TW201927341A - 用於改善難溶物之溶解度的組成物、其用途與含其之複合製劑 - Google Patents

用於改善難溶物之溶解度的組成物、其用途與含其之複合製劑 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種用於改善難溶物之溶解度的組成物，包括：按重量計約40-99.5%之環糊精及/或其衍生物；按重量計約0.05-10%之至少一水溶性高分子；以及按重量計約0.05-60%之至少一水溶性穩定劑。

Description

用於改善難溶物之溶解度的組成物、其用途與含 其之複合製劑
本發明係關於一種用於改善難溶物之溶解度的組成物、其用途與含其之複合製劑。
環糊精(Cyclodextrin,CD)具有改善難溶性藥物之溶解度或是避免藥物降解等功能，目前已成為重要的藥物賦形劑。
環糊精分子之間容易因彼此形成分子間氫鍵而結合，但，此類結合很容易阻礙藥物分子鑲嵌入環糊精的內腔(cavity)，而造成環糊精對藥物裝載量的降低。再者，環糊精若使用濃度過高，容易導致潛在的毒性風險，而此限制了環糊精在許多藥物配方中的使用量。
目前已知可藉由在環糊精上修飾不同官能基、或藉由添加適當的水溶性高分子等方式來改善環糊精與藥物的包合作用效率。不過，仍有許多藥物並無法與現有的環糊精有效形成包合複合物，其中，藥物的分子大小與環糊精內環大小 仍是主要決定藥物與環糊精包合強度的主因。
因此，目前藥物領域中，仍亟需開發一種能夠提升環糊精與藥物之包合作用的技術。
本發明提供一種用於改善難溶物之溶解度的組成物，包括：按重量計約40-99.5%之環糊精及/或其衍生物、按重量計約0.05-10%之至少一水溶性高分子、以及按重量計約0.05-60%之至少一水溶性穩定劑。
本發明也提供一種組成物作為改善難溶物之溶解度的用途，其中該組成物包括：按重量計約40-99.5%之環糊精及/或其衍生物、按重量計約0.05-10%之至少一水溶性高分子、以及按重量計約0.05-60%之至少一水溶性穩定劑。
本發明還提供一種複合製劑，包括：按重量計約0.05-10%之一活性成分，其中該活性成分為一疏水性化合物、按重量計約40-99.5%之環糊精及/或其衍生物、按重量計約0.05-10%之至少一水溶性高分子、以及按重量計約0.05-60%之至少一水溶性穩定劑。
為了讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉較佳實施例，並配合所附圖示，作詳細說明如下：
第1圖顯示，HPγCD於其封閉形式(closed-form)與開放形式(open-form)的優化結構。(a)封閉形式的優化結構；(b)開 放形式的優化結構；(c)強調水分子不能通過封閉形式HPγCD的圖；(d)強調水分子可以容易通過開放形式HPγCD的圖。
第2圖顯示，[LE@HPγCD]包合複合物的第1個對接結構(docking structure)。
第3圖顯示，GSH-[LE@HPγCD]包合複合物的第1個對接結構。(a)測視圖；(b)初級面視圖。
第4圖顯示，甘露醇-[LE@HPγCD]包合複合物的第1個對接結構。
第5圖顯示，[阿西替尼(axitinib)@HPγCD]包合複合物的第1個對接結構。
第6圖顯示，GSH-[阿西替尼@HPγCD]包合複合物的第1個對接結構。(a)測視圖；(b)初級面視圖。
第7圖顯示，甘露醇-[阿西替尼@HPγCD]包合複合物的第1個對接結構。(a)測視圖；(b)初級面視圖。
第8圖顯示，羥丙基甲基纖維素-GSH-[LE@HPγCD]和羥丙基甲基纖維素-GSH-[阿西替尼@HPγCD]複合物(conjugates)的可能結構。(a)羥丙基甲基纖維素-GSH-[LE@HPγCD]；(b)羥丙基甲基纖維素-GSH-[阿西替尼@HPγCD]。
第9A圖顯示，GSH-[LE@HPγCD]包合複合物的3D結構。
第9B圖顯示，GSH-[阿西替尼@HPγCD]包合複合物的3D結構。
第10圖顯示，本發明之一實施例中，HC8A溶液對於兔子眼睛之房水(aqueous humor,AH)與視網膜的藥動試驗結果。
第11圖顯示，根據本發明一實施例之以佐劑誘導慢性葡萄膜炎模型(Adjuvant induced chronic uveitis model,AIU model)之試驗的執行時程。
第12圖顯示，於本發明一實施例之以佐劑誘導慢性葡萄膜炎模型的試驗中，分別以每日三次之頻率(TID)將載劑、0.1%地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)與本發明之組成物(0.17% HPC8H80LH/TW-PD)投予兔子之眼睛，而後於第4天及第10天拍攝兔子眼睛的照片。
第13A圖顯示，於本發明一實施例之以佐劑誘導慢性葡萄膜炎模型的試驗中，對載劑處理組、0.1%地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)處理組、本發明之組成物(0.17% HPC8H80LH/TW-PD)處理組與未經處理組之兔子的眼睛結膜充血(conjunctival congestion)程度之評分結果。第13B圖顯示，於本發明一實施例之以佐劑誘導慢性葡萄膜炎模型的試驗中，對載劑處理組、0.1%地塞米松磷酸鈉處理組、本發明之組成物(0.17% HPC8H80LH/TW-PD)處理組與未經處理組之兔子的眼睛前房眩光(anterior chamber flare)程度之評分結果。
第13C圖顯示，於本發明一實施例之以佐劑誘導慢性葡萄膜炎模型的試驗中，對載劑處理組、0.1%地塞米松磷酸鈉處理組、本發明之組成物(0.17% HPC8H80LH/TW-PD)處理組與未經處理組之兔子的眼睛葡萄膜炎情況之評分結果。
本發明提供一種用於改善難溶物之溶解度的組成物。於此所述之「難溶物」意指對水溶解度小於約0.01g/mL之任何物質。而上述難溶物可包括，但不限於疏水性化合物，例如可為疏水性藥物。
而上述本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物，可包括，但不限於，環糊精及/或其衍生物、至少一水溶性高分子與至少一水溶性穩定劑。於上述本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物中，各成分之含量並不具有特別限制，其可依據其他成分的含量來調整，及/或可如需求來進行調整。
在上述本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物中，環糊精及/或其衍生物按重量計可佔約40-99.5%，例如可為約40-45%、45-50%、50-55%、55-60%、60-65%、60-65%、65-70%、70-75%、75-80%、80-85%、85-90%、95-99.5%、55-99.5%、50-75%、60-85%、80-99.5%等，但不限於此。
上述環糊精的例子，可包括α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、δ-環糊精或上述任意之組合等，但不限於此。
又，上述環糊精之衍生物的例子，可包括羥丙基(hydroxypropyl)修飾之環糊精、琥珀醯基(succinyl)修飾之環糊精、甲基(methyl)修飾之環糊精或上述任意之組合，但不限於此。又，上述羥丙基(hydroxypropyl)修飾之環糊精，可列舉出如羥丙基γ-環糊精(hydroxypropyl-γ-CD)，但也不限於此。
在上述本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物中，至少一水溶性高分子按重量計可佔約0.05-10%，例如可為約0.05-0.1%、0.05-0.08%、0.06-0.1%、0.1-0.12%、 0.15-0.25%、0.5-1%、1-2%、1-3%、2-5%、2-3%、3-5%、5-7%、8-10%等，但不限於此。
上述至少一水溶性高分子的分子量可為大於約2000Dalton，但不限於此，例如約1000-200,000Dalton。又，上述至少一水溶性高分子可包括，但不限於，羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose,HPMC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose,CMC)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇三嵌段共聚物(poly(ethylene glycol)-poly(propylene glycol)-poly(ethylene glycol),PEG-PPG-PEG(ABA)triblock copolymers)或上述任意之組合等。在一實施例中，在上述本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物中，上述至少一水溶性高分子可為羥丙基甲基纖維素。
在上述本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物中，至少一水溶性穩定劑按重量計可佔約0.05-60%，例如可為約0.05-0.1%、0.05-0.08%、0.06-0.1%、0.1-0.12%、0.15-0.25%、0.5-1%、1-2%、1-3%、2-5%、2-3%、3-5%、5-7%、8-10%、10-15%、15-20%、20-25%、25-30%、30-35%、35-40%、40-45%、40-55%、45-50%、50-55%、55-60%等，但不限於此。
上述至少一水溶性穩定劑的例子可包括，但不限於，具極性側鏈的胺基酸、含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽(oligopeptide)、嘌呤(purine)、嘌呤衍生物或上述之任意組合等。
上述具極性側鏈的胺基酸只要是具有極性側鏈的胺基酸即可，其可為天然胺基酸或非天然之胺基酸，並無限制。例如，上述具極性側鏈的胺基酸的例子可包括甘胺酸(glycine)、半胱胺酸(cysteine)、麩醯胺酸(glutamine)、麩胺酸(glutamic acid)、組胺酸(histidine)等，但不限於此。
又，上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，只要是在組成其之胺基酸中含有至少一個具極性側鏈之胺基酸即可，也無特殊限制。例如，上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，可僅具有一個具極性側鏈之胺基酸，或可具有數個具極性側鏈之胺基酸，或者，上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽也可皆由具極性側鏈之胺基酸所構成。再者，上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，其所具有之各個胺基酸，可獨立地為任何胺基酸，只要是在組成其之胺基酸中含有至少一個具極性側鏈之胺基酸即可。此外，於上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽中，上述至少一具極性側鏈之胺基酸於寡肽中的位置也並無特殊限定，其可獨立地在寡肽中的任何位置。上述寡肽中之至少一具極性側鏈的胺基酸可獨立地包括甘胺酸(glycine)、半胱胺酸(cysteine)、麩醯胺酸(glutamine)、麩胺酸(glutamic acid)、組胺酸(histidine)、上述任意之組合等，但不限於此。
在一實施例中，上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，可具有約2-8個胺基酸，例如2-3、2-6、2、3、4、5、6、7、8個胺基酸等，但不限於此。又，上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽的例子，可列舉如肌肽(carnosine)、 麩胱甘肽(glutathione,GSH)、白胺酸-甘胺酸-甘胺酸(Leu-Gly-Gly)等，但不限於此。
又，上述嘌呤的例子可包括，腺嘌呤(adenine)、鳥嘌呤(guanine)、上述之組合等，但不限於此。而，上述嘌呤衍生物則可包括，但不限於，咖啡因(caffeine)、可可鹼(theobromine)、異鳥嘌呤(isoguanine)、黃嘌呤(xanthine)、次黃嘌呤(hypoxanthine)、尿酸(uric acid)、上述之任意組合等。
在一實施例中，在上述本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物中，上述至少一水溶性穩定劑可為，但不限於具極性側鏈的胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸或組胺酸。在另一實施例中，在上述本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物中，上述至少一水溶性穩定劑可為，但不限於含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，例如肌肽、麩胱甘肽、白胺酸-甘胺酸-甘胺酸。在又另一實施例中，在上述本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物中，上述至少一水溶性穩定劑可為，但不限於嘌呤衍生物，例如咖啡因。
在一實施例中，在上述本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物中，上述至少一水溶性穩定劑為具極性側鏈的胺基酸或含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，又，上述環糊精及/或其衍生物按重量計可佔約40-85%，上述至少一水溶性高分子按重量計可佔約0.5-5%，而上述具極性側鏈的胺基酸或含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽按重量計可佔約15-55%。此外，上環糊精及/或其衍生物可為羥丙基γ-環糊精，且上述至少一水溶性高分子可為羥丙基甲基纖維素。
又，在上述本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物中，以一特定實施例而言，於上述至少一水溶性穩定劑為具極性側鏈的胺基酸或含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，且環糊精及/或其衍生物、至少一水溶性高分子、以及具極性側鏈的胺基酸或含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽按重量計分別可佔約40-85%、0.5-5%、按重量計以及15-55%之前提下，如進一步限定環糊精及/或其衍生物可為羥丙基γ-環糊精、至少一水溶性高分子可為羥丙基甲基纖維素、而至少一水溶性穩定劑可為具極性側鏈的胺基酸，且具極性側鏈的胺基酸可包括麩醯胺酸、麩胺酸或組胺酸，則於此特定實施例中，上述羥丙基γ-環糊精按重量計可佔約70-85%，上述羥丙基甲基纖維素按重量計可佔約0.5-3%，而上述具極性側鏈的胺基酸按重量計可佔約10-25%。
或者，在上述本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物中，以一特定實施例而言，於上述至少一水溶性穩定劑為具極性側鏈的胺基酸或含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，且環糊精及/或其衍生物、至少一水溶性高分子、以及具極性側鏈的胺基酸或含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽按重量計分別可佔約40-85%、0.5-5%、以及15-55%之前提下，如進一步限定環糊精及/或其衍生物可為羥丙基γ-環糊精、至少一水溶性高分子可為羥丙基甲基纖維素、而至少一水溶性穩定劑為含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，且含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽可包括肌肽、麩胱甘肽或白胺酸-甘胺酸-甘胺酸，則於此特定實施例中，上述羥丙基γ-環糊精 按重量計可佔約40-80%，上述羥丙基甲基纖維素按重量計可佔約0.5-3%，而上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽按重量計可佔約15-55%。
在另一實施例中，在上述本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物中，上述至少一水溶性穩定劑可為嘌呤衍生物，且嘌呤衍生物可為咖啡因，又上述環糊精及/或其衍生物可為羥丙基γ-環糊精，且上述至少一水溶性高分子可為羥丙基甲基纖維素。則，於此實施例之一特定實施例中，上述羥丙基γ-環糊精按重量計可佔約70-99.5%，上述羥丙基甲基纖維素按重量計可佔約0.1-5%，而上述咖啡因按重量計可佔約0.05-20%。
此外，在一實施例中，上述本發明用於改善難溶物之溶解度的組成物，除了上述環糊精及/或其衍生物、至少一水溶性高分子與至少一水溶性穩定劑之外，還可包括一溶劑，以與上述環糊精及/或其衍生物、至少一水溶性高分子與至少一水溶性穩定劑形成一溶液。而於此溶液中，上述環糊精及/或其衍生物、至少一水溶性高分子與至少一水溶性穩定劑的總濃度可為約5-55%(w/v)，例如可為5-10%、10-20%、20-25%、30-35%、35-40%、40-45%、45-50、50-55等，但不限於此。
本發明也提供一種組成物作為改善難溶物之溶解度的用途。於本發明之組成物作為改善難溶物之溶解度的用途中，所述之組成物可為任何前述本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物。又，關於難溶物、環糊精及/或其衍生物、至 少一水溶性高分子、以及至少一水溶性穩定劑等之說明，因已記載於上方本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物之相關段落中，故於此不再贅述。
於本發明之組成物作為改善難溶物之溶解度的用途中，相較於將難溶物溶於一水性溶劑中，將難溶物與所述組成物一起溶於一水性溶劑中，可使難溶物之溶解度提升。
本發明還可提供一種複合製劑。上述本發明之複合製劑中，可包括，但不限於，至少一活性成分、環糊精及/或其衍生物、至少一水溶性高分子與至少一水溶性穩定劑，其中上述至少一活性成分係為一疏水性化合物。於上述本發明之複合製劑中，各成分之含量並不具有特別限制，其可依據其他成分的含量來調整，及/或可如需求來調整。
於上述本發明之複合製劑中，環糊精及/或其衍生物、至少一水溶性高分子與至少一水溶性穩定劑可視為如同前述本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物的成份，其具有改善本發明之複合製劑中之活性成份的溶解度的功效。
在上述本發明之複合製劑中，上述至少一活性成分按重量計可佔約0.05-10%，例如可為約0.05-0.1%、0.05-0.08%、0.06-0.1%、0.1-0.12%、0.15-0.25%、0.5-1%、1-2%、1-3%、2-5%、2-3%、3-5%、5-7%、8-10%等，但不限於此。
在一實施例中，上述本發明之複合製劑可為一醫藥製劑。於上述本發明之複合製劑中，活性成份係指對於一疾病及/或症狀具有治療、減緩及/或預防功效的疏水性成份，但不限於此。
於此所述之「疏水性化合物」意指對水溶解度小於0.01g/mL之任何物質，但不限於此。而上述疏水性化合物可包括，類固醇類藥物、分子量為100-1,000Da之芳香族化合物，或上述任意之組合等，但不限此。
類固醇類藥物的例子可包括，但不限於氯替潑諾碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鹽(dexamethasone phosphate)、普賴蘇穠(prednisolone)、普賴蘇穠醋酸鹽(prednisolone acetate)、氟美皮質醇(fluorometholone)、17β-雌二醇(17β-estradiol)、17α-炔雌醇(17α-ethinylestradiol)、炔雌醇3-甲基醚(ethinylestradiol 3-methyl ether)、雌三醇(estriol)、炔諾酮(norethindrone)，炔諾酮醋酸鹽(norethindrone acetate)、甲基炔諾酮(norgestrel)、羥脫水孕酮(ethisterone)、甲氧基孕酮(methoxyprogesterone),孕酮(progesterone)、17-甲基睪固酮(17-methyltestosterone)、去炎松(triamcinolone)、睪固酮(testosterone)、螺甾內酯(spironolactone)、阿法沙龍(alfaxalone)、拉諾類固醇(lanostanoid)、上述之任意組合等。
而，分子量為約100-1000Da之芳香族化合物則可包括阿西替尼(axitinib)、氨甲蝶呤(methotrexate)、葉酸(folic acid)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、葉黃素(lutein)、上述之任意組合等，但不限於此。
在上述本發明之複合製劑中，環糊精及/或其衍生物按重量計可佔約40-99.5%，例如，約40-45%、45-50%、50-55%、55-60%、60-65%、60-65%、65-70%、70-75%、75-80%、 80-85%、85-90%、95-99.5%、55-99.5%、50-75%、60-85%、80-99.5%等，但不限於此。
關於本發明之複合製劑中環糊精及/或其衍生物的說明，因已記載於上方本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物之相關段落中，故於此不再贅述。
在上述本發明之複合製劑中，至少一水溶性高分子按重量計可佔約0.05-10%，例如，約0.05-0.1%、0.05-0.08%、0.06-0.1%、0.1-0.12%、0.15-0.25%、0.5-1%、1-2%、1-3%、2-5%、2-3%、3-5%、5-7%、8-10%等，但不限於此。
又，關於本發明之複合製劑中之至少一水溶性高分子的說明，因亦已記載於上方本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物之相關段落中，故於此亦不再贅述。
再者，在上述本發明之複合製劑中，至少一水溶性穩定劑按重量計可佔約0.05-60%，例如，約0.05-0.1%、0.05-0.08%、0.06-0.1%、0.1-0.12%、0.15-0.25%、0.5-1%、1-2%、1-3%、2-5%、2-3%、3-5%、5-7%、8-10%、10-15%、15-20%、20-25%、25-30%、30-35%、35-40%、40-45%、40-55%、45-50%、50-55%、55-60%等，但不限於此。
相似地，關於本發明之複合製劑中之至少一水溶性穩定劑的說明，因同樣已記載於上方本發明之用於改善難溶物之溶解度的組成物之相關段落中，故同樣於此不再贅述。
在一實施例中，在上述本發明之複合製劑中，上述至少一水溶性穩定劑為具極性側鏈的胺基酸或含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，又，上述活性成份按重量計可佔 約0.5-5%，上述環糊精及/或其衍生物按重量計可佔約40-85%，上述至少一水溶性高分子按重量計可佔約0.5-5%，而上述具極性側鏈的胺基酸或含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽按重量計可佔約15-55%。此外，上述活性成份可為氯替潑諾碳酸乙酯或阿西替尼，上環糊精及/或其衍生物可為羥丙基γ-環糊精，而上述至少一水溶性高分子可為羥丙基甲基纖維素。
又，在上述本發明之複合製劑中，以一特定實施例而言，於上述至少一水溶性穩定劑為具極性側鏈的胺基酸或含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，且環糊精及/或其衍生物、至少一水溶性高分子、以及具極性側鏈的胺基酸或含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽按重量計分別可佔約40-85%、0.5-5%、以及15-55%之前提下，如進一步限定活性成份可為氯替潑諾碳酸乙酯或阿西替尼、環糊精及/或其衍生物可為羥丙基γ-環糊精、至少一水溶性高分子可為羥丙基甲基纖維素、而至少一水溶性穩定劑可為具極性側鏈的胺基酸，且具極性側鏈的胺基酸可包括麩醯胺酸、麩胺酸或組胺酸，則於此特定實施例中，上述氯替潑諾碳酸乙酯或阿西替尼按重量計可佔約0.1-3%，上述羥丙基γ-環糊精按重量計可佔約70-85%，上述羥丙基甲基纖維素按重量計可佔約0.5-3%，而上述具極性側鏈的胺基酸按重量計可佔約10-25%。
或者，在上述本發明之複合製劑中，以一特定實施例而言，於上述至少一水溶性穩定劑為具極性側鏈的胺基酸或含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，且環糊精及/或其 衍生物、至少一水溶性高分子、以及具極性側鏈的胺基酸或含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽按重量計分別可佔約40-85%、0.5-5%、以及15-55%之前提下，如進一步限定活性成份可為氯替潑諾碳酸乙酯或阿西替尼、環糊精及/或其衍生物可為羥丙基γ-環糊精、至少一水溶性高分子可為羥丙基甲基纖維素、而至少一水溶性穩定劑可為含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽，且含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽可包括肌肽、麩胱甘肽或白胺酸-甘胺酸-甘胺酸，則於此特定實施例中，上述氯替潑諾碳酸乙酯或阿西替尼按重量計可佔約0.1-3%，上述羥丙基γ-環糊精按重量計可佔約40-80%，上述羥丙基甲基纖維素按重量計可佔約0.5-3%，而上述含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽按重量計可佔約15-55%。
在另一實施例中，在上述本發明之複合製劑中，上述至少一水溶性穩定劑可為嘌呤衍生物，且嘌呤衍生物可為咖啡因，又上述活性成份可為氯替潑諾碳酸乙酯或阿西替尼，上述環糊精及/或其衍生物為可羥丙基γ-環糊精，且上述至少一水溶性高分子可為羥丙基甲基纖維素。而於此實施例之一特定實施例中，上述氯替潑諾碳酸乙酯或阿西替尼可佔約1.5-5%，上述羥丙基γ-環糊精按重量計可佔約70-99.5%，上述羥丙基甲基纖維素按重量計可佔約0.1-5%，而上述咖啡因按重量計可佔約0.05-20%。
又，本發明之複合製劑，除上述活性成份、環糊精及/或其衍生物、至少一水溶性高分子與至少一水溶性穩定劑之外，還可包括一界面活性劑，以使複合製劑形成微粒。在 上述本發明之複合製劑中，至少一活性成分按重量計可佔約0.05-10%、環糊精及/或其衍生物按重量計可佔約40-99.5%、至少一水溶性高分子按重量計佔0.05-10%、水溶性穩定劑重量計佔0.05-60%，而界面活性劑按重量計佔0.05-10%，但不限於此。
界面活性劑可包括，但不限於，Tween 80、Tween 20、Span 80、DSPE-PEG、DSPE-PEG之衍生物或前述之任意組合。在一實施例中，界面活性劑可為Tween 80。在另一實施例中，界面活性劑可為Tween 80與DSPE-PEG之組合。
上述微粒之平均粒徑可為500nm-100μm，例如可為約500nm-800nm、800nm-1000nm、10μm-50μm、50μm-100μm，但不限於此。
在一實施例中，至少一活性成分可為氯替潑諾碳酸乙酯或阿西替尼，而界面活性劑可為Tween 80。又，於此實施例中，氯替潑諾碳酸乙酯或阿西替尼按重量計可佔約0.01-10%、環糊精及/或其衍生物按重量計可佔約50-90%、至少一水溶性高分子按重量計佔0.05-20%、水溶性穩定劑重量計佔0.05-20%，而Tween 80按重量計佔0.1-10%，但不限於此。
此外，本發明之複合製劑，除上述活性成份、環糊精及/或其衍生物、至少一水溶性高分子與至少一水溶性穩定劑之外，還可包括一溶劑，以與上述活性成份、環糊精及/或其衍生物、至少一水溶性高分子與至少一水溶性穩定劑形成一液體劑型。而於此液體劑型中，上述環糊精及/或其衍生物、至少一水溶性高分子與至少一水溶性穩定劑的總濃度可為約5-55%(w/v)，例如可為5-10%、10-20%、20-25%、30-35%、 35-40%、40-45%、45-50、50-55等，但不限於此。
上述溶劑可包括，但不限於水、乙醇或水/乙醇混合物等。
在一實施例中，本發明之複合製劑可形成一液體劑型，且本發明之複合製劑可為一醫藥製劑。上述液體劑型的類型可包括，但不限於口服劑型、注射劑型、眼部滴劑等。又，上述注射劑型的例子，可包括，但不限於，皮下注射劑型、肌肉注射劑型、腹腔注射劑型等。在一實施例中，本發明之複合製劑的液體劑型為眼部滴劑。
此外，本發明之複合製劑可被投予一需要投予此複合製劑之一個體，但不限於此。而本發明之複合製劑的給藥途徑可以非口服、口服、經由吸入噴霧(inhalation spray)或藉由植入貯存器(implanted reservoir)的方式，但不限於此。非口服可包括，但不限塗擦患部、皮下(subcutaneous)、皮內(intracutaneous)、靜脈內(intravenous)、肌肉內(intramuscular)、關節內(intraarticular)動脈(intraarterial)、滑囊(腔)內(intrasynovial)、胸骨內(intrasternal)蜘蛛膜下腔(intrathecal)、疾病部位內(intralesional)注射、眼部注射、眼部滴藥以及灌注技術等。
再者，前述個體可包括，但不限於，一脊椎動物。又，上述脊椎動物可包括一魚類、一兩棲類、一爬蟲類、一鳥類或一哺乳類，但不限於此。哺乳類的例子可包括，但不限於，人類、猩猩、猴子、馬、驢、狗、貓、兔子、天竺鼠、大鼠與小鼠。在一實施例中，個體為一人類。
實施例
實施例1
氯替潑諾碳酸乙酯(loteprednol etabonate,LE)之溶解度測試
實施例1-1
以不同胺基酸、寡肽或單醣作為製劑之穩定劑對於含氯替潑諾碳酸乙酯(LE)/羥丙基γ-環糊精(HPγCD)之製劑中之藥物(氯替潑諾碳酸乙酯)之溶解度的影響
1.方法
於室溫下，將樣本依據下方表1中所示之配方以及下述方法來進行配製與分析。
將羥丙基γ-環糊精、水溶性高分子(羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose,HPMC(分子量：16676))與作為製劑之穩定劑的胺基酸(麩醯胺酸(glutamine,Gln)、麩胺酸(glutamic acid,Glu)或組胺酸(histidine,His))、寡肽(麩胱甘肽(glutathione,GSH))、L-肌肽(carnosine)或白胺酸(leucine)-甘胺酸-甘胺酸(Leu-Gly-Gly))溶解於3mL的去離子水內以形成一溶液，並同步以寡肽(甘胺酸-甘胺酸(Gly-Gly))及單醣(甘露醇(mannitol))為製劑之穩定劑的組別作為負控制對照組(negative control)。
接著，於超音波水浴環境中，將上述溶液緩緩加入含有4mg氯替潑諾碳酸乙酯(LE)的甲醇溶液(10mg LE/mL)以形成一混合物。隨後，將此混合物於負壓的環境中進行乾燥，以移除其中溶劑並獲得一乾燥產物。
其後，以2mL去離子水將上述乾燥產物進行回溶以形成測試樣本，並以1M NaOH將測試樣本溶液調整至pH 5.5。接著將測試樣本以0.22μm孔徑尺寸之過濾器(filter)進行過濾，以移除未溶解的沉澱物。最後，利用高效能液相層析儀(high performance liquid chromatography,HPLC)分析測試樣品內之氯替潑諾碳酸乙酯(LE)的含量。
2.結果
各樣本之氯替潑諾碳酸乙酯(LE)的溶解度以及相較於氯替潑諾碳酸乙酯(LE)/HPγCD之溶解度改善程度如下方表2所示。
N.A.：未檢測
依據上方表2可知，LE的水溶性極低，僅有1.5μg/mL。相似地，當僅將LE與水溶性高分子HPMC或配方穩定劑GSH混合時，LE於水溶液中之溶解度仍無法有效被提升。唯有將LE與HPγCD混合後，才能改善其於水溶液內的溶解度，而由小於4μg/mL提升至290μg/mL。
又，當LE/HPγCD之配方分別進一步與水溶性高分子HPMC或配方穩定劑GSH混合時，則LE溶解度可為LE/HPγCD組合之約1.2-3.5倍。
此外，當LE同時與HPγCD、水溶性高分子HPMC及配方穩定劑(胺基酸或寡肽)一起混和時，可更進一步提升LE之溶解度，例如LE/HPγCD/HPMC/GSH配方的LE溶解度可為LE/HPγCD配方的6.5倍。
再者，依據多種不同配方的測試結果，顯示特定胺基酸及寡肽皆可有效提升配方內之LE的溶解度，且其中，以麩醯胺酸與麩胺酸(glutamic acid)(胺基酸)以及肌肽與麩胱甘肽(寡肽)為配方穩定劑者更可顯著提升LE的溶解度，可為LE/HPγCD的約5.3-6.6倍。相對於此，樣本LE/HPγCD/HPMC/甘露醇的穩定性並不高，於1小時內即迅速沉澱。
實施例1-2
以組胺酸(His)作為製劑之穩定劑對於含氯替潑諾 碳酸乙酯(LE)/羥丙基γ-環糊精(HPγCD)之製劑中之藥物(氯替潑諾碳酸乙酯)之溶解度的影響
1.方法
於室溫下，將樣本依據下方表3中所示之配方以及下述方法來進行配製與分析。
將羥丙基γ-環糊精、水溶性高分子(羥丙基甲基纖維素(HPMC)(分子量：16676))與作為製劑之穩定劑的組胺酸(His)共同溶解於二次水內以形成一溶液。
接著，將上述溶液緩緩加入含有氯替潑諾碳酸乙酯(LE)的甲醇溶液，以形成一混合物。隨後，將此混合物以迴旋濃縮裝置將甲醇完全移除，並以0.1M HCl水溶液調整pH至5.5，並固定最終溶液體積為1mL(不足的部分以二次水進行補充)以形成測試樣本。其後，將測試樣品以0.22μm孔徑尺寸之過濾器進行過濾，以移除未溶解的沉澱物。最後，利用高效能液相層析儀分析測試樣品內之氯替潑諾碳酸乙酯(LE)的含量。
-：無添加
2.結果
各樣本之氯替潑諾碳酸乙酯(LE)溶解度以及相較於氯替潑諾碳酸乙酯(LE)/HPγCD之溶解度改善程度如下方表4所示。
N.A.：未檢測
依據表4可知，於LE/2HPγCD(樣本2)配方中，每單位HPγCD能裝載的LE量範圍約是2.0(μg/mg)。然而，當加入水溶性高分子HPMC與配方穩定劑組胺酸(LE/2HPγCD/His/HPMC，樣本3)時，每單位HPγCD能裝載的藥物量範圍被顯著提升至12.7(μg/mg)，即，加入水溶性高分子HPMC與配方穩定劑組胺酸之配方的LE溶解度為樣本2(LE/2HPγCD配方)的6.4倍。
實施例1-3
以麩胱甘肽(GSH)作為製劑之穩定劑對於含氯替 潑諾碳酸乙酯(LE)/羥丙基γ-環糊精(HPγCD)之製劑中之藥物(氯替潑諾碳酸乙酯)之溶解度的影響
1.方法
於室溫下，將樣本依據下方表5中所示之配方以及下述方法來進行配製與分析。
將羥丙基γ-環糊精、水溶性高分子(羥丙基甲基纖維素(HPMC)(分子量：16676))與作為製劑之穩定劑的麩胱甘肽(GSH)共同溶解於二次水內以形成一溶液。
接著，將上述溶液緩緩加入含有氯替潑諾碳酸乙酯(LE)的甲醇溶液，以形成一混合物。隨後，將此混合物以迴旋濃縮裝置將甲醇完全移除，並以1M NaOH水溶液調整pH至5.5，並固定最終溶液體積為1mL(不足的部分以二次水進行補充)以形成測試樣本。其後，將測試樣品以0.22μm孔徑尺寸之過濾器進行過濾，以移除未溶解的沉澱物。最後，利用高效能液相層析儀分析測試樣品內之氯替潑諾碳酸乙酯(LE)的含量。
-：無添加
2.結果
各樣本之氯替潑諾碳酸乙酯(LE)溶解度以及相較於氯替潑諾碳酸乙酯(LE)/HPγCD之溶解度改善程度如下方表6所示。
N.A.：未檢測
依據表6可知，於LE/HPγCD(樣本4)配方中，每單位HPγCD能裝載的LE濃度範圍是1.4(μg/mg)。然而，當加入水溶性高分子HPMC與配方穩定劑麩胱甘肽(GSH)(樣本5與樣本6)時，每單位HPγCD能裝載的藥物濃度範圍被顯著提升至 5.3-7.4(μg/mg)，即，加入水溶性高分子HPMC與配方穩定劑麩胱甘肽(GSH)的LE溶解度為樣本4(LE/HPγCD配方)的約3.7-5.2倍。
實施例1-4
以咖啡因作為製劑之穩定劑對於含氯替潑諾碳酸乙酯(LE)/羥丙基γ-環糊精(HPγCD)之製劑中之藥物(氯替潑諾碳酸乙酯)之溶解度的影響
1.方法
於室溫下，將樣本依據下方表7中所示之配方以及下述方法來進行配製與分析。
將羥丙基γ-環糊精、水溶性高分子(羥丙基甲基纖維素(HPMC))與作為製劑之穩定劑的咖啡因共同溶解於二次水內以形成一溶液。
接著，將上述溶液緩緩加入含有氯替潑諾碳酸乙酯(LE)的甲醇溶液，以形成一混合物。隨後，將此混合物以迴旋濃縮裝置將甲醇完全移除，並以0.1M檸檬酸水溶液調整pH至5.5，並固定最終溶液體積為1mL(不足的部分以二次水進行補充)以形成測試樣本。其後，將測試樣品以0.22μm孔徑尺寸之過濾器進行過濾，以移除未溶解的沉澱物。最後，利用高效能液相層析儀分析測試樣品內之氯替潑諾碳酸乙酯(LE)的含量。
-：無添加
2.結果
各樣本之氯替潑諾碳酸乙酯(LE)溶解度以及相較於氯替潑諾碳酸乙酯(LE)/HPγCD之溶解度改善程度如下方表8所示。
N.A.：未檢測
依據表8可知，於不同配比之LE/HPγCD配方(樣本2、3與4)中，每單位HPγCD能裝載的LE濃度範圍是1.4-2.0(μg/mg)。然而，當加入水溶性高分子HPMC與配方穩定劑咖啡因(樣本5、6、7與9)時，每單位HPγCD能裝載的藥物濃度範圍可被顯著提升至12.7-16.4(μg/mg)，即，加入水溶性高分子HPMC與配方穩定劑咖啡因之配方的LE溶解度可為樣本4(LE/HPγCD配方)的約6.4-8.2倍。
實施例2
阿西替尼(axitinib)之溶解度測試
以咖啡因作為製劑之穩定劑對於含阿西替尼/羥丙基γ-環糊精(HPγCD)之製劑中之阿西替尼之溶解度的影響
1.方法
於室溫下，將樣本依據下方表9中所示之配方以及下述方法來進行配製與分析。
將羥丙基γ-環糊精、水溶性高分子(羥丙基甲基纖維素(HPMC))與作為製劑之穩定劑的咖啡因溶解於3mL的去離子水內以形成一溶液。
接著，於超音波水浴環境中，將上述溶液緩緩加入含有4.05mg阿西替尼的醋酸溶液(9mg阿西替尼/mL)以形成一混合物。隨後，將此混合物於進行冷凍乾燥，以移除其中之溶劑並獲得一乾燥產物。
隨後，以1mL去離子水將上述乾燥產物進行回溶 溶以形成測試樣本，並以1M NaOH將測試樣本溶液調整至pH 4.3。接著，將測試樣本以0.22μm孔徑尺寸之過濾器進行過濾，以移除未溶解的沉澱物。最後，利用高效能液相層析儀分析測試樣品內之阿西替尼的含量。
-：無添加
2.結果
各樣本之阿西替尼的溶解度以及相較於阿西替尼/HPγCD之溶解度的改善程度如下方表10所示。
N.A.：未檢測
LOQ：定量極限(limit of quantification)
依據上方表10可知，阿西替尼(樣本1)的水溶性極低，其低於最低藥物含量可分析極限(4μg/mL)。而由樣本2之試驗結果可發現，當阿西替尼與HPγCD混合，能有效提高溶液內之阿西替尼含量至105.55μg/mL。又，樣本5與6的試驗結果顯示，當HPγCD分別搭配上水溶性高分子HPMC或配方穩定劑咖啡因，可進一步提高阿西替尼的溶解度至阿西替尼/HPγCD配方(樣本2)的2至3.6倍。再者，如將阿西替尼/HPγCD配方同時搭配水溶性高分子HPMC與配方穩定劑咖啡因(樣本8)，則可大幅提升阿西替尼的溶解量至1833.53μg/mL，而其為 阿西替尼/HPγCD配方(樣本2)的約17.4倍。
實施例3
氯替潑諾碳酸乙酯/環糊精/麩胱甘肽絡合(complexation)的分子動力學模擬
為了正確模擬複合物的結合能與結構，首先將包括載體、藥物、去穩定劑和穩定劑之各組分的結構進行優化。於水中之組份分子的所有幾何優化(由PCM建模)係使用台灣國家實驗研究院國家高速網路與計算中心的電腦叢集(PC cluster)之高斯16程序套件(Gaussian 16 suite of programs)內的梯度校正的混合密度泛函理論(gradient-corrected hybrid density functional theory,DFT)(Frisch,M.J.,et al.)來執行。使用B3LYP密度函數、Becke的三參數交換函數(D.J.Gaussian 16,Wallingford,CT,2016)、與Lee-Yang-Parr梯度校正相關函數(Becke,A.D.,Density-Functional Thermochemistry.III.The Role of Exact Exchange.J.Chem.Phys.1993,98,5648.)。使用中等大小的6-31G(d,p)基組(Lee,C.；Yang,W.；Parr,R.G.,Development of the Colle-Salvetti Correlation-Energy Formula Into a Functional of the Electron Density.Physical Review B 1988,37,785.)根據振動頻率的計算來檢查經計算的穩定結構。將優化的結構用於以下的對接(docking)研究。
1.羥丙基γ-環糊精(HPγCD)的結構
作為載體的羥丙基γ-環糊精(HPγCD)具有兩種不同的構造。HPγCD的羥丙基會聚集在一起，進而封閉HPγCD的初級面。HPγCD的另一種構造是其羥丙基分散在水中，進而打 開HPγCD的初級面。第1圖顯示最佳化之HPγCD的結構。封閉形式的HPγCD具有由其羥丙基形成的氫鍵網絡(第1圖之(a))，其相較於對應之開放形式相對穩定有34.7kcal/mol。因此，封閉形式的HPγCD並不允許水分子自由通過(參見第1圖之(c))。相對於此，水分子可以很容易地通過開放形式之HPγCD(參見第1圖之(d))。因此，於以下之研究皆採用封閉形式的HPγCD。
2.包合複合物之對接模擬(Docking Simulations of Inclusion Complexes)
使用AutoDock Vina 1.125來篩選包合複合物的穩定結構。表11列出了[LE@HPγCD]包合複合物的前5個對接結果。用於對接模擬的LE和HPγCD的初始結構是從上述的DFT計算中所獲得的。其中，可觀察到[LE@HPγCD]包合複合物的前5個對接結果具有相似之-8.9kcal/mol的結合親和力，代表LE不會與對稱的HPγCD產生特定的相互作用。[LE@HPγCD]包合複合物的第1個對接結構如第2圖所示。於[LE@HPγCD]包合複合物的結構中，LE的極性部分位於HPγCD的次級表面外，而疏水性部分則位於HPγCD之腔內。
表12列出了GSH-[LE@HPγCD]包合複合物的前5個對接結果。麩胱甘肽(GSH)位於HPγCD的次級面上。GSH-[LE@HPγCD]包合複合物的第1個對接結構如第3圖所示。在此結構中，GSH可以防止LE直接與水分子相互作用。
表13列出了甘露醇-[LE@HPγCD]包合複合物的前5個對接結果。作為負控制(negative control)對照的高度水溶性甘露醇係位於HPγCD的初級面上。甘露醇-[LE@HPγCD]包合複合物的第1個對接結構如第4圖所示。在此結構中，極性甘露醇可與HPγCD的羥丙基形成氫鍵，而其可能部分地破壞羥丙基的氫鍵網絡。
表13、甘露醇-[LE@HPγCD]包合複合物的前5個對接結果
表14列出了[阿西替尼@HPγCD]包合複合物的前5個對接結果。用於對接模擬的阿西替尼和HPγCD的初始結構是從上述的DFT計算中所獲得的。其中，可觀察到[阿西替尼@HPγCD]包合複合物的前5個對接結果具有相似之-8.6kcal/mol的結合親和力，代表阿西替尼不會與對稱的HPγCD產生特定的相互作用。[阿西替尼@HPγCD]包合複合物的第1個對接結構如第5圖所示。於[阿西替尼@HPγCD]包合複合物的結構中，阿西替尼的極性部分位於HPγCD的初級表面外，而疏水性部分則位於HPγCD之腔內。
表15列出了GSH-[阿西替尼@HPγCD]包合複合物的前5個對接結果。麩胱甘肽(GSH)位於HPγCD的次級面上。GSH-[阿西替尼@HPγCD]包合複合物的第1個對接結構如第6圖所示。在此結構中，穩定劑(GSH)可以防止阿西替尼直接與水分子相互作用。
表16列出了甘露醇-[阿西替尼@HPγCD]包合複合物的前5個對接結果。甘露醇係位於HPγCD的次級面上。甘露醇-[阿西替尼@HPγCD]包合複合物的第1個對接結構如第7圖所示。
表16、甘露醇-[阿西替尼@HPγCD]包合複合物的前5個對接結果
第8圖說明羥丙基甲基纖維素-GSH-[LE@HPγCD]和羥丙基甲基纖維素-GSH-[阿西替尼@HPγCD]複合物(conjugates)的可能結構。HPMC與包合複合物之間的糾纏可以穩定[藥物@HPγCD]包合複合物。
3.包合複合物之結合能(Binding Energy)
藉由基組疊加誤差(basis set superposition error,BSSE)校正來計算複合物的結合能。來自對接計算的複合物的第1個結構被用以作為藉由B3LYP/6-31G(d)方法所進一步幾何優化的初始結構。進一步計算優化複合物的振動頻率以檢驗其是否為靜止點(stationary point)。取得優化的複合物的所有正振動頻率後，複合物之結合能(△E)係以下列公式計算：△E=E複合物-(E配體+EHPγCD)
表17列出了複合物的結合能。當複合物到達目標時，[藥物@HPγCD]複合物的較小結合能(-5.78kcal/mol)將使得藥物容易被釋放以執行其活性。有趣的是，相較於甘露醇，GSH具有較高之結合能。豐富的H-鍵供體(donor)與甘露醇受體 (acceptor)使甘露醇具有高度水溶性(在25℃時為1.19mol/L)。GSH在25℃時的水溶性僅為0.95mol/L。
表18列出了具有GHS分別位於初級與次級面之GSH-[阿西替尼@HPγCD]結構的相對能量(以B3LYP/6-31G(d)水平進行計算)。由表18可得知，具有位於次級面之GHS的GSH-[阿西替尼@HPγCD]結構比具有位於初級面之GHS的GSH-[阿西替尼@HPγCD]結構穩定9kcal/mol。第9A圖與第9B圖分別顯示了GSH-[LE @HPγCD]與GSH-[阿西替尼@HPγCD]包合複合物的3D結構，其強調GSH與HPγCD之次級面之間的H-鍵相互作用。
表18、以B3LYP/6-31G(d)水平進行計算之具有GHS於初級面與次級面之GSH-[阿西替尼@HPγCD]結構的相對能
實施例4
動物試驗
實施例4-1
氯替潑諾碳酸乙酯(LE)的曝藥量測定
1.樣本配製
於室溫下，依據下方表19中所示之配方製備樣本。樣品製備方法可參照前方實施例1-4。於本實施例之樣本2中，進一步添加Tween 80以使樣本聚集形成微粒，而所形成之微粒的平均粒徑約為500nm-100μm。
-：無添加
2.曝藥量測定方法
於實驗前將體重約2-3kg之紐西蘭大白兔-公兔(male New Zealand rabbit)秤重並記錄。將大白兔置入保定架 中，待大白兔呈現穩定狀態後，拉開下眼瞼，使結膜囊顯露出來，再分別以定量吸管(pipetman)吸取35μL的眼藥配方，滴入大白兔之右左眼的結膜囊中。接著使其闔上眼瞼並輕柔，使得眼藥水可以濕潤整個眼球表面。
於給藥後0.5、1、3小時，以CO2犧牲大白兔。接著，先以PBS溶液清洗左右眼球，再取下左右眼球。於取下左右眼球後，再次以PBS溶液清洗取下的大白兔眼球，並以無塵紙去除多餘的PBS溶液。
利用25G針筒刺入角膜後方並抽取前房液(aqueous humor,AH)，之後將其置於1.5mL離心管內。接著，將眼球組織與含有前房液的離心管置入液態氮中約2分鐘以急速冷凍，其後置於-80℃冰箱保存以利後續樣品含藥分析。取前房液樣品或不同濃度之藥物標準品20μL，分別加至1.5mL離心管中。於各離心管加入180μL含0.1% TFA(Trifluoroacetic acid)之ACN(acetonitrile)並均勻混合。將離心管置入離心機以轉速15000rpm離心10分鐘。離心後的樣品利用液相層析串聯質譜儀(LC-MS/MS)進行前房液樣品內藥物濃度定量分析(LLOQ：0.1ng/mL)，並計算藥動參數(達到最高血中藥物濃度所須時間Tmax、最高血中藥物濃度Cmax、血中藥物濃度-時間曲線下面積AUC(Area under curve)等)，以評估配方藥物增加角膜穿透之能力。
3.結果
2-1 氯替潑諾碳酸乙酯(LE)曝藥量測定
採用前述測定方法，將大白兔分別投予本發明之 配方HPC8C15LH、HPC8C15LH-TW80以及Lotemax(氯替潑諾碳酸乙酯(LE)之市售商品)(Bausch & Lomb,Inc.，博士倫)，結果如表20所示。
根據表20可知，本發明之配方可強化藥物對於眼前房的滲透能力，且可使藥物於前房液內的AUC可提升10倍以上。
實施例4-2
阿西替尼曝藥量測定
1.樣本配製
於室溫下，依據下方表21中所示之配方製備樣本。樣品製備方法可參照前方實施例2。
2.曝藥量測定方法
採用於前方實施例4-1中所述之曝藥量測定方法，將大白兔分別投予本發明配方HC8A溶液及阿西替尼-MPP(黏膜穿透顆粒(mucus penetrating particle,MMP))(kala pharmaceuticals)，結果如表22與第10圖所示。
根據表22與第10圖可知，本發明之配方可有效將藥物傳遞至眼房後，因此可有效應用於眼後疾病或病變，例如黃斑部病變的治療。
實施例4-3
佐劑誘導慢性葡萄膜炎模型(Adjuvant induced chronic uveitis model,AIU model)
1.樣本配製
於室溫下，依據下方表20中所示之配方來製備樣本。樣品製備方法可參照前方實施例1-2。於本實施例之樣本中，進一步添加Tween 80以使樣本聚集形成微粒，而所形成之微粒的平均粒徑約為500nm-100μm。
表23
2.實驗方法
實驗動物：紐西蘭白兔(New Zealand White(NZW)rabbits)，雄性，2-2.5kg。
實驗開始前，依據實驗動物體重隨機分組，使各組平均體重及體重分布趨勢相近。
依據第11圖所示之時程，來進行佐劑誘導慢性葡萄膜炎模型之試驗。
於第0天(D0)將實驗動物以肌肉注射(Intramuscular injection,IM)麻醉劑(Zoletil 50：40mg/kg+xylazine：10mg/kg)進行麻醉後，以30G微量針筒將10μl之佛朗氏完全佐劑(Freund’s Complete Adjuvant,CFA)，以前房注射(Anterior chamber injection)方式分別投予至兩眼眼球內。
之後，於第0天(D0)開始投予試驗藥物。將試驗物質以眼用滴劑方式分別投予至兩眼，一日三次，每次投予體積35μL/眼，連續投予10天。
實驗動物在第2天(D2)、第4天(D4)及第10天(D10)時，以隙裂燈觀察兩眼，並分別依據下方表24、25與26所示之評分標準，針對結膜充血(conjunctival congestion)程度、前房眩光(anterior chamber flare)程度與葡萄膜炎的情況進行評分 或分級，以評估眼內發炎狀態。
之後，將實驗動物在第10天(D10)時以過量CO2氣體犧牲，並取其眼前房液進行發炎細胞浸潤計數、蛋白質生成及PGE2生成分析。
Bellot JL et al., 1996
THE STANDARDIZATION OF UVEITIS NOMENCLATURE(SUN)WORKING GROUP,2005
表26、葡萄膜炎情況評分
Hoekzema R et al., 1991
3.結果
採用前述方法，將大白兔分別投予載劑、0.1%地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、本發明之配方0.17% HPC8H80LH/TW-PD(氯替潑諾碳酸乙酯濃度：1.7 mg/mL)，結果如第12圖以及第13A至13C圖所示。
依據第12圖以及第13A至13C圖可知，本發明配方能夠有效改善結膜充血、前房眩光與葡萄膜炎。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (30)

  1. 一種用於改善難溶物之溶解度的組成物，包括：按重量計40-99.5%之環糊精及/或其衍生物；按重量計0.05-10%之至少一水溶性高分子；以及按重量計0.05-60%之至少一水溶性穩定劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用於改善難溶物之溶解度的組成物，其中該環糊精包括α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、δ-環糊精或前述之組合。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用於改善難溶物之溶解度的組成物，其中該環糊精之衍生物包括羥丙基(hydroxypropyl)修飾之環糊精、琥珀醯基(succinyl)修飾之環糊精、甲基(methyl)修飾之環糊精或前述之組合。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之用於改善難溶物之溶解度的組成物，其中該羥丙基修飾之環糊精包括羥丙基γ-環糊精(hydroxypropyl-γ-CD)。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之用於改善難溶物之溶解度的組成物，其中該至少一水溶性高分子包括羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose,HPMC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose,CMC)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇三嵌段共聚物(poly(ethylene glycol)-poly(propylene glycol)-poly(ethylene glycol),PEG-PPG-PEG(ABA) triblock copolymers)或前述之組合。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之用於改善難溶物之溶解度的組成物，其中該至少一水溶性穩定劑包括具極性側鏈的胺基酸、含有至少一具極性側鏈之胺基酸的寡肽(oligopeptide)、嘌呤(purine)、嘌呤衍生物或前述之組合。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之用於改善難溶物之溶解度的組成物，其中該具極性側鏈的胺基酸包括甘胺酸、半胱胺酸(cysteine)、麩醯胺酸(glutamine)、麩胺酸(glutamic acid)或組胺酸(histidine)。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之用於改善難溶物之溶解度的組成物，其中該寡肽具有2-8個胺基酸。
  9. 如申請專利範圍第6項所述之用於改善難溶物之溶解度的組成物，其中該寡肽之該至少一具極性側鏈的胺基酸獨立地包括甘胺酸(glycine)、半胱胺酸(cysteine)、麩醯胺酸(glutamine)、麩胺酸(glutamic acid)或組胺酸(histidine)。
  10. 如申請專利範圍第6項所述之用於改善難溶物之溶解度的組成物，其中該寡肽包括肌肽(carnosine)、麩胱甘肽(glutathione,GSH)或白胺酸-甘胺酸-甘胺酸(Leu-Gly-Gly)。
  11. 如申請專利範圍第6項所述之用於改善難溶物之溶解度的組成物，其中該嘌呤包括腺嘌呤(adenine)或鳥嘌呤(guanine)。
  12. 如申請專利範圍第6項所述之用於改善難溶物之溶解 度的組成物，其中該嘌呤衍生物包括咖啡因(caffeine)、可可鹼(theobromine)、異鳥嘌呤(isoguanine)、黃嘌呤(xanthine)、次黃嘌呤(hypoxanthine)或尿酸(uric acid)。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之用於改善難溶物之溶解度的組成物，其中該至少一水溶性穩定劑為嘌呤衍生物，且該嘌呤衍生物為咖啡因，又其中該環糊精及/或其衍生物為羥丙基γ-環糊精，且該至少一水溶性高分子為羥丙基甲基纖維素。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之用於改善難溶物之溶解度的組成物，更包括一溶劑，以與該環糊精及/或其衍生物、該至少一水溶性高分子與該至少一水溶性穩定劑形成一溶液，其中於該溶液中，該環糊精及/或其衍生物、該至少一水溶性高分子與該至少一水溶性穩定劑的總濃度為5-60%(w/v)。
  15. 一種組成物作為改善難溶物之溶解度的用途，其中該組成物包括：按重量計40-99.5%之環糊精及/或其衍生物；按重量計0.05-10%之至少一水溶性高分子；以及按重量計0.05-60%之至少一水溶性穩定劑。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該組成物更包括一溶劑，以與該環糊精及/或其衍生物、該至少一水溶性高分子與該至少一水溶性穩定劑形成一溶液，其中於該溶液中，該環糊精及/或其衍生物、該至少一水溶性高分子與該至少一水溶性穩定劑的總濃度為5-60% (w/v)。
  17. 一種複合製劑，包括：按重量計0.05-10%之至少一活性成分，其中該至少一活性成分為疏水性化合物；按重量計40-99.5%之環糊精及/或其衍生物；按重量計0.05-10%之至少一水溶性高分子；以及按重量計0.05-60%之至少一水溶性穩定劑。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之複合製劑，其中該複合製劑為一醫藥製劑。
  19. 如申請專利範圍第17項所述之複合製劑，其中該疏水性化合物包括一類固醇類藥物及/或分子量為100-1000Da之芳香族化合物。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之複合製劑，其中該類固醇類藥物包括氯替潑諾碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鹽(dexamethasone phosphate)、普賴蘇穠(prednisolone)、普賴蘇穠醋酸鹽(prednisolone acetate)、氟美皮質醇(fluorometholone)、17β-雌二醇(17β-estradiol)、17α-炔雌醇(17α-ethinylestradiol)、炔雌醇3-甲基醚(ethinylestradiol 3-methyl ether)、雌三醇(estriol)、炔諾酮(norethindrone)，炔諾酮醋酸鹽(norethindrone acetate)、甲基炔諾酮(norgestrel)、羥脫水孕酮(ethisterone)、甲氧基孕酮(methoxyprogesterone)，孕酮(progesterone)、17-甲基睪固酮(17-methyltestosterone)、 去炎松(triamcinolone)、睪固酮(testosterone)、螺甾內酯(spironolactone)、阿法沙龍(alfaxalone)、拉諾類固醇(lanostanoid)或前述之組合。
  21. 如申請專利範圍第19項所述之複合製劑，其中該分子量為100-1000Da之芳香族化合物包括阿西替尼(axitinib)、氨甲蝶呤(methotrexate)、葉酸(folic acid)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、葉黃素(lutein)或前述之組合。
  22. 如申請專利範圍第17項所述之複合製劑，更包括一界面活性劑以使該複合製劑形成一微粒。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之複合製劑，其中該界面活性劑包括Tween 80、Tween 20、Span 80、DSPE-PEG及/或其衍生物或前述之組合。
  24. 如申請專利範圍第22項所述之複合製劑，其中該微粒之平均粒徑為500nm-100μm。
  25. 如申請專利範圍第22項所述之複合製劑，其中於該用於改善難溶物之溶解度的組成物中：該至少一活性成分按重量計佔0.05-10%該環糊精及/或其衍生物按重量計佔40-99.5%，該至少一水溶性高分子按重量計佔0.05-10%，該水溶性穩定劑按重量計佔0.05-60%，且該界面活性劑按重量計佔0.05-10%。
  26. 如申請專利範圍第17項所述之複合製劑，更包括一溶劑，以與該活性成份、該環糊精及/或其衍生物、該至少 一水溶性高分子與該至少一水溶性穩定劑形成一液體劑型。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之複合製劑，其中該溶劑包括水、乙醇或水/乙醇混合物。
  28. 如申請專利範圍第26項所述之複合製劑，其中該複合製劑為一醫藥製劑。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之複合製劑，其中該液體劑型包括口服劑型、注射劑型或眼部滴劑。
  30. 如申請專利範圍第28項所述之複合製劑，其中該注射劑型包括皮下注射劑型、肌肉注射劑型或腹腔注射劑型。
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