ES2914305T3 - Composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles, uso de la misma y formulación compleja que contiene la misma - Google Patents

Composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles, uso de la misma y formulación compleja que contiene la misma Download PDF

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Chia-Ching Chen
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Chien-Lin Pan
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Meng-Nan Lin
Kuo-Kuei Huang
Maggie Lu
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Abstract

Una composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles, que comprende: -99,5 % en peso de ciclodextrina y/o un derivado de la misma; 0,05-10 % en peso de al menos un polímero hidrosoluble; y 0,05-60 % en peso de al menos un estabilizador hidrosoluble, en donde el al menos un estabilizador hidrosoluble comprende un aminoácido con una cadena lateral polar, un oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar, purina, un derivado de la purina o una combinación de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles, uso de la misma y formulación compleja que contiene la misma
Campo de la invención
La presente divulgación está relacionada con una composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles, el uso de la misma y una formulación compleja que contiene la composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles.
Antecedentes de la invención
Dado que la ciclodextrina puede mejorar la solubilidad de los fármacos poco solubles o evitar la degradación de fármacos, se ha convertido en un importante excipiente farmacéutico en la actualidad.
Las moléculas de ciclodextrina se unen fácilmente entre sí formando enlaces de hidrógeno intermoleculares, pero dicha unión bloquea fácilmente la inserción de las moléculas de fármacos en la cavidad de la ciclodextrina, lo que provoca una disminución de la cantidad de carga de fármacos de la ciclodextrina. Además, si el uso de la ciclodextrina en aplicaciones médicas es demasiado elevado, es probable que se produzca un riesgo potencial de toxicidad, y eso limita la cantidad de ciclodextrina que puede utilizarse en muchas formulaciones de fármacos.
Actualmente se sabe que la eficacia del efecto de inclusión de la ciclodextrina y los fármacos puede mejorarse modificando diferentes grupos funcionales en la ciclodextrina, añadiendo polímeros solubles en agua adecuados, o similares. Sin embargo, muchos fármacos siguen siendo ineficaces en la formación de inclusión con las ciclodextrinas existentes, en las que el tamaño molecular del fármaco y el tamaño del anillo interior de la ciclodextrina siguen siendo los principales factores que determinan la fuerza de inclusión del fármaco y la ciclodextrina.
El documento EP 0213514 A2 describe una preparación líquida acuosa de un compuesto A como sustancia activa, y al menos una especie de los solubilizadores seleccionados del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, ciclodextrina y cafeína. La solubilidad del compuesto A en el agua puede aumentarse y el líquido acuoso preparado puede ofrecer una estabilidad deseada y mitigar la irritación ocular o irritación nasal.
Por lo tanto, el desarrollo de una tecnología capaz de potenciar los efectos de inclusión de la ciclodextrina y los fármacos sigue siendo necesario en el campo actual de las aplicaciones médicas.
Breve descripción de la invención
La presente divulgación proporciona una composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles, que comprende aproximadamente 40-99,5 % en peso de ciclodextrina y/o un derivado de la misma, aproximadamente 0,05­ 10 % en peso de al menos un polímero hidrosoluble, y aproximadamente 0,05-60 % en peso de al menos un estabilizador hidrosoluble.
La presente divulgación también proporciona un uso de una composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles, en la que la composición comprende aproximadamente 40-99,5 % en peso de ciclodextrina y/o un derivado de la misma, aproximadamente 0,05-10 % en peso de al menos un polímero hidrosoluble, y aproximadamente 0,05-60 % en peso de al menos un estabilizador hidrosoluble.
La presente divulgación proporciona además una formulación compleja, que comprende aproximadamente 0,05-10 % en peso de al menos un ingrediente activo, en el que el al menos un ingrediente activo es un compuesto hidrofóbico, aproximadamente 40-99,5 % en peso de ciclodextrina y/o un derivado de la misma, aproximadamente 0,05-10 % en peso de al menos un polímero hidrosoluble, y aproximadamente 0,05-60 % en peso de al menos un estabilizador hidrosoluble. En las siguientes realizaciones se ofrece una descripción detallada con referencia a las figuras adjuntas.
Breve descripción de las figuras
La presente invención puede entenderse más plenamente leyendo la descripción detallada posterior y los ejemplos con referencias a las figuras adjuntas, en donde:
La FIG. 1 muestra las estructuras óptimas de HPyCD en sus formas cerrada y abierta: (a) estructuras óptimas de la forma cerrada; (b) estructuras óptimas de la forma abierta; (c) un gráfico destaca que las moléculas de agua no pueden pasar a través de la forma cerrada de HPyCD; (d) un gráfico destaca que las moléculas de agua pueden pasar fácilmente a través de la forma abierta de HPyCD;
La FIG. 2 muestra la estructura de anclaje superior 1 del complejo de inclusión de [LE@HPyCD];
La FIG. 3 muestra la estructura de anclaje superior 1 del complejo de inclusión de GSH-[LE@HPyCD]. (a) Vista lateral; (b) Vista de la cara principal;
La FIG. 4 muestra la estructura de anclaje superior 1 del complejo de inclusión de manitol-[LE@HPYCD].
La FIG. 5 muestra la estructura de anclaje superior 1 del complejo de inclusión de [axitinib @HPyCD] ;
La FIG. 6 muestra la estructura de anclaje superior 1 del complejo de inclusión de GSH-[axitinib@HPYCD]. (a) Vista lateral; (b) Vista de la cara principal;
La FIG. 7 muestra la estructura de anclaje superior 1 del complejo de inclusión de manitol-[axitinib@HPYCD]. (a) Vista lateral; (b) Vista de la cara principal;
La FIG. 8 muestra las posibles estructuras del complejo de HPMC[GSH-[LE@HPyCD]] y HPMC[GSH-[axitinib@HPYCD]]. (a) Hidroxipropilmetilcelulosa-GSH-[LE@HPYCD]; (b) hidroxipropilmetilcelulosa-GSH-[axitinib@HPYcD];
La FIG. 9A muestra la estructura 3D del complejo de inclusión de GSH-[LE@HPyCD];
La FIG. 9B muestra la estructura 3D del complejo de inclusión de GSH-[axitinib@HPYCD];
La FIG. 10 muestra los resultados de una prueba farmacocinética de la solución HC8A para el humor acuoso (AH) y la retina de ojos de conejo en una realización de la presente divulgación;
La FIG. 11 muestra el curso temporal de un experimento de un modelo de uveítis crónica inducida por adyuvante (modelo AIU, por sus siglas en inglés) de acuerdo con una realización de la presente divulgación;
La FIG. 12 muestra las fotografías de los ojos del conejo fotografiados el día 4 y el día 10 en un experimento de un modelo de uveítis crónica inducida por adyuvante de acuerdo con una realización de la presente divulgación en la que se administró un vehículo, fosfato sódico de dexametasona al 0,1 % y la composición de la presente divulgación (HPC8H80LH/TW- PD al 0,17 %) respectivamente a los ojos de los conejos con una frecuencia de tres veces al día (TID); La FIG. 13A muestra los resultados de la puntuación del grado de congestión conjuntival en los ojos de conejo del grupo tratado con vehículo, el grupo tratado con fosfato sódico de dexametasona al 0,1 %, el grupo tratado con la composición de la presente divulgación (HPC8H80LH/TW-PD al 0,17 %) y el grupo no tratado en un experimento de un modelo de uveítis crónica inducida por adyuvante de acuerdo con una realización de la presente divulgación;
La FIG. 13B muestra los resultados de la puntuación del grado de flare de la cámara anterior en los ojos de conejo del grupo tratado con vehículo, el grupo tratado con fosfato sódico de dexametasona al 0,1 %, el grupo tratado con la composición de la presente divulgación (HPC8H80LH/TW-PD al 0,17 %) y el grupo no tratado en un experimento de un modelo de uveítis crónica inducida por adyuvante de acuerdo con una realización de la presente divulgación; y La FIG. 13C muestra los resultados de la puntuación de la condición de uveítis en los ojos de conejo del grupo tratado con vehículo, el grupo tratado con fosfato sódico de dexametasona al 0,1 %, el grupo tratado con la composición de la presente divulgación (HPC8H80LH/TW-PD al 0,17 %) y el grupo no tratado en un experimento de un modelo de uveítis crónica inducida por adyuvante de acuerdo con una realización de la presente divulgación.
Descripción detallada de la invención
En la siguiente descripción detallada, con fines explicativos, se exponen numerosos detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión completa de las realizaciones divulgadas. Sin embargo, será evidente que una o más realizaciones pueden ser practicadas sin estos detalles específicos. En otros casos, se muestran esquemáticamente estructuras y dispositivos bien conocidos para simplificar la figura.
La presente divulgación proporciona una composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles. Tal como se utiliza en la presente, “una sustancia poco soluble” significa cualquier sustancia que tenga una solubilidad en agua inferior a aproximadamente 0,01 g/mL. La mencionada sustancia poco soluble puede comprender, pero no está limitada a, un compuesto hidrofóbico, por ejemplo, puede ser un fármaco hidrofóbico.
La composición para mejorar la solubilidad de las sustancias poco solubles antes mencionadas puede comprender, pero no se limita a la ciclodextrina y/o un derivado de la misma, al menos un polímero hidrosoluble y al menos un estabilizador hidrosoluble. En la composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente, el contenido de cada componente no está particularmente limitado, y puede ajustarse de acuerdo con el contenido de otros componentes, y/o puede ajustarse de acuerdo con sea necesario.
En la composición para mejorar la solubilidad de las sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente, la ciclodextrina y/o el derivado de la misma pueden ocupar aproximadamente 40-99,5 % en peso, por ejemplo, puede ser de aproximadamente 40-45 %, 45-50 %, 50-55 %, 55-60 %, 60-65 %, 60-65 %, 65-70 %, 70-75 %, 75­ 80 %, 80-85 %, 85-90 %, 95-99,5 %, 55-99,5 %, 50-75 %, 60-85 %, 80-99,5 % en peso, pero no está limitado a ello.
Los ejemplos de la ciclodextrina mencionada pueden comprender a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, 5-ciclodextrina o cualquier combinación de las mismas, pero no están limitados a ello.
Además, los ejemplos del derivado mencionado de la ciclodextrina pueden comprender la ciclodextrina modificada con hidroxipropilo, la ciclodextrina modificada con succinilo, la ciclodextrina modificada con metilo o cualquier combinación de las mismas, pero no se limitan a ello. Además, la ciclodextrina modificada con hidroxi propilo puede ser, por ejemplo, hidroxipropil-Y-ciclodextrina (hydroxipropil-Y-CD), pero no se limita a ello.
En la composición para mejorar la solubilidad de las sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente, el al menos un polímero hidrosoluble puede ocupar aproximadamente 0,05-10 % en peso, por ejemplo, puede ser aproximadamente 0,05-0,1 %, 0,05-0,08 %, 0,06-0,1 %, 0,1-0,12 %, 0,15-0,25 %, 0,5-1 %, 1-2 %, 1-3 %, 2-5 %, 2-3 %, 3-5 %, 5-7 %, 8-10 % en peso, pero no está limitado a ello.
El peso molecular del al menos un polímero hidrosoluble mencionado anteriormente puede ser superior a unos 2000 Dalton, pero no está limitado a ello, por ejemplo, unos 1000-200.000 Dalton. Además, el al menos un polímero hidrosoluble mencionado anteriormente puede comprender, pero no está limitado a la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa (CMC), polivinilpirrolidona (PVP), el alcohol polivinílico, el copolímero de tribloque de poli(etilenglicol)-poli(propilenglicol)-poli(etilenglicol) (PEG-PPG-PEG (ABA)) o cualquier combinación de los mismos, etc. En una realización, en la composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente, el al menos un polímero hidrosoluble mencionado anteriormente puede ser hidroxipropilmetilcelulosa.
En la composición para mejorar la solubilidad de las sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente, el al menos un estabilizador hidrosoluble puede ocupar aproximadamente 0,05-60 % en peso, por ejemplo, puede ser aproximadamente 0,05-0,1 %, 0,05-0,08 %, 0,06-0,1 %, 0,1-0,12 %, 0,15-0,25 %, 0,5-1 %, 1-2 %, 1-3 %, 2-5 %, 2-3 %, 3-5 %, 5-7 %, 8-10 %, 10-15 %, 15-20 %, 20-25 %, 25-30 %, 30-35 %, 35-40 %, 40-45 %, 40-55 %, 45-50 %, 50-55 %, 55-60 % en peso, pero no está limitado a ello.
Los ejemplos de al menos un estabilizador hidrosoluble mencionados anteriormente pueden comprender, pero no están limitados a ello, un aminoácido con una cadena lateral polar, un oligopéptido que contenga al menos un aminoácido con una cadena lateral polar, purina, un derivado de purina o cualquier combinación de los mismos.
El aminoácido con cadena lateral polar mencionado anteriormente puede ser cualquier aminoácido que tenga una cadena lateral polar, que puede ser un aminoácido natural o un aminoácido no natural, y no está limitado. Por ejemplo, ejemplos del aminoácido con una cadena lateral polar pueden comprender glicina, cisteína, glutamina, ácido glutámico o histidina, pero no están limitados a ello.
Además, el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar mencionado anteriormente sólo se requiere que contenga al menos un aminoácido con una cadena lateral polar en los aminoácidos que constituyen el mismo, y no hay ninguna limitación particular. Por ejemplo, el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar mencionado anteriormente puede tener sólo un aminoácido con una cadena lateral polar, o puede tener varios aminoácidos, cada uno de los cuales tiene una cadena lateral polar, o el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar mencionado anteriormente también puede estar compuesto en su totalidad por aminoácidos, cada uno de los cuales tiene una cadena lateral polar. Además, cada aminoácido contenido en el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar mencionado anteriormente puede ser independientemente cualquier tipo de aminoácido, siempre que los aminoácidos que constituyen el oligopéptido contengan al menos un aminoácido con una cadena lateral polar. Además, en el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar mencionado anteriormente, la posición del al menos un aminoácido con una cadena lateral polar en el oligopéptido tampoco está particularmente limitada, y puede estar independientemente en cualquier parte del oligopéptido. El al menos un aminoácido con una cadena lateral polar en el oligopéptido mencionado puede comprender independientemente glicina, cisteína, glutamina, ácido glutámico, histidina, cualquier combinación de los mismos, etc., pero no está limitado a ello.
En una realización, el oligopéptido mencionado que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar puede tener entre 2 y 8 aminoácidos, tales como 2-3, 2-6, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 aminoácidos, pero no está limitado a ello. Además, los ejemplos del oligopéptido mencionado que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar pueden enlistarse como carnosina, glutatión (GSH), leucina-glicina-glicina (Leu-Gly-Gly), o similares, pero no se limita a ello.
Además, ejemplos de la purina mencionada pueden comprender adenina, guanina, una combinación de las mismas, pero no están limitadas a ello. El derivado mencionado de la purina puede comprender, pero no se limita a la cafeína, teobromina, isoguanina, xantina, hipoxantina, ácido úrico, cualquier combinación de los mismos, etc.
En una realización, en la composición para mejorar la solubilidad de las sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionadas anteriormente, el al menos un estabilizador hidrosoluble mencionado anteriormente puede ser, pero no se limita a, el aminoácido con una cadena lateral polar, como la glicina, la glutamina, el ácido glutámico o la histidina. En otra realización, en la composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente, el al menos un estabilizador hidrosoluble mencionado anteriormente puede ser, pero no se limita a, el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar, como carnosina, glutatión, leucina-glicina-glicina. En otra realización, en la composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente, el al menos un estabilizador hidrosoluble mencionado anteriormente puede ser, pero no se limita a, el derivado de purina, como la cafeína.
En una realización, en la composición para mejorar la solubilidad de las sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionadas anteriormente, el al menos un estabilizador hidrosoluble mencionado anteriormente es el aminoácido con una cadena lateral polar o el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar, mientras que la ciclodextrina y/o el derivado de la misma mencionados anteriormente pueden ocupar aproximadamente 40-85 % en peso, el al menos un polímero hidrosoluble mencionado anteriormente puede ocupar aproximadamente 0,5-5 % en peso, y el aminoácido con una cadena lateral polar o el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar puede ocupar aproximadamente 15-55 % en peso. Además, la ciclodextrina y/o el derivado de la misma mencionado anteriormente puede ser hidroxipropil-Y-ciclodextrina, y el al menos un polímero hidrosoluble mencionado anteriormente puede ser hidroxipropilmetilcelulosa.
Además, en la composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente, para una realización específica, bajo la premisa de que el al menos un estabilizador hidrosoluble mencionado anteriormente es el aminoácido con una cadena lateral polar o el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar y la ciclodextrina y/o el derivado de la misma, el al menos un polímero hidrosoluble y el aminoácido con cadena lateral polar o el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con cadena lateral polar pueden ocupar, respectivamente, aproximadamente 40-85 % en peso, el 0,5-5 % en peso y 15-55 % en peso, si se limita además a que la ciclodextrina y/o el derivado de la misma puede ser hidroxipropil-Y-ciclodextrina, el al menos un polímero hidrosoluble puede ser hidroxipropilmetilcelulosa, y el al menos un estabilizador hidrosoluble puede ser el aminoácido con una cadena lateral polar, y el aminoácido con una cadena lateral polar puede comprender glutamina, ácido glutámico o histidina, en esta realización específica, la hidroxipropil-Y-ciclodextrina mencionada puede ocupar aproximadamente 70-85 % en peso, la hidroxipropilmetilcelulosa mencionada puede ocupar aproximadamente 0,5-3 % en peso, y el aminoácido mencionado con una cadena lateral polar puede ocupar aproximadamente 10-25 % en peso.
Alternativamente, en la composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente, para una realización específica, bajo la premisa de que el al menos un estabilizador hidrosoluble mencionado anteriormente es el aminoácido con una cadena lateral polar o el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar y la ciclodextrina y/o el derivado de la misma, el al menos un polímero hidrosoluble y el aminoácido con cadena lateral polar o el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con cadena lateral polar pueden ocupar, respectivamente, aproximadamente 40-85 % en peso, el 0,5-5 % en peso, y 15-55 % en peso, si se limita además a que la ciclodextrina y/o el derivado de la misma puede ser hidroxipropil-Y-ciclodextrina, el al menos un polímero hidrosoluble puede ser hidroxipropilmetilcelulosa, y el al menos un estabilizador hidrosoluble es oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar, y el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar puede comprender carnosina, glutatión o leucina-glicina-glicina, en esta realización específica, la hidroxipropil-Y-ciclodextrina mencionada puede ocupar aproximadamente 40-80 % en peso, la hidroxipropilmetilcelulosa mencionada puede ocupar aproximadamente 0,5-3 % en peso, y el oligopéptido mencionado que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar puede ocupar aproximadamente 15-55 % en peso.
En otra realización, en la composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente, el al menos un estabilizador hidrosoluble mencionado anteriormente puede ser el derivado de purina, el derivado de purina puede ser cafeína, la ciclodextrina y/o el derivado de la misma mencionado anteriormente puede ser hidroxipropil-Y-ciclodextrina, y el al menos un polímero hidrosoluble mencionado anteriormente puede ser hidroxipropilmetilcelulosa. En una realización específica de esta realización, la hidroxipropil-Y-ciclodextrina mencionada puede ocupar aproximadamente 70-99,5 % en peso, la hidroxipropilmetilcelulosa mencionada puede ocupar aproximadamente 0,1-5 % en peso, y la cafeína mencionada puede ocupar aproximadamente 0,05-20 % en peso.
Además, en una realización, la composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente, además de la ciclodextrina y/o el derivado de la misma, el al menos un polímero hidrosoluble y el al menos un estabilizador hidrosoluble mencionados anteriormente, puede comprender además un disolvente para formar una solución con la ciclodextrina y/o el derivado de la misma, el al menos un polímero hidrosoluble y el al menos un estabilizador hidrosoluble mencionados anteriormente. En esta solución, la concentración total de la ciclodextrina y/o el derivado de la misma, el al menos un polímero hidrosoluble y el al menos un estabilizador hidrosoluble puede ser de aproximadamente 5-55 % (p/v), por ejemplo, puede ser de 5-10 %, 10-20 %, 20-25 %, 30-35 %, 35-40 %, 40-45 %, 45-50, 50-55, pero no está limitado a ello.
La presente divulgación también proporciona un uso de una composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles. En el uso de una composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles, dicha composición puede ser cualquier composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente. Además, dado que la descripción de las sustancias poco solubles, la ciclodextrina y/o el derivado de la misma, el al menos un polímero hidrosoluble y el al menos un estabilizador hidrosoluble se ha descrito en los párrafos pertinentes de la composición para mejorar la solubilidad de las sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente, no se describirá repetidamente en la presente.
En el uso de una composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles, en comparación con la disolución de las sustancias poco solubles en un disolvente acuoso, la disolución de la sustancia poco soluble en un disolvente acuoso junto con dicha composición mejora la solubilidad de las sustancias poco solubles.
La presente divulgación puede proporcionar además una formulación compleja. La formulación compleja de la presente divulgación mencionada anteriormente puede comprender, pero no se limita a, al menos un ingrediente activo, ciclodextrina y/o un derivado del mismo, al menos un polímero hidrosoluble y el al menos un estabilizador hidrosoluble, en el que el al menos un ingrediente activo es un compuesto hidrofóbico. En la formulación compleja de la presente divulgación mencionada anteriormente, el contenido de cada componente no está particularmente limitado, y puede ajustarse en función del contenido de otros componentes, y/o puede ajustarse de acuerdo con sea necesario.
En la formulación compleja de la presente divulgación mencionada anteriormente, la ciclodextrina y/o el derivado de la misma, el al menos un polímero hidrosoluble y el al menos un estabilizador hidrosoluble pueden considerarse como los componentes de la composición para mejorar la solubilidad de una sustancia poco soluble de la presente divulgación mencionada anteriormente, que tiene un efecto de mejora de la solubilidad del ingrediente activo en la formulación compleja de la presente divulgación.
En la formulación compleja de la presente divulgación mencionada anteriormente, el al menos un ingrediente activo mencionado anteriormente puede ocupar aproximadamente el 0,05-10 % en peso, por ejemplo, puede ser aproximadamente 0,05-0,1 %, 0,05-0,08 %, 0,06-0,1 %, 0,1-0,12 %, 0,15-0,25 %, 0,5-1 %, 1-2 %, 1-3 %, 2-5 %, 2-3 %, 3­ 5 %, 5-7 %, 8-10 % en peso, pero no está limitado a ello.
En una realización, la formulación compleja de la presente divulgación mencionada anteriormente puede ser una formulación farmacéutica. En la formulación compleja de la presente divulgación mencionada anteriormente, el ingrediente activo significa un ingrediente hidrofóbico que tiene un efecto terapéutico, aliviador y/o profiláctico sobre una enfermedad y/o un síntoma, pero no está limitado a ello.
Tal como se utiliza en la presente, “un compuesto hidrofóbico” significa cualquier sustancia que tenga una solubilidad en agua inferior a aproximadamente 0,01 g/mL, pero no se limita a ello. El compuesto hidrofóbico mencionado anteriormente puede comprender un fármaco esteroide, un compuesto aromático con un peso molecular de 100-1000 Da o cualquier combinación de los mismos, etc., pero no está limitado a ello.
Los ejemplos del fármaco esteroide pueden comprender, pero no se limitan a, etabonato de loteprednol, dexametasona, fosfato de dexametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, fluorometolona, 17p-estradiol, 17a-etinilestradiol, éter de 3-metilo de etinilestradiol, estriol, noretindrona, acetato de noretindrona, norgestrel, etisterona, metoxiprogesterona, progesterona, 17-metiltestosterona, triamcinolona, testosterona, espironolactona, alfaxalona, lanostanoide o cualquier combinación de los mismos.
Además, el compuesto aromático con un peso molecular de 100-1000 Da puede comprender axitinib, metotrexato, ácido fólico, diclofenaco sódico, luteína, cualquier combinación de los mismos, etc., pero no está limitado a ello.
En la formulación compleja de la presente divulgación mencionada anteriormente, la ciclodextrina y/o el derivado de la misma pueden ocupar aproximadamente 40-99,5 % en peso, como el 40-45 %, 45-50 %, 50-55 %, 55-60 %, 60-65 %, 60­ 65 %, 65-70 %, 70-75 %, 75-80 %, 80-85 %, 85-90 %, 95-99,5 %, 55-99,5 %, 50-75 %, 60-85 %, 80-99,5 % en peso, pero no está limitado a ello.
Además, dado que la descripción de la ciclodextrina y/o el derivado de la misma en la formulación compleja se ha descrito en los párrafos pertinentes de la composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente, no se describirá repetidamente en la presente.
En la formulación compleja de la presente divulgación mencionada anteriormente, el al menos un polímero hidrosoluble puede ocupar aproximadamente el 0,05-10 % en peso, como aproximadamente 0,05-0,1 %, 0,05-0,08 %, 0,06-0,1 %, 0,1­ 0,12 %, 0,15-0,25 %, 0,5-1 %, 1-2 %, 1-3 %, 2-5 %, 2-3 %, 3-5 %, 5-7 %, 8-10 % en peso, pero no está limitado a ello.
Además, dado que la descripción del al menos un polímero hidrosoluble en la formulación compleja también se ha descrito en los párrafos pertinentes de la composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente, no se describirá repetidamente en la presente.
Además, en la formulación compleja de la presente divulgación mencionada anteriormente, el al menos un estabilizador hidrosoluble puede ocupar aproximadamente 0,05-60 % en peso, como aproximadamente 0,05-0,1 %, 0,05-0,08 %, 0,06­ 0,1 %, 0,1-0,12 %, 0,15-0,25 %, 0,5-1 %, 1-2 %, 1-3 %, 2-5 %, 2-3 %, 3-5 %, 5-7 %, 8-10 %, 10-15 %, 15-20 %, 20-25 %, 25-30 %, 30-35 %, 35-40 %, 40-45 %, 40-55 %, 45-50 %, 50-55 %, 55-60 % en peso, pero no está limitado a ello.
Del mismo modo, dado que la descripción del al menos un estabilizador hidrosoluble en la formulación compleja se ha descrito en los párrafos pertinentes de la composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de la presente divulgación mencionada anteriormente, no se describirá repetidamente en la presente.
En una realización, en la formulación compleja de la presente divulgación mencionada anteriormente, el al menos un estabilizador hidrosoluble mencionado anteriormente es el aminoácido con una cadena lateral polar o el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar, y el ingrediente activo mencionado anteriormente puede ocupar aproximadamente 0,5-5 % en peso, la ciclodextrina y/o un derivado de la misma mencionado anteriormente puede ocupar aproximadamente 40-85 % en peso, el al menos un polímero hidrosoluble mencionado anteriormente puede ocupar aproximadamente 0,5-5 % en peso, y el aminoácido con una cadena lateral polar o el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar mencionado puede ocupar aproximadamente 15-55 % en peso. Además, el principio activo mencionado anteriormente puede ser etabonato de loteprednol o axitinib, la ciclodextrina y/o un derivado de la misma mencionado anteriormente puede ser hidroxipropil-Y-cidodextrina, y el al menos un polímero hidrosoluble mencionado anteriormente puede ser hidroxipropilmetilcelulosa.
Además, en la formulación compleja de la presente divulgación mencionada anteriormente, para una realización específica, bajo la premisa de que el al menos un estabilizador hidrosoluble mencionado anteriormente es el aminoácido con una cadena lateral polar o el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar y la ciclodextrina y/o el derivado de la misma, el al menos un polímero hidrosoluble y el aminoácido con cadena lateral polar o el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con cadena lateral polar pueden ocupar, respectivamente, aproximadamente 40-85 % en peso, el 0,5-5 % en peso y 15-55 % en peso, si se limita además a que el ingrediente activo puede ser etabonato de loteprednol o axitinib, la ciclodextrina y/o el derivado de la misma puede ser hidroxipropil-Y-ciclodextrina, el al menos un polímero hidrosoluble puede ser hidroxipropilmetilcelulosa, y el al menos un estabilizador hidrosoluble puede ser el aminoácido con una cadena lateral polar, y el aminoácido con una cadena lateral polar puede comprender glutamina, ácido glutámico o histidina, en esta realización específica, el etabonato de loteprednol o el axitinib mencionados pueden ocupar aproximadamente 0,1-3 %, la hidroxipropilciclodextrina mencionada puede ocupar aproximadamente 70-85 %, la hidroxipropilmetilcelulosa mencionada puede ocupar aproximadamente 0,5-3 %, y el aminoácido mencionado con una cadena lateral polar puede ocupar aproximadamente 10-25 %.
Alternativamente, en la formulación compleja de la presente divulgación mencionada anteriormente, para una realización específica, bajo la premisa de que el al menos un estabilizador hidrosoluble mencionado anteriormente es el aminoácido con una cadena lateral polar o el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar, la ciclodextrina y/o el derivado de la misma, el al menos un polímero hidrosoluble y el aminoácido con cadena lateral polar o el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con cadena lateral polar pueden ocupar, respectivamente, aproximadamente 40-85 %, 0,5-5 % y 15-55 % en peso, si se limita además a que la ciclodextrina y/o el derivado de la misma puede ser hidroxipropil-Y-ciclodextrina, el al menos un polímero hidrosoluble puede ser hidroxipropilmetilcelulosa, y el al menos un estabilizador hidrosoluble puede ser oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar, y el oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar puede comprender carnosina, glutatión o leucina-glicina-glicina, en esta realización específica, el etabonato de loteprednol o el axitinib anteriores pueden ocupar aproximadamente 0,1-3 % en peso, la hidroxipropil-Y-ciclodextrina mencionada puede ocupar aproximadamente 40-80 % en peso, la hidroxipropilmetilcelulosa mencionada puede ocupar aproximadamente 0,5-3 % en peso, y el oligopéptido mencionado que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar puede ocupar aproximadamente 15-55 % en peso.
En otra realización, en la formulación compleja de la presente divulgación mencionada anteriormente, el al menos un estabilizador hidrosoluble mencionado anteriormente puede ser el derivado de purina, y el derivado de purina puede ser cafeína, y el ingrediente activo mencionado anteriormente puede ser etabonato de loteprednol o axitinib, la ciclodextrina y/o el derivado de la misma mencionado anteriormente puede ser hidroxipropil-Y-ciclodextrina, y el al menos un polímero hidrosoluble mencionado anteriormente puede ser hidroxipropilmetilcelulosa. En una realización específica de esta forma de realización, el etabonato de loteprednol o el axitinib mencionados pueden ocupar aproximadamente 1,5-5 % en peso, la hidroxipropil-Y-ciclodextrina mencionada puede ocupar aproximadamente 70-99,5 % en peso, la hidroxipropilmetilcelulosa mencionada puede ocupar aproximadamente 0,1-5 % en peso, y la cafeína mencionada puede ocupar aproximadamente 0,05-20 % en peso.
Además, la formulación compleja de la presente divulgación, además del principio activo, la ciclodextrina y/o el derivado de la misma, el al menos un polímero hidrosoluble y el al menos un estabilizador hidrosoluble, puede comprender además un tensioactivo para hacer que la formulación compleja forme una micropartícula. En la formulación compleja de la presente divulgación mencionada anteriormente, el al menos un ingrediente activo puede ocupar aproximadamente 0,05­ 10 % en peso, la ciclodextrina y/o el derivado de la misma puede ocupar aproximadamente 40-99,5 % en peso, el al menos un polímero hidrosoluble puede ocupar el 0,05-10 % en peso, el estabilizador hidrosoluble puede ocupar el 0,05­ 60 % en peso, y el tensioactivo puede ocupar el 0,05-10 % en peso, pero no está limitado a ello.
El tensioactivo puede comprender, pero no está limitado a Tween 80, Tween 20, Span 80, DSPE-PEG, un derivado de DSPE-PEG o cualquier combinación de los mismos. En una realización, el tensioactivo puede ser Tween 80. En otra realización, el tensioactivo puede ser una combinación de Tween 80 y DSPE-PEG.
El tamaño promedio de las partículas de la micropartícula puede ser de 500 nm-100 |im, por ejemplo, puede ser de unos 500 nm-800 nm, 800 nm-1000 nm, 10 |jm-50 Ym, 50 |jm-100 |jm, pero no está limitado a ello.
En una realización, el al menos un ingrediente activo puede ser etabonato de loteprednol o axitinib, y el tensioactivo puede ser Tween 80. Además, en esta realización, el etabonato de loteprednol o el axitinib pueden ocupar aproximadamente 0,01-10 % en peso, la ciclodextrina y/o el derivado de la misma pueden ocupar aproximadamente 50-90 % en peso, el al menos un polímero hidrosoluble puede ocupar el 0,05-20 % en peso, el estabilizador hidrosoluble puede ocupar el 0,05­ 20 % en peso, y el Tween 80 puede ocupar el 0,1-10 % en peso, pero no está limitado a ello.
Además, la formulación compleja de la presente divulgación, además del principio activo, la ciclodextrina y/o un derivado de la misma, el al menos un polímero hidrosoluble y el al menos un estabilizador hidrosoluble mencionados anteriormente, puede comprender además un disolvente para formar una forma de dosificación líquida con el al menos un principio activo, la ciclodextrina y/o el derivado de la misma, el al menos un polímero hidrosoluble y el al menos un estabilizador hidrosoluble. En esta forma de dosificación líquida, la concentración total de la ciclodextrina y/o el derivado de la misma, el al menos un polímero hidrosoluble y el al menos un estabilizador hidrosoluble puede ser de aproximadamente 5-55 % (p/v), por ejemplo, puede ser del 5-10 %, 10-20 %, 20-25 %, 30-35 %, 35-40 %, 40-45 %, 45-50 %, 50-55 %, pero no está limitado a ello.
El disolvente mencionado anteriormente puede comprender, pero no está limitado a agua, etanol o una mezcla de agua/etanol, etc.
En una realización, la formulación compleja puede constituir una forma de dosificación líquida, y la formulación compleja puede ser una formulación farmacéutica. El tipo de forma de dosificación líquida mencionada anteriormente puede comprender, pero no se limita a, una forma de dosificación oral, una forma de dosificación inyectable, un colirio, etc. Además, los ejemplos de la forma de dosificación inyectable mencionada anteriormente pueden comprender, pero no se limitan a, una forma de dosificación inyectable subcutánea, una forma de dosificación inyectable intramuscular o una forma de dosificación inyectable intraperitoneal. En una realización, la forma de dosificación líquida de la formulación compleja de la presente divulgación es un colirio.
Además, la formulación compleja puede administrarse a un sujeto en necesidad de la formulación compleja, pero no se limita a ello. La vía de administración de la formulación compleja de la presente divulgación puede administrarse por vía parenteral, oral, mediante un aerosol de inhalación o a través de un depósito implantado, pero no se limita a ello. Los métodos parenterales pueden comprender, pero no se limitan a, el raspado de las regiones afectadas, la inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intrasternal, intratecal e intraleaional, la inyección intraocular, colirio, así como las técnicas de infusión, etc.
Además, el sujeto mencionado puede incluir, pero no está limitado a, un vertebrado. El vertebrado mencionado puede incluir un pez, un anfibio, un reptil, un ave o un mamífero, pero no está limitado a ellos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, un humano, un orangután, un mono, un caballo, un burro, un perro, un gato, un conejo, una cobaya, una rata y un ratón. En una realización, el sujeto es un humano.
EJEMPLOS (Los ejemplos que describen composiciones que no comprenden la combinación de compuestos definida en la reivindicación 1 no forman parte de la invención)
Ejemplo 1
Prueba de solubilidad del etabonato de loteprednol (LE)
Ejemplo 1-1
Efecto del uso de diferentes aminoácidos, oligopéptidos o monosacáridos como estabilizadores de una formulación sobre la solubilidad del fármaco (etabonato de loteprednol) en una formulación que contiene etabonato de loteprednol (LE)/hidroxipropil-Y-ciclodextrina (HPyCD)
1. Método
Las muestras se formularon y analizaron de acuerdo con las fórmulas indicadas en la siguiente tabla 1 y los métodos descritos a continuación a temperatura ambiente.
La hidroxipropil-Y-ciclodextrina, un polímero hidrosoluble (hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC (peso molecular: 16676)) y un aminoácido (glutamina (Gln), ácido glutámico (Glu) o histidina (His)) o un oligopéptido (glutatión (GSH), L-carnosina o leucina-glicina-glicina (Leu-Gly-Gly)) como estabilizador de la formulación se disolvieron en 3 mL de agua desionizada para formar una solución, y los grupos que utilizaron un oligopéptido (glicina-glicina (Gly-Gly)) y un monosacárido (manitol) como estabilizadores de las formulaciones sirvieron como grupos de control negativo.
Después, en un entorno de baño de agua por ultrasonidos, la solución mencionada se añadió lentamente a una solución de metanol que contenía 4 mg de etabonato de loteprednol (LE) (10 mg de LE/mL) para formar una mezcla. A continuación, la mezcla se secó en un entorno de vacío para realizar el secado y eliminar el disolvente de la misma y obtener un producto seco.
A continuación, el producto seco se redisolvió en 2 mL de agua desionizada para formar una muestra de ensayo, y la solución de la muestra de ensayo se ajustó a pH 5,5 con NaOH 1 M. A continuación, la muestra de ensayo se filtró con un filtro de 0,22 |jm de tamaño de poro para eliminar el precipitado no disuelto. Por último, se analizó el contenido de etabonato de loteprednol (LE) en la muestra de ensayo mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Tabla 1
Figure imgf000009_0002
2. Resultados
La solubilidad del etabonato de loteprednol (LE) de cada muestra y el grado de mejora de la solubilidad en comparación con el etabonato de loteprednol (LE)/HPyCD son los que se muestran en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000009_0001
De acuerdo con la tabla 2 anterior, se puede saber que la solubilidad en agua del LE es extremadamente baja, sólo 1,5 mg/mL. Asimismo, cuando la LE sólo se mezcla con el polímero hidrosoluble, HPMC, o con el estabilizador de la formulación, GSH, la solubilidad de la LE en una solución acuosa sigue sin poder mejorarse eficazmente. Sólo la mezcla de LE con HPyCD puede mejorar la solubilidad de LE en una solución acuosa, y ésta aumenta de menos de 4 |jg/mL a 290 jg/mL.
Además, cuando la fórmula de LE/HPyCD se mezcló además con el polímero hidrosoluble, HPMC, o el estabilizador de la formulación, GSH, respectivamente, la solubilidad de LE puede ser aproximadamente 1,2-3,5 veces la de la combinación de LE/HPyCD.
Además, cuando la LE se mezcló con HPyCD, el polímero hidrosoluble, HPMC, y el estabilizador de la formulación (aminoácido u oligopéptido), la solubilidad de la LE podría mejorarse aún más, por ejemplo, la solubilidad de LE de la fórmula LE/HPyCD/HPMC/Gs H podría ser 6,5 veces la de la fórmula LE/HPyCD.
Además, de acuerdo con los resultados de las pruebas de una pluralidad de formulaciones diferentes, se demuestra que los aminoácidos y oligopéptidos específicos pueden mejorar eficazmente la solubilidad de LE en la formulación, y entre ellos, el uso de glutamina y ácido glutámico (aminoácido) y carnosina y glutatión (oligopéptido) como estabilizador de la formulación puede mejorar significativamente la solubilidad de LE, que puede ser aproximadamente de 5,3-6,6 veces la de LE/HPyCD. Por el contrario, la estabilidad de la muestra LE/HPYCD/HPMC/manitol no era buena, y precipitaba rápidamente en el plazo de 1 hora.
Ejemplo 1-2
Efecto del uso de histidina (His) como estabilizador de una formulación sobre la solubilidad del fármaco (etabonato de loteprednol) en una formulación que contiene etabonato de loteprednol (LE)/hidroxipropil-Y-ciclodextrina (HPyCD)
1. Método
Las muestras se formularon y analizaron de acuerdo con las fórmulas indicadas en la siguiente tabla 3 y los métodos descritos a continuación a temperatura ambiente.
La hidroxipropil-Y-ciclodextrina, un polímero hidrosoluble (hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (peso molecular: 16676)), y la histidina (His) como estabilizador de la formulación se codisolvieron en agua secundaria para formar una solución.
A continuación, la solución mencionada se añadió lentamente a una solución de metanol que contenía etabonato de loteprednol (LE) para formar una mezcla. Después, la mezcla se trató con un evaporador rotatorio para eliminar completamente el metanol, y el pH se ajustó a 5,5 con una solución acuosa de HCl 0,1 M, y el volumen final de la solución se fijó en 1 mL (la porción insuficiente se reponía con agua secundaria) para formar una muestra de ensayo. A continuación, la muestra de ensayo se filtró con un filtro de 0,22 jm de tamaño de poro para eliminar el precipitado no disuelto. Por último, se analizó el contenido de etabonato de loteprednol (LE) en la muestra de ensayo mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Tabla 3
Figure imgf000010_0001
2. Resultados
La solubilidad del etabonato de loteprednol (LE) de cada muestra y el grado de mejora de la solubilidad en comparación con el etabonato de loteprednol (LE)/HPyCD son los que se muestran en la siguiente Tabla 4.
1
Tabla 4
Figure imgf000011_0001
De acuerdo con la tabla 4, puede saberse que en la formulación LE/2HPyCD (muestra 2), el intervalo de la cantidad de LE que puede cargarse por unidad de HPyCd es de aproximadamente 2,0 (|jg/mg). Sin embargo, cuando se añadió el polímero hidrosoluble, HPMC, y el estabilizador de la formulación, la histidina, (LE/2HPyCD/Hís/HPMC, muestra 3), el intervalo de la cantidad de fármaco que puede cargarse por unidad de HPyCD aumentó significativamente hasta 12,7 (g/mg). A saber, la solubilidad de LE añadida a la formulación del polímero hidrosoluble, HPMC, y del estabilizador de la formulación, histidina, fue 6,4 veces superior a la de la muestra 2 (formulación LE/2HPyCD).
Ejemplo 1-3
Efecto del uso de histidina (His) como estabilizador de una formulación sobre la solubilidad del fármaco (etabonato de loteprednol) a formulación que contiene etabonato de loteprednol (LE)/hidroxipropil-Y-ciclodextrina (HPyCD)
1. Método
Las muestras se formularon y analizaron de acuerdo con la fórmula indicada en la siguiente Tabla 5 y los métodos descritos a continuación a temperatura ambiente.
La hidroxipropil-Y-ciclodextrina, un polímero hidrosoluble (hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (peso molecular: 16676)), y el glutatión (Gs H) como estabilizador de la formulación se codisolvieron en agua secundaria para formar una solución. A continuación, la solución mencionada se añadió lentamente a una solución de metanol que contenía etabonato de loteprednol (LE) para formar una mezcla. Después, la mezcla se trató con un evaporador rotatorio para eliminar completamente el metanol, y el pH se ajustó a 5,5 con una solución acuosa de NaOH 1 M, y el volumen final de la solución se fijó en 1 mL (la porción insuficiente se reponía con agua secundaria) para formar una muestra de ensayo. A continuación, la muestra de ensayo se filtró con un filtro de 0,22 jm de tamaño de poro para eliminar el precipitado no disuelto. Por último, se analizó el contenido de etabonato de loteprednol (LE) en la muestra de ensayo mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Tabla 5
Figure imgf000011_0002
2. Resultados
La solubilidad del etabonato de loteprednol (LE) de cada muestra y el grado de mejora de la solubilidad en comparación con el etabonato de loteprednol (LE)/HPyCD son los que se muestran en la siguiente Tabla 6.
Tabla 6
Figure imgf000012_0001
De acuerdo con la Tabla 6, se puede saber que en la formulación LE/HPyCD (muestra 4), el intervalo de la cantidad de LE que puede cargarse por unidad de HPyCD es de aproximadamente 1,4 (|jg/mg). Sin embargo, cuando se añadió el polímero hidrosoluble, HPMC, y el estabilizador de la formulación, el glutatión (GSH), (muestra 5 y muestra 6), el intervalo de la cantidad de fármaco que puede cargarse por unidad de HPyCD aumentó significativamente hasta 5,3-7,4 (jg/mg). A saber, la solubilidad del LE añadido a la formulación del polímero hidrosoluble, HPMC, y del estabilizador de la formulación, el glutatión (GSH), fue aproximadamente 3,7-5,2 veces superior a la de la muestra 4 (formulación LE/HPyCD).
Ejemplo 1-4
Efecto del uso de cafeína como estabilizador de una formulación sobre la solubilidad del fármaco (etabonato de loteprednol) en una formulación que contiene etabonato de loteprednol (LE)/Hidroxipropil-Y-ciclodextrina (HPyCD).
1. Método
Las muestras se formularon y analizaron de acuerdo con la fórmula indicada en la siguiente tabla 7 y los métodos descritos a continuación a temperatura ambiente.
La hidroxipropil-Y-ciclodextrina, un polímero hidrosoluble (hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y la cafeína como estabilizador de la formulación se codisolvieron en agua secundaria para formar una solución.
Después, la solución mencionada se añadió lentamente a una solución de metanol que contenía etabonato de loteprednol (LE) para formar una mezcla. Después, la mezcla se trató con un evaporador rotatorio para eliminar completamente el metanol, y el pH se ajustó a 5,5 con una solución acuosa de ácido cítrico 0,1 M, y el volumen final de la solución se fijó en 1 mL (la porción insuficiente se reponía con agua secundaria) para formar una muestra de ensayo. A continuación, la muestra de ensayo se filtró con un filtro de 0,22 jm de tamaño de poro para eliminar el precipitado no disuelto. Por último, se analizó el contenido de etabonato de loteprednol (LE) en la muestra de ensayo mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Tabla 7
Figure imgf000012_0002
2. Resultados
La solubilidad del etabonato de loteprednol (LE) de cada muestra y el grado de mejora de la solubilidad en comparación con el etabonato de loteprednol (LE)/HPyCD son los que se muestran en la siguiente tabla 8.
Tabla 8
Figure imgf000013_0001
De acuerdo con la tabla 8, se puede saber que en las formulaciones de LE/HPyCD (muestras 2, 3 y 4) con diferentes proporciones de preparación, la concentración de LE por unidad de HPyCD se puede cargar en el intervalo de 1,4-2,0 (|jg/mg). Sin embargo, cuando se añadió el polímero hidrosoluble, HPMC, y el estabilizador de la formulación, cafeína, (muestras 5, 6, 7 y 9), el intervalo de la cantidad de fármaco que puede cargarse por unidad de HPyCD aumentó significativamente hasta 12,7-16,4 (jg/mg). A saber, la solubilidad de LE en la formulación de polímero hidrosoluble, HPMC, y el estabilizador de la formulación, cafeína, fue aproximadamente 6,4-8,2 veces la de la muestra 4 (fórmula LE/HPyCD).
Ejemplo 2
Prueba de solubilidad para axitinib
Efecto del uso de cafeína como estabilizador de una formulación en la solubilidad del axitinib en la formulación que contiene axitinib/hidroxipropil-Y-ciclodextrina (HPyCD).
1. Método
Las muestras se formularon y analizaron de acuerdo con la fórmula indicada en la siguiente tabla 9 y los métodos descritos a continuación a temperatura ambiente.
La hidroxipropil-Y-ciclodextrina, un polímero hidrosoluble (hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y la cafeína como estabilizador de la formulación se disolvieron en 3 mL de agua desionizada para formar una solución.
Después, en un entorno de baño de agua ultrasónico, la solución mencionada se añadió lentamente a una solución de ácido acético que contenía 4,05 mg de axitinib (9 mg de axitinib/mL) para formar una mezcla. Después, la mezcla se liofilizó para eliminar el disolvente que contenía y obtener un producto seco.
A continuación, el producto seco se redisolvió en 1 mL de agua desionizada para formar una muestra de ensayo, y la solución de la muestra de ensayo se ajustó a pH 4,3 con NaOH 1 M. A continuación, la muestra de ensayo se filtró con un filtro de 0,22 jm de tamaño de poro para eliminar el precipitado no disuelto. Por último, se analizó el contenido de axitinib en la muestra de ensayo mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
1
Tabla 9
Figure imgf000014_0002
2. Resultados
La solubilidad del axitinib de cada muestra y el grado de mejora de la solubilidad en comparación con el axitinib/HPYCD son los que se muestran en la siguiente tabla 10.
Tabla 10
Figure imgf000014_0001
De acuerdo con la tabla 10 anterior, se puede saber que la solubilidad en agua del axitinib (muestra 1) es extremadamente baja, que es inferior al límite analítico de contenido mínimo de fármaco (4 |jg/mL). Basándose en el resultado de la prueba para la muestra 2, se puede encontrar que cuando el axitinib se mezcla con HPyCD, el contenido de axitinib en la solución puede aumentar efectivamente a 105,55 jg/mL. Además, los resultados de las pruebas de las muestras 5 y 6 muestran que cuando el HPyCD se combina con el polímero hidrosoluble, HPMC, o con el estabilizador de la formulación, la cafeína, la solubilidad del axitinib puede mejorarse aún más hasta alcanzar de 2 a 3,6 veces la de la formulación de axitinib/HPYCD (muestra 2). Además, si la fórmula de axitinib/HPYCD se combina con el polímero hidrosoluble, HPMC, y el estabilizador de la formulación, cafeína, al mismo tiempo (muestra 8), la cantidad de axitinib disuelto puede aumentar considerablemente hasta 1833,53 jg/mL, lo que supone unas 17,4 veces la de la fórmula de axitinib/HPYCD (muestra 2).
Ejemplo 3
Simulación dinámica molecular de la complejación de etabonato de loteprednol/ciclodextrina/glutatión
Para simular correctamente la energía de unión y las estructuras de los complejos, se optimizó primero la estructura de cada componente, incluyendo el portador, el fármaco, el desestabilizador y el estabilizador. Todas las optimizaciones de la geometría de las moléculas componentes en agua (modeladas por p Cm ) se llevaron a cabo utilizando la teoría del funcional de la densidad (DFT) híbrida con corrección de gradiente dentro de la suite de programas Gaussian 16 (Frisch, M. J., et al.) en un clúster de PC en el Centro Nacional de Computación de Alto Rendimiento, Taiwán. Se utilizaron el funcional de densidad B3LYP, el funcional de intercambio de tres parámetros de Becke (D. J. Gaussian 16, Wallingford, CT, 2016) y el funcional de correlación corregido por gradiente de Lee-Yang-Parr (Becke, A. D., Density-Functional Thermochemistry. III. The Role of Exact Exchange. J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648.) Se utilizó el conjunto de bases 6-31G (d,p) de tamaño moderado (Lee, C.; Yang, W.; Parr, R. G., Development of the Colle-Salvetti Correlation-Energy Formula Into a Functional of the Electron Density. Physical Review B 1988, 37, 785). Las estructuras estables calculadas fueron examinadas en términos de cálculos de frecuencia vibracional. Las estructuras optimizadas se utilizan para los siguientes estudios de anclaje.
1. Estructura de la hidroxipropil-Y-ciclodextrina (HPyCD)
La hidroxipropil-Y-ciclodextrina (HPyCD), que sirve de portador, tiene dos conformaciones distintas. Los grupos hidroxipropilo de la HPyCD pueden agregarse entre sí, cerrando así la cara principal de la HPyCD. La otra conformación de la HPyCD tiene sus grupos hidroxi propilos dispersos en agua, abriendo así la cara principal de la HPyCD. La FIG. 1 muestra las estructuras optimizadas de HPyCD. La forma cerrada de HPyCD tiene sus grupos hidroxi propilos formando redes de enlaces de hidrógeno (FIG. 1 (a)), que es 34,7 kcal/mol más estable que la forma abierta correspondiente. Por lo tanto, la forma cerrada de HPyCD no permite el paso libre de las moléculas de agua (véase la FIG. 1 (c)). Por el contrario, las moléculas de agua pueden atravesar la forma abierta de HPyCD con facilidad (véase la FIG. 1 (d)). Por consiguiente, la forma cerrada de HPyCD se empleó para los siguientes estudios.
2. Simulaciones de anclaje de complejos de inclusión
Se empleó AutoDock Vina 1.125 para seleccionar las estructuras estables de los complejos de inclusión. La tabla 11 enlista los 5 mejores resultados de anclaje del complejo de inclusión de [LE@HPyCD]. Las estructuras iniciales de LE y HPyCD utilizadas para las simulaciones de anclaje se obtienen a partir de los cálculos DFT mencionados anteriormente (véase la sección anterior). Se observa que los 5 mejores resultados de anclaje del complejo de inclusión de [LE@HPyCD] tienen una afinidad de unión similar de -8,9 kcal/mol, lo que indica que l E no forma interacciones específicas con el HPyCD simétrico. La estructura de anclaje superior 1 del complejo de inclusión de [LE@HPyCD] es la que se muestra en la FIG. 2. En la estructura del complejo de inclusión de [LE@HPyCD], la fracción polar de LE se encuentra fuera de la cara secundaria de HPyCD, así como la fracción hidrofóbica se encuentra dentro de la cavidad de HPyCD.
Tabla 11: Los 5 mejores resultados de anclaje del complejo de inclusión de [LE@HPyCD]
Modo Afinidad (kcal/mol)
1 -8,9
2 -8,9
3 -8,9
4 -8,9
5 -8,4
La tabla 12 enlista los 5 mejores resultados de anclaje del complejo de inclusión de GSH-[LE@HPyCD]. El GSH se encuentra en la cara secundaria del HPyCD. La estructura de anclaje superior 1 del complejo de inclusión de GSH-[LE@HPyCD] es la que se muestra en la FIG. 3. En esta estructura, el GSH puede evitar que LE interactúe con las moléculas de agua directamente.
Tabla 12: Los 5 mejores resultados de anclaje del complejo de inclusión de GSH-[LE@HPyCD] Modo Afinidad (kcal/mol) Ubicación de GSH
1 -3,9 Cara secundaria
2 -3,8 Cara secundaria
3 -3,8 Cara secundaria
4 -3,7 Cara secundaria
5 -3,6 Cara principal
La tabla 13 enlista los 5 mejores resultados de anclaje del complejo de inclusión de manitol-[LE@HPYCD]. El manitol, altamente hidrosoluble, sirvió como control negativo y se encuentra en la cara principal de HPyCD. La estructura de anclaje superior 1 del complejo de inclusión de manitol-[LE@HPYCD] es la que se muestra en la FIG. 4. En esta estructura, el manitol polar puede formar enlaces de hidrógeno con los grupos hidroxipropilo de1HPyCD, lo que podría destruir parcialmente las redes de enlaces de hidrógeno de los grupos hidroxipropilo.
Tabla 13: Los 5 mejores resultados de anclaje del complejo de inclusión de manitol-[LE@HPYCD1
Modo Afinidad (kcal/mol)
1 -3,4
2 -3,3
1
Modo Afinidad (kcal/mol)
3 -3,3
4 -3,3
5 -3,2
La tabla 14 enlista los 5 mejores resultados de anclaje del complejo de inclusión de [axitinib@HPYCD]. Las estructuras iniciales de axitinib y HPyCd utilizadas para las simulaciones de anclaje se obtienen a partir de los cálculos DFT mencionados anteriormente. Se observa que los 5 mejores resultados de anclaje del complejo de inclusión de [axitinib@HPYCD] tienen una afinidad de unión similar de -8,6 kcal/mol, lo que indica que el axitinib no forma interacciones específicas con el HPyCD simétrico. La estructura de anclaje superior 1 del complejo de inclusión de [axitinib@HPYCD] es la que se muestra en la FIG. 5. En la estructura del complejo de inclusión de [axitinib@HPYCD], la fracción polar de axitinib se encuentra fuera de la cara principal de HPyCD, así como la fracción hidrofóbica se encuentra dentro de la cavidad de HPyCD.
Tabla 14: Los 5 mejores resultados de anclaje del complejo de inclusión de [axitinib@HPYCD1
Modo Afinidad (kcal/mol)
1 -8,6
2 -8,6
3 -8,6
4 -8,6
5 -8,5
La tabla 15 enlista los 5 mejores resultados de anclaje del complejo de inclusión de GSH-[axitinib@HPYCD]. El GSH se encuentra en la cara secundaria del HPyCD. La estructura de anclaje superior 1 del complejo de inclusión de GSH-[axitinib@HPYCD] es la que se muestra en la FIG. 6. En esta estructura, el estabilizador (GSH) puede evitar que el axitinib interactúe con las moléculas de agua directamente.
Tabla 15: Los 5 mejores resultados de anclaje del complejo de inclusión de GSH-[axitinib@HPYCD1
Modo Afinidad (kcal/mol) Ubicación de GSH
1 -4.9 Cara secundaria
2 -4.8 Cara secundaria
3 -4.8 Cara secundaria
4 -4.6 Cara secundaria
5 -2.6 Cara principal
La tabla 16 enlista los 5 mejores resultados de anclaje del complejo de inclusión de manitol-[axitinib@HPYCD]. El manitol se encuentra en la cara secundaria del HPyCD. La estructura de anclaje superior 1 del complejo de inclusión de manitol-[axitinib@HPYCD] es la que se muestra en la FIG. 7.
Tabla 16: Los 5 mejores resultados de anclaje del complejo de inclusión de man¡tol-[ax¡t¡n¡b@HPYCD1 ______________ Modo________________________ Afinidad (kcal/mol)_________
1 -3.5
2 -3.1
3 -3.1
4 -3.1
5 -3.0
La FIG. 8 ilustra las posibles estructuras de los conjugados hidroxipropilmetilcelulosa GSH-[LE@HPyCD] e hidroxipropilmetilcelulosa GSH-[axitinib@HPYCD]. El entrelazamiento de HPMC con el complejo de inclusión puede estabilizar el complejo de inclusión de [fármaco@HPYCD].
3. Energía de unión de los complejos de inclusión
Las energías de unión de los complejos se calcularon con la corrección del error de superposición del conjunto de bases (BSSE, por sus siglas en inglés). La estructura superior 1 del complejo procedente de los cálculos de anclaje se utiliza como estructura inicial para la posterior optimización de la geometría mediante el método B3LYP/6-31G(d). Las frecuencias vibracionales de los complejos optimizados se calculan además para examinar si se trata de un punto estacionario o no. Una vez obtenidas todas las frecuencias vibracionales positivas para los complejos optimizados, se calcula la energía de enlace (AE) del complejo mediante la siguiente fórmula:
1
Figure imgf000017_0001
La tabla 17 enlista la energía de unión de los complejos. La menor energía de unión (-5,78 kcal/mol) del complejo [fármaco@HPYCD] permitirá que los fármacos se liberen fácilmente para realizar su actividad cuando el complejo llegue al objetivo. Curiosamente, el GSH tiene una energía de unión mayor que el manitol. Los ricos donantes y aceptores de enlaces H del manitol hacen que el manitol sea altamente hidrosoluble (1,19 mol/L a 25 °C). La solubilidad en agua del GSH a 25 °C es de sólo 0,95 mol/L.
La tabla 18 enlista las energías relativas (calculadas en el nivel B3LYP/6-31G(d)) de las estructuras GSH-[axitinb@HPYCD] con el GHS situado en las caras principales y secundarias, respectivamente. Basándose en la tabla 18, se puede saber que la estructura GSH-[axitinb@HPYCD] con el GHS situado en la cara secundaria es 9 kcal/mol más estable que la que tiene el GHS situado en la cara principal. Las FIGS. 9A y 9B muestran, respectivamente, las estructuras 3D de los complejos de inclusión de GSH-[LE@HPyCD] y GSH-[axitinib@HPYCD], destacando las interacciones de enlace H entre el GSH y la cara secundaria de HPyCD.
Tabla 17: Ener ías de unión kcal/mol de los com leos de inclusión calculadas en el nivel B3LYP/6-31G d
Figure imgf000017_0002
Tabla 18: Las energías relativas (kcal/mol) de las estructuras GSH-[axitinb@HPYCD] con GSH situado en las caras _____________________ principales y secundarias calculadas en el nivel B3LYP/6-31 G(d)_____________________
__________________________________________ Cara secundaria____________________ Cara principal_________ Energía relativa 0,00 9,01
Ejemplo 4
Experimento con animales
Ejemplo 4-1
Determinación de la cantidad de exposición de etabonato de loteprednol (LE)
1. Preparación de la muestra
Las muestras se prepararon de acuerdo con la fórmula indicada en la siguiente tabla 19 a temperatura ambiente. El método de preparación de la muestra es análogo al del ejemplo 1-4 mencionado. En la muestra 2 de este ejemplo, se añadió además Tween 80 para agregar la muestra y formar micropartículas, y las micropartículas formadas tienen un diámetro promedio de partícula de aproximadamente 500 nm a 100 mm.
Tabla 19
Figure imgf000017_0003
2. Método para determinar la cantidad de exposición
Antes del experimento se pesaron y registraron conejos blancos de Nueva Zelanda machos con un peso corporal de unos 2-3 kg. El conejo se colocó en un rack Baoding. Después de que el conejo estuviera en un estado estable, se abrieron los párpados inferiores para exponer los sacos conjuntivales. Después, se tomó una fórmula de gota de ojo de 35 |jL con un pipeteador y se dejó caer en los sacos conjuntivales de los ojos derecho e izquierdo del conejo blanco, por separado. Después, se cerraron los párpados y se frotaron suavemente para que las gotas oculares pudieran humedecer toda la superficie de los ojos.
A las 0,5, 1 y 3 horas de la administración, los conejos blancos fueron sacrificados con CO2. A continuación, se lavaron los globos oculares izquierdo y derecho con una solución PBS, y luego se extrajeron los globos oculares izquierdo y derecho. Después de extraer los globos oculares izquierdo y derecho, los globos oculares extraídos de los conejos blancos se lavaron de nuevo con solución PBS, y el exceso de solución PBS se eliminó con un papel sin polvo.
Se utilizó una jeringa de 25G para pinchar la córnea posterior y extraer el humor acuoso (AH), y el humor acuoso se colocó en un tubo de centrífuga de 1,5 mL. Después, el tejido del globo ocular y el tubo de centrífuga que contenía el humor acuoso se colocaron en nitrógeno líquido durante unos 2 minutos para ser congelados rápidamente, y luego se almacenaron en un refrigerador a -80 °C para el posterior análisis del contenido de fármacos de una muestra. Se añadieron 20 mL de muestra de humor acuoso o el estándar del fármaco con diferentes concentraciones, respectivamente, a un tubo de centrífuga de 1,5 mL. Se añadieron 180 |jL de ACN (acetonitrilo) con 0,1 % de TFA (ácido trifluoroacético) a cada tubo de centrífuga y se mezclaron bien. El tubo de centrífuga se colocó en una centrífuga y se centrifugó a 15.000 rpm durante 10 minutos. La muestra centrifugada se sometió a cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) para el análisis cuantitativo de la concentración del fármaco en la muestra de humor acuoso (LLOQ: 0,1 ng/mL), y se calcularon los parámetros farmacocinéticos (tiempo necesario para alcanzar la mayor concentración de fármaco en sangre Tmáx, la mayor concentración de fármaco en sangre Cmáx, el área bajo la curva de concentración-tiempo del fármaco en sangre, AUC (área bajo la curva), etc.) para evaluar la capacidad de aumentar la penetración corneal de las formulaciones del fármaco.
3. Resultados
2-1 Determinación de la cantidad de exposición del etabonato de loteprednol (LE)
La formulación de la presente divulgación, HPC8C15LH, HPC8C15LH-TW80, o Lotemax (un producto comercial de etabonato de loteprednol (LE)) (Bausch & Lomb, Inc.) se administró respectivamente a los conejos blancos mediante los métodos de determinación antes mencionados, y los resultados son los que se muestran en la siguiente tabla 20.
Tabla 20
Figure imgf000018_0001
De acuerdo con la Tabla 20, se puede saber que la formulación de la presente divulgación puede mejorar la capacidad de penetración del fármaco en la cámara anterior del ojo, y puede aumentar el AUC del fármaco en el humor acuoso en más de 10 veces.
Ejemplo 4-2
Determinación de la cantidad de exposición de axitinib
1. Preparación de la muestra
Las muestras se prepararon de acuerdo con las formulaciones indicadas en la tabla 21 a continuación a temperatura ambiente. El método de preparación de la muestra es análogo al del ejemplo 2 mencionado.
1
Tabla 21
Figure imgf000019_0002
2. Método para determinar la cantidad de exposición del fármaco.
La formulación de la solución HC8A de la presente divulgación o axitinib-MPP (partícula penetrante de moco (MMP) (Kala pharmaceuticals) se administró respectivamente a los conejos blancos de acuerdo con el método para determinar la cantidad de exposición del fármaco descrito en el ejemplo 4-1 anterior, y los resultados son los que se muestran en la Tabla 22 y la FIG. 10.
Tabla 22
Figure imgf000019_0001
De acuerdo con la tabla 22 y la FIG. 10, se puede saber que la formulación de la presente divulgación puede suministrar eficazmente el fármaco a la cámara posterior, y por tanto puede aplicarse eficazmente al tratamiento de enfermedades o lesiones retro oculares, como la degeneración macular.
Ejemplo 4-3
Modelo de uveítis crónica inducida por adyuvante (modelo AIU)
1. Preparación de la muestra
Las muestras se prepararon de acuerdo con la formulación indicada en la siguiente tabla 20 a temperatura ambiente. El método de preparación de la muestra es análogo al del ejemplo 1-2 mencionado. En la muestra de este ejemplo, se añade además Tween 80 para agregar la muestra y formar micropartículas, y las micropartículas formadas tienen un diámetro medio de partícula de aproximadamente 500 |jm a 100 |jm.
1
Tabla 23
Figure imgf000020_0001
2. Método experimental
Animales experimentales: Conejos blancos de Nueva Zelanda (NZW), machos, de 2-2,5 kg.
Antes de iniciar el experimento, los animales experimentales se agruparon aleatoriamente en función del peso corporal para que cada grupo tuviera un peso corporal promedio y una tendencia de distribución del peso corporal similares.
Se realizó un ensayo de modelo de uveítis crónica inducida por adyuvante de acuerdo con el curso temporal que se muestra en la FIG. 11.
El día 0 (D0), los animales experimentales fueron anestesiados con un anestésico (Zoletil 50: 40 mg/kg xilacina: 10 mg/kg) mediante inyección intramuscular (IM), y a continuación se administraron 10 |jL de adyuvante completo de Freund (CFA, por sus siglas en inglés) en ambos globos oculares mediante inyección en la cámara anterior con una microjeringa de 30G.
A continuación, se administró el fármaco de prueba el Día 0 (D0). La sustancia de prueba se administró en ambos ojos en forma de gotas oculares, tres veces al día, cada vez en un volumen de 35 jL/ojo, y se administró de forma continua durante 10 días.
El día 2 (D2), el día 4 (D4) y el día 10 (D10), se observaron ambos ojos de los animales de experimentación con una lámpara de hendidura, y se puntuaron o calificaron respectivamente el grado de congestión conjuntival, el grado de ensanchamiento de la cámara anterior y el estado de la uveítis de acuerdo con las normas de calificación que figuran en las tablas 24, 25 y 26 siguientes para evaluar el estado de la inflamación intraocular.
Posteriormente, los animales experimentales fueron sacrificados con un exceso de gas CO2 el día 10 (D10), y se tomó el humor acuoso para analizar el recuento de células inflamatorias, la producción de proteínas y la producción de PGE2.
T l 24: P n i n l r n i n n n ival
Figure imgf000020_0004
T l 2 : P n i n l r n n h mi n l m r n ri r
Figure imgf000020_0002
Tabla 26: Puntuación del estado de la uveítis
Figure imgf000020_0003
2
Figure imgf000021_0001
3. Resultados
Los conejos fueron administrados por separado con vehículo, fosfato sódico de dexametasona al 0,1 % y HPC8H80LH/TW-PD al 0,17 % (concentración de etabonato de loteprednol: 1,7 mg/mL) de acuerdo con el método descrito anteriormente. Los resultados son los que se muestran en la FIG. 12 y FIGS. 13A a 13C.
De acuerdo con la FIG. 12 y FIGS. 13A a 13C, puede saberse que la formulación de la presente divulgación puede mejorar eficazmente la congestión conjuntival, el ensanchamiento de la cámara anterior y la uveítis.
Será evidente para los expertos en la técnica que se pueden realizar diversas modificaciones y variaciones a las realizaciones divulgadas. Se pretende que la especificación y los ejemplos se consideren únicamente como ejemplares, siendo el verdadero alcance de la divulgación el indicado por las siguientes reivindicaciones.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles, que comprende:
40-99,5 % en peso de ciclodextrina y/o un derivado de la misma;
0,05-10 % en peso de al menos un polímero hidrosoluble; y
0,05-60 % en peso de al menos un estabilizador hidrosoluble,
en donde el al menos un estabilizador hidrosoluble comprende un aminoácido con una cadena lateral polar, un oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar, purina, un derivado de la purina o una combinación de los mismos.
2. La composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la ciclodextrina comprende a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, 5-ciclodextrina o una combinación de las mismas.
3. La composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el derivado de ciclodextrina comprende ciclodextrina modificada con hidroxipropilo, ciclodextrina modificada con succinilo, ciclodextrina modificada con metilo o una combinación de las mismas.
4. La composición para mejorar la solubilidad de las sustancias poco solubles de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el al menos un polímero hidrosoluble comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa carboximetilcelulosa (CMC), polivinilpirrolidona, (PVP), alcohol polivinílico, copolímero tribloque de poli(etilenglicol)-poli(propilenglicol)-poli(etilenglicol) (PEG-PPG-PEG (ABA)) o una combinación de los mismos.
5. La composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el oligopéptido comprende carnosina, glutatión (GSH) o leucina-glicina-glicina (Leu-Gly-Gly).
6. La composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la purina comprende adenina o guanina.
7. La composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el derivado de la purina comprende cafeína, teobromina, isoguanina, xantina, hipoxantina o ácido úrico.
8. Una formulación compleja, que comprende:
0,05-10 % en peso de al menos un ingrediente activo, en donde el al menos un ingrediente activo es un compuesto hidrofóbico;
40-99,5 % en peso de ciclodextrina y/o un derivado de la misma;
0,05-10 % en peso de al menos un polímero hidrosoluble; y
0,05-60 % en peso de al menos un estabilizador hidrosoluble,
en donde el al menos un estabilizador hidrosoluble comprende un aminoácido con una cadena lateral polar, un oligopéptido que contiene al menos un aminoácido con una cadena lateral polar, purina, un derivado de la purina o una combinación de los mismos.
9. La formulación compleja de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto hidrofóbico comprende un fármaco esteroide y/o un compuesto aromático con un peso molecular de 100-1000 Da.
10. La formulación compleja de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, que comprende además un tensioactivo para que la formulación compleja forme una micropartícula.
11. La formulación compleja de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el tensioactivo comprende Tween 80, Tween 20, Span 80, DSPE-PEG y/o un derivado de DSPE-PEG o una combinación de los mismos.
12. La formulación compleja de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que comprende además un disolvente para formar una forma de dosificación líquida con el al menos un principio activo, la ciclodextrina y/o el derivado de la misma, el al menos un polímero hidrosoluble y el al menos un estabilizador hidrosoluble.
13. La formulación compleja de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la formulación compleja es una formulación farmacéutica.
14. La formulación compleja de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la forma de dosificación líquida comprende una forma de dosificación oral, una forma de dosificación inyectable o un colirio, y la forma de dosificación inyectable comprende una forma de dosificación inyectable subcutánea, una forma de dosificación inyectable intramuscular o una forma de dosificación inyectable intraperitoneal.
ES18215590T 2017-12-26 2018-12-21 Composición para mejorar la solubilidad de sustancias poco solubles, uso de la misma y formulación compleja que contiene la misma Active ES2914305T3 (es)

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