制成溶液采用冻干方式的制备方法，比较传统的口服固体制剂制备方法，剂量准确，无需考虑剂量均一性难题。以冻干方式制备的口崩片无需水送服，入口无明显沙砾感，于口腔内5秒内迅速崩解，对于不宜口服的患者具有明显的治疗优势，并且药物经口腔吸收迅速，减少首过效应的影响。
在其中一个示例中，所述冷冻真空干燥的工序包括：将所述混合所得混合物置于-40℃～-60℃下保温2h～4h，采用10Pa～25Pa真空度进行升华，升温至-15℃～-5℃维持1h～3h，升温至20℃～30℃维持1h～3h。
在其中一个示例中，如上所述的叶酸制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)混合：将叶酸包合物、赋形剂、稳定剂、矫味剂依序加入水中，搅拌溶解，得到澄清的混合溶液；
(2)注模：将混合溶液精确注入模具中，置于预冻搁板温度至-40℃～-60℃的冻干机中；
(3)冻干工艺：在搁板温度-40℃～-60℃下，保温2～4h；将冻干机的捕水冷凝器降温至-40℃以下，开启真空泵抽真空，真空度10～25Pa开始升华；以每min1℃将搁板温度升至-10℃±5℃，维持1～3h；每min1℃将搁板温度升至25℃±5℃，维持1～3h；
(4)覆膜。
在其中一个示例中，所述制备方法还包括对所述成型所得产物进行覆膜的步骤。
在其中一个示例中，所述叶酸包合物的制备包括如下步骤：取所述包合剂制备成溶液，于惰性气体保护中，将所述叶酸添加到的所述溶液中，混合，干燥。
在其中一个示例中，所述包合剂为羟丙基-β-环糊精包合物。
在其中一个示例中，所述惰性气体为氮气或者二氧化碳。
在其中一个示例中，通入惰性气体，温度控制在30℃～60℃，避光。
在其中一个示例中，所述干燥的方式采用喷雾干燥，所述喷雾干燥的温度为80℃～100℃。
叶酸在水中不溶，且叶酸稳定性差，对光、氧、温度敏感，以及在酸性条件下易降解。本发明提供一种叶酸制剂中叶酸为羟丙基-β-环糊精包合的叶酸，羟丙基-β-环糊精对叶酸进行包合，从而提高水中的溶解度和稳定性。
叶酸羟丙基-β-环糊精包合物在25℃时，100ml水中溶解度约为65g，属于极易溶物质，显著提高了叶酸的水溶性。
按照中国药典稳定性试验指导原则，将叶酸羟丙基-β-环糊精包合物和叶酸分别进行了影响因素试验(高温试验和强光照射试验)，稳定性试验结果显示羟丙基-β-环糊精包合的叶酸对温度和光稳定，如下表：
表1
Figure BDA0002858600140000081
本发明实施例所涉原料组分均为市购。
实施例1：
叶酸冻干口崩片的配方组成见下表：
表2
Figure BDA0002858600140000082
Figure BDA0002858600140000091
叶酸冻干口崩片的制备方法包括如下步骤：
(1)混合：将上述配方量的叶酸羟丙基-β-环糊精包合物、乳糖、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、三氯蔗糖、甜橙香精依次加入500ml纯化水中，搅拌溶解，得到澄清的药液；
(2)注模：准确地按0.5ml/片将药液注入到模具中；
(3)冻干工艺：冻干机搁板降温至-40℃，将灌注药液的模具置于冻干机中，保温3h；将冻干机的捕水冷凝器降温至-40℃以下，开启真空泵抽真空，真空度10Pa开始升华；将搁板温度升至-10℃，维持2h；将搁板温度升至25℃，维持2h；
(4)覆膜：严格控制湿度的条件下覆膜，即得所述叶酸制剂。
上述所得叶酸冻干口崩片为每片叶酸0.4mg。
实施例2：
叶酸冻干口崩片的配方组成见下表：
表3
Figure BDA0002858600140000092
Figure BDA0002858600140000101
叶酸冻干口崩片的制备方法包括如下步骤：
(1)混合：将上述配方量的叶酸羟丙基-β-环糊精包合物、甘露醇、吐温80、甜蜜素、柠檬香精依次加入500ml纯化水中，搅拌溶解，得到澄清的药液；
(2)注模：准确地按0.5ml/片将药液注入到模具中；
(3)冻干工艺：冻干机搁板降温至-50℃，将灌注药液的模具置于冻干机中，保温2h；将冻干机的捕水冷凝器降温至-40℃以下，开启真空泵抽真空，真空度20Pa开始升华；将搁板温度升至-15℃，维持1h；将搁板温度升至20℃，维持1h；
(4)覆膜：严格控制湿度的条件下覆膜，即得所述叶酸制剂。
上述所得叶酸冻干口崩片为每片叶酸0.4mg。
实施例3：
叶酸冻干口崩片的配方组成见下表：
表4
叶酸羟丙基-β-环糊精包合物(含叶酸) 10g(0.4g)
羟丙基-β-环糊精 65g
氯化钠 10g
聚乙烯吡咯烷酮 8g
甜蜜素 5g
桔子香精 2g
1000片
叶酸冻干口崩片的制备方法包括如下步骤：
(1)混合：将上述配方量的叶酸羟丙基-β-环糊精包合物、羟丙基-β-环糊精、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮、甜蜜素、桔子香精依次加入500ml纯化水中，搅拌溶解，得到澄清的药液；
(2)注模：准确地按0.5ml/片将药液注入到模具中；
(3)冻干工艺：冻干机搁板降温至-60℃，将灌注药液的模具置于冻干机中，保温4h；将冻干机的捕水冷凝器降温至-40℃以下，开启真空泵抽真空，真空度25Pa开始升华；将搁板温度升至-5℃，维持3h；将搁板温度升至30℃，维持1h；
(4)覆膜：严格控制湿度的条件下覆膜，即得所述叶酸制剂。
上述所得叶酸冻干口崩片为每片叶酸0.4mg。
实施例4：
叶酸冻干口崩片的配方组成见下表：
表5
叶酸羟丙基-β-环糊精包合物(含叶酸) 22g(1g)
甘露醇 58g
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 15g
自妞甜 4g
甜橙香精 1g
1000片
叶酸冻干口崩片的制备方法包括如下步骤：
(1)混合：将上述配方量的叶酸羟丙基-β-环糊精包合物、甘露醇、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、自妞甜、甜橙香精依次加入500ml纯化水中，搅拌溶解，得到澄清的药液；
(2)注模：准确地按0.5ml/片将药液注入到模具中；
(3)冻干工艺：冻干机搁板降温至-55℃，将灌注药液的模具置于冻干机中，保温2h；将冻干机的捕水冷凝器降温至-40℃以下，开启真空泵抽真空，真空度22Pa开始升华；将搁板温度升至-13℃，维持3h；将搁板温度升至23℃，维持3h；
(4)覆膜：严格控制湿度的条件下覆膜，即得所述叶酸制剂。
上述叶酸冻干口崩片为每片叶酸1mg。
实施例5：
叶酸冻干口崩片的配方组成见下表：
表6
叶酸羟丙基-β-环糊精包合物(含叶酸) 22g(1g)
甘氨酸 55g
泊洛沙姆 18g
三氯蔗糖 4g
草莓香精 1g
1000片
叶酸冻干口崩片的制备方法包括如下步骤：
(1)将上述配方量的叶酸羟丙基-β-环糊精包合物、甘氨酸、泊洛沙姆、三氯蔗糖、草莓香精依次加入500ml纯化水中，搅拌溶解，得到澄清的药液；
(2)注模：准确地按0.5ml/片将药液注入到模具中；
(3)冻干工艺：冻干机搁板降温至-45℃，将灌注药液的模具置于冻干机中，保温3h；将冻干机的捕水冷凝器降温至-40℃以下，开启真空泵抽真空，真空度15Pa开始升华；将搁板温度升至-8℃，维持3h；将搁板温度升至21℃，维持1.5h；(4)覆膜：严格控制湿度的条件下覆膜，即得所述叶酸制剂。
上述叶酸冻干口崩片为每片叶酸1mg。
实施例6：
本对比例是实施例1的对比例，相对于实施例1的主要差别包括叶酸羟丙基-β-环糊精包合物与稳定剂的比例不同，具体地，本对比例如下：
叶酸冻干口崩片的配方组成见下表：
表7
叶酸羟丙基-β-环糊精包合物(含叶酸) 10g(0.4g)
乳糖 70g
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 14g
三氯蔗糖 5g
甜橙香精 1g
1000片
叶酸冻干口崩片的制备方法参照实施例1。
表8
Figure BDA0002858600140000131
对比例1：
本对比例是实施例1的对比例，相对于实施例1的主要差别包括不含有稳定剂，具体地，本对比例如下：
叶酸冻干口崩片的配方组成见下表：
表9
叶酸羟丙基-β-环糊精包合物(含叶酸) 10g(0.4g)
乳糖 84g
三氯蔗糖 5g
甜橙香精 1g
1000片
叶酸冻干口崩片的制备方法参照实施例1。
对比例2：
本对比例是实施例1的对比例，相对于实施例1的主要差别包括叶酸羟丙基-β-环糊精包合物与稳定剂的比例不同，具体地，本对比例如下：
叶酸冻干口崩片的配方组成见下表：
表10
叶酸羟丙基-β-环糊精包合物(含叶酸) 10g(0.4g)
乳糖 81g
15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 3g
三氯蔗糖 5g
甜橙香精 1g
1000片
叶酸冻干口崩片的制备方法参照实施例1。
对比例3：
本对比例是实实施例1的对比例，具体地，本对比例叶酸冻干口崩片的配方组成见下表：
表11
叶酸 0.4g
淀粉 9.6g
乳糖 76g
8g15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 8g
三氯蔗糖， 5g
甜橙香精 1g
1000片
叶酸冻干口崩片的制备方法参照实施例1。
表12
Figure BDA0002858600140000151
测试1：含量均匀度测定
检测方法：按照高效液相色谱法(2020版中国药典四部通则0512)测定。
色谱条件：用十八烧基硅烧键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(pH5.0)(取磷酸二氢钾2.0g，加水约650mL溶解，加0.5mol/L四丁基氢氧化按的甲醇溶液15mL、lmol/L磷酸溶液7mL与甲醇270mL，放冷，用lmol/L磷酸溶液或氨试液调节pH值至5.0，用水稀释至1000mL))为流动相；检测波长为280nm；流速为每分钟1.2mL l；进样体积10μL。
实施例1～6和对比例1～3分别取10片样品检测含量，计算含量均匀度，应符合2020版中国药典四部通则0941要求，即A+2.2S≤L。
表13、含量均匀度测定检测结果(n＝10)
Figure BDA0002858600140000161
测试2：体外溶出试验对比
按照2015年版中国药典(通则0931第一法)溶出度与释放度测定法测定，溶出介质900ml分别为pH 1.2(0.1mol/L盐酸溶液)、pH 4.0(醋酸盐缓冲液)、pH 6.8(磷酸盐缓冲液)、水，转速为每min100转，经5min、15min、30min、60min时取样，过滤，去续滤液作为供试品溶液；领取叶酸对照品加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含6μg的溶液作为对照品溶液；测定法取供试品溶液与对照品溶液，取供试品溶液与对照品溶液，照紫外－可见分光光度法(通则0401)，在281nm波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。
表14、介质(pH 1.2)体外溶出试验结果
Figure BDA0002858600140000162
Figure BDA0002858600140000171
表15、介质(pH 4.5)体外溶出试验结果
Figure BDA0002858600140000172
表16、介质(pH 6.8)体外溶出试验结果
Figure BDA0002858600140000173
Figure BDA0002858600140000181
测试3：Beagle犬体内溶出试验对比
选用Beagle犬作为受试动物，研究本发明所述实施例1、对比例1、对比例2和对比例3所制备的叶酸片和市售叶酸片的生物利用度情况。将12只雄性Beagle犬，体重12.1kg～15.2kg，随机分为4组，每组3只，给药前一天过夜禁食。每组分别口服给予实施例1、对比例1、对比例3、对比例3，给药剂量为0.4mg叶酸/kg。采取时间点为：0点、给药后15min、30min、45min、30min、1.0h、1.5h、2.0h、4h、6h、8h、12h、24h、48h，经前肢内侧皮下静脉采全血约3ml，置于含有肝素钠的EP管中。
血样处理：在4℃避光条件下，1000转/min离心20min，取上清。
血样叶酸含量检测方法：采用犬叶酸Elisa试剂盒分析检测。本发明人在分析检测前已对该方法进行了系统的方法学验证，该分析方法的专属性、精密度、准确度、灵敏度(检测限)均符合要求。
统计软件：采用winninlin软件对数据处理，计算药代动力学参数。
Beagle犬体内药代动力学参数(n＝3)
表17
Figure BDA0002858600140000182
Figure BDA0002858600140000191
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种叶酸制剂，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：叶酸包合物10份～30份、赋形剂50份～80份、稳定剂6份～30份以及矫味剂1份～10份，且各个组分的质量份数之和为100份；
所述叶酸包合物与所述稳定剂的质量份比例为1：(0.6～1)；
所述叶酸包合物为叶酸羟丙基-β-环糊精包合物，所述叶酸羟丙基-β-环糊精包合物包括0.3份～1.0份叶酸以及10份～20份羟丙基-β-环糊精；
所述赋形剂为甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、羟丙基-β-环糊精以及氯化钠中的一种或者几种的混合物；
所述稳定剂为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、吐温80、泊洛沙姆以及聚乙烯吡咯烷酮中的一种或者几种的混合物；
所述叶酸制剂的剂型为口崩片剂；
所述叶酸制剂改善叶酸稳定性和生物利用度。
2.根据权利要求1所述的叶酸制剂，其特征在于，所述矫味剂为甜味剂、芳香剂以及苦味掩蔽剂中的一种或者几种的混合物。
3.权利要求1所述的叶酸制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：取所述组分，混合，成型。
4.根据权利要求3所述的叶酸制剂的制备方法，其特征在于，所述成型的方式为冷冻真空干燥，所述冷冻真空干燥的工序包括：将所述混合所得混合物置于-40℃～-60℃下保温2h～4h，采用10Pa～25Pa真空度进行升华，升温至-15℃～-5℃维持1h～3h，升温至20℃～30℃维持1h～3h。
5.根据权利要求3或者4所述的叶酸制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括对所述成型所得产物进行覆膜的步骤。
6.根据权利要求3或者4所述的叶酸制剂的制备方法，其特征在于，所述叶酸包合物的制备包括如下步骤：取包合剂制备成溶液，于惰性气体保护中，将所述叶酸添加到的所述溶液中，混合，干燥；
所述包合剂为羟丙基-β-环糊精包合物。
7.根据权利要求6所述的叶酸制剂的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气或者二氧化碳；或/和通入惰性气体，温度控制在30℃～60℃，避光；或/和所述干燥的方式采用喷雾干燥，所述喷雾干燥的温度为80℃～100℃。
8.根据权利要求1所述的叶酸制剂，其特征在于，所述叶酸羟丙基-β-环糊精包合物在25℃时，100mL水中溶解度为65g。
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