KR102538370B1 - 안과용 현탁액 조성물 - Google Patents

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Abstract

현탁액은 현탁화제 및 비-이온성 셀룰로스 유도체를 포함한 제제 비히클 중에 현탁된 안과용 활성 성분을 포함한다. 안과용 활성 성분은 Dv90 < 5 μm 및 Dv50< 1 μm를 갖는 입자로서 존재한다. 현탁액은 안부 염증성 상태를 치료하기 위한 환자에게 투여될 수 있다.

Description

안과용 현탁액 조성물
본 발명은 안과용 현탁액 조성물, 특히 개선된 치료 효능을 제공하는 코르티코스테로이드를 함유하는 안과용 현탁액 조성물에 관한 것이다.
안과용 조성물은 다양한 안구 상태 및 안구 질환 상태의 완화를 제공하는데 사용된다. 종종, 안과용 조성물은 다중-용량 용기로부터 용액, 현탁액, 연고 또는 겔의 형태로 점안을 통해 눈에 투여 또는 점적주입된다. 안과용 활성 성분이 물 중에서 충분히 가용성인 경우에, 제제는 용액 점안 제품의 형태를 가질 수 있다. 그러나, 용액 제품이 지나치게 낮은 점도, 예를 들어, 약 30 cp (또는 mPa s) 미만의 점도를 갖는 경우에, 점적주입 시 안과용 활성 성분은 눈물 분비 및 코눈물 배출 때문에 눈의 각막앞 영역으로부터 신속하게 방출될 수 있다. 결과적으로, 대략 80-99%의 안과용 활성 성분은 상기 활성 성분이 목적하는 안구 조직에 실제로 접촉하여 그의 목적하는 임상 효과를 달성하기 전에 눈으로부터 간단하게 세척되거나 또는 씻겨나가는 것으로 추정된 바 있다. 따라서 눈에서의 활성 성분의 불량한 체류 시간은 목적하는 임상 효과를 달성하기 위해 빈번한 점적주입 또는 보다 더 진한 활성 제품의 사용을 요구한다. 안과용 활성 성분의 체류 시간을 연장하기 위해, 및 따라서, 점적주입마다 안과용 활성 성분의 생체이용률을 증진시키기 위해, 비-용액계 안과용 비히클이 개발된 바 있다. 이러한 안과용 비히클의 예는 연고, 현탁액, 및 수성 겔을 포함한다. 그러나, 이들 안과용 비히클은 결점을 또한 가질 수 있다. 예를 들어, 연고의 사용은 종종 점적주입 직후에 흐린 시각을 유발한다. 일부 경우에, 환자는 그의 눈에서 "끈적한 느낌"을 자각할 수 있으며, 이는 바람직하지 않다.
일부 안과용 제제는 소위 계내 겔-형성 시스템의 형태를 갖는다. 이들 안과용 비히클은 각막앞 체류 시간을 연장하며 안과용 활성 성분의 안구 생체이용률을 개선시킬 수 있다. 전형적으로, 계내 겔-형성 시스템은 중합체 시스템을 함유하는 수용액이다. 안과용 제품은 분배기 용기 내에서 저장 동안 저점도 액체로서 존재하며 누액과 접촉 시에 겔을 형성하는 경향이 있다. 액체-겔 전이는 사용되는 특정한 중합체 시스템에 따라 온도, pH, 이온 강도에서의 변화, 또는 눈물 단백질의 존재에 의해 촉발될 수 있다. 뻑뻑한 겔은 눈에서 연장된 체류를 가지며, 보다 높은 약물 생체이용률을 촉진하는데 도움이 되며, 아마도 점적주입마다 임상적 결과를 증진시킬 수 있지만, 연고와 같은 계내 겔 형성 시스템은 시각을 불리하게 방해하고, 환자에서 불만족을 유발할 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 종종 유의한 산성 pH에서 제제화되어야 하며, 이는 환자의 눈에 점적주입 시에 편하지 않다.
일부 제제에서, 안과용 활성 성분은 수용액계 제제 중에서 사실상, 또는 완전히 불용성이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,538,721 및 4,540,930은 아미노-치환된 스테로이드 치료제, 및 효과적으로 안정화시키는 양의 약간 가교된 카르복시-함유 중합체를 포함하는 제약 조성물을 기재하고 있다. 시클로덱스트린은 또한 수성 매질 중에 상기 치료제를 적어도 부분적으로 가용화시키는데 사용된 바 있다.
로테막스® (로테프레드놀 에타보네이트 (LE: loteprednol etabonate) 안과용 겔, 0.5% LE) (바슈 & 롬 인코포레이티드)는 멸균 보존된 안과용 겔 현탁액으로서 5 mg/g의 로테프레드놀 에타보네이트를 함유하며, 수술후 염증 및 안구 수술 후의 통증의 치료를 위해 효과적인 것으로 증명된 바 있다. 로테막스® 안과용 겔, 0.5% LE는 붕산, 에데테이트 디소듐 2수화물, 글리세린, 폴리카르보필, 프로필렌 글리콜, 염화나트륨, 틸록사폴, 물 및 pH를 6 내지 7로 조정하기 위한 수산화나트륨을 함유하며, 벤즈알코늄 클로라이드 (BAK: benzalkonium chloride) 0.003%로 보존된다.
국소 안과용 투여를 위한 멸균 보존된 안과용 에멀젼인 두레졸® (디플루프레드네이트 안과용 에멀젼 0.05%) (알콘 래보러토리즈, 인크.)은 안구 수술과 연관된 염증 및 통증의 치료에 효과적인 것으로 증명된 바 있으며, 또한 내인성 전방 포도막염의 치료를 위해 권고된다. 두레졸® 안과용 에멀젼은 디플루프레드네이트 (0.05%), 붕산, 피마자 오일, 글리세린, 아세트산나트륨, 소듐 EDTA, pH를 조정하기 위한 수산화나트륨, 폴리소르베이트 80 및 물을 함유하며, 소르브산 0.1%로 보존된다.
본 발명은 제제 비히클 중에 현탁된 안과용 활성 성분을 포함하는 안과용 현탁액이며, 여기서 안과용 활성 성분은 Dv90 < 5 μm 및 Dv50 < 1 μm를 갖는 입자로서 존재하는 것인 현탁액을 제공한다. Dv90은 모든 입자 중 누적 부피 90%를 갖는 입자가 해당 입자 직경 아래에 존재하는 입자 직경이고, Dv50은 모든 입자 중 누적 부피 50%를 갖는 입자가 해당 입자 직경 아래에 존재하는 입자 직경이다.
한 측면에서, 활성 성분은 안과용 활성 제약 성분 ("API: active pharmaceutical ingredient")을 포함한다. 또 다른 측면에서, 안과용 API는 항염증제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 안과용 API는 스테로이드 (또한 글루코코르티코스테로이드 또는 코르티코스테로이드로서 관련 기술분야에 공지됨)를 포함한다. 또 다른 측면에서, 안과용 API는 비스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID: nonsteroidal anti-inflammatory drug")을 포함한다.
제제 비히클은 현탁화제 및 비-이온성 셀룰로스 유도체를 포함한다. 현탁화제는 카르복시비닐 중합체, 예컨대 폴리카르보필 또는 카르보머를 포함할 수 있다. 비-이온성 셀룰로스 유도체는 히드록시프로필메틸 셀룰로스일 수 있다.
현탁액은 적어도 1년 동안, 또는 적어도 2년 동안 저장 안정성일 수 있다.
안과용 활성 성분은 코르티코스테로이드, 예컨대 로테프레드놀 에타보네이트 또는 디플루프레드네이트일 수 있다. 활성 성분은 비-스테로이드, 예컨대 네파페낙일 수 있다.
제제 비히클은 추가로 보존제 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다.
다양한 측면에 따르면, 제제 비히클은 폴리카르보필, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 벤즈알코늄 클로라이드, 폴록사머 계면활성제, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 보레이트 완충제를 포함한다.
현탁액은 실온에서, 눈에 점적주입 시 액체를 형성하는 겔의 형태를 가질 수 있다.
다양한 측면에 따르면, 안과용 활성 성분은 Dv90 < 3 μm 및 Dv50 < 1 μm를 갖는 입자로서 존재하거나, 또는 Dv90 < 3 μm 및 Dv50 < 0.6 μm를 갖는 입자로서 존재하거나, 또는 Dv90 < 1 μm를 갖는 입자로서 존재할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 안부 염증성 상태의 치료를 필요로 하는 환자의 눈에 상기 언급된 측면 중 임의의 것에 따른 현탁액을 투여하는 것을 포함하는, 안부 염증성 상태의 치료 방법을 제공한다. 현탁액은 1일에 1 또는 2회의 빈도, 또는 1일에 3 또는 4회의 빈도로 투여될 수 있다. 안부 염증성 상태는 안구 수술후로부터 또는 알레르기 반응으로부터 발생하는 염증일 수 있다.
도 1은 미세유동화기에서 밀링된 LE 샘플의 입자 크기 분포를 제시한다.
도 2는 미세유동화기에서 밀링 동안 시간에 따른 입자 크기 Dv50에서의 변화를 제시한다.
도 3은 비드 밀링된 샘플 vs. 30분-미세유동화기 샘플의 입자 크기 분포를 제시한다.
도 4는 비드 밀링된 샘플 vs. 30-180분-미세유동화기 샘플의 입자 크기 분포를 제시한다.
도 5는 2.0-, 1.0- 및 0.5-mm 비드 직경을 사용하여, BAK를 갖는 비드 밀링된 샘플 및 BAK를 갖지 않는 비드 밀링된 샘플의 입자 크기 분포를 제시한다.
도 6은 T=0 및 T=3주에서 BAK를 갖는 비드 밀링된 샘플의 입자 크기 분포를 제시한다.
도 7은 T=0 및 T=3주에서 BAK를 갖지 않는 비드 밀링된 샘플의 입자 크기 분포를 제시한다.
도 8은 LE:폴록사머 비 변화에 따른 비드 밀링된 샘플의 입자 크기 분포를 제시한다.
도 9는 LE:폴록사머 비 변화에 따른 비드 밀링된 샘플의 입자 크기 분포를 제시한다.
도 10은 17시간 vs. 34시간에서 비드 밀링된 샘플의 입자 크기 분포를 제시한다.
도 11은 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 누액에서의 개별 LE 농도를 제시한다.
도 12는 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 누액에서의 평균 (± SD) LE 농도를 제시한다.
도 13은 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 안구 결막에서의 개별 LE 농도를 제시한다.
도 14는 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 안구 결막에서의 평균 (± SD) LE 농도를 제시한다.
도 15는 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 각막에서의 개별 LE 농도를 제시한다.
도 16은 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 각막에서의 평균 (± SD) LE 농도를 제시한다.
도 17은 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 방수에서의 개별 LE 농도를 제시한다.
도 18은 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 방수에서의 평균 (± SD) LE 농도를 제시한다.
도 19는 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 홍채/모양체에서의 개별 LE 농도를 제시한다.
도 20은 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 홍채/모양체에서의 평균 (± SD) LE 농도를 제시한다.
도 21은 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 누액에서의 평균 (± SD) Cmax 및 AUC(0-24h) (± SE) 값을 제시한다.
도 22는 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 안구 결막에서의 평균 (± SD) Cmax 및 AUC(0-24h) (± SE) 값을 제시한다.
도 23은 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 각막에서의 평균 (± SD) Cmax 및 AUC(0-24h) (± SE) 값을 제시한다.
도 24는 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 방수에서의 평균 (± SD) Cmax 및 AUC(0-24h) (± SE) 값을 제시한다.
도 25는 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 홍채/모양체에서의 평균 (± SD) Cmax 및 AUC(0-24h) (± SE) 값을 제시한다.
도 26은 토끼 (군 1 및 2)에게 단일 국소 안구 투여 후 누액에서의 LE 농도 (μg/g)에 대한 개별 및 요약 통계를 열거한다.
도 27은 토끼 (군 3 및 4)에게 단일 국소 안구 투여 후 누액에서의 LE 농도 (μg/g)에 대한 개별 및 요약 통계를 열거한다.
도 28은 토끼 (군 1 및 2)에게 단일 국소 안구 투여 후 안구 결막에서의 LE 농도 (μg/g)에 대한 개별 및 요약 통계를 열거한다.
도 29는 토끼 (군 3 및 4)에게 단일 국소 안구 투여 후 안구 결막에서의 LE 농도 (μg/g)에 대한 개별 및 요약 통계를 열거한다.
도 30은 토끼 (군 1 및 2)에게 단일 국소 안구 투여 후 각막에서의 LE 농도 (μg/g)에 대한 개별 및 요약 통계를 열거한다.
도 31은 더치 벨티드 토끼 (군 3 및 4)에게 단일 국소 안구 투여 후 각막에서의 LE 농도 (μg/g)에 대한 개별 및 요약 통계를 열거한다.
도 32는 토끼 (군 1 및 2)에게 단일 국소 안구 투여 후 방수에서의 LE 농도 (μg/g)에 대한 개별 및 요약 통계를 열거한다.
도 33은 토끼 (군 3 및 4)에게 단일 국소 안구 투여 후 방수에서의 LE 농도 (μg/g)에 대한 개별 및 요약 통계를 열거한다.
도 34는 토끼 (군 1 및 2)에게 단일 국소 안구 투여 후 홍채/모양체에서의 LE 농도 (μg/g)에 대한 개별 및 요약 통계를 열거한다.
도 35는 더치 벨티드 토끼 (군 3 및 4)에게 단일 국소 안구 투여 후 홍채/모양체에서의 LE 농도 (μg/g)에 대한 개별 및 요약 통계를 열거한다.
도 36 내지 38은 더치 벨티드 토끼에게 디플루프레드네이트의 단일 국소 안구 투여 후 방수에서의 디플루프레드네이트 대사물 농도를 제시한다.
도 39는 더치 벨티드 토끼에게 디플루프레드네이트의 단일 국소 안구 투여 후 홍채/모양체에서의 디플루프레드네이트 대사물 농도를 제시한다.
도 40은 더치 벨티드 토끼에게 디플루프레드네이트의 단일 국소 안구 투여 후 각막에서의 디플루프레드네이트 대사물 농도를 제시한다.
도 41은 더치 벨티드 토끼에게 디플루프레드네이트의 단일 국소 안구 투여 후 안구 결막에서의 디플루프레드네이트 대사물 농도를 제시한다.
도 42는 더치 벨티드 토끼에게 디플루프레드네이트의 단일 국소 안구 투여 후 혈장에서의 디플루프레드네이트 대사물 농도를 제시한다.
다양한 안과용 활성 성분이 본 발명에서 사용될 수 있다. 일반적으로, 안과용 활성 성분은 안구 건조, 알레르기, 녹내장, 염증 또는 감염의 치료를 위한 임의의 활성 성분을 포함한다.
안과용 활성 제약 성분 (API)의 제1 부류는, 특히 안구 염증성 상태의 치료를 위한, 글루코코르티코스테로이드 또는 코르티코스테로이드로서 또한 공지된 스테로이드이다. 예는 로테프레드놀 에타보네이트, 덱사메타손, 플루오로메탈론, 프레드니솔론 및 디플루프레드네이트를 포함한다. 안과용 API의 또 다른 부류는 NSAID, 예컨대 네파페낙이다. 안과용 API의 다른 부류는 항박테리아제, 예컨대 베시플록사신 및 면역억제제, 예컨대 시클로스포린을 포함한다.
다양한 측면에 따르면, 제제 비히클 중에 현탁된 코르티코스테로이드는 0.1 중량% 내지 0.2 중량% 농도의 덱사메타손, 0.05 중량% 내지 0.25 중량% 농도의 플루오로메탈론, 0.1 중량% 내지 1 중량% 농도의 프레드니솔론, 0.1 중량% 내지 0.5 중량% 농도의 로테프레드놀 에타보네이트 및 0.01 중량% 내지 0.1 중량% 농도의 디플루프레드네이트로부터 선택된다. 대안적으로, 다양한 측면에 따르면, 제제 비히클 중에 현탁된 비-스테로이드는 0.1 중량% 내지 0.5 중량% 농도의 네파페낙이다.
일반적으로, 본 발명의 현탁액은 25℃ 및 pH 7에서의 물 중에서, 안과용 제제 중에 제제화된 농도 (mg/mL)의 10% 미만인 용해도를 갖는 안과용 활성 성분을 포함할 것이다. 예를 들어, 안과용 활성 성분이 안과용 제제 중에 0.1 mg/mL의 농도로 존재하는 경우, 안과용 활성 성분은 25℃ 및 pH 7에서의 물 중에서 0.1x(0.1 mg/mL) 미만, 즉, 0.01 mg/mL 미만의 용해도를 가질 것이다. 마찬가지로, 안과용 제제 중에 10 mg/mL의 농도로 존재하는 안과용 활성 성분의 경우, 안과용 활성 성분은 25℃ 및 pH 7에서의 물 중에서 0.1x(10 mg/mL) 미만, 즉, 1.0 mg/mL 미만의 용해도를 가질 것이다. 따라서, 현탁액 중 구체적 작용제의 수용해도 및 현탁액 중 작용제의 농도 (mg/mL)는 현탁액의 형성과 관련된다. 다시 말해서, 현탁액 중에 비교적 높은 농도로 존재하는 안과용 활성 성분은 또 다른 현탁액 중에 더 낮은 농도로 존재하는 또 다른 작용제 (더 낮은 수용해도를 가짐)보다 약간 더 큰 수용해도를 가질 수 있으나, 전자 현탁액 중 더 높은 농도 때문에 전자 작용제의 상당한 부분이 제제 중에 현탁된 상태로 남아있다.
다양한 측면에 따르면, 안과용 활성 성분은 로테프레드놀 에타보네이트이다. 로테프레드놀 에타보네이트 (또한 "LE"로서 본원에 지칭됨)는 공지된 화합물이며, 미국 특허 번호 4,996,335에 개시된 방법에 의해 합성될 수 있으며, 그의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다. 다양한 측면에 따르면, 제제 비히클에서의 LE의 농도는 0.1 중량% 내지 2 중량%, 또는 0.14 중량% 내지 1.5 중량%, 또는 0.2 중량% 내지 1 중량%, 또는 0.2 중량% 내지 0.5 중량% 범위 내에 있다. LE의 구체적 농도는 0.38 중량%일 수 있다.
또 다른 안과용 활성 성분은 디플루프레드네이트이다. 디플루프레드네이트 (또한 "DFBA"로서 본원에 지칭됨)는 프레드니솔론의 유도체 및 공지된 화합물이며, 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 다양한 측면에 따르면, 제제 비히클 중 DFBA의 농도는 0.01 내지 0.1 중량%, 또는 0.02 내지 0.07 중량% 범위 내에 있다. DFBA의 구체적 농도는 0.05 중량%일 수 있다.
제제 비히클은 적어도 1종의 현탁화제를 포함한다. 현탁화제의 한 부류는 존재하는 단량체의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 약 90 중량% 또는 적어도 약 95 중량%의 1종 이상의 카르복실-함유 모노에틸렌계 불포화 단량체로부터 제조된 중합체이다. 아크릴산은 적합한 카르복실-함유 모노에틸렌계 불포화 단량체이지만, 다른 에틸렌계 불포화, 중합성 카르복실-함유 단량체가 사용될 수 있다. 이들은 메타크릴산, 에타크릴산, β-메틸아크릴산 (크로톤산), 시스-α-메틸크로톤산 (안젤산), 트랜스-α-메틸크로톤산 (티글산), α-부틸크로톤산, α-페닐아크릴산, α-벤질아크릴산, α-시클로헥실아크릴산, β-페닐아크릴산 (신남산), 쿠마르산 (o-히드록시신남산), 움벨산 (p-히드록시쿠마르산) 등을 포함하며, 아크릴산에 더하여 또는 그 대신 사용될 수 있다.
이들 모노에틸렌계 불포화 단량체로부터 제조된 카르복실-함유 중합체는 존재하는 단량체의 총 중량을 기준으로 하여 작은 백분율, 즉, 약 0.5% 내지 약 5%, 또는 약 0.2% 내지 약 3%의 다관능성 가교제를 사용하여 약간 가교될 수 있다. 이러한 가교제는 비-폴리알케닐 폴리에테르 이관능성 가교 단량체, 예컨대 디비닐 글리콜; 3,4-디히드록시-헥사-1,5-디엔; 2,5-디메틸-1,5-헥사디엔; 디비닐벤젠; N,N-디알릴아크릴아미드; N,N-디알릴메타크릴아미드 등을 포함한다.
다양한 약간 가교된 중합체는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 일반적으로 통상적인 자유 라디칼 중합 촉매를 사용하여 현탁 또는 유화 중합함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 중합체는 약 250,000 내지 약 4,000,000, 또는 약 500,000 내지 약 2,000,00의 분자량의 범위일 것이다.
약간 가교된 중합체는 가교제 또는 가교제들과 함께, 존재하는 단독 모노에틸렌계 불포화 단량체로서 카르복실-함유 단량체 또는 단량체들로부터 제조될 수 있다. 이들은 또한, 약 40 중량% 이하, 또는 약 0 중량% 내지 약 20 중량% 범위 내의 카르복실-함유 모노에틸렌계 불포화 단량체 또는 단량체들이 단지 생리학상 및 안과용상 무해한 치환기만을 함유하는 1종 이상의 비-카르복실-함유 모노에틸렌계 불포화 단량체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르 예컨대 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 비닐 아세테이트, 2-히드록시에틸메타크릴레이트, 3-히드록시프로필아크릴레이트 등으로 대체된 것인 중합체일 수 있다.
다양한 약간 가교된 카르복시-함유 중합체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 로빈슨 미국 특허 번호 4,615,697, 국제 공개 번호 WO 89/06964, 및 데이비스 등의 미국 특허 번호 5,192,535에 개시되어 있다. 약간 가교된 중합체의 예는 아크릴산 중합체이고, 여기서 가교 단량체는 3,4-디히드록시헥사-1,5-디엔 또는 2,5-디메틸헥사-1,5-디엔이다.
약간 가교된 중합체의 또 다른 부류는 아크릴산 및 디비닐 글리콜의 현탁 중합에 의해 제조된 카르복실-함유 중합체, 예컨대 노베온 AA-1 폴리카르보필 (루브리졸로부터 입수가능함)이다. 다른 약간 가교된 카르복시-함유 중합체는 다양한 카르보머, 예컨대 카르보폴 카르보머 (루브리졸로부터 입수가능함)를 포함한다. 다양한 측면에 따르면, 현탁화제는 폴리카르보필 및 카르보머로부터 선택된 카르복스비닐 중합체이다.
현탁화제는 안과용 활성 성분이 제제 비히클 중에 현탁액으로 유지되도록 보장하는 역할을 한다. 제제 비히클은 저장-안정성인 안과용 활성 성분의 현탁액, 예컨대 겔 형태의 것을 제공한다. 그러나, 눈에 점안제로서 점적주입하면, 겔은 점진적으로 액체 형태로 전이되며, 즉, 이는 겔의 전단 희석 특성으로 인해 겔 특징을 상실한다. 점적주입 후, 눈을 깜빡일 때 안검은 제제에 전단을 적용하며, 이 전단은 점도를 대폭 감소시키고, 그에 의해 눈 내에 있는 동안 겔 형태로 남아있는 것으로 의도되는 많은 연고 및 점안제에서 발견되는 점착성, "끈적한" 감각을 회피한다. 그러나, 안검 운동이 중단되면, 그에 의해 전단력이 제거되어, 점도는 더 이상 감소되지 않으며 눈에 제제의 체류가 유지되도록 돕는다. 결국, 겔은 완전히 액체로 전이된다. 특정 측면에서, 안과용 현탁액은 2-8 파스칼, 및 보다 적합하게는 3-5 Pa의 항복점을 가지며, 상기 점 아래에서 조성물은 고체 겔이다.
용어 "저장-안정성"은 포장된 조성물을 교반하거나 또는 흔드는 것 없이 연장된 기간 동안 API가 제제 비히클 중에 효과적으로 현탁된 채로 유지될 것임을 나타낸다. 다시 말해서, 제제 비히클 중 API를 재현탁시키는데 패키지 내 제제의 교반은 요구되지 않는다. 대조적으로, 비-저장-안정성 현탁액은 API가 담체 비히클 중에 균일하게 분배되도록 사용자가 점적주입 전에 포장된 조성물을 흔드는 것을 요구하는데; 사용자가 패키지를 흔드는 것을 무시하는 경우에, 사용자는 일관되고 적절한 투여량을 점적주입하지 못할 수 있다.
따라서, 본 발명의 저장-안정성 안과용 현탁액은 환자가 그의 용기 내 현탁액을 교반해야 할 필요 없이 점안마다 미리 결정된 투여량의 90% 내지 110%의 제약 활성 성분을 일관되게 전달할 것이다.
다양한 측면에 따르면, 조성물은 그의 패키지에서 적어도 1년 동안 저장-안정성이며, 이 경우에 제품의 보관-수명은 1년이다. 다른 측면에 따르면, 조성물은 그의 패키지에서 적어도 2년 동안 저장-안정성이며, 이 경우에 제품의 보관-수명은 2년이다.
다양한 측면에 따르면, 제제 비히클은 보충 현탁화제로서 비-이온성 셀룰로스 유도체를 포함한다. 대표적인 작용제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 ("HPMC: hydroxypropylmethyl cellulose") 또는 히드록시프로필셀룰로스 ("HPC: hydroxypropylcellulose")를 포함한다.
본원에 기재된 비히클 제제는 또한 계면활성제, 장성 작용제, 완충제, 보존제, 킬레이트화제, 공-용매 및 점도-보강제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 다른 성분을 포함할 수 있다.
사용될 수 있는 계면활성제는 안과용 적용에 허용되는 표면-활성제이다. 유용한 표면 활성제는 폴리소르베이트 80 (예컨대 ICI 아메리카 인크.로부터의 트윈® 80 계면활성제), 틸록사폴, 및 폴록사머 188 (예컨대 바스프로부터 입수가능한 플루로닉® F-68 계면활성제) 및 폴록사머 407 (예컨대 바스프로부터 입수가능한 플루로닉® F127)을 포함한 다양한 폴록사머 계면활성제를 포함한다. 이들 계면활성제는 히드록실 기를 함유하는 유기 화합물의 비이온성 알칼리성 옥시드 축합물이다. 표면 활성제가 사용될 수 있는 농도는 동반 보존제 (존재하는 경우)에 대한 살박테리아 효과의 중화, 또는 눈 자극을 유발할 수 있는 농도에 의해서만 제한된다.
제제의 장성을 조정하기 위해 다양한 장성 작용제가 사용될 수 있다. 예는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 비이온성 디올, 예컨대 글리세롤 및 프로필렌 글리콜, 덱스트로스 및/또는 만니톨이다. 이들 작용제를 제제에 첨가하여 생리학적 장성에 근접하게 할 수 있다. 장성 작용제의 이러한 양은 첨가될 특정한 작용제에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 그러나, 제제는 최종 제제가 안과용으로 허용되는 오스몰랄농도 (일반적으로 약 150-450 mOsm/kg)를 갖도록 하기에 충분한 양으로 장성 작용제를 가질 것이다. 다양한 측면에 따르면, 완화제로서 또한 기능하는 비이온성 장성 작용제가 사용될 수 있다.
적절한 완충제 시스템을 제제에 첨가하여 저장 조건 하에 pH 이동을 방지할 수 있다. 이러한 완충제는 포스페이트 완충제 (예를 들어, 인산이수소나트륨), 아세테이트 완충제 (예를 들어, 아세트산나트륨), 시트레이트 완충제 (예를 들어, 시트르산나트륨 및/또는 시트르산) 및 보레이트 완충제 (예를 들어, 붕산나트륨 및/또는 붕산)를 포함한다. 완충제의 특정한 농도는 사용되는 구체적 작용제에 따라 달라질 것이다.
국소 안과용 제품은 전형적으로 다중용량 형태로 포장되며, 이 경우에 일반적으로 사용 동안 미생물 오염을 방지하기 위해 보존제가 요구된다. 적합한 보존제는 비구아니드, 과산화수소, 과산화수소 발생제, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 벤조도데시늄 브로마이드, 페닐에틸 알콜, 소르브산, 폴리쿼터늄-1 및 관련 기술분야에 공지된 다른 작용제를 포함한다. 이러한 보존제는 전형적으로 0.001 내지 1% (w/w)의 수준으로 사용된다. 킬레이트화제, 예컨대 에데테이트 디소듐은 보존제로서 사용된 항미생물제의 효능을 증진시키기 위해 포함될 수 있다. 안과용 현탁액이 단일 투여 형태로 포장되는 경우에, 멸균 현탁액은 일반적으로 보존제를 요구하지 않는다.
보충 공-용매 또는 점도-보강제가 제제 비히클에 첨가될 수 있다. 이러한 물질은 윤활을 제공하기 위해, 제제 비히클을 내인성 눈물의 점조도에 근접하게 하기 위해, 천연 눈물 보강을 보조하기 위해, 또는 다르게는 안구 투여 시 안구 건조 증상 및 상태의 일시적 경감을 제공하기 위해 포함될 수 있다. 보충 점도-보강제는 중합 폴리올, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란 예컨대 덱스트란 70, 수용성 단백질 예컨대 젤라틴, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리사카라이드 예컨대 히알루론산 및 그의 염 및 콘드로이틴 술페이트 및 그의 염을 포함한다.
본 발명의 대표적인 겔 현탁액은 하기 조성물을 포함하거나 또는 본질적으로 그로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다:
Figure 112017081351493-pct00001
다양한 측면에 따르면, 겔 현탁액은 하기 조성물을 포함하거나, 또는 본질적으로 그로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다:
Figure 112017081351493-pct00002
다양한 다른 측면에 따르면, 겔 현탁액은 하기 조성물을 포함하거나, 또는 본질적으로 그로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다:
Figure 112017081351493-pct00003
제1 조성물은, 다양한 측면에 따르면, 하기 조성물 A를 포함하거나 또는 본질적으로 그로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다:
Figure 112017081351493-pct00004
(a) BAK 용액이 50% 수성이기 때문에, BAK에서의 최종 농도는 0.03 mg/mL임.
다른 측면에 따르면, 겔 현탁액은 하기 조성물을 포함하거나, 또는 본질적으로 그로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다:
Figure 112017081351493-pct00005
또 다른 조성물은, 다양한 측면에 따르면, 하기 조성물 B를 포함하거나 또는 본질적으로 그로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다:
Figure 112017081351493-pct00006
(a) BAK 용액이 50% 수성이기 때문에, BAK에서의 최종 농도는 0.03 mg/mL임.
추가의 조성물인 조성물 C 및 D는 하기를 포함하고, 본질적으로 그로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다:
Figure 112017081351493-pct00007
추가의 조성물인 조성물 E 및 F는 하기를 포함하고, 본질적으로 그로 이루어지거나, 또는 그로 이루어진다:
Figure 112017081351493-pct00008
(a) BAK 용액이 50% 수성이기 때문에, BAK에서의 최종 농도는 0.03 mg/mL임.
언급된 바와 같이, 본 발명의 안과용 현탁액은 제제 비히클 중에 현탁된 안과용 활성 성분을 포함하고, 여기서 안과용 활성 성분은 Dv90 < 5 μm 및 Dv50 < 1 μm를 갖는 입자로서 존재한다. Dv90은 모든 입자 중 누적 부피 90%를 갖는 입자가 해당 입자 직경 아래에 존재하는 입자 직경이고, Dv50은 모든 입자 중 누적 부피 50%를 갖는 입자가 해당 입자 직경 아래에 존재하는 입자 직경이다. Dv90 및 Dv50은 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 광 회절 기술에 의해 측정될 수 있다.
광 회절 (LD: Light diffraction)은 액체 중에 현탁되거나 공기 중에 분산된 물질의 입자 크기를 결정하기 위한 공지된 방법이다. 기술은 광 회절의 원리를 이용하고, 여기서 입자는 그의 직경에 반비례하는 각도로 빛을 회절 (산란)시킬 것이다. 즉, 큰 입자는 작은 각도로 빛을 회절시킬 것이며 작은 입자는 보다 큰 각도로 빛을 회절시킬 것이다. 실제로, 상업적으로 입수가능한 기기는 샘플 셀 내의 측정 구역을 통과하는 입자를 조명하는 광원, 예컨대 저전력 레이저를 포함한다. 생성된 회절된 빛의 원뿔 (여기서 빔은 입자와 상호작용함)은 검출기, 예컨대 2개의 광학 검출기 어레이 상에 포커싱되는 정적 회절 패턴을 생성한다. 검출기는 전형적으로 광 에너지의 방사상 분산을 측정하기 위해 정렬된 일련의 전자적으로 분리된 광소자로 구성된다. 이들 검출기를 타격하는 빛의 양 및 방향은 전자적으로 코딩되며 프로세싱을 위해 컴퓨터로 전송된다. 적합한 기간 동안 측정을 수행하고, 조명된 영역에 걸친 입자의 연속적 흐름을 사용하여, 대표적인 광 회절 프로파일을 얻는다.
회절 패턴을 측정한 후, 상업적으로 입수가능한 측정 기기는 일반적으로 CUP 및 소프트웨어를 포함하며, 이는 회절 패턴 측정, 배경 측정 및 조작자에 의해 입력된 임의의 요구되는 정보 (예를 들어, 굴절률, 구형 또는 불규칙한 입자 형상)를 분석하여, 관찰된 회절 패턴 프로파일에 대해 "최상의 피트"인 크기 분포 모델을 계산한다. 이러한 "최상의 피트"가 달성되면, 기기는 일반적으로 모델을 특징화하는 크기 분포 파라미터의 인쇄물 또는 디스플레이를 제공할 것이다. 전형적으로, 결과는 부피 크기 분포의 관점에서 주어진다. 예를 들어, Dv10 = x, Dv50 = y, Dv90 = z 등.
본 발명의 안과용 현탁액에 대해, 적절한 측정 기술은 하기와 같다. 겔 5 그램을 편평 바닥 유리 비커로 칭량한다. 6% 염수 분산제 208 그램을 비커에 첨가한다. 비커의 내용물을 자기적으로 교반하고, 초음파 프로세서의 팁을 내용물의 표면 아래에 침지시키고, 내용물을 교반하면서 내용물을 초음파처리한다. 교반, 초음파처리한 샘플 대략 3-mL 부분을 취하고, 전체 부분을 재순환된 분산제를 함유하는 광 회절 기기의 재순환기 보울 내로 신속히 분배한다. 필요한 경우에, 0.92-0.96의 투과 값에 도달할 때까지 샘플 현탁액의 추가의 부분을 첨가할 수 있다. 샘플 회절 패턴의 수집을 재순환기로의 샘플 현탁액의 최종 첨가 후 수분 내에 개시한다. 목적하는 크기 분포 (예를 들어, Dv10, Dv50, Dv90)는 기기의 소프트웨어에 의해 작성된다. 기기의 예는 마이크로트랙 (미국 펜실베니아주 요크 및 독일 크레펠트)으로부터 입수가능한 S3500 레이저 회절 분석기이다.
이러한 입자 크기를 갖는 안과용 활성 성분은 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 및 제제 비히클을 함유하는 수성 슬러리는 적합한 시간 동안 유체 마이크로화 또는 비드 밀링에 적용되어 목적하는 입자 크기를 얻을 수 있다. 유체 마이크로화 및 비드 밀링에 대한 대표적인 기술은 실시예 1에 제공된다. 실시예 1에서, 비드 밀링은 목적하는 입자 크기를 갖는 안과용 활성 성분을 제공하도록 최적화되지만, 다른 방법, 또는 기재된 비드 밀링 방법의 변형이 사용될 수 있다.
이제 본 발명은 본원의 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범주를 기재하나 이에 제한되는 것은 아닌 것으로 의도되는 여러 예에 의해 추가로 기재될 것이다.
실시예 1 - API의 밀링
하기 실험에서, API의 입자 크기 감소에 대한 2개의 옵션을 조사하였다: 고압 균질화기 미세유동화기 및 비드 밀링. 사용된 고압 균질화기 미세유동화기는 마이크로유체 모델 M-110EH 미세유동화기였다. 추가적으로, 밀링을 위한 다양한 비히클을 조사하였다. 달리 나타내지 않는 한 입자 크기 분석을 광 회절 (LD)에 의해 결정하였다.
실험의 제1 세트에서, 연구를 미세유동화기로 수행하였다. 표 1에 요약된 바와 같이, 다양한 제제는 1% 폴리소르베이트 20 (Tw20) 및 0.5% 붕산 중 10% 로테프레드놀 에타보네이트 (LE)와 다양한 다른 부형제, 예컨대 틸록사폴 (틸록스) 계면활성제, 플루로닉 F68 (F68) 계면활성제 및 벤즈알코늄 클로라이드 (BAK)를 사용하였다. 추가적으로, 1% HPMC (히드록시프로필메틸 셀룰로스) 및 0.2% BAK를 포함한 제제를 시험하였다. 결과는 표 1에 제시된다. 이 실험으로부터 폴리소르베이트 20이 밀링을 위한 결정적 부형제가 아니었음을 결정하였다.
표 1 폴리소르베이트 20에서의 LE 밀링의 입자 크기 분포
Figure 112017081351493-pct00009
실험의 또 다른 세트에서, 4종의 밀링 비히클을 시험하였으며, 각각은 10% LE를 API로서 함유하였다. 추가적으로, 밀링 비히클은 하기를 함유하였다:
A -- 0.5% 붕산, 0.2% BAK, 0.5% HPMC E3
B -- 0.5% 붕산, 0.2% BAK, 0.5% 폴록사머 407
C -- 0.5% 붕산, 0.2% BAK, 0.5% PVP C30
D -- 0.5% 붕산, 0.5% CMC LV; 0.2% 폴록사머 407
샘플을 25k psi에서 재순환 방식으로 20분 동안 미세유동화기에서 밀링하였다. 폴록사머 407과 BAK를 함유하는 샘플 B는 도 1에 보여지는 바와 같이, 가장 좁으며, 최고의 일봉 분포를 갖는다. CMC/폴록사머를 함유하는 샘플 D는 보다 크고 매우 응집된 것으로 나타내었다.
실험의 또 다른 세트에서, API 농도를 밀링에 대한 그의 효과에 대해 시험하였다. 0.5% 붕산 + 0.5% 폴록사머 407 + 0.2% BAK를 함유하는, 상기 샘플 B와 유사한 비히클을 10%, 20% 또는 30% LE와 함께 사용하였다. 슬러리를 25k psi에서 미세유동화기에서 재순환 방식으로 유사하게 수행하였다. 샘플을 입자 크기 분석에 대해 10분, 20분 및 30분 간격으로 취하였다. 10% LE를 갖는 30-분 샘플은 적합한 결과를 가졌다. 보다 높은 농도의 API를 갖는 샘플이 보다 효과적인 것으로 나타나지는 않았다. 결과는 도 2에 보고된다.
비드 밀링한 이전 경험으로부터, 비드 밀링 동안 BAK의 사용은 응집을 유발할 수 있는 것으로 공지되었다. 따라서, 이는 30% LE 현탁액 (0.5% 폴록사머 407 + 0.2% BAK 함유)을 0.5-mm 지르코늄 옥시드 (ZrO2) 비드로 플락크텍 혼합기에서 20분 동안 밀링함으로써 LE를 사용하여 시험하였다. 광 현미경검사에 의해, 입자 크기 분포는 더 악화된 것으로 보였다. 이는 바이알이 꽤 뜨거워짐에 따른 재결정화에 인한 것일 수 있다. 밀링 동안 온도를 보다 잘 제어하기 위해, 샘플을 리스트 진탕기에 놓고, 밤새 진탕시켰다. 30% LE와 폴록사머 407을 함유하지만 BAK는 함유하지 않는 추가의 샘플을 또한 리스트 진탕기에 놓았다. 두 비드-밀링된 샘플의 입자 크기는 30-분 미세유동화기 샘플 (0.5% 폴록사머 407 + 0.2% BAK 함유)보다 더 작았으며, BAK를 갖는 비드-밀링된 샘플과 BAK를 갖지 않는 비드-밀링된 샘플에 있어서 어떠한 식별가능한 차이도 없었다. 데이터는 도 3에 요약된다.
미세유동화기에서의 밀링이 비드 밀링에서와 비교할 만한 입자 크기를 제공할 수 있는지의 여부를 추가로 조사하기 위해, 폴록사머/BAK 비히클 중 10% LE와 25k psi에서 최대 180분 미세유동화기에서 밀링된 슬러리를 사용하여 추가의 연구를 수행하였다. 샘플을 30-분 간격으로 취하였다. 90분에서, 1 μm 미만의 Dv90의 입자 크기가 달성되었다. 추가의 밀링 시간은 서서히 입자 크기를 추가로 감소시켰으나, 비드 밀링에 의해 달성가능한 보다 작은 입자 크기는 수득되지 않았다. 결과는 도 4에 보고된다.
상기 실험이 보다 작은 입자 크기가 비드 밀링에 의해 수득되었음을 나타내었기 때문에, 추가의 작업을 수행하여 비드 밀링 프로세스를 추가로 최적화하였다.
도 5는 리스트 진탕기 상에서 16시간 동안 제시된 크기의 ZiO2 비드로 진탕시킨 하기 비드-밀링된 샘플의 입자 크기 분포를 보고한다.
A -- 20% LE, 8% 폴록사머 F127 -- 2.0-mm 비드
B -- 20% LE, 2% 폴록사머 F127 -- 1.0-mm 비드
C -- 20% LE, 2% 폴록사머 F127 -- 0.5-mm 비드
D -- 22% LE, 2.2% 폴록사머 F127, 0.225% BAK -- 0.5-mm 비드
E -- 20% LE, 2.2% 폴록사머 F127, 0.225% BAK -- 1.0 mm 비드
F -- 20% LE, 2.2% 폴록사머 F127, 0.225% BAK -- 2.0-mm 비드
가장 작은 입자 크기 분포는 0.5 mm 비드로 수득되었다. 밀링 슬러리 중 BAK의 사용은 입자 크기에 어떠한 즉각적인 효과도 갖지 않았다.
시간=0 및 3주 후 (T=3wks)에서, 도 6은 30% LE, 폴록사머 407 및 BAK를 함유하는 비드-밀링된 슬러리의 입자 크기 분포를 보고하고, 도 7은 30% LE 및 폴록사머 407을 함유하지만 BAK는 함유하지 않는 비드-밀링된 슬러리의 입자 크기 분포를 보고한다. BAK 샘플 (도 6)은 입자 성장을 제시하지만, BAK가 없는 슬러리에서는 어떠한 유의한 변화도 없었다 (도 7).
추가적으로, API:계면활성제 비를 연구하였다. 30% LE + 0.714% 붕산 + 폴록사머 407 (플루로닉 F127 계면활성제)을 함유하는 샘플을 20:1, 10:1 및 5:1의 LE:폴록사머 비가 수득되도록 제조하였다. 샘플을 0.5-mm ZiO2 비드로 리스트 진탕기 상에서 밤새 밀링하였다. 결과는 도 8에 요약된다. 폴록사머 농도가 낮을수록 보다 높은 농도보다 우수한 결과를 제시하였다 (이는 문헌 (Liu et al., "Nanosuspensions of poorly soluble drugs: preparation and development by wet milling", Int. J. of Pharm 411(1-2):215-222, 2011)으로부터의 정보와 모순됨을 주목함).
추가의 30% LE 샘플을 30:1, 40:1 및 50:1 LE:폴록사머 비를 사용하여 제조하였다. 20:1, 30:1 및 40:1 샘플은 17시간의 밀링 후에 유사한 입자 크기를 제시하였다 (도 9). 이어서, 이들 3종의 샘플을 추가로 17시간 동안 밀링하였다. 총 34시간의 밀링 후, 40:1 샘플은 보다 커지고 이봉이 되었고, 이는 아마도 LE의 표면적 증가에 대해 계면활성제의 불충분한 양으로 인한 것이다. 30:1 및 20:1 샘플 둘 다는 시간에 따라 계속 작아지며, 20:1 샘플은 가장 작은 입자 크기를 얻었다 (도 10).
실시예 2 -- 폴리카르보필 제제의 안정화
본 발명자들은 폴리카르보필 제제 중 LE의 서브마이크로미터 입자가 물리적으로 안정하지 않으며 시간 경과에 따라 응집하려는 경향이 있음을 인지하였다. 폴리카르보필 중합체는 전단 희석 겔을 생성하지만 매트릭스 내에서 입자의 제한없는 운동을 가능하게 하는 구조의 개방 메쉬 유형을 형성하는 것으로 여겨진다. 대조적으로, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)는 입자 운동을 감소시키는, 폴리카르보필 매트릭스 내의 점도를 증진시킬 수 있는 보다 압착 구조를 형성한다. 또한, HPMC는 오스왈드 숙성 효과를 감소시킴으로써 작은 입자를 안정화시키면서 핵형성을 억제한다. 따라서, 이 연구는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 특히 HPMC E4M 및 다른 잠재적 안정화제의 안정화 특성에 대한 점도 증진 및 핵형성 억제의 기여를 이해하기 위해 설계되었다.
0.38% LE 겔의 다양한 샘플은 폴리카르보필과 함께 0.25% HPMC E4M 또는 다른 안정화제를 사용하여 제조하였다. 슬러리를 실시예 1에서와 같이 비드-밀링하였다. 이어서, 이들 샘플을 유리 바이알에 놓고, 25℃ 및 40℃에서 인큐베이션하였다. 다양한 시점에서 샘플을 제거하고, 광 회절 기술에 의해 입자 크기에 대해 시험하였다. 8.5개월 후, 40℃에서 저장된 입자 크기는 표 2에 보고된다: VMD는 부피 평균 직경을 나타내고, Dv95는 모든 입자 중 누적 부피 95%를 갖는 입자가 해당 입자 직경 아래에 속하는 입자 직경을 나타낸다. 표 2는 점도를 증진시키고/거나 핵형성을 억제하는 기능을 하는 안정화제를 요약한다.
표 2
Figure 112017081351493-pct00010
P = 보호됨
MP = 중간 정도로 보호됨
NP = 비보호됨
HPMC E4M의 적정은 대략 0.05%의 최소 임계 농도가 서브마이크로미터 LE 입자를 안정화시키는데 필요하였음을 제시한다. HPMC E3LV 샘플은 HPMC E4M에서와 유사한 핵형성 억제 특성을 갖지만, 보다 낮은 점도 증진을 제공하며, 0.05% HPMC E4M 샘플과 유사한 중간 정도의 보호를 제시한다. 폴리비닐 피롤리디논 (PVP) 샘플은 점도 증진을 제공하며, 안정화제 부재 샘플과 유사한 결과를 나타낸다. 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC)는 점도 증진 및 표면 활성 둘 다를 제공하는 공지된 현탁화제이다. 여기서 사용된 등급은 낮은 점도이다. 이 샘플은 또한 안정화제 부재 샘플과 유사한 결과를 나타낸다. 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체를 함유하는 솔루플러스™ 안정화제 (바스프로부터 입수가능함)는 점도 증진 없는 강한 핵형성 억제제이다. 이 샘플은 0.25% HPMC E4M 샘플과 유사한 안정성을 제시한다.
이 연구는 점도 증진 및 핵형성 억제의 이상적 조합이 HPMC, 특히 등급 E4M에 의해 제공되며, 이 보충 현탁화제가 서브마이크로미터 입자를 안정화시키는데 효과적이었음을 제시한다.
실시예 3 -- 레올로지 연구
국소 코르티코스테로이드의 유효성은 그의 용해 및 안구 표면에 대한 체류 시간에 의해 제한될 수 있다. 이 연구는 상업용 LE 겔인 로테막스® 안과용 겔, 0.5%와 비교하여 조성물 A (서브마이크로미터 LE 입자, 0.38% 함유)의 용해 및 점탄성 특징을 검사하였다.
항복 응력 및 진동 레올로지 측정은 25℃에서 베인 로터 및 40 g 비희석된 제품을 함유하는 컵이 구비된 TA 인스트루먼츠 레오미터를 사용하여 수행하였다. LE 서브마이크로미터 입자 (0.6-μm 직경) 및 LE 마이크로화 입자 (로테막스® 안과용 겔, 0.5%에 사용된 3-μm 직경)의 용해를 반켈 용해 시험기를 사용하여 PBS/0.45% SDS 중 200%의 포화에서 측정하였다. 용해를 또한 눈에 대한 눈물 흐름을 시뮬레이션하는 관통 검정에서 결정하였다. 8-mL LE 서브마이크로미터 또는 마이크로화 현탁액을 PBS/3.75% BAK 3 mL와 혼합하였다. 이어서, PBS/3.75% BAK를 10 mL/분에서 희석된 LE 현탁액에 관통시켰다. 샘플을 유출물로부터 취하고, 용해된 LE의 양을 HPLC에 의해 결정하였다. 이 방법은 10μL/분의 유량을 갖는 11-μL 눈물 부피를 시뮬레이션한다.
서브마이크로미터 LE 겔 0.38%의 레올로지 분석은 대략 4 Pa의 항복 응력을 제시하며, 겔 구조가 로테막스® 안과용 겔, 0.5%와 유사함을 확인한다. 30초에서 마이크로미터 LE (0.5%)와 비교하여 서브마이크로미터 LE (0.38%) 하의 용해에서 2.6-배 증가가 있었다. 0.38% 서브마이크로미터 샘플은, 0.5 마이크로화 샘플의 경우 대략 5분에 포화에 도달한 것과 비교하여 대략 1.5분에 포화에 도달하였다. 관통 모델에서 마이크로화 LE 대비 서브마이크로미터 LE에 대해 보다 긴 기간에 걸쳐 용해에서의 증가가 있었다. 증가하는 약물 농도에서의 농도 vs. 시간 곡선의 AUC의 비교는 0.5% 마이크로화 제제 대비 0.38% 서브마이크로미터 제제에서 용해의 속도에서 전체적으로 1.3배 증가가 있었음을 나타내었다.
따라서, 서브마이크로미터 LE 겔, 0.38% (조성물 A)는 로테막스® 안과용 겔 0.5%에서와 유사한 점탄성 특징을 갖고, 따라서 저장-안정성, 비-침강성이며, 용기로부터 균일한 약물 전달을 제공할 것으로 기대된다.
실시예 4 -- 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 로테프레드놀 에타보네이트의 안구 약동학에 대한 입자 크기 및 농도의 효과의 조사
이 연구의 목적은 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 로테프레드놀 에타보네이트 (LE)의 안구 약동학 (PK: pharmacokinetics)에 대한 입자 크기의 효과를 평가하고, LE의 보다 높은 농도가 증가된 안구 노출을 제공하는지의 여부를 결정하는 것이었다. 로테막스® 겔 (로테프레드놀 에타보네이트 0.5% 안과용 겔) (LE)은 수술후 통증 및 안구 수술 후의 염증의 치료를 위해 승인된 효능있는 폴리카르보필-기재 겔 제제 중 코르티코스테로이드이다. 본 조사는 더치 벨티드 토끼에게 단일, 국소 안구 투여 후 LE의 안구 PK에 대한 감소된 입자 크기의 효과를 평가하기 위해 설계되었다. 상업용 제제에서와 동일한 크기의 LE의 입자를 함유하지만, 더 높은 농도로 함유하는 제3 제제는 또한 보다 높은 용량의 LE가 증가된 안구 노출을 제공하는 지의 여부를 결정하기 위해 평가되었다. 로테막스® 겔을 비교자 제제로서 사용하였다.
총 108마리 수컷 더치 벨티드 토끼를 이러한 비-GLP, 비-교차 약동학적 연구에서 사용하였다. 토끼는 대략 7-8월령이며, 1.56-2.69 kg 체중이었다. 연구의 시작 전에, 동물을 4개의 연구 군 중 하나로 무작위로 배정하였다. 투여 일에, 동물은 적절한 제제를 함유하는 단일 35-μL 국소 안구 용량을 각각의 눈에 제공받았다.
ㆍ 군 1 내의 동물은 LE의 서브마이크로미터-크기 입자로 제조된 0.38% 겔 제제 (제제 1)를 제공받았다.
ㆍ 군 2 내의 동물은 LE의 마이크로화 입자를 함유하는 0.38% 겔 제제 (제제 2)를 제공받았다.
ㆍ 군 3 내의 동물은 현행 로테막스® 겔 제품과 동일한 입자 크기를 갖는 0.75% 겔 제제 (제제 3)를 제공받았다.
ㆍ 군 4 내의 동물은 시판된 제품 로테막스® 겔 (0.5%) (제제 4)을 제공받았다.
동물을 전반적 건강 및 외관에 대한 연구 지속기간 전반에 걸쳐 관찰하였다. 투여 후 미리 결정된 시간 간격에서, 동물을 안락사시키고, 선택된 안구 조직 샘플을 수집하였다. 안구 조직에서의 LE의 농도를 LC/MS/MS에 의해 결정하였다. 모든 생애 절차를 팜옵티마 (미시간주 포르티지)에서 수행하였다. 안구 조직 샘플의 생물분석을 바슈 + 롬 (뉴욕주 로체스터)에서 수행하였다. 실험 제제를 바슈 + 롬 제제 개발부에서 제조하고, 즉시 사용가능한 물질로서 시험 장소로 운송하였다. 로테막스® 겔을 바슈 + 롬 (플로리다주 탬파)에 의해 제공받았다. 시험 제제의 세부사항은 표 4-1에 제공된다.
표 4-1 로테프레드놀 에타보네이트 제제 요약
Figure 112017081351493-pct00011
안과 검사는 판매업체로부터 시험 시설로 운송 전에 모든 연구 동물의 양쪽 눈에 대해 수행하였다. 검사는 연구의 결과를 방해할 어떠한 사전-존재하는 안과적 이상이 없음을 검증하기 위해 슬릿 램프 양안 현미경을 사용하여 눈의 전방 절편을 평가하는 것으로 이루어졌다. 시험 시설에 도착 시, 육안 검사를 모든 동물 상에서 수행하여 이들이 우수한 건강 상태였음을 확인하였다. 이어서, 동물을 칭량하고, 27마리 동물을 4개의 연구 군 중 하나로 무작위로 배정하였으며, 각각은 난수 생성기를 사용하였다.
투여 일에, 동물 (섭식)은 적절한 시험 제제의 35-μL 국소 안구 투여를 각각의 눈에 제공받았다. 군 1 내의 동물은 LE의 서브마이크로미터-크기 입자로 제조된 0.38% 겔 제제 (또한 서브마이크로미터 제제 및 제제로서 지칭됨)를 제공받았다. 군 2 내의 동물은 LE의 마이크로화 입자를 함유하는 0.38% 겔 제제 (또한 마이크로화 제제 및 제제 2로서 지칭됨)를 제공받았다. 군 3 내의 동물은 현행 로테막스® 겔 제품 (비개질된 제제 및 제제 3으로서 또한 지칭됨)과 동일한 입자 크기를 갖는 0.75% 겔 제제를 제공받고, 군 4 내의 동물은 로테막스® 겔 (0.5%) (비교자 및 제제 4로서 또한 지칭됨)을 제공받았다. 제제를 투여 전에 진탕시키지 않았다. 용량을 보정된 길슨 M-50 정변위 피펫을 사용하여 각각의 눈의 하부 결막낭에 점적주입하였다. 투여 직후에, 안검을 온화하게 수초 동안 감은 채로 유지하여 눈의 표면 상에 시험 물질의 고른 분배를 용이하게 하고, 유출을 최소화하였다. 동물을 전반적 건강 및 외관에 대한 연구의 지속기간 전반에 걸쳐 관찰하였다.
투여 후 미리 결정된 시간 간격에서, 동물 (n = 3/군/수집 시간)을 소듐 펜토바르비탈의 정맥내 과다복용에 의해 인도적으로 안락사시키고, 안구 조직을 각각의 눈으로부터 수집하였다. 누액 (쉬르머 눈물 스트립을 사용하여 수집하였음), 안구 결막 및 방수 (바늘 및 시린지를 사용하여 수집하였음)는 계내 수집하는 한편, 각막 및 홍채/모양체는 눈을 적출하고 액체 질소에서 급속-동결시킨 후 수집하였다. 안구 조직 샘플을 투여 후 0.0833 (5분), 0.25 (15분), 0.5 (30분), 1, 2, 4, 8, 12, 및 24시간에서 수집하였다. 안구 조직 샘플을 드라이 아이스 상에서 바슈+롬 시설로 운송할 때까지 동결 저장하였다. 도착 시, 샘플을 생물분석까지 -20℃에서 또는 그 미만에서 유지하였다.
안구 조직에서의 LE의 농도를 LC/MS/MS에 의해 결정하였다. 평균 농도를 계산하기 위해, 정량 하한치 (LLQ: lower limit of quantitation)의 ½ 값을 LLQ 미만의 농도 (BLQ)를 갖는 모든 샘플에 지정하였다. 또한, 각각의 샘플 풀 중 BLQ이고, 중앙 농도의 적어도 10배 미만이거나, 또는 중앙 농도의 10배 초과인 측정된 농도를 갖는 임의의 샘플을 이상치인 것으로 간주하였으며, 어떠한 계산에도 포함하지 않았다. 이들 기준을 기초로 하여, 17 (~8%) 누액 샘플, 3 (~1%) 안구 결막 샘플, 2 (~1%) 각막 샘플, 3 (~1%) 방수 샘플, 및 1 (~0.5%) 홍채/모양체 샘플은 이상치로 결정되었다.
복합 농도 vs. 시간 데이터의 약동학적 분석을 윈논린 프로페셔널® (버전 5.3, 파르사이트 코포레이션, 미주리주 세인트 루이스)에서 비-구획화 방법을 사용하여 수행하였다. 이 연구에 사용되는 샘플링 요법의 파괴적 성질로 인해, 평균 복합 데이터를 PK 분석에 사용하였다. 공칭 샘플 수집 시간을 PK 분석에 사용하였다. 최대 농도 (Cmax) 및 최대 농도가 관찰된 시간 (Tmax)을 포함한 PK 파라미터를 농도 vs. 시간 프로파일로부터 직접 결정하였다. 농도 vs. 시간 곡선 하 면적 (AUC(0-24h)) 값 및 상응하는 표준 오차 (SE: standard error) 측정치를 윈논린 및/또는 마이크로소프트 엑셀 (2010)에서 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 계산하였다.
실험 제제 (제제 1-3)의 투여 후 안구 조직에서 LE에 대한 노출이 상업용 제품 (제제 4)으로 얻어진 노출과 유의하게 다른지의 여부를 결정하기 위해, (AUC(0-24h)) 및 SE 추정치를 문헌 [Schoenwald (1987) and Tang-Liu and Burke (1988). Schoenwald RD, Harris RG, Turner D, et al. Ophthalmic bioequivalence of steroid/antibiotic combination formulations. Biopharm Drug Dispos. 1987; 8:527-548; Tang-Liu DD, Burke PJ. The effect of azone on ocular levobunolol absorption: calculating the area under the curve and its standard error using tissue sampling compartments. Pharm Res. 1988; 5:238-241]에 의해 입증된 바와 같이 웰치 t-검정을 사용하여 비교하였다. F-검정을 사용하여 Cmax에서의 개별 농도 값들 사이의 동등하거나 비동등한 분산을 결정한 후, 양측 스튜던트 t-검정을 사용하여 Cmax에서의 유의한 차이를 결정하였다. 계산된 P 값이 0.05 미만이거나 그와 동등한 경우에, 차이를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 모든 통계적 계산을 마이크로소프트 엑셀 (2010)을 사용하여 수행하였다.
단일 양측 국소 안구 투여 후 LE에 대해 수득된 약동학적 파라미터 값은 표 4-2에 나타내어진다. 평균 및 개별 농도 vs. 시간 데이터는 도 11 내지 25에 나타내어지며, 여기서 BLQ는 정량화의 수준 미만을 나타낸다. 도 21-24에서, 별표 (*)는 로테막스® 겔 0.5% LE로부터 통계적으로 유의함을 나타낸다 (p≤0.05). 평균 및 개별 농도 vs. 시간 데이터의 요약은 도 26-35에 나타내어지고; 이들 도에서, 위첨자 (a)는 겉보기 이상치를 나타내고, 개별 결과는 이러한 수집 시간에서 다른 결과로부터 >10-배 상이하였고, 따라서 값을 계산에 포함하지 않았다. 도 33 및 34에서, 위첨자 (b)는 정량 하한치 미만의 결과를 나타내었고, 따라서 LLQ의 값의 ½에 동등한 값을 요약 통계를 계산하기 위해 지정하였다.
표 4-2 더치 벨티드 토끼에게 단일 국소 안구 투여 후 로테프레드놀 에타보네이트에 대한 약동학적 파라미터 값
Figure 112017081351493-pct00012
Cmax: 투여 후 관찰된 최대 평균 (± SD) 농도; Tmax: Cmax가 관찰된 시간; AUC(0-24h): 24시간에 걸친 투여 시간으로부터의 농도 대 시간 곡선 하 평균 (± SE) 면적.
(a) 엑셀에서 계산된 AUC 및/또는 표준 오차 (SE) 추정치 (보고됨)는 라운딩 차이로 인해 윈논린에서 수득된 값과 약간 달랐음.
주: 방수의 경우, Cmax 및 AUC에 대한 관련 단위는 각각 μg/mL 및 μg*h/mL임.
생물분석 방법 요약 -- 더치 벨티드 토끼 안구 조직에서 로테프레드놀 에타보네이트 (LE)의 정량화를 위한 LC/MS/MS 방법을 바슈 + 롬에서 개발하였다. 방법은 정밀도 및 정확도를 평가하였지만, 완전히 검증되거나 또는 GLP-준수하지는 않았다. 전체적으로, 본 분석 방법의 수행은 이러한 비임상 PK 연구를 지지하는데는 허용가능한 것으로 간주되었다.
총 1080개 안구 조직 샘플을 6회 생물분석 실행으로 성공적으로 분석하였다. 샘플은 누액, 안구 결막, 각막, 방수 및 홍채/모양체로 구성되었다. 1:1 아세토니트릴: 물의 가변량을 테칸 프리덤 EVO 150을 사용하여 누액, 안구 결막, 각막 및 홍채/모양체 샘플에 첨가하였다. 용매의 부피를 개별 샘플 중량을 기준으로 하여 각각의 샘플에 대해 조정하여 모든 샘플, 표준물, 및 품질 관리 샘플에 대해 일정한 매트릭스 농도를 보장하였다. 분취물을 96-웰 샘플 플레이트로 옮기기 전에 모든 샘플을 초음파처리하고 볼텍싱하였다. HLQ 초과의 모든 샘플을 1:1 아세토니트릴: 물로 100X 희석하였다. 2개의 세트의 적어도 8종의 표준물 및 3종의 품질 관리물 (낮음, 중간, 및 높음, 3중으로)을 2종의 '0' 샘플 (내부 표준을 갖는 블랭크 매트릭스) 및 5종의 대조군 블랭크 (블랭크 매트릭스)와 함께 각각의 생물분석 실행에 포함하였다.
더치 벨티드 토끼 안구 조직에 대한 생물분석 범위의 요약은 표 4-3에 제공된다.
표 4-3 생물분석 범위 요약
Figure 112017081351493-pct00013
약어:
LLQ - 정량 하한치
ULQ - 정량 상한치
NA - 해당 없음
a 1:1 아세토니트릴: 물 중 분석물의 공칭 농도 (ng/mL)
b 평균 조직 중량에 기초한 정량화의 근사 한계.
c ULQ는 사용되는 최대 샘플 희석 배율을 포함하였음.
논의
누액을 제외하고는, 보다 높은 (0.75%) 농도의 비개질된 LE 제제 (제제 3)의 투여 후 LE에 대한 노출은 로테막스® 겔 (제제 4)과 비교하여 검사된 모든 안구 조직에서 유사하거나 또는 보다 더 컸다. 대부분의 경우에, 노출에서 관찰된 차이는 용량 비례-미만 (Cmax 및 AUC(0-24h)를 기준으로 하여 1.0- 내지 2.5-배 차이)이었고, 통계적으로 유의하지 않았다.
로테막스® 겔과 비교하는 경우에, 0.38% 마이크로화 제제 (제제 2)의 투여 후 LE에 대한 노출은 Cmax 및 AUC(0-24h)를 기준으로 하여, 검사된 모든 안구 조직에서 1.2- 내지 4.3-배 더 낮았다. 누액 및 각막에서, 노출에서의 차이는 통계적으로 유의하였다.
LE의 서브마이크로미터 입자로 제조된 보다 낮은 농도 (0.38%) 제제 (제제 1)의 국소 안구 투여는 Cmax 및 AUC(0-24h) 값을 기준으로 하여 로테막스® 겔 (제제 4)과 비교하여 방수에서 LE에 대해 유의하게 (1.9- 내지 2.5-배) 더 큰 노출을 제공하고 (p ≤ 0.05), 홍채/모양체 (1.0 - 내지 1.6-배) 및 각막 (1.0 내지 1.3-배)에서 LE에 대해 유사하거나 또는 약간 더 큰 노출을 제공하였다. LE에 대한 노출은 누액에서 (1.4- 내지 1.9-배) 더 낮고, 안구 결막에서 유의하게 (1.4- 내지 2.8-배) 더 낮았지만, 이들은 표적 조직으로 간주되지 않는다. 요약하면, Cmax 및/또는 AUC(0-24h) 값을 기준으로 하여, LE에 대한 노출은 로테막스® 겔과 비교하여 0.38% 서브마이크로미터 제제 (제제 1)의 투여 후 방수에서 유의하게 더 크고, 홍채/모양체 및 각막에서 유사하거나 더 크고, 누액 및 안구 결막에서 더 낮았다. 투여된 용량에서의 24% 감소에도 불구하고, 0.38% 서브마이크로미터 제제 (제제 1)의 경우에 LE에 대한 노출은 주요 표적 조직인 방수에서 통계적으로 더 높았다. 이 데이터는 서브마이크로미터 입자 크기가 주요 안구 조직에 대한 약물 침투를 증진시킴을 나타낸다.
로테막스® 겔 0.5% LE와 비교하여, 제제에 대한 배수 차이는 표 4-4 내지 4-6에 요약된다.
표 4.4 -- 배수 차이 -- 제제 1 (0.38% 서브마이크로미터 LE) vs. 제제 4 (0.5% 로테막스 겔)
Figure 112017081351493-pct00014
표 4.5-- 배수 차이 -- 제제 2 (0.38% 마이크로화 LE) vs. 제제 4 (0.5% 로테막스 겔)
Figure 112017081351493-pct00015
표 4.6-- 배수 차이 -- 제제 3 (0.75% 비개질된 LE) vs. 제제 4 (0.5% 로테막스 겔)
Figure 112017081351493-pct00016
실시예 5 -- 더치 벨티드 토끼에게 겔 제제 중 디플루프레드네이트의 단일 국소 안구 투여 후 21-데스아세틸 디플루프레드네이트의 안구 및 전신 약동학에 대한 입자 크기 및 농도의 효과의 조사
총 135마리 더치 벨티드 토끼를 이 약동학적 연구에 사용하였다. 투여 일에, 동물은 적절한 제제를 함유하는 단일 35-μL 국소 안구 용량을 각각의 눈에 제공받았다. 디플루프레드네이트 (DFBA)는 전구약물이며, 안구 점적주입 후에 21-데스아세틸 DFBA로 신속히 가수분해된다. 더치 벨티드 토끼 안구 조직 및 혈장에서의 21-데스아세틸 DFBA의 정량화에 대한 LC/MS/MS 방법은 정밀도 및 정확도를 평가하였지만, 완전히 검증되거나 또는 GLP-준수하지는 않았다. 전체적으로, 본 분석 방법의 수행은 이러한 비임상 PK 연구를 지지하는데는 허용가능한 것으로 간주되었다.
ㆍ제제 5-1 -- 0.05% 서브마이크로미터 DFBA 겔 현탁액 -- 조성물 B와 상응함, 0.2 μm의 Dv50 및 pH 6.1-6.2를 가짐
ㆍ제제 5-2 -- 0.2% 서브마이크로미터 DFBA 겔 현탁액 -- 제제 5-1과 유사하지만 0.2% DFBA를 함유함
ㆍ제제 5-3 -- 0.8% 서브마이크로미터 DFBA 겔 현탁액 -- 제제 5-1과 유사하지만 0.8% DFBA를 함유함
ㆍ제제 5-4 -- 0.8% 마이크로화 DFBA 겔 현탁액 -- 제제 5-3과 유사하지만 0.8% DFBA를 함유함, 3 μm의 Dv50을 가짐
ㆍ제제 5-5 -- 두레졸® 디플루프레드네이트 안과용 에멀젼, 0.05% DFBA, 멸균 보존된 안과용 현탁액
도 36-42는 다양한 안구 조직 및 혈장에서의 DFBA 대사물인 21-데스아세틸 디플루프레드네이트의 농도를 보고한다. 표 5.1은 DFBA의 단일 국소 안구 투여 후 토끼 방수에서의 대사물의 노출에 대한 DFBA의 제제 및 입자 크기의 효과를 요약한다. 표 5.2는 DFBA의 단일 국소 안구 투여 후 혈장에서의 21-데스아세틸 DFBA의 전신 노출에 대한 DFBA의 제제 및 입자 크기의 효과를 요약한다.
표 5.1 -- 토끼에게의 DFBA의 단일 국소 안구 투여 후 방수에서의 21-데스아세틸 DFBA의 노출에 대한 제제 및 입자 크기의 효과
Figure 112017081351493-pct00017
표 5.2 -- 토끼에게의 DFBA의 단일 국소 안구 투여 후 21-데스아세틸 DFBA의 전신 노출에 대한 제제 및 입자 크기의 효과
Figure 112017081351493-pct00018
하기 관찰이 이 연구로부터 이루어졌다.
0.05% DFBA와 서브마이크로미터 입자 크기 겔 현탁액 (제제 5-1)의 단일 국소 안구 투여는 0.05% DFBA 상업용 에멀젼 제품 (제제 5-5)과 비교하여 모든 안구 조직에서 활성 대사물의 유의하게 더 큰 농도 및 노출로 이어졌다. Cmax 및 AUC는 방수에서 대략 3-배 증가하였다.
DFBA 대사물 농도의 최대 농도 및 노출은 결막 및 각막에서 발견되고, 이어서 홍채/모양체 및 방수에서 발견되었다.
서브마이크로미터 겔 제제 중 DFBA의 증가하는 농도를 투여하는 것은 방수 및 다른 안구 조직에서의 활성 대사물의 노출의 증가로 이어졌으나; 이 증가는 용량-비례하지 않았다. 증가하는 농도의 서브마이크로미터 겔 제제 사이에서 방수에서의 Cmax에서 어떠한 유의한 차이도 없었다.
홍채/모양체를 제외하고, 임의의 안구 조직에서 0.8% DFBA에서의 서브마이크로미터 및 마이크로화 입자 (제제 5-3 및 5-4) 사이에 어떠한 유의한 차이도 없었다.
제제 5-1의 전신 노출은 국소 투여 후에 제제 5-5와 비교하여 유의하게 더 컸다. 전신 노출은 또한 DFBA (제제 5-2, 5-3 및 5-4)의 증가하는 농도에 따라 증가하였다.
실시예 6 - 안정성 연구
안정성 연구는 조성물 A가 2년 저장-수명 동안 저장-안정성임을 제시한 바 있다.
본 발명은 특정의 바람직한 실시양태가 참조로 기재된 바 있지만, 그의 특별하거나 또는 본질적인 특징으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태 또는 그의 변경으로 구현될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상기 기재된 실시양태는 모든 측면에서 예시적인 것으로 간주되고, 제한적인 것이 아니며, 본 발명의 범주는 상기 기재가 아니라 첨부된 청구범위에 의해 나타난다.

Claims (25)

  1. 제제 비히클 중에 현탁된 안과용 활성 성분을 포함하는 안과용 현탁액이며,
    안과용 활성 성분은 Dv90 < 5 μm 및 Dv50 < 1 μm를 갖는 입자로서 존재하는 로테프레드놀 에타보네이트이고,
    제제 비히클은
    가교된 카르복시비닐 중합체를 포함하는 현탁화제 및
    입자 크기 안정화제
    를 포함하고,
    가교된 카르복시비닐 중합체는 폴리카르보필이고, 입자 크기 안정화제는 적어도 0.05 중량%의 최소 임계 농도로 존재하여 입자 크기 보호 및 증진된 점도를 제공하는 히드록시프로필메틸 셀룰로스인
    안과용 현탁액.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 2년 동안 저장 안정성인 안과용 현탁액.
  3. 제1항에 있어서, 히드록시프로필메틸 셀룰로스가 히드록시프로필메틸 셀룰로스 E4M인 안과용 현탁액.
  4. 제1항에 있어서, 제제 비히클이 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 안과용 현탁액.
  5. 제4항에 있어서, 계면활성제가 폴록사머 407을 포함하는 것인 안과용 현탁액.
  6. 제1항에 있어서, 제제 비히클이 폴리카르보필, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴록사머 계면활성제, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 보레이트 완충제를 포함하는 것인 안과용 현탁액.
  7. 제1항에 있어서, 0.1 중량% 내지 0.4 중량%의 로테프레드놀 에타보네이트를 포함하는 안과용 현탁액.
  8. 제7항에 있어서, 0.38 중량%의 로테프레드놀 에타보네이트를 포함하는 안과용 현탁액.
  9. 제1항에 있어서, 안과용 활성 성분이 Dv90 < 3 μm 및 Dv50 < 1 μm를 갖는 입자로서 존재하는 것인 안과용 현탁액.
  10. 제1항에 있어서, 안과용 활성 성분이 Dv90 < 3 μm 및 Dv50 < 0.6 μm를 갖는 입자로서 존재하는 것인 안과용 현탁액.
  11. 제1항에 있어서,
    0.1 내지 0.4 중량%의 로테프레드놀 에타보네이트,
    0.1 내지 0.5 중량%의 폴리카르보필,
    0.1 내지 0.5 중량%의 히드록시프로필메틸 셀룰로스,
    0.001 내지 0.01 중량%의 벤즈알코늄 클로라이드,
    0.01 내지 0.1 중량%의 에데테이트 디소듐 2수화물,
    0.01 내지 0.1 중량%의 염화나트륨,
    0.1 내지 1.0 중량%의 폴록사머 비-이온성 계면활성제,
    0.1 내지 2 중량%의 글리세린 및 프로필렌 글리콜, 및
    0.01 내지 1 중량%의 보레이트 완충제
    를 포함하는 안과용 현탁액.
  12. 제1항에 있어서,
    3.80 mg/mL의 로테프레드놀 에타보네이트,
    3.75 mg/mL의 폴리카르보필,
    2.5 mg/mL의 히드록시프로필메틸 셀룰로스 E4M,
    0.03 mg/mL의 벤즈알코늄 클로라이드,
    0.55 mg/mL의 에데테이트 디소듐 2수화물,
    0.5 mg/mL의 염화나트륨,
    2.0 mg/mL의 폴록사머 407,
    8.8 mg/mL의 글리세린,
    4.4 mg/mL의 프로필렌 글리콜, 및
    5.0 mg/mL의 붕산
    을 포함하는 안과용 현탁액.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 안과용 활성 성분 입자가 입자 성장에 대해 보호되어, 안과용 현탁액을 40℃에서 8.5개월 동안 유리 바이알에 저장한 후 상기 입자가 1.23 μm 이하의 부피 평균 직경을 갖는 것인 안과용 현탁액.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10596107B2 (en) * 2015-01-26 2020-03-24 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic suspension composition
WO2017064731A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Ophthalmic solution of difluprednate
DK3245988T3 (da) 2016-05-18 2024-01-29 Sonikure Holdings Ltd System til ultralydsforstærket transskleral levering af lægemidler
US11344562B2 (en) 2017-08-15 2022-05-31 Nephron Pharmaceuticals Corporation Aqueous nebulization composition
EP3853317A4 (en) * 2018-09-21 2022-06-22 PS Therapy Ltd. ARTIFICIAL TEARS, CONTACT LENSES AND MEDICATION COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
JP6994061B2 (ja) * 2019-02-15 2022-01-14 ノバルティス アーゲー ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの製剤
WO2021034850A1 (en) * 2019-08-18 2021-02-25 Iview Therapeutics, Inc. In-situ gel forming ophthalmic formulations containing difluprednate
KR102271247B1 (ko) * 2020-11-04 2021-06-30 삼천당제약주식회사 안과용 현탁액 조성물의 제조방법
CN115554238A (zh) * 2022-10-25 2023-01-03 苏州欧康维视生物科技有限公司 眼用混悬液及其制备方法
CN115887372A (zh) * 2022-10-25 2023-04-04 苏州欧康维视生物科技有限公司 丙酸氟替卡松混悬液及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050182039A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Bausch & Lomb Incorporated Use of Loteprednol etabonate for the treatment of dry eye
US20100004225A1 (en) * 2008-06-18 2010-01-07 Otonomy, Inc. Controlled release aural pressure modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996335A (en) 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity
US4540930A (en) 1983-09-12 1985-09-10 Wisconsin Alumni Research Foundation Plywheel-powered mobile X-ray apparatus
WO1985002092A1 (en) 1983-11-14 1985-05-23 Bio-Mimetics Inc. Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith
NZ226171A (en) 1987-09-18 1990-06-26 Ethicon Inc Gel formulation containing polypeptide growth factor
US5192535A (en) 1988-02-08 1993-03-09 Insite Vision Incorporated Ophthalmic suspensions
IE63392B1 (en) 1988-02-08 1995-04-19 Insite Vision Inc Ophthalmic suspensions
US5124154A (en) 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5252318A (en) 1990-06-15 1993-10-12 Allergan, Inc. Reversible gelation compositions and methods of use
CA2134376C (en) 1993-12-20 2001-10-23 Haresh G. Bhagat Combinations of polymers for use in physiological tear compositions
AU684115B2 (en) * 1993-12-27 1997-12-04 Mitsubishi Chemical Corporation Ophthalmic suspension containing diflupredonate
TWI227143B (en) 1999-12-15 2005-02-01 Guo-Jiun Sung In situ gel formation for ophthalmic delivery by combining Pluronic/Carbopol medic composition and its preparing method
AR033151A1 (es) * 2001-04-12 2003-12-03 Sucampo Pharmaceuticals Inc Agente para el tratamiento oftalmico topico de las enfermedades inflamatorias oculares
US7001615B1 (en) 2001-12-07 2006-02-21 Alcon, Inc. Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension
AU2003261167A1 (en) * 2002-07-16 2004-02-02 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
CN100475192C (zh) 2003-06-13 2009-04-08 爱尔康公司 包含两种聚合物的协同组合的眼用组合物
US20050197303A1 (en) 2003-10-31 2005-09-08 Bausch & Lomb Incorporated Combination of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use
TWI358290B (en) 2004-12-02 2012-02-21 Alcon Inc Topical nepafenac formulations
US7919483B2 (en) 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US20100234336A1 (en) 2005-11-14 2010-09-16 Erning Xia Ophthalmic Compositions
US20120028947A1 (en) 2005-11-14 2012-02-02 Erning Xia Ophthalmic Compositions
US20070110812A1 (en) 2005-11-14 2007-05-17 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic composition for dry eye therapy
US8501800B2 (en) 2009-03-05 2013-08-06 Insite Vision Incorporated Controlled-release ophthalmic vehicles
CN101966143A (zh) 2009-07-28 2011-02-09 胡容峰 加替沙星温度及pH敏感眼用凝胶的制备与应用
PL2586426T3 (pl) 2009-12-03 2016-01-29 Alcon Res Ltd Zawiesiny zawierające nanocząsteczkowe polimery karboksywinylowe
AU2012312816A1 (en) * 2011-09-22 2014-04-24 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic gel compositions
KR102140989B1 (ko) 2012-05-03 2020-08-04 칼라 파마슈티컬스, 인크. 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자
CN104350063B (zh) 2012-05-08 2018-01-05 尼科斯眼药公司 疏水性治疗剂的制剂、其制备方法及应用
US8765725B2 (en) * 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
AU2013259150B2 (en) * 2012-05-11 2016-07-14 Activus Pharma Co., Ltd. Organic compound nanopowder, production method therefor, and suspension
US20160051503A1 (en) 2012-08-31 2016-02-25 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions with omega-3 fatty acids
US20150190407A1 (en) 2014-01-07 2015-07-09 Insite Vision Incorporated Methods for treatment of postoperative inflammation with reduced intraocular pressure
WO2016006702A1 (ja) 2014-07-11 2016-01-14 富士フイルム株式会社 眼科用水性組成物
WO2016006701A1 (ja) 2014-07-11 2016-01-14 富士フイルム株式会社 眼科用水性組成物の製造方法及び眼科用水性組成物
ES2951202T3 (es) 2014-07-28 2023-10-19 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Método para aumentar la biodisponibilidad y/o prolongar la acción oftálmica de un fármaco
US10596107B2 (en) 2015-01-26 2020-03-24 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic suspension composition

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050182039A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Bausch & Lomb Incorporated Use of Loteprednol etabonate for the treatment of dry eye
US20100004225A1 (en) * 2008-06-18 2010-01-07 Otonomy, Inc. Controlled release aural pressure modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lisa Schopf et al., Ophthalmology and Therapy, 2014, vol. 3, pp.63-72

Also Published As

Publication number Publication date
ES2924645T3 (es) 2022-10-10
JP2018507252A (ja) 2018-03-15
AU2016211745A1 (en) 2017-08-31
AU2023248145A1 (en) 2023-11-02
WO2016123079A1 (en) 2016-08-04
CN107427464A (zh) 2017-12-01
ES2966595T3 (es) 2024-04-23
EP3721868A1 (en) 2020-10-14
CA2975106A1 (en) 2016-08-04
PT3721868T (pt) 2022-08-12
PL3721868T3 (pl) 2022-11-07
US20230140895A1 (en) 2023-05-11
KR20170105610A (ko) 2017-09-19
US20200214977A1 (en) 2020-07-09
PL3250185T3 (pl) 2019-05-31
MX2017009699A (es) 2017-10-23
AU2021203027B2 (en) 2023-07-13
BR112017016016A2 (pt) 2018-03-20
HUE048564T2 (hu) 2020-08-28
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