WO2016006701A1 - 眼科用水性組成物の製造方法及び眼科用水性組成物 - Google Patents

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aqueous
aqueous ophthalmic
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cellulose derivative
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史朗 園家
泰之 泉
辻畑　茂朝
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富士フイルム株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an aqueous ophthalmic composition and an aqueous ophthalmic composition.
  • Carbonic anhydrase inhibitors used in ophthalmic compositions are generally solid and are insoluble or sparingly soluble in aqueous solvents such as water that are commonly used as ophthalmic carriers. Brinzolamide, which is effective as a carbonic anhydrase inhibitor, is also hardly soluble in water. Therefore, at present, an ophthalmic composition containing a carbonic anhydrase inhibitor is used in the form of a suspension. However, when used in the form of a suspension, there is a concern that the solid particles in the suspension may block light and prevent the field of vision temporarily when instilled.
  • the ophthalmic composition when used in the form of a suspension, if the particle size of the solid component is large, there is a concern that the eyeball may be irritated when instilled. For this reason, it is calculated
  • JP 2013-512894 A discloses a method in which a uniformly dispersed slurry containing a carbonic anhydrase inhibitor and a surfactant is autoclaved and the carbonic anhydrase inhibitor particles in the slurry are sized by a microfluidizer.
  • a method of mixing with a polymer slurry comprising a polymer and water is disclosed.
  • the method for preparing a carbonic anhydrase inhibitor described in WO 2012/053011 pamphlet, JP 2013-512894 A, US Pat. No. 6,071,904 and WO 2013/139444 is directed to carbonic anhydrase inhibition. Coagulant and surfactant are coexisted, and the carbonic anhydrase inhibitor is pulverized or sized after heat treatment, but the method described in each of the above documents contains a suspension containing sufficiently fine particles. Is difficult to get. Furthermore, it is possible to adjust the viscosity of the suspension by adding an aqueous solution containing a carboxyvinyl polymer, a cellulose derivative, etc. after the preparation of the suspension, but the carbonic anhydrase inhibitor contained in the suspension can be adjusted. The solid particles cannot be expected to be miniaturized, and the method described in each of the above documents does not effectively suppress blurring of the eyes when instilled.
  • the problem in the embodiment of the present invention is to produce an aqueous ophthalmic composition that contains particles obtained by refining a carbonic anhydrase inhibitor that is insoluble or hardly soluble in water, and that can suppress blurring of the eyes that occurs during instillation. It is to provide a method.
  • Another problem in the embodiment of the present invention is an aqueous ophthalmic composition that contains particles obtained by refining a carbonic anhydrase inhibitor that is insoluble or hardly soluble in water, and can suppress blurring of the eyes that occurs during eye drops. Is to provide.
  • Means for solving the problems include the following embodiments.
  • a method for producing an aqueous ophthalmic composition comprising wet-grinding a mixture containing a carbonic anhydrase inhibitor, a cellulose derivative, and water, wherein the 2% aqueous solution of the cellulose derivative is 20 ° C.
  • the manufacturing method of the ophthalmic aqueous composition whose viscosity in is 60 mPa * s or less.
  • the ophthalmic aqueous solution according to any one of [1] to [10], comprising at least a part of the components of the mixture to be wet pulverized, which is subjected to wet heat sterilization before the wet pulverization A method for producing the composition.
  • An aqueous ophthalmic composition comprising a carbonic anhydrase inhibitor, a cellulose derivative, and water, wherein the ophthalmic aqueous composition has an absorbance at an optical path length of 1 mm at a wavelength of 600 nm of 1.1 or less, and An aqueous ophthalmic composition in which the viscosity at 20 ° C. of a 2% by weight aqueous solution of a cellulose derivative is 60 mPa ⁇ s or less.
  • aqueous ophthalmic composition according to [17] or [18], wherein the polyoxyethylene fatty acid ester is a polyoxyethylene monostearate.
  • an aqueous ophthalmic composition containing particles obtained by refining a carbonic anhydrase inhibitor that is insoluble or difficult to dissolve in water and capable of suppressing the haze of the eye that occurs upon instillation.
  • a manufacturing method can be provided.
  • an aqueous ophthalmic composition that contains particles obtained by refining a carbonic anhydrase inhibitor that is insoluble or hardly soluble in water, and can suppress blurring of the eyes that occurs during eye drops. Things can be provided.
  • the term “process” is not limited to an independent process, and is included in the term if the intended purpose of the process is achieved even when it cannot be clearly distinguished from other processes. .
  • “to” indicates a range including numerical values described before and after that as a minimum value and a maximum value, respectively.
  • the amount of each component in the composition means the total amount of the plurality of substances present in the composition unless there is a specific notice when there are a plurality of substances corresponding to each component in the composition. To do.
  • the method for producing an aqueous ophthalmic composition of the present embodiment includes a carbonic anhydrase inhibitor that is insoluble or hardly soluble in water, and a cellulose derivative (hereinafter referred to as a 2% by mass aqueous solution having a viscosity at 20 ° C. of 60 mPa ⁇ s or less. It is a method for producing an aqueous ophthalmic composition comprising wet-grinding a mixture containing a specific cellulose derivative) and water (hereinafter sometimes referred to as a wet-grinding treatment step).
  • a diluent containing at least water is added to another step, for example, a wet-pulverized mixture (hereinafter sometimes referred to as a dilution step), and each component such as a raw material is sterilized.
  • Treatment hereinafter referred to as a sterilization treatment step
  • a sterilization treatment step Treatment
  • an aqueous ophthalmic composition of the present embodiment when preparing a suspension containing a carbonic anhydrase inhibitor that is insoluble or hardly soluble in water, first, before the wet grinding treatment, carbonic anhydrase inhibition is performed. A mixture containing an agent and a cellulose derivative having a viscosity at 20 ° C. of 2 mass% aqueous solution of 60 mPa ⁇ s or less and water is obtained, and the mixture is wet-pulverized.
  • the specific cellulose derivative is adsorbed on the cross-section of the solid carbonic anhydrase inhibitor, and the pulverized carbonic anhydrase inhibitor
  • the surface of the particles is considered to be efficiently coated with a specific cellulose derivative. Since the viscosity at 20 ° C. of a 2% by weight aqueous solution of the cellulose derivative used is 60 mPa ⁇ s or less, the mixture has a low viscosity. For example, when pulverization is performed using a pulverizing medium, the medium efficiently moves. This improves the dispersion efficiency.
  • a cellulose derivative having a viscosity of 2% by mass in aqueous solution at 20 ° C. of 60 mPa ⁇ s or less has high mobility of the molecule itself and can be efficiently adsorbed on the crushed cross section. For this reason, even if the pulverized particles are fine, it is presumed that reaggregation of the particles is suppressed and particles having a fine particle diameter are efficiently generated. Therefore, the carbonic anhydrase inhibitor particles in the mixture obtained through the wet pulverization treatment become fine, and the resulting ophthalmic aqueous composition has low absorbance and excellent transparency, so that it is blurred in eyes when instilled. Is considered to be suppressed. However, the effect
  • the wet pulverization treatment step is a step of subjecting a mixture containing a carbonic anhydrase inhibitor, a specific cellulose derivative, and water, which are insoluble or hardly soluble in water, to a wet pulverization treatment.
  • the carbonic anhydrase inhibitor used in the present embodiment is a solid component insoluble in water or hardly soluble in water, it is necessary to make it finer in order to apply it to an aqueous ophthalmic composition.
  • the carbonic anhydrase inhibitor is a solid component insoluble in water or hardly soluble in water
  • the free form of the carbonic anhydrase inhibitor, which is a solid component has a pH of 6.0.
  • dissolved in water at 25 ° C. in the neutral region of ⁇ 8.0 it means a solid component having a solubility of carbonic anhydrase inhibitor in 1 g (1 mL) of water at any pH of 10 mg or less.
  • the mixture subjected to the wet pulverization treatment step contains a carbonic anhydrase inhibitor, a specific cellulose derivative, and water.
  • a method for preparing the mixture first, a method in which the specific cellulose derivative and water are well stirred, the specific cellulose derivative is dissolved in water, and then a carbonic anhydrase inhibitor is added to the obtained solution.
  • the water may be at room temperature or may be heated as necessary.
  • the aqueous ophthalmic composition is sufficiently sterilized in consideration of the safety during instillation.
  • the sterilization process will be described in detail below.
  • the content of the specific cellulose derivative in the mixture is preferably 10 parts by mass to 300 parts by mass and more preferably 15 parts by mass to 150 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the carbonic anhydrase inhibitor contained in the mixture. Is more preferably 20 to 60 parts by mass.
  • a mixture containing at least a carbonic anhydrase inhibitor, a specific cellulose derivative, and water is wet pulverized.
  • a suspension containing fine particles of the carbonic anhydrase inhibitor can be prepared by allowing the carbonic anhydrase inhibitor and the specific cellulose derivative to coexist in the mixture. For example, even if a mixture containing a carbonic anhydrase inhibitor and water is wet pulverized and then a specific cellulose derivative is added to the obtained suspension, the effect of this embodiment cannot be sufficiently obtained.
  • the wet pulverization treatment can be performed by a conventional method.
  • the wet pulverization can be performed by applying a known wet pulverization apparatus such as a ball mill, a bead mill, a roll mill having a plurality of rolls, a colloid mill, or a cone mill.
  • the sizing can be performed by applying a high-pressure dispersing apparatus such as a microfluidizer described in JP 2013-512891 A.
  • the wet pulverization method is preferably a method using a ball mill, a bead mill or the like, and more preferably a bead mill.
  • the bead mill may be a batch type device, a circulation type device, a continuous type device, or a combination thereof.
  • the batch-type apparatus is an apparatus that performs pulverization by putting the entire amount of liquid to be processed into a bead mill container together with a pulverizing medium.
  • the circulation type device is a device for processing by circulating the liquid to be processed between the tank and the bead mill container.
  • the continuous apparatus is an apparatus in which a liquid to be processed passes continuously through a plurality of bead mill containers.
  • the diameter of the beads used in the bead mill is preferably 0.03 mm to 5 mm, more preferably 0.1 mm to 3 mm, and still more preferably 0.3 mm to 1 mm.
  • the dispersion after the wet pulverization treatment and the beads can be easily separated, and the carbonic anhydrase inhibitor particles can be efficiently refined.
  • the types of beads include glass beads, low alkali glass beads, non-alkali glass beads, zirconia / silica ceramic beads, yttria-stabilized zirconia beads, silicon nitride beads, alumina beads, high-purity alumina beads, and titania beads. From the viewpoint of actual use in pharmaceutical production, yttria-stabilized zirconia beads are preferable. The yttria-stabilized zirconia beads are sometimes simply referred to as zirconia beads.
  • the mixture to be wet pulverized in addition to the carbonic anhydrase inhibitor, the specific cellulose derivative, and water, various optional components can be contained in the mixture to be wet pulverized as desired. Further, before the mixture is processed in the wet pulverization apparatus, the mixture is made into a slurry suitable for the wet pulverization process, for example, 5 to 100 times by mass with respect to the carbonic anhydrase inhibitor, Preferably about 5 to 50 times, more preferably about 5 to 25 times the amount of water can be added to the mixture.
  • the concentration of the carbonic anhydrase inhibitor during the wet pulverization treatment is preferably 0.5 to 20 parts by mass and more preferably 0.8 to 12 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the mixture to be wet pulverized. 1 part by mass to 10 parts by mass is particularly preferable.
  • a stirring disk is connected to the bead mill apparatus, and a bead mill container containing the mixture is attached, and is cooled with a refrigerant, preferably cooling water, preferably at a temperature of ⁇ 10 ° C. to 30 ° C., more preferably 2 ° C. to 15 ° C.
  • the carbonic anhydrase inhibitor which is a solid component, is pulverized into fine particles by performing bead mill dispersion under the conditions of a rotation speed of preferably 100 rpm to 10,000 rpm, more preferably 400 rpm to 6000 rpm.
  • a bead mill dispersion is performed under the conditions described above to prepare a suspension containing fine particles of a carbonic anhydrase inhibitor.
  • the bead mill apparatus a known apparatus can be appropriately selected and used as long as the diameter of the beads used for dispersion and pulverization is in the above-described preferable range.
  • the solid carbonic anhydrase inhibitor is refined, and the resulting carbonic anhydrase inhibitor is re-aggregated by the function of the specific cellulose derivative that coexists. Suppressed and become fine particles with excellent dispersibility.
  • beads are separated by a conventional method to obtain a mixture containing carbonic anhydrase inhibitor fine particles.
  • the wet-pulverized mixture becomes a suspension, and the suspension is diluted as necessary to prepare physical properties suitable for an ophthalmic preparation.
  • An ophthalmic preparation can be produced by adding and diluting the obtained suspension with a diluent containing at least water as necessary.
  • the dilution liquid may be a liquid composed only of water, or may be a liquid containing arbitrary components such as a viscosity adjusting agent and a pH adjusting agent.
  • a diluent containing a viscosity modifier or the like By using a diluent containing a viscosity modifier or the like according to the purpose, it can be adjusted to physical properties suitable as an ophthalmic preparation.
  • the diluted solution, together with water and other components to be contained as required, is preferably sterilized and then added to the mixture after the wet pulverization treatment for dilution.
  • the aqueous ophthalmic composition is preferably sterilized in consideration of safety at the time of instillation.
  • each component used for the production of the ophthalmic aqueous composition can be sterilized and the ophthalmic aqueous composition can be prepared while maintaining the sterility.
  • the sterilization treatment may be performed at the stage of each component included in the aqueous ophthalmic composition, may be performed in any of the manufacturing processes, or may be performed after the preparation of the aqueous ophthalmic composition. A plurality of sterilization treatments may be performed in combination.
  • the sterilization process in the method for producing the aqueous ophthalmic composition of the present embodiment will be described.
  • the carbonic anhydrase inhibitor used in the method for producing the aqueous ophthalmic composition of the present embodiment is a solid component and a stable compound. Moreover, since the specific cellulose derivative is also excellent in heat stability, these components can be subjected to various sterilization treatments.
  • sterilization treatment sterilization treatment using dry heat treatment, autoclave sterilization treatment using steam, which is an example of wet heat sterilization treatment, filtration sterilization treatment, plasma sterilization treatment, sterilization treatment using chemicals such as sterilants, and sterilization gas such as ethylene oxide gas are used. Examples thereof include sterilization treatment used, and sterilization treatment in which radiation such as gamma rays is irradiated.
  • the use of chemicals or sterilization gas for sterilization is concerned with the influence of residual components and by-products.
  • autoclave sterilization, dry heat sterilization, and filtration sterilization are preferable, and autoclave sterilization is more preferable.
  • the mixture to be wet pulverized is preferably autoclaved before the wet pulverization.
  • sterilization can be performed using an autoclave apparatus at a temperature of 110 ° C. to 130 ° C. for 5 minutes to 60 minutes.
  • the sterilization treatment of low heat-stable components that are decomposed or denatured by heat is preferably not sterilized but, for example, sterilized by filtration sterilization treatment, long-term heat sterilization treatment at low temperature, etc. Treatment is more preferred. In addition, it is possible to sterilize even a component having good heat stability.
  • filter sterilization it is preferable to use a filter for sterilization having a pore size of 0.2 ⁇ m or less. A commercially available product can be used as the filter for sterilization.
  • the mixture used for the wet pulverization treatment contains components that can be sterilized by autoclave, that is, a carbonic anhydrase inhibitor, a specific cellulose derivative, and water. Furthermore, it is preferable to prepare a liquid (hereinafter sometimes referred to as “A liquid”) containing an optional component excellent in thermal stability if desired, and to perform autoclave sterilization treatment. Ingredients for use in the wet pulverization treatment that have low thermal stability and are not preferred for autoclave sterilization, such as sorbic acid to be described later, are contained in the mixture. Can be prepared and subjected to filtration sterilization treatment or the like.
  • Liquid B may contain a component having excellent thermal stability, or may be a liquid containing only sterilized water. Then, the mixture containing A liquid and B liquid after sterilization can be prepared, and this mixture can be attached
  • a diluting liquid hereinafter also referred to as “C liquid”
  • C liquid a diluting liquid
  • An aqueous ophthalmic composition having desired physical properties by wet-grinding the mixture containing the liquid A and the liquid B described above and diluting the mixture obtained by separating the media for grinding with the liquid C, that is, An ophthalmic preparation can be produced.
  • Solution C can be sterilized by heat sterilization such as autoclave sterilization.
  • any other process can be included.
  • steps for example, the sterilization step described above, a mixing step for preparing a mixture to be used in the wet pulverization treatment step, a coarse dispersion step for uniformizing the mixture to be used in the wet pulverization treatment step, a wet pulverization treatment step and a dilution
  • any mixing step for making each component contained in the obtained suspension or the like more uniform, or a dispersion treatment step for imparting a shearing force, a pH adjustment step, a constant volume step, an aqueous composition can be arbitrarily performed.
  • the filling process etc. which fill a container are mentioned.
  • the aqueous ophthalmic composition obtained by the method for producing an aqueous ophthalmic composition of the present embodiment is a suspension in which carbonic anhydrase inhibitor particles contained in the aqueous ophthalmic composition are fine and reaggregation is suppressed. It is a liquid.
  • the absorbance at an optical path length of 1 mm at a wavelength of 600 nm of the ophthalmic aqueous composition is preferably 1.1 or less, more preferably 0.7 or less, More preferably, it is 0.4 or less.
  • the carbonic anhydrase inhibitor particles are sufficiently refined, so that the absorbance of the ophthalmic aqueous composition is 1.1 or less.
  • the lower limit of the absorbance is not particularly limited, but can be an absorbance exceeding 0.0001.
  • the absorbance in this specification is an absorbance corresponding to an optical path length of 1 mm at a wavelength of 600 nm as described above. However, when it is difficult to measure at an optical path length of 1 mm due to physical properties such as the viscosity of an ophthalmic aqueous composition.
  • the absorbance can also be measured by diluting the ophthalmic aqueous composition with water.
  • the absorbance measured by the optical path length obtained by multiplying the dilution factor by 1 mm is taken as the optical path length of 1 mm.
  • the absorbance measured by diluting the composition 10 times the value of the optical path length of 10 mm is measured.
  • the composition is diluted at a volume ratio of 1 to 10 times.
  • the optical path length is measured at 25 ° C.
  • the viscosity of the aqueous ophthalmic composition obtained by the method for producing an aqueous ophthalmic composition of the present embodiment is preferably in the range of 10 mPa ⁇ s to 200 mPa ⁇ s at 25 ° C., and 20 mPa ⁇ s to 100 mPa ⁇ s. It is more preferable that it is in the range. If the viscosity of the ophthalmic aqueous composition is within the above range, it is comfortable to apply when instilled, and it is preferable because it can provide good retention on the surface of the eyeball when the ophthalmic aqueous composition is instilled. .
  • the viscosity of the ophthalmic aqueous composition can be measured by the method described in the Japanese Pharmacopoeia 16th revision.
  • the ophthalmic aqueous composition in this embodiment is an ophthalmic aqueous composition containing a carbonic anhydrase inhibitor, a cellulose derivative, and water, and has an optical path length of 1 mm at a wavelength of 600 nm.
  • An aqueous ophthalmic composition having a viscosity of 20 m ° C. or less of a 2% by mass aqueous solution of a cellulose derivative of 1.1 m or less and 60 mPa ⁇ s or less.
  • the carbonic anhydrase inhibitor is not particularly limited as long as it is a carbonic anhydrase inhibitor which is a solid component insoluble in water or hardly soluble in water.
  • a carbonic anhydrase inhibitor that is insoluble or hardly soluble in water is obtained by dissolving a free form in water at 25 ° C. in a neutral region having a pH of 6.0 to 8.0.
  • the solubility in 1 g of water at any pH, that is, 1 mL of water is 10 mg or less.
  • Examples of the carbonic anhydrase inhibitor used in the production of the ophthalmic aqueous composition in the present embodiment include brinzolamide, dorzolamide, acetazolamide, metazolamide and the like, and these may be in the form of a salt.
  • Brinzolamide, dorzolamide, acetazolamide, and metazolamide all have a solubility in 1 g of water at 25 ° C. of 10 mg or less at any pH in the neutral range of 6.0 to 8.0.
  • the salt in the case where the carbonic anhydrase inhibitor forms a salt is not particularly limited as long as it is a salt that is usually used as a medicine.
  • examples of the salt include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a quaternary ammonium salt, a salt with a halogen ion, a salt with an alkali metal, and an alkaline earth Examples thereof include salts with metals, metal salts, salts with ammonia, and salts with organic amines.
  • salts with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Salts with organic acids include acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, sulfuric acid And salts with methyl, naphthalenes
  • Examples of quaternary ammonium salts include salts with methyl bromide, methyl iodide and the like.
  • Examples of the salt with halogen ion include salts with bromine ion, chlorine ion, iodine ion and the like.
  • Examples of the salt with an alkali metal include salts with lithium, sodium, potassium and the like, and examples of the salt with an alkaline earth metal include salts with calcium, magnesium and the like.
  • Examples of the metal salt include salts with iron, zinc and the like.
  • Salts with organic amines include triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxy And salts with methyl) -1,3-propanediol, procaine, N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine and the like.
  • the carbonic anhydrase inhibitor contained in the ophthalmic aqueous composition of the present embodiment is preferably at least one selected from brinzolamide and dorzolamide, more preferably brinzolamide.
  • brinzolamide can be used in the form of a salt, it is preferable to use it as a free form not forming a salt from the viewpoint that it has a track record of use and has a good pharmacological effect.
  • the carbonic anhydrase inhibitor contained in the ophthalmic aqueous composition of the present embodiment may be only one type or two or more types.
  • content of each component shown below is based on content with respect to the total amount of the ophthalmic aqueous composition used for eye drops unless otherwise specified.
  • the total amount of the carbonic anhydrase inhibitor in the total amount of the ophthalmic aqueous composition is preferably 0.1% by mass to 10% by mass, and preferably 0.2% by mass to 5% by mass from the viewpoint of exerting sufficient medicinal effects. More preferred is 0.5 to 2% by mass.
  • the content of the carbonic anhydrase inhibitor is a free body equivalent amount.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present embodiment contains a specific cellulose derivative. Any cellulose derivative can be used without particular limitation as long as the viscosity of a 2% by weight aqueous solution of the cellulose derivative at 20 ° C. is 60 mPa ⁇ s or less.
  • the viscosity of a 2% by weight aqueous solution of a cellulose derivative at 20 ° C. is more preferably 30 mPa ⁇ s or less, and further preferably 7 mPa ⁇ s or less.
  • it is 1 mPa * s or more from a viewpoint of an effect.
  • Preparation of a 2% by weight aqueous solution of a cellulose derivative can be performed by a conventional method.
  • an aqueous solution of a specific cellulose derivative can be prepared by containing a weighed cellulose derivative in water such as ion-exchanged water or pure water and sufficiently stirring.
  • the value measured by the method described in the 16th revision of the Japanese Pharmacopoeia is used for the viscosity at 20 ° C. of a 2% by weight aqueous solution of a cellulose derivative.
  • Specific cellulose derivatives that can be used in the ophthalmic aqueous composition of the present embodiment include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, and the like. .
  • hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose and the like are preferable, and hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose and the like are more preferable.
  • the specific cellulose derivative contained in the ophthalmic aqueous composition may be only one kind or two or more kinds.
  • the specific cellulose derivative is contained in an amount of 10 to 300 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the carbonic anhydrase inhibitor contained in the mixture.
  • the content is preferably 15 to 150 parts by mass, more preferably 20 to 60 parts by mass.
  • the content of the specific cellulose derivative relative to the total amount of the ophthalmic aqueous composition obtained by the method for producing the ophthalmic aqueous composition of the present embodiment and the ophthalmic aqueous composition of the present embodiment is 0.1 mass in total. % To 3% by mass is preferable, and 0.15% to 1.5% by mass is more preferable.
  • the aqueous ophthalmic composition of this embodiment preferably contains a carboxyvinyl polymer.
  • a carboxyvinyl polymer By containing the carboxyvinyl polymer, the viscosity of the composition is appropriately adjusted, and when the ophthalmic aqueous composition is instilled, good retention on the surface of the eyeball can be imparted. Further, since the mixture subjected to the wet pulverization treatment contains the carboxyvinyl polymer, the carboxyvinyl polymer works as a dispersant, and the speed of the wet pulverization treatment can be improved.
  • carboxyvinyl polymer a carboxyvinyl polymer having a viscosity of 4000 mPa ⁇ s to 40,000 mPa ⁇ s in a 0.5 mass% aqueous solution at 25 ° C. and pH 7.5 is preferable.
  • examples of commercially available carboxyvinyl polymers that can be used in the aqueous ophthalmic composition include Carbopol (registered trademark) 971 PNF, Carbopol (registered trademark) 974 PNF, and Carbopol (registered trademark) 71 GNF (above, Lubrizol Corporation).
  • Carbopol (registered trademark) 974 PNF and Carbopol (registered trademark) 971 PNF are preferable from the viewpoint of solubility.
  • the viscosity of a 0.5% by mass aqueous solution of carboxyvinyl polymer can be measured by the method described in Pharmaceutical Additive Standard 2013.
  • the carboxyvinyl polymer may be added in any step, but may be contained in a mixture subjected to a wet pulverization treatment or a dilution liquid in a dilution step. Preferably, it is more preferably contained in the mixture to be wet pulverized and the diluent in the dilution step.
  • the content of the carboxyvinyl polymer is preferably from 0.1% by mass to 10% by mass, more preferably from 0.2% by mass to 5% by mass, based on the total amount of the ophthalmic aqueous composition. More preferably, the content is 3% by mass to 1% by mass.
  • the carboxyvinyl polymer is preferably contained in an amount of 0.1 to 50 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the carbonic anhydrase inhibitor contained in the mixture subjected to the wet pulverization treatment. More preferably, it is contained in an amount of 3 parts by mass to 10 parts by mass.
  • the polyoxyethylene fatty acid ester is useful in that the particles of the carbonic anhydrase inhibitor contained in the ophthalmic aqueous composition are further refined to more effectively suppress the blurring of the eyes that occurs at the time of instillation.
  • the polyoxyethylene fatty acid ester include polyoxyethylene monostearic acid ester (polyoxyl stearate) such as polyoxyl 40 stearate, polyoxyl stearate 45, polyoxyl stearate 55, and the use record as eye drops. From the viewpoint of the above, polyoxyl 40 stearate is preferable.
  • the polyoxyethylene fatty acid ester contained in the ophthalmic aqueous composition may be only one type or two or more types.
  • polyoxyethylene fatty acid ester is contained in the mixture by which a wet grinding process is carried out.
  • the content of the polyoxyethylene fatty acid ester is preferably 0.001% by mass to 0.1% by mass and preferably 0.01% by mass to 0.05% by mass with respect to the total amount of the ophthalmic aqueous composition. Is more preferable.
  • the carbonic anhydrase inhibitor particles can be made finer in particle size, reducing the absorbance, and more effective for the blurred vision that occurs during eye drops. Can be suppressed.
  • sorbic acid salts include sodium salts and potassium salts, and potassium salts are preferred from the viewpoint of use as eye drops.
  • sorbate, especially potassium sorbate is known as a preservative, the combined use with the pulverized material in the wet pulverization treatment is useful for refining the carbonic anhydrase inhibitor. It is a new finding that they found.
  • one or more selected from sorbic acid and salts thereof can be contained in a mixture that is subjected to a wet pulverization treatment.
  • One or more compounds selected from sorbic acid and salts thereof are preferably contained in the liquid B when preparing the mixture from the viewpoint of thermal stability.
  • the content of the compound selected from sorbic acid and a salt thereof is preferably 0.01% by mass to 0.1% by mass, and 0.03% by mass to 0.05% by mass with respect to the total amount of the ophthalmic aqueous composition. % Is more preferable.
  • surfactant As the surfactant, a known surfactant that can be applied as an aqueous ophthalmic composition, has good biocompatibility, is not irritating, and can improve the dispersion stability of solid particles is not particularly limited. Can be used. Examples of the surfactant include an anionic surfactant, a cationic surfactant, an amphoteric surfactant, a nonionic surfactant, and the like, and a nonionic surfactant is preferable.
  • Nonionic surfactants include alkylaryl polyether alcohol polymers such as tyloxapol; polyoxyethylene polyoxypropylene polymers (poloxamers) such as Pluronic (trade name, BASF), Lutrol (trade name, BASF) Polyoxyethylene alkylphenyl ethers such as Triton X-100 (trade name, Dow Chemical Company); polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyethylene monostearate (also referred to as polyoxyl stearate); polyoxyethylene sorbitan Fatty acid esters such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Ter and polyoxyethylene sorbitan monostearate; polyoxyethylene castor oil such as polyoxyl 35 castor oil; polyoxyethylene hydrogenated castor oil; sorbitan fatty acid ester such as sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitin Acid esters and
  • the surfactant has good thermal stability, when preparing the mixture, it can be contained in a liquid (liquid A) containing a carbonic anhydrase inhibitor, a specific cellulose derivative, and water.
  • liquid A liquid containing a carbonic anhydrase inhibitor, a specific cellulose derivative, and water.
  • the content is preferably 0.005% by mass to 1.0% by mass with respect to the total amount of the ophthalmic aqueous composition.
  • Isotonic agents include sodium chloride, glycerol, glucose, mannitol and sorbitol, which are commonly used in eye drops.
  • sodium chloride is preferable as a tonicity agent because it has a superior dispersibility when formulated, provides a composition that suppresses the formation of aggregates and is excellent in redispersibility.
  • the tonicity agent is an amount that makes the ophthalmic aqueous composition have an osmotic pressure equivalent to that of tears, specifically, an osmotic pressure ratio (ratio of osmotic pressure to physiological saline) in the range of 0.9 to 1.2. It is preferable to be added.
  • the isotonic agent is preferably contained in the diluent (solution C) because it is used to prepare the final physical properties of the ophthalmic aqueous composition.
  • the buffer is not particularly limited as long as it is a compound having a buffer capacity in the range of pH 4 to 10 of the composition.
  • buffering agents include: acetates such as sodium acetate; phosphates such as sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate; ⁇ -aminocaproic acid Amino acid salts such as sodium glutamate; boric acid and its salts; and mixtures thereof.
  • the pH adjuster examples include hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, tartaric acid, sodium potassium hydroxide, sodium carbonate, and sodium bicarbonate.
  • the ophthalmic aqueous composition is preferably adjusted to pH 4 to 10, and more preferably adjusted to pH 6 to 8, which is a range in which irritation to the mucous membrane of the eye is less.
  • chelating agent examples include disodium edetate, trisodium edetate, tetrasodium edetate, diethyleneaminepentaacetic acid, and mixtures thereof. Of these, disodium edetate is preferable.
  • the content of the chelating agent is preferably 0.001% by mass to 0.1% by mass with respect to the total amount of the ophthalmic aqueous composition. Since the buffer, the pH adjuster, and the chelating agent are used for the preparation of the final physical properties of the ophthalmic aqueous composition, in the method for producing an ophthalmic aqueous composition of the present embodiment, a diluent ( (C liquid).
  • Antioxidants include ascorbates such as ascorbic acid and sodium ascorbate; tocopherols; sodium sulfite, potassium sulfite, magnesium sulfite, calcium sulfite, sodium bisulfite, potassium bisulfite, magnesium bisulfite, calcium bisulfite, metabisulfite And sulfites such as sodium sulfite, potassium metabisulfite, calcium metabisulfite, sodium thiosulfate and sodium hydrogensulfite.
  • Preservative By containing a preservative, contamination by microorganisms such as fungi and bacteria can be prevented.
  • a preservative a compound having antibacterial action and antifungal action, applicable to the eye, good biocompatibility and suppressed irritation may be used.
  • Preservatives include quaternary ammonium salts such as benzalkonium chloride and benzethonium chloride; cationic compounds such as chlorhexidine gluconate; methyl p-hydroxybenzoate, ethyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate, p-hydroxybenzoic acid esters such as butyl p-hydroxybenzoate; alcohol compounds such as chlorobutanol and benzyl alcohol; sodium dehydroacetate; thiomersal; and mixtures thereof.
  • the quaternary ammonium salt is a composition that suppresses the formation of aggregates by the fine particles of the carbonic anhydrase inhibitor, prevents a decrease in pH, and is excellent in redispersibility and stability.
  • the quaternary ammonium salt is more preferably benzalkonium chloride or benzethonium chloride.
  • the content of the preservative is preferably in the range of 0.001% by mass to 0.05% by mass, and in the range of 0.002% by mass to 0.01% by mass with respect to the total amount of the ophthalmic aqueous composition. More preferably. Since the preservative is used for the preparation of the final physical properties of the aqueous ophthalmic composition, the preservative is preferably contained in the diluent (solution C).
  • the aqueous ophthalmic composition can contain polyethylene glycol (macrogol) or the like for the purpose of adjusting the viscosity, improving the stability of the aqueous ophthalmic composition, and improving productivity.
  • polyethylene glycol at least one of Macrogol 4000 and Macrogol 6000 is preferable from the viewpoint of use as an eye drop.
  • Each component used in the ophthalmic aqueous composition is sterilized according to its characteristics and the time of manufacture, and used in the ophthalmic aqueous composition.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present embodiment containing the components described above and the ophthalmic aqueous composition obtained by the method for producing the aqueous ophthalmic composition of the present embodiment are in the form of fine particles of carbonic anhydrase inhibitor. Therefore, the light absorbency is low, and blurring of the eyes at the time of instillation is effectively suppressed.
  • the dosage form of the ophthalmic aqueous composition is not particularly limited, and generally includes ophthalmic preparations.
  • Example 1 to Example 17, Comparative Example 1 to Comparative Example 7 An ophthalmic aqueous composition was prepared according to the following method.
  • Preparation of solution A First, a solution A containing a carbonic anhydrase inhibitor and capable of autoclaving was prepared.
  • Table 1 is a table that describes the components and amounts contained in the liquid A used in the production of the ophthalmic aqueous compositions of the examples and comparative examples.
  • component A components shown in Table 1 raw materials other than brinzolamide, which is a carbonic anhydrase inhibitor, were stirred in a beaker to obtain a solution in which water-soluble components were dissolved.
  • Brinzolamide the solution prepared above, and 306 g of a stirring disk and yttria-stabilized zirconia beads (YTZ ball 0.5 mm, Nikkato) were placed in a bead mill container and stirred to prepare A liquid.
  • a lid was attached to the bead mill container containing the liquid A, and sterilization was performed at 123 ° C. for 40 minutes using an autoclave apparatus (SP200, Yamato Scientific Co., Ltd.).
  • the B liquid used for a mixture was prepared.
  • Table 2 is a table that describes the components and amounts contained in the liquid B used in the production of the ophthalmic aqueous compositions of the examples and comparative examples.
  • the B liquid may be a liquid containing only water.
  • the B liquid component of Table 2 was stirred and melt
  • water was used as it was.
  • a stirring disk is connected to a bead mill (batch-type ready mill, vertical bead mill “RMB”, Imex Co., Ltd.), and the bead mill container containing the mixture is cooled with 10 ° C. cooling water while rotating at 2400 rpm and processing time.
  • the bead mill dispersion was performed under the condition of 4.5 hours to obtain a dispersion liquid containing finely pulverized fine particles of brinzolamide as a solid component.
  • C liquid for diluting the mixture containing the fine particle of the carbonic anhydrase inhibitor obtained by the wet grinding process was prepared.
  • Table 3 is a table that describes the components and amounts contained in the liquid C used in the production of the ophthalmic aqueous compositions of the examples and comparative examples.
  • C solution components listed in Table 3 are dissolved by stirring in a beaker, pH adjustment is performed, sterilization is performed using an autoclave apparatus at 121 ° C. for 20 minutes, and pH is 7.4 for dilution. A liquid was obtained.
  • Brinzolamide carbonic anhydrase inhibitor: Indoco Remedies
  • Tyloxapol surfactant: sigma aldrich
  • Triton registered trademark
  • X-100 trade name, MP Biomedicals: surfactant
  • Poloxamer 407 trade name: Rutrol F127, BASF: polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer
  • HPMC TC-5E Hydrophilic polyoxypropylmethylcellulose, trade name TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: Specific cellulose derivative, 2% viscosity: 2.5 mPa ⁇ s to 3.5 mPa ⁇ s)
  • HPMC TC-5R hydroxypropyl methylcellulose, trade name TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: specific cellulose derivative, 2% viscosity: 5.2 mPa ⁇ s to 7.0 mPa ⁇ s) MC
  • aqueous ophthalmic composition was sampled, diluted 10-fold with water, and placed in a glass cell having an optical path length of 10 mm using a spectrophotometer (V-630BIO type (JASCO Corporation), and the absorbance at a wavelength of 600 nm was measured. The results were also shown in Tables 4 to 6. When the absorbance was 1.1 or less, it was determined that the brinzolamide particles were sufficiently fined.
  • Example 18 to 22 An ophthalmic aqueous composition was prepared according to the following method. (Preparation of solution A) First, a solution A containing a carbonic anhydrase inhibitor and capable of autoclaving was prepared. Table 7 is a table in which components and amounts contained in the liquid A used in the production of each of the aqueous ophthalmic compositions of Examples 18 to 22 were described. Among the liquid A components shown in Table 7, raw materials other than brinzolamide, which is a carbonic anhydrase inhibitor, were stirred in a beaker to obtain a solution in which water-soluble components were dissolved.
  • brinzolamide which is a carbonic anhydrase inhibitor
  • Brinzolamide the solution prepared above, and 306 g of a stirring disk and yttria-stabilized zirconia beads (YTZ ball 0.5 mm, Nikkato) were placed in a bead mill container and stirred to prepare A liquid.
  • YTZ ball 0.5 mm, Nikkato
  • a lid was attached to the bead mill container containing the liquid A, and wet heat sterilization was performed at 123 ° C. for 40 minutes using an autoclave apparatus (SP200, Yamato Scientific Co., Ltd.).
  • Table 8 is a table in which the components and amounts contained in the liquid B used in the production of the ophthalmic aqueous compositions of Examples 18 to 22 are described.
  • the component B components shown in Table 8 were stirred and dissolved in a beaker, and sterilized by filtration using a sterilization filter having a pore size of 0.2 ⁇ m.
  • Example 9 is a table in which the components and amounts contained in the liquid C used in the production of the ophthalmic aqueous compositions of Examples 18 to 22 are described. In Examples 18, 19, 21 and 22, the same solution C was used. However, as will be described later, the order of addition of the C liquid is different between Example 18 and Examples 19, 21, and 22.
  • Solution C components listed in Table 9 were dissolved by stirring in a beaker, pH adjustment was performed, and heat and heat sterilization was performed using an autoclave apparatus at 121 ° C. for 20 minutes, and C for dilution at pH 7.4. A liquid was obtained.
  • Example 18 17 g of B liquid was added.
  • Examples 19, 21, and 22 8.5 g of B solution and 25.5 g of C solution were added.
  • Example 20 B liquid 8.5g and water 25.5g were added. After each of the above liquids was added, the mixture was further stirred to obtain a mixture that was wet pulverized in Examples 18-22.
  • Table 10 The composition of the mixture to be wet pulverized in each example is shown in Table 10 below.
  • a stirring disk is connected to a bead mill apparatus (batch type ready mill, vertical type bead mill “RMB”: trade name, Imex Co., Ltd.), and the bead mill container containing the mixture is cooled with 10 ° C. cooling water while rotating at 800 rpm.
  • the bead mill dispersion was performed under the conditions described above, and 1 g of the dispersion was sampled every 30 minutes.
  • aqueous ophthalmic composition was sampled, diluted 10-fold with water, and placed in a glass cell having an optical path length of 10 mm using a spectrophotometer (V-630BIO type (JASCO Corporation), and the absorbance at a wavelength of 600 nm was measured.
  • the time required for the absorbance to be 0.2 or less was defined as the time required for the wet pulverization treatment and is also shown in Table 10.
  • Example 19 the time required for the wet pulverization treatment was significantly shortened in Example 19 in which the mixture subjected to the wet pulverization treatment was diluted twice with the liquid C containing carboxyvinyl polymer with respect to Example 18. It was. Compared to Example 18, in Example 20 in which the mixture to be wet pulverized was diluted twice with water, the time required for the wet pulverization was the same as in Example 18. From the comparison of Example 18 to Example 20, it is considered that the carboxyvinyl polymer functioned as a dispersant and the dispersion rate of brinzolamide was improved by adding the carboxyvinyl polymer to the mixture subjected to the wet pulverization treatment. From the comparison of Examples 19, 21, and 22, it was found that even if the amount of HPMC was changed, an equivalent dispersion rate was obtained.
  • Table 13 is a table in which the components and amounts contained in the liquid B used in the production of the ophthalmic aqueous composition of each example are described.
  • the B liquid component of Table 13 was stirred and melt
  • Example 23 From the comparison between Example 23 and Example 24, when a liquid containing a carbonic anhydrase inhibitor, a specific cellulose derivative, and water was subjected to wet heat sterilization treatment, the liquid was allowed to contain polyethylene glycol in the coarse dispersion step. It was found that the coarse dispersibility was improved. This is presumably because when the aggregate is formed after the wet heat sterilization treatment, the water-soluble polyethylene glycol is taken into the aggregate, so that the aggregation of the brinzolamide particles is easily dispersed during the coarse dispersion. In Example 23, in which polyethylene glycol was added to solution B and mixed with solution A after wet heat sterilization, the effect of improving the coarse dispersibility by adding polyethylene glycol was found to be lower than when added to solution A.

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Abstract

　炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、及び水、を含有する混合物を湿式粉砕処理することを含む、眼科用水性組成物の製造方法であって、セルロース誘導体の２質量％水溶液の２０℃における粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下である眼科用水性組成物の製造方法、並びに、炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、及び水、を含有する眼科用水性組成物であって、眼科用水性組成物の波長６００ｎｍにおける光路長１ｍｍの吸光度が１．１以下であり、且つ、セルロース誘導体の２質量％水溶液の２０℃における粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下である眼科用水性組成物。

Description

眼科用水性組成物の製造方法及び眼科用水性組成物
　本発明は、眼科用水性組成物の製造方法及び眼科用水性組成物に関する。
　眼科用組成物に使用される炭酸脱水酵素阻害剤は、一般に固体であり、眼科用担体として通常使用される水等の水性溶媒に不溶又は難溶である。炭酸脱水酵素阻害剤として有効なブリンゾラミドも水に難溶である。このため、現状では、炭酸脱水酵素阻害剤を含む眼科用組成物は懸濁液の形態として用いられている。しかし、懸濁液の形態で使用する場合、点眼時に懸濁液中の固体粒子が光を遮り、視界を妨げることによって、一時的に目がかすむ現象が生じる懸念がある。
　また、眼科用組成物を懸濁液の形態で使用する場合、固体成分の粒径が大きいと、点眼時に眼球に刺激を与える等の懸念もある。このため、懸濁液に含まれる固体粒子が微細であることが求められる。
　炭酸脱水酵素阻害剤として有効なブリンゾラミド等を含む懸濁液の調製方法として、ブリンゾラミドと界面活性剤とを含有する溶液を湿式粉砕処理し、得られた懸濁液にカルボキシビニルポリマー等の増粘剤を含有させる懸濁液の調製方法が提案されている（例えば、国際公開第２０１２／０５３０１１号パンフレット参照）。
　また、特表２０１３－５１２８９４号公報、米国特許第６０７１９０４号明細書および国際公開第２０１３／１３９４４４号パンフレットには、炭酸脱水酵素阻害剤をミリング処理したり、分粒したりして、粒度を調整した後に、処理物にヒドロキシエチルセルロース等のポリマーと水とを含有する溶液を混合することを含む方法が開示されている。例えば、特表２０１３－５１２８９４号公報には、炭酸脱水酵素阻害剤及び界面活性剤を含む均一分散スラリーを加圧滅菌し、スラリー中の炭酸脱水酵素阻害剤粒子をマイクロフルイダイザーによって分粒した後、ポリマー及び水を含むポリマースラリーと混合する方法が開示されている。
　国際公開第２０１２／０５３０１１号パンフレット、特表２０１３－５１２８９４号公報、米国特許第６０７１９０４号明細書および国際公開第２０１３／１３９４４４号パンフレットに記載の炭酸脱水酵素阻害剤の調製方法は、炭酸脱水酵素阻害剤と界面活性剤とを共存させ、熱処理後に炭酸脱水酵素阻害剤を粉砕処理、又は分粒処理しているが、上記各文献に記載された方法では十分に微細な粒子を含有する懸濁液を得ることが困難である。
　さらに、懸濁液の調製後にカルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体等を含む水溶液を添加することで、懸濁液の粘度を調整することは可能だが、懸濁液中に含まれる炭酸脱水酵素阻害剤の固体粒子を微細化することは期待できず、上記各文献に記載された方法では点眼時における目のかすみが効果的に抑制されていないのが現状である。
　本発明の実施形態における課題は、水に不溶又は難溶である炭酸脱水酵素阻害剤を微細化した粒子を含有し、点眼時に生じる目のかすみを抑制することのできる眼科用水性組成物の製造方法を提供することにある。
　本発明の実施形態における別の課題は、水に不溶又は難溶である炭酸脱水酵素阻害剤を微細化した粒子を含有し、点眼時に生じる目のかすみを抑制することのできる眼科用水性組成物を提供することである。
　課題を解決するための手段は以下の実施形態を含む。
　［１］　炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、及び水、を含有する混合物を湿式粉砕処理することを含む、眼科用水性組成物の製造方法であって、セルロース誘導体の２質量％水溶液の２０℃における粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下である、眼科用水性組成物の製造方法。
　［２］　炭酸脱水酵素阻害剤がブリンゾラミドである、［１］に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
　［３］　セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースから選ばれる１種以上のセルロース誘導体である、［１］又は［２］に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
　［４］　湿式粉砕処理される混合物が、さらにカルボキシビニルポリマーを含有する、［１］～［３］のいずれか１つに記載の眼科用水性組成物の製造方法。
　［５］　湿式粉砕処理される混合物が、さらにポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有する、［１］～［４］のいずれか１つに記載の眼科用水性組成物の製造方法。
　［６］　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの含有量が眼科用水性組成物全量に対し、０．００１質量％～０．１質量％である、［５］に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
　［７］　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステルである、［５］又は［６］に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
　［８］　湿式粉砕処理される混合物が、さらにソルビン酸及びその塩から選ばれる１種以上の化合物を含有する、［１］～［７］のいずれか１つに記載の眼科用水性組成物の製造方法。
　［９］　湿式粉砕処理が、ビーズミルを用いて行なわれる、［１］～［８］のいずれか１つに記載の眼科用水性組成物の製造方法。
　［１０］　湿式粉砕処理された混合物に、少なくとも水を含有する希釈液を添加することを含む、［１］～［９］のいずれか１つに記載の眼科用水性組成物の製造方法。
　［１１］　湿式粉砕処理される混合物の成分のうち少なくとも一部を、湿式粉砕処理の前に湿熱滅菌処理することを含む、［１］～［１０］のいずれか１つに記載の眼科用水性組成物の製造方法。
　［１２］　湿熱滅菌処理される成分が、炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、水、及びポリエチレングリコールを含む、［１１］に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
　［１３］　炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、及び水、を含有する眼科用水性組成物であって、眼科用水性組成物の波長６００ｎｍにおける光路長１ｍｍの吸光度が１．１以下であり、且つ、セルロース誘導体の２質量％水溶液の２０℃における粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下である、眼科用水性組成物。
　［１４］　炭酸脱水酵素阻害剤がブリンゾラミドである、［１３］に記載の眼科用水性組成物。
　［１５］　セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースから選ばれる１種以上のセルロース誘導体である、［１３］又は［１４］に記載の眼科用水性組成物。
　［１６］　さらに、カルボキシビニルポリマーを含有する、［１３］～［１５］のいずれか１つに記載の眼科用水性組成物。
　［１７］　さらに、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有する、［１３］～［１６］のいずれか１つに記載の眼科用水性組成物。
　［１８］　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの含有量が、眼科用水性組成物全量に対し、０．００１質量％～０．１質量％である、［１７］に記載の眼科用水性組成物。
　［１９］　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステルである、［１７］又は［１８］に記載の眼科用水性組成物。
　［２０］　さらに、ソルビン酸及びその塩から選ばれる１種以上を含有する、［１３］～［１９］のいずれか１つに記載の眼科用水性組成物。
　［２１］　さらに、ポリエチレングリコールを含有する、［１３］～［２０］のいずれか１つに記載の眼科用水性組成物。
　本発明の一実施形態によれば、水に不溶又は難溶である炭酸脱水酵素阻害剤を微細化した粒子を含有し、点眼時に生じる目のかすみを抑制することのできる眼科用水性組成物の製造方法を提供することができる。
　また、本発明の一実施形態によれば、水に不溶又は難溶である炭酸脱水酵素阻害剤を微細化した粒子を含有し、点眼時に生じる目のかすみを抑制することのできる眼科用水性組成物を提供することができる。
　以下、本発明の実施形態について説明する。
　本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
　本明細書において「～」は、その前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示すものとする。
　本明細書において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
［眼科用水性組成物の製造方法］
　本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法は、水に不溶又は難溶である炭酸脱水酵素阻害剤と、２質量％水溶液の２０℃における粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下であるセルロース誘導体（以下、特定セルロース誘導体と称することがある）と、水と、を含有する混合物を湿式粉砕すること（以下、湿式粉砕処理工程と称することがある）を含む眼科用水性組成物の製造方法である。
　さらに、必要に応じて他の工程、例えば、湿式粉砕処理された混合物に、少なくとも水を含有する希釈液を添加すること（以下、希釈工程と称することがある）、原料等の各成分を滅菌処理すること（以下、滅菌処理工程と称する）等を含むことができる。
　本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法では、水に不溶又は難溶の炭酸脱水酵素阻害剤を含有する懸濁液を調製するに際して、湿式粉砕処理する前に、まず、炭酸脱水酵素阻害剤と２質量％水溶液の２０℃における粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下であるセルロース誘導体と水とを含有する混合物を得て、混合物を湿式粉砕処理する。
　湿式粉砕処理時に炭酸脱水酵素阻害剤と特定セルロース誘導体とが共存することで、固体状の炭酸脱水酵素阻害剤が粉砕された断面に、特定セルロース誘導体が吸着し、粉砕された炭酸脱水酵素阻害剤粒子の表面は特定セルロース誘導体で効率よく被覆されると考えられる。
　用いられるセルロース誘導体の２質量％水溶液の２０℃における粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下であるため、混合物が低粘度となり、例えば粉砕用メディアを用いて粉砕を行う場合には、メディアが効率よく運動することにより分散効率が向上する。
　また、２質量％水溶液の２０℃における粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下であるセルロース誘導体は分子自身の運動性が高く、粉砕された断面に効率よく吸着できると考えられる。このため、粉砕された粒子が微細であっても、粒子同士の再凝集が抑制され、微細な粒径を有する粒子が効率よく生成されると推定される。従って、湿式粉砕処理を経て得られた混合物中の炭酸脱水酵素阻害剤の粒子が微細となり、得られた眼科用水性組成物は、吸光度が低く、透明性に優れるため、点眼時の目のかすみが抑制されると考えられる。ただし、眼科用水性組成物の製造方法における作用は、上記の説明に拘束されない。
　まず、本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法における各工程について説明する。なお、各工程で用いる成分の詳細については後述する。
〔湿式粉砕処理工程〕
　湿式粉砕処理工程は、水に不溶又は難溶である炭酸脱水酵素阻害剤と特定セルロース誘導体と、水とを含有する混合物を湿式粉砕処理する工程である。
　本実施形態のに使用される炭酸脱水酵素阻害剤は、水に不溶又は水に難溶の固体成分であるため、眼科用水性組成物に適用するためには、微細化が必要である。
　なお、本明細書において、「炭酸脱水酵素阻害剤が水に不溶又は水に難溶の固体成分」であるとは、固体成分である炭酸脱水酵素阻害剤のフリー体を、ｐＨが６．０～８．０の中性領域において２５℃の水に溶解させた場合、いずれかのｐＨにおける水１ｇ（１ｍＬ）への炭酸脱水酵素阻害剤の溶解度が１０ｍｇ以下である固体成分を意味する。
　湿式粉砕処理工程に供される混合物は、炭酸脱水酵素阻害剤、特定セルロース誘導体、及び水を含有する。
　混合物を調製する方法としては、まず、特定セルロース誘導体と水とをよく撹拌し、特定セルロース誘導体を水に溶解させた後、得られた溶液に炭酸脱水酵素阻害剤を添加する方法が挙げられる。
　特定セルロース誘導体を水に溶解させる場合、水は常温でもよく、必要に応じて加温してもよい。
　眼科用水性組成物は、点眼時の安全性を考慮して十分な滅菌処理を行なうことが好ましい。滅菌処理については、以下に詳述する。
　混合物における特定セルロース誘導体の含有量は、混合物中に含まれる炭酸脱水酵素阻害剤１００質量部に対して、１０質量部～３００質量部であることが好ましく、１５質量部～１５０質量部であることがより好ましく、２０質量部～６０質量部であることがさらに好ましい。
（湿式粉砕処理）
　湿式粉砕処理工程では、少なくとも炭酸脱水酵素阻害剤と、特定セルロース誘導体と、水とを含む混合物を湿式粉砕処理する。
　湿式粉砕処理において、炭酸脱水酵素阻害剤と特定セルロース誘導体とを混合物中に共存させることで、炭酸脱水酵素阻害剤の微細な粒子を含有する懸濁液を調製することができる。例えば、炭酸脱水酵素阻害剤と水とを含む混合物を湿式粉砕処理した後に、得られた懸濁液に特定セルロース誘導体を添加しても、本実施形態の効果を十分に得ることはできない。
　湿式粉砕処理は常法により行なうことができる。湿式粉砕処理は、例えば、ボールミル、ビーズミル、複数のロールを備えるロールミル、コロイドミル、コーンミル等の公知の湿式粉砕処理装置を適用して行なうことができる。また、特表２０１３－５１２８９１号公報に記載されるマイクロフルイダイザー等の高圧分散装置等を適用して分粒を行なうこともできる。
　なかでも、湿式粉砕処理後の炭酸脱水酵素阻害剤の粒径が微細であることから、湿式粉砕処理方法としては、ボールミル、ビーズミル等を用いる方法が好ましく、ビーズミルを用いることがより好ましい。
　ビーズミルは、バッチ式装置、循環式装置及び連続式装置のいずれでもよく、これらの組み合わせでもよい。バッチ式装置とは、処理される液全量を粉砕用メディアと共にビーズミル用容器内に入れて粉砕を行う装置である。循環式装置とは、処理される液をタンクとビーズミル用容器との間で循環させて処理を行う装置である。連続式装置とは、処理される液が複数のビーズミル用容器を連続して通過する装置である。
　ビーズミルに用いられるビーズの直径は、０．０３ｍｍ～５ｍｍが好ましく、０．１ｍｍ～３ｍｍがより好ましく、０．３ｍｍ～１ｍｍがさらに好ましい。
　ビーズミルに用いられるビーズの直径が上記範囲であれば、湿式粉砕処理後の分散液とビーズとの分離が容易であり、炭酸脱水酵素阻害剤粒子の微細化が効率よく実施できる。
　ビーズの種類としては、ガラスビーズ、低アルカリガラスビーズ、無アルカリガラスビーズ、ジルコニア・シリカ系セラミックビーズ、イットリア安定化ジルコニアビーズ、窒化ケイ素ビーズ、アルミナビーズ、高純度アルミナビーズ、チタニアビーズ等が挙げられ、医薬品製造への使用実績の観点からは、イットリア安定化ジルコニアビーズであることが好ましい。
　なお、イットリア安定化ジルコニアビーズは、単にジルコニアビーズと呼ばれることがある。
　湿式粉砕処理される混合物には、炭酸脱水酵素阻害剤、特定セルロース誘導体、及び水の他に、所望により種々の任意成分を含有させることができる。
　また、湿式粉砕処理装置で混合物を処理する前に、混合物を湿式粉砕処理工程に適するスラリー状とするため、例えば、炭酸脱水酵素阻害剤に対して、質量比で５倍量～１００倍量、好ましくは５倍量～５０倍量、より好ましくは５倍量～２５倍量程度の水を混合物に加えることができる。湿式粉砕処理時の炭酸脱水酵素阻害剤の濃度は、湿式粉砕処理される混合物１００質量部に対して、０．５質量部～２０質量部が好ましく、０．８質量部～１２質量部がより好ましく、１質量部～１０質量部が特に好ましい。
　ビーズミル装置に撹拌用ディスクを接続し、混合物を入れたビーズミル用容器を装着し、好ましくは－１０℃～３０℃、より好ましくは２℃～１５℃の温度の冷媒、好ましくは冷却水、で冷却しながら、回転数が、好ましくは１００ｒｐｍ～１００００ｒｐｍ、より好ましくは４００ｒｐｍ～６０００ｒｐｍの条件でビーズミル分散を行なうことで、固体成分である炭酸脱水酵素阻害剤が微細な粒子状に粉砕される。
　既述の条件でビーズミル分散を行ない、炭酸脱水酵素阻害剤の微細な粒子を含む懸濁液が調製される。
　ビーズミル装置は、分散、粉砕に用いられるビーズの直径が既述の好ましい範囲であれば、公知の装置を適宜選択して使用することができる。
　湿式粉砕処理を既述の条件で行なうことで、固体の炭酸脱水酵素阻害剤が微細化され、共存する特定セルロース誘導体の機能により、得られた粒子状の炭酸脱水酵素阻害剤は、再凝集が抑制され、分散性に優れた微細な粒子となる。
　湿式粉砕処理後は、常法によりビーズを分離して、炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子を含有する混合物を得る。
　湿式粉砕処理された混合物は、懸濁液の状態となり、懸濁液は必要に応じて希釈され、眼科用製剤として好適な物性に調製される。
〔希釈工程〕
　得られた懸濁液に、必要に応じて、少なくとも水を含有する希釈液を添加して希釈することで、眼科用製剤を製造することができる。
　希釈液は、水のみからなる液であってもよく、粘度調整剤、ｐＨ調整剤等の任意の成分を含む液であってもよい。目的に応じて粘度調整剤等を含有する希釈液を用いることで、眼科用製剤として好適な物性に調整することができる。
　希釈液は、水と、必要に応じて含有させる他の成分と共に、好ましくは滅菌処理された後、湿式粉砕処理後の混合物に添加し、希釈することができる。
〔滅菌処理工程〕
　眼科用水性組成物は、点眼時の安全性を考慮して、滅菌処理されることが好ましい。
　例えば、眼科用水性組成物の製造に用いられる各成分を滅菌処理し、無菌状態を維持したまま、眼科用水性組成物を調製することができる。滅菌処理は、眼科用水性組成物に含まれる各成分の段階で行われてもよく、製造工程のいずれかで行なわれてもよく、眼科用水性組成物の調製後に行なわれてもよく、これらを組み合わせて複数回の滅菌処理が行なわれてもよい。
　以下、本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法における滅菌処理工程について説明する。
　本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法に使用される炭酸脱水酵素阻害剤は固体成分であり、安定な化合物である。また、特定セルロース誘導体も熱安定性に優れるため、これらの成分は種々の滅菌処理を行なうことができる。
　滅菌処理としては、乾熱処理による滅菌処理、湿熱滅菌処理の一例である蒸気によるオートクレーブ滅菌処理、濾過滅菌処理、プラズマ滅菌処理、滅菌剤等の薬品を用いた滅菌処理、エチレンオキシドガス等の滅菌ガスを用いる滅菌処理、ガンマ線等の放射線を照射する滅菌処理等が挙げられる。滅菌処理に薬品又は滅菌ガスを用いることは、残留成分及び副生成物のよる影響が懸念される。また、放射線を照射する滅菌処理においては所望されない分解生成物の発生が懸念される。このため、確実性の観点からは、オートクレーブ滅菌処理、乾熱滅菌処理、濾過滅菌処理が好ましく、オートクレーブ滅菌処理することがより好ましい。湿式粉砕処理される混合物は、湿式粉砕処理前にオートクレーブ滅菌処理されることが好ましい。
　オートクレーブ滅菌処理は、オートクレーブ装置を用いて１１０℃～１３０℃の温度条件で、５分間～６０分間の条件で、滅菌を行うことができる。
　他方、熱により分解又は変質する熱安定性の低い成分の滅菌処理は、加熱によらず、例えば、濾過滅菌処理、低温による長時間加温滅菌処理等により滅菌処理されることが好ましく、濾過滅菌処理がより好ましい。なお、熱安定性の良い成分であっても濾過滅菌をすることは差し支えない。
　濾過滅菌を行なう場合、フィルターの開孔径が０．２μｍ以下の滅菌用フィルターを使用することが好ましい。滅菌用フィルターとしては、市販品を用いることができる。
　本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法において、湿式粉砕処理に使用する混合物の調製に際しては、オートクレーブ滅菌が可能な成分、即ち、炭酸脱水酵素阻害剤、特定セルロース誘導体、及び水を含有し、さらに、所望により熱安定性に優れた任意成分を含有する液（以下、Ａ液と称することがある）を調製し、オートクレーブ滅菌処理することが好ましい。
　湿式粉砕処理に供する成分として熱安定性が低くオートクレーブ滅菌が好ましくない成分、例えば、後述するソルビン酸等を混合物に含有させる場合には、Ａ液とは別に、熱安定性の低い成分と水とを含有する液（以下、Ｂ液と称することがある）を調製し、濾過滅菌処理等を行なうことができる。Ｂ液は熱安定性に優れた成分を含んでも差し支えなく、また、滅菌された水のみを含む液であってもよい。
　その後、滅菌後のＡ液とＢ液とを含む混合物を調製して、この混合物を湿式粉砕処理工程に付することができる。
　また、所望により希釈工程を行なう場合には、希釈工程に使用する希釈液（以下、Ｃ液と称することがある）を予め調製し、滅菌処理することが好ましい。
　既述のＡ液とＢ液とを含む混合物を湿式粉砕処理し、粉砕用のメディアを分離した混合物を、Ｃ液を用いて希釈することで、所望の物性を有する眼科用水性組成物、即ち、眼科用製剤を製造することができる。
　Ｃ液は、オートクレーブ滅菌処理等の加熱滅菌処理により滅菌することができる。
〔その他の工程〕
　本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法では、既述の湿式粉砕処理工程、及び所望により行なわれる希釈工程に加えて、任意の他の工程を含むことができる。
　任意の工程としては、例えば、既述の滅菌工程、湿式粉砕処理工程に供する混合物を調製する混合工程、湿式粉砕処理工程に供する混合物を均一にするための粗分散工程、湿式粉砕処理工程及び希釈工程の後に、得られた懸濁液等に含まれる各成分をより均一にするための混合工程、あるいは剪断力を付与する分散処理工程、ｐＨ調整工程、定容工程、水性組成物を任意の容器に充填する充填工程等が挙げられる。
　既述の各工程を含む本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法により、微細化した炭酸脱水酵素阻害剤の粒子を含有し、目のかすみを抑制することのできる眼科用水性組成物を得ることができる。
（眼科用水性組成物の吸光度）
　本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法により得られる眼科用水性組成物は、眼科用水性組成物中に含まれる炭酸脱水酵素阻害剤粒子が微細であり、再凝集が抑制された懸濁液である。
　炭酸脱水酵素阻害剤粒子の微細化の目安としては、眼科用水性組成物の波長６００ｎｍにおける光路長１ｍｍにおける吸光度が１．１以下であることが好ましく、０．７以下であることがより好ましく、０．４以下であることが更に好ましい。
　本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法により得られる眼科用水性組成物は、炭酸脱水酵素阻害剤粒子が十分に微細化されるため、眼科用水性組成物の吸光度が１．１以下となり、点眼後の目のかすみを効果的に抑制することができる。
　吸光度の下限値は特に限定されないが、０．０００１を超える吸光度とすることができる。
　本明細書における吸光度は、既述のように波長６００ｎｍにおける光路長１ｍｍに相当する吸光度であるが、眼科用水性組成物の粘度等、物性により１ｍｍの光路長における測定が困難な場合等には、眼科用水性組成物を水で希釈して吸光度を測定することもできる。水で希釈して眼科用水性組成物の吸光度を測定する場合には、１ｍｍに希釈倍率をかけた光路長で測定した吸光度の値を光路長１ｍｍの値とする。例えば、組成物を１０倍希釈して吸光度を測定した場合には、光路長１０ｍｍの値を測定する。なお、組成物の希釈倍率は容量比で１倍量～１０倍量で行う。光路長の測定は２５℃で行うこととする。
（眼科用水性組成物の粘度）
　本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法により得られる眼科用水性組成物の粘度は、２５℃において、１０ｍＰａ・ｓ～２００ｍＰａ・ｓの範囲にあることが好ましく、２０ｍＰａ・ｓ～１００ｍＰａ・ｓの範囲にあることがより好ましい。
　眼科用水性組成物の粘度が、上記範囲内であれば、点眼時の点し心地が良く、眼科用水性組成物を点眼した時の眼球表面における良好な滞留性を付与することができ、好ましい。
　なお、眼科用水性組成物の粘度は、日本薬局方第１６改正に記載の方法で測定することができる。
［眼科用水性組成物］
　本実施形態における眼科用水性組成物は、炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、及び水、を含有する眼科用水性組成物であって、眼科用水性組成物の波長６００ｎｍにおける光路長１ｍｍの吸光度が１．１以下であり、且つ、セルロース誘導体の２質量％水溶液の２０℃における粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下である、眼科用水性組成物である。
〔眼科用水性組成物に含まれる成分〕
　以下、本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法において眼科用水性組成物の製造に用いる各成分、及び本実施形態の眼科用水性組成物に含有される各成分について詳細に説明する。
（炭酸脱水酵素阻害剤）
　炭酸脱水酵素阻害剤は、水に不溶又は水に難溶の固体成分である炭酸脱水酵素阻害剤であれば特に制限はない。
　既述のように、水に不溶又は水に難溶の炭酸脱水酵素阻害剤は、フリー体を、ｐＨが６．０～８．０の中性領域において２５℃の水に溶解させた場合、いずれかのｐＨにおいて水１ｇ、即ち、水１ｍＬへの溶解度が１０ｍｇ以下である。
　本実施形態において眼科用水性組成物の製造に用いる炭酸脱水酵素阻害剤としては、例えば、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド等が挙げられ、これらは塩の形態であってもよい。
　ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、及び、メタゾラミドは、いずれも、ｐＨが６．０～８．０の中性領域のいずれかのｐＨにおいて、２５℃の水１ｇへの溶解度が１０ｍｇ以下である。
　炭酸脱水酵素阻害剤が塩を形成する場合の塩としては、通常、医薬として使用される塩であれば特に制限はない。炭酸脱水酵素阻害剤が塩を形成する場合の塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、アンモニアとの塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。
　無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
　四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。
　ハロゲンイオンとの塩としては、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等との塩が挙げられる。
　アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。
　金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。
　有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミン等との塩が挙げられる。
　本実施形態の眼科用水性組成物に含有される炭酸脱水酵素阻害剤はとしては、ブリンゾラミド、及びドルゾラミドから選ばれる１種以上が好ましく、ブリンゾラミドがより好ましい。
　ブリンゾラミドは、塩の形態で使用することもできるが、塩を形成していないフリー体として使用することが、使用実績もあり、薬理効果が良好であるという観点から好ましい。
　本実施形態の眼科用水性組成物に含まれる炭酸脱水酵素阻害剤は１種のみであってもよく、２種以上であってもよい。
　なお、以下に示す各成分の含有量は、特に断らない限り、点眼に供する眼科用水性組成物全量に対する含有量を基準としている。
　眼科用水性組成物全量おける炭酸脱水酵素阻害剤の含有量は、十分な薬効を発揮させる観点から、総量で０．１質量％～１０質量％が好ましく、０．２質量％～５質量％がより好ましく、０．５質量％～２質量％がさらに好ましい。炭酸脱水酵素阻害剤の含有量はフリー体換算の量である。
（セルロース誘導体）
　本実施形態の眼科用水性組成物は特定セルロース誘導体を含有する。
　セルロース誘導体としては、２０℃におけるセルロース誘導体の２質量％水溶液の粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下であれば特に制限なく用いることができる。
　セルロース誘導体の２質量％水溶液の２０℃における粘度が、３０ｍＰａ・ｓ以下であることがより好ましく、７ｍＰａ・ｓ以下であることがさらに好ましい。粘度の下限値には特に制限はないが、効果の観点からは１ｍＰａ・ｓ以上であることが好ましい。
　セルロース誘導体の２質量％水溶液の調製は常法により行なうことができる。例えば、イオン交換水、純水等の水に、秤量したセルロース誘導体を含有させ、十分に撹拌することで、特定セルロース誘導体の水溶液を調製することができる。
　本明細書においては、セルロース誘導体の２質量％水溶液の２０℃における粘度は、日本薬局方第１６改正に記載の方法で測定された値を用いている。
　本実施形態の眼科用水性組成物に用いうる特定セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル等が挙げられる。なかでも、効果の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等が好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等がより好ましい。
　本実施形態において、眼科用水性組成物に含有される特定セルロース誘導体は１種のみであってもよく、２種以上であってもよい。
　なお、本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法においては、特定セルロース誘導体は、混合物中に含まれる炭酸脱水酵素阻害剤１００質量部に対して、１０質量部～３００質量部含有されることが好ましく、１５質量部～１５０質量部含有されることがより好ましく、２０質量部～６０質量部含有されることがさらに好ましい。
　また、本実施形態の眼科用水性組成物及び本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法により得られる眼科用水性組成物の全量に対する特定セルロース誘導体の含有量は、総量で、０．１質量％～３質量％であることが好ましく、０．１５質量％～１．５質量％であることがより好ましい。
（眼科用水性組成物における任意成分）
　以下、本実施形態の眼科用水性組成物及び本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法により得られる眼科用水性組成物が含有することができる、炭酸脱水酵素阻害剤、及び、特定セルロース誘導体以外の成分について説明する。
（カルボキシビニルポリマー）
　本実施形態の眼科用水性組成物は、カルボキシビニルポリマーを含有することが好ましい。カルボキシビニルポリマーを含有することで、組成物の粘度が適切に調整され、眼科用水性組成物を点眼した際に眼球表面における良好な滞留性を付与することができる。また、湿式粉砕処理される混合物がカルボキシビニルポリマーを含有することで、カルボキシビニルポリマーが分散剤として働き、湿式粉砕処理の速度を向上できる。
　カルボキシビニルポリマーとしては、０．５質量％水溶液の２５℃、ｐＨ７．５における粘度が４０００ｍＰａ・ｓ～４００００ｍＰａ・ｓであるカルボキシビニルポリマーが好ましい。眼科用水性組成物に使用しうるカルボキシビニルポリマーの市販品としては、例えば、カーボポール（登録商標）９７１ＰＮＦ、カーボポール（登録商標）９７４ＰＮＦ、及びカーボポール（登録商標）７１ＧＮＦ（以上、ルーブリゾール社）が挙げられ、カーボポール（登録商標）９７４ＰＮＦ、及びカーボポール（登録商標）９７１ＰＮＦが溶解性の観点から好ましい。
　カルボキシビニルポリマーの０．５質量％水溶液の粘度は、医薬品添加物規格２０１３に記載の方法で測定することができる。
　本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法においては、カルボキシビニルポリマーは、いずれの工程において添加してもよいが、湿式粉砕処理される混合物、又は希釈工程における希釈液に含有されることが好ましく、湿式粉砕処理される混合物および希釈工程における希釈液に含有されることがより好ましい。
　カルボキシビニルポリマーの含有量は、眼科用水性組成物全量に対し、０．１質量％～１０質量％であることが好ましく、０．２質量％～５質量％であることがより好ましく、０．３質量％～１質量％がさらに好ましい。
　また、湿式粉砕処理される混合物中に含まれる炭酸脱水酵素阻害剤１００質量部に対して、カルボキシビニルポリマーが、０．１質量部～５０質量部含有されることが好ましく、１質量部～２０質量部含有されることがより好ましく、３質量部～１０質量部含有されることがさらに好ましい。
（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル）
　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、眼科用水性組成物に含まれる炭酸脱水酵素阻害剤の粒子をより微細化し、点眼時に生じる目のかすみをより効果的に抑制する点で有用である。
　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル（ステアリン酸ポリオキシル）、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５等が挙げられ、なかでも点眼剤としての使用実績の観点から、ステアリン酸ポリオキシル４０が好ましい。
　眼科用水性組成物に含まれるポリオキシエチレン脂肪酸エステルは１種のみであってもよく、２種以上であってもよい。
　なお、本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法においては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、湿式粉砕処理される混合物に含まれることが好ましい。
　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの含有量は、眼科用水性組成物全量に対し、０．００１質量％～０．１質量％であることが好ましく、０．０１質量％～０．０５質量％であることがより好ましい。
（ソルビン酸及びその塩）
　ソルビン酸及びその塩から選ばれる１種以上を含有することで、炭酸脱水酵素阻害剤粒子の粒径をより微細化することができ、吸光度を低下させ、点眼時に生じる目のかすみをより効果的に抑制しうる。
　ソルビン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、点眼剤としての使用実績の観点から、カリウム塩が好ましい。
　なお、ソルビン酸塩、特にソルビン酸カリウムは、保存剤として知られているが、湿式粉砕処理における被粉砕物との併用が炭酸脱水酵素阻害剤の微細化に有用であることは、本願発明者らが見出した新たな知見である。
　本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法においては、ソルビン酸及びその塩から選ばれる１種以上は、湿式粉砕処理される混合物に含有することができる。ソルビン酸及びその塩から選ばれる１種以上の化合物は、熱安定性の観点から、混合物を調製するに際しては、Ｂ液に含有することが好ましい。
　ソルビン酸及びその塩から選ばれる化合物の含有量は、眼科用水性組成物全量に対し、０．０１質量％～０．１質量％であることが好ましく、０．０３質量％～０．０５質量％であることがより好ましい。
（界面活性剤）
　界面活性剤としては、眼科用水性組成物として適用可能な、生体適合性が良好であり、刺激性がなく、且つ、固体粒子の分散安定性を向上しうる公知の界面活性剤を特に制限なく使用することができる。
　界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等が挙げられ、非イオン性界面活性剤が好ましい。
　非イオン性界面活性剤としては、アルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマー、例えば、チロキサポール；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー（ポロクサマー）、例えばプルロニック（商品名、ＢＡＳＦ社）、ルトロール（商品名、ＢＡＳＦ社）；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばトリトンＸ－１００（商品名、ダウケミカル社）；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル（ステアリン酸ポリオキシルとも称される）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチン酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステル；ポリオキシエチレンヒマシ油、例えばポリオキシル３５ヒマシ油；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノオレイン酸エステル、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル及びソルビタンモノステアリン酸エステル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル；及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
　界面活性剤は、熱安定性が良好であるため、混合物を調製するに際しては、炭酸脱水酵素阻害剤、特定セルロース誘導体、及び水を含む液（Ａ液）に含有させることができる。
　界面活性剤を用いる場合の含有量は、眼科用水性組成物全量に対して、０．００５質量％～１．０質量％であることが好ましい。
（等張化剤）
　等張化剤としては、点眼剤に慣用的に使用される、塩化ナトリウム、グリセロール、グルコース、マンニトール及びソルビトールが挙げられる。なかでも、塩化ナトリウムは、製剤化する場合に優れた分散性を有し、凝集体の形成を抑制し、かつ、再分散性に優れた組成物を提供するので、等張化剤として好ましい。等張化剤は、眼科用水性組成物を涙と同等の浸透圧、具体的には、浸透圧比（生理食塩水に対する浸透圧の比）を０．９～１．２の範囲とする量で添加されることが好ましい。
　等張化剤は、眼科用水性組成物の最終的な物性の調製に使用されることから希釈液（Ｃ液）に含有することが好ましい。
（緩衝剤）
　緩衝剤としては、組成物のｐＨ４～１０の範囲の緩衝能を有する化合物であれば特に制限はない。
　緩衝剤の例としては、酢酸ナトリウム等の酢酸塩；リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウムリン酸塩等のリン酸塩；ε－アミノカプロン酸；グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸塩；ホウ酸及びその塩；並びにこれらの混合物が挙げられる。
（ｐＨ調整剤）
　ｐＨ調整剤としては、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　眼科用水性組成物は、一般に、眼の粘膜への刺激がより少ない範囲であるｐＨ４～１０に調整されることが好ましく、ｐＨを６～８の範囲に調整されることがより好ましい。
（キレート化剤）
　キレート化剤としては、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、ジエチレンアミン五酢酸、及びこれらの混合物等が挙げられる。なかでも、エデト酸二ナトリウムが好ましい。
　キレート化剤の含有量は、眼科用水性組成物全量に対して、０．００１質量％～０．１質量％であることが好ましい。
　緩衝剤、ｐＨ調整剤、及びキレート化剤は、眼科用水性組成物の最終的な物性の調製に使用されることから、本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法においては、希釈液（Ｃ液）に含有することが好ましい。
（抗酸化剤）
　抗酸化剤としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等のアスコルビン酸塩；トコフェロール；亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸マグネシウム、重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カルシウム、チオ硫酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸塩；等が挙げられる。
（保存剤）
　保存剤を含有することで、真菌類及び細菌のような微生物による汚染を防止することができる。
　保存剤としては、抗菌作用及び抗真菌作用を有しており、眼に適用可能な、生体適合性が良好であり、刺激性が抑制された化合物を選択して用いればよい。
　保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第４級アンモニウム塩；グルコン酸クロルヘキシジン等のカチオン性化合物；ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ブチル等のｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル；クロロブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物；デヒドロ酢酸ナトリウム；チオメルサール；及びこれらの混合物が挙げられる。
　なかでも、第４級アンモニウム塩は、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子が凝集体を形成することを抑制し、ｐＨの低下を防止し、かつ、再分散性及び安定性に優れた組成物を提供するので好ましく、第４級アンモニウム塩としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムがより好ましい。
　保存剤の含有量は、眼科用水性組成物全量に対して、０．００１質量％～０．０５質量％の範囲であることが好ましく、０．００２質量％～０．０１質量％の範囲であることがより好ましい。
　保存剤は、眼科用水性組成物の最終的な物性の調製に使用されることから希釈液（Ｃ液）に含有することが好ましい。
（その他の成分）
　眼科用水性組成物には、粘度の調整、眼科用水性組成物の安定性向上、及び製造性向上のため、ポリエチレングリコール（マクロゴール）等を含有することができる。
　ポリエチレングリコールとしては、点眼剤としての使用実績の観点からマクロゴール４０００、及びマクロゴール６０００の少なくとも一方が好ましい。
　本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法においては、湿式粉砕処理に先立ち、炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、及び水含む混合物を湿熱滅菌処理することが好ましいのは既述のとおりであるが、炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、及び水に、さらに、ポリエチレングリコールを含む混合物を湿熱滅菌処理することが、その後、湿式粉砕処理工程に供する混合物を均一にするための粗分散を行う場合に、炭酸脱水酵素阻害剤粒子の凝集物の分散性をより向上させるため好ましい。
（任意成分の滅菌処理）
　眼科用水性組成物に使用される各成分は、それぞれ、その特性、製造時に含有される時期に応じて滅菌処理されて眼科用水性組成物に用いられる。
　既述の成分を含む本実施形態の眼科用水性組成物、及び本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法により得られた眼科用水性組成物は、炭酸脱水酵素阻害剤が微細な粒子状で組成物中に安定に存在することから、吸光度が低く、点眼時の目のかすみが効果的に抑制される。
　眼科用水性組成物の剤型には特に制限はないが、一般的には点眼用製剤等が挙げられる。
　以下、本発明を実施例にて詳細に説明する。しかしながら、本発明は以下の実施例に何ら限定されない。なお、特に断りのない限り、「％」及び「部」は質量基準である。
［実施例１～実施例１７、比較例１～比較例７］
　以下の方法に従い、眼科用水性組成物を調製した。
（Ａ液の調製）
　まず、炭酸脱水酵素阻害剤を含有し、オートクレーブ滅菌処理が可能なＡ液を調製した。
　表１は、各実施例、比較例の眼科用水性組成物の製造に使用されたＡ液に含有される成分と量とを記載した表である。
　表１に記載のＡ液成分のうち、炭酸脱水酵素阻害剤であるブリンゾラミド以外の原材料をビーカー内で撹拌し、水溶性の成分を溶解させた溶液を得た。
　ブリンゾラミドと、上記で調製した溶液と、撹拌用ディスク及びイットリア安定化ジルコニアビーズ（ＹＴＺボール０．５ｍｍ、ニッカトー社）３０６ｇと、をビーズミル用容器に入れ、撹拌し、Ａ液を調製した。
（Ａ液の滅菌処理）
　Ａ液が入ったビーズミル用容器に蓋を取り付け、オートクレーブ装置（ＳＰ２００、ヤマト科学社）を用いて１２３℃、４０分の条件で滅菌を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（Ｂ液の調製）
　次に、混合物に使用されるＢ液を調製した。
　表２は、各実施例、比較例の眼科用水性組成物の製造に使用されたＢ液に含有される成分と量とを記載した表である。表２に明らかなように、Ｂ液は水のみを含む液である場合もある。
　表２に記載のＢ液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、開孔径０．２μｍの滅菌用フィルターを用いてろ過を行った。なお、Ｂ液中成分が水のみの場合は、水をそのまま用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（混合物の調製）
　滅菌後、オートクレーブ装置からＡ液を入れたビーズミル用容器を取り出し、Ａ液を撹拌した。その後、上記で得たＢ液、又は、水を、ビーズミル用容器に投入し、撹拌して、少なくともブリンゾラミドと特定セルロース誘導体と水とを含有する混合物を得た。
（湿式粉砕処理）
　ビーズミル装置（バッチ式レディミル、竪型式ビーズミル「ＲＭＢ」、アイメックス社）に撹拌用ディスクを接続し、混合物を入れたビーズミル用容器を、１０℃の冷却水で冷却しながら、回転数２４００ｒｐｍ、処理時間４．５時間の条件でビーズミル分散を行い、固体成分であるブリンゾラミドの粉砕された微細粒子を含有する分散液を得た。
（Ｃ液の調製）
　次に、湿式粉砕処理されて得られた炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子を含有する混合物を希釈するためのＣ液を調製した。
　表３は、各実施例、比較例の眼科用水性組成物の製造に使用されるＣ液に含有される成分と量とを記載した表である。
　表３に記載のＣ液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、ｐＨ調整を行い、オートクレーブ装置を用いて１２１℃、２０分の条件で滅菌を行い、ｐＨを７．４の希釈用のＣ液を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（希釈工程）
　調製したＣ液７０ｇに、表１～表２に記載のＡ液、Ｂ液含有量に従って上記で調製したＡ液とＢ液とを含有する湿式粉砕処理後の混合物（分散液）１０ｇを添加して撹拌し、表４～表６に記載された各成分を表４～表６に記載された量で含有する眼科用水性組成物を得た。
　なお、比較例６では混合物が高粘度となり、湿式粉砕処理が行えず、分散液の作製は不可であった。
　以下の実施例、及び各表中に記載の「２％粘度」とは、各セルロース誘導体の２質量％水溶液の２０℃における粘度を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　なお、表１～表６に記載の各材料の詳細を以下に示す。
　ブリンゾラミド（炭酸脱水酵素阻害剤：Ｉｎｄｏｃｏ　Ｒｅｍｅｄｉｅｓ社）
　チロキサポール（界面活性剤：ｓｉｇｍａ　ａｌｄｒｉｃｈ社）
　Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）　Ｘ－１００（商品名、ＭＰ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社：界面活性剤）
　Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ　４０７（商品名　ルトロールＦ１２７、ＢＡＳＦ社：ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体）
　ＨＰＭＣ　ＴＣ－５Ｅ　（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、商品名　ＴＣ－５Ｅ、信越化学工業社：特定セルロース誘導体、２％粘度：２．５ｍＰａ・ｓ～３．５ｍＰａ・ｓ）
　ＨＰＭＣ　ＴＣ－５Ｒ　（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、商品名　ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業社：特定セルロース誘導体、２％粘度：５．２ｍＰａ・ｓ～７．０ｍＰａ・ｓ）
　ＭＣ　ＳＭ－４　（メチルセルロース、商品名　ＳＭ－４、信越化学工業社：特定セルロース誘導体、２％粘度：３．２ｍＰａ・ｓ～４．８ｍＰａ・ｓ）
　ＭＣ　ＳＭ－２５　（メチルセルロース、商品名　ＳＭ－２５、信越化学工業社：特定セルロース誘導体、２％粘度：２０．０ｍＰａ・ｓ～３０．０ｍＰａ・ｓ）
　ＨＰＭＣ　ＭＥＴＬＯＳＥ　６５ＳＨ－５０（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、商品名　ＭＥＴＬＯＳＥ　６５ＳＨ－５０、信越化学工業社：特定セルロース誘導体、２％粘度：４０．０ｍＰａ・ｓ～６０．０ｍＰａ・ｓ）
　ＭＣ　ＳＭ－１００　（メチルセルロース、商品名　ＳＭ－１００、信越化学工業社：比較セルロース誘導体、２％粘度：８０ｍＰａ・ｓ～１２０ｍＰａ・ｓ）
　ステアリン酸ポリオキシル４０（ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、和光純薬工業社：ポリオキシエチレン脂肪酸エステル）
　クレモホールＥＬＰ（ＢＡＳＦ社：ポリオキシエチレンヒマシ油）
　ソルビン酸カリウム（東京化成工業社）
　ポリエチレングリコール６０００（和光純薬工業社）
　カルボキシビニルポリマー　（商品名　カーボポール（登録商標）９７４ＰＮＦ、ルーブリゾール社）
　カルボキシビニルポリマー　（商品名　カーボポール（登録商標）９７１ＰＮＦ、ルーブリゾール社）
　エデト酸二ナトリウム（和光純薬工業社）
　マンニトール（商品名　マンニットＰ、三菱商事フードケミカル社）
　水（注射用水、光製薬社）
（吸光度測定）
　得られた眼科用水性組成物をサンプリングして、水で１０倍希釈し、分光光度計（Ｖ－６３０ＢＩＯ型（日本分光社）を用い、光路長１０ｍｍのガラスセルに入れ、波長６００ｎｍの吸光度を測定した。結果を表４～表６に併記した。なお、吸光度が１．１以下の場合、ブリンゾラミド粒子が十分に微細化されたと判定した。判定基準は以下の通りである。
Ａ：吸光度０．２以下（粒子の微細化が極めて良好）
Ｂ：吸光度０．２を超え０．４以下（粒子の微細化が良好）
Ｃ：吸光度が０．４を超え０．７以下（粒子の微細化がＤより良好）
Ｄ：吸光度が０．７を超え１．１以下（目のかすみが抑制されるレベルまで粒子が微細化）
Ｅ：吸光度が１．１を超える（粒子の微細化が不十分）
　表４～表６に示されるように、実施例の製造方法で得られた眼科用水性組成物は、いずれも炭酸脱水酵素阻害剤として含有されるブリンゾラミド粒子が十分に微細化され、吸光度が低いために、点眼時の目のかすみの発生抑制効果が期待される。
　他方、湿式粉砕処理時に界面活性剤を共存させた比較例１～５、及び特定セルロース誘導体以外のセルロース誘導体を含有する比較例６では、本発明の優れた効果は得難いことがわかる。
　実施例８～実施例１３の結果より、湿式粉砕処理時の混合物がポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有することで、粒子の微細化がより良好になることがわかる。また、実施例１３の結果より、混合物にさらに、ソルビン酸カリウムを含有させることで、粒子の微細化がさらに良好になることがわかる。
　比較例７の結果より、特定セルロース誘導体を湿式粉砕処理後に添加した場合には、ブリンゾラミド粒子の微細化効果は得られないことがわかる。
［実施例１８～実施例２２］
　以下の方法に従い、眼科用水性組成物を調製した。
（Ａ液の調製）
　まず、炭酸脱水酵素阻害剤を含有し、オートクレーブ滅菌処理が可能なＡ液を調製した。
　表７は、実施例１８～実施例２２、それぞれの眼科用水性組成物の製造に使用されたＡ液に含有される成分と量とを記載した表である。
　表７に記載のＡ液成分のうち、炭酸脱水酵素阻害剤であるブリンゾラミド以外の原材料をビーカー内で撹拌し、水溶性の成分を溶解させた溶液を得た。
　ブリンゾラミドと、上記で調製した溶液と、撹拌用ディスク及びイットリア安定化ジルコニアビーズ（ＹＴＺボール０．５ｍｍ、ニッカトー社）３０６ｇと、をビーズミル用容器に入れ、撹拌し、Ａ液を調製した。
（Ａ液の湿熱滅菌処理）
　Ａ液が入ったビーズミル用容器に蓋を取り付け、オートクレーブ装置（ＳＰ２００、ヤマト科学社）を用いて１２３℃、４０分の条件で湿熱滅菌処理を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
（Ｂ液の調製）
　次に、混合物に使用されるＢ液を調製した。
　表８は、実施例１８～実施例２２の眼科用水性組成物の製造に使用されたＢ液に含有される成分と量とを記載した表である。
　表８に記載のＢ液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、開孔径０．２μｍの滅菌用フィルターを用いてろ過滅菌を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
（Ｃ液の調製）
　次にＣ液を調製した。
　表９は、実施例１８～実施例２２の眼科用水性組成物の製造に使用されるＣ液に含有される成分と量とを記載した表である。なお、実施例１８、１９、２１および２２では同じＣ液を使用した。但し、後述するように、実施例１８と、実施例１９、２１および２２とでは、Ｃ液の添加順序が異なる。
　表９に記載のＣ液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、ｐＨ調整を行い、オートクレーブ装置を用いて１２１℃、２０分の条件で湿熱滅菌処理を行い、ｐＨ７．４の希釈用のＣ液を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
（混合物の調製）
　滅菌後、オートクレーブ装置からＡ液を入れたビーズミル用容器を取り出し、Ａ液を撹拌した。その後、上記で得たＢ液、Ｃ液、及び水から選ばれる液を、以下に示す種類及び量でビーズミル用容器に投入した。
　実施例１８：Ｂ液１７ｇを投入した。
　実施例１９、２１、２２：Ｂ液８．５ｇ、およびＣ液２５．５ｇを投入した。
　実施例２０：Ｂ液８．５ｇ、および水２５．５ｇを投入した。
　上記の液をそれぞれ投入後、さらに撹拌して、実施例１８～実施例２２において湿式粉砕処理される混合物を得た。各実施例の湿式粉砕処理される混合物の組成を下記表１０に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
（湿式粉砕処理）
　ビーズミル装置（バッチ式レディミル、竪型式ビーズミル「ＲＭＢ」：商品名、アイメックス社）に撹拌用ディスクを接続し、混合物を入れたビーズミル用容器を、１０℃の冷却水で冷却しながら、回転数８００ｒｐｍの条件でビーズミル分散を行い、３０分毎に分散液１ｇをサンプリングした。
（希釈工程）
　サンプリングした各分散液１ｇに、表９に従って調製したＣ液を、実施例１８については７ｇ、実施例１９～２２については各３ｇ添加して撹拌し、表１１に記載された各成分を表１１に記載された量で含有する眼科用水性組成物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
（吸光度、湿式粉砕処理の所要時間測定）
　得られた眼科用水性組成物をサンプリングして、水で１０倍希釈し、分光光度計（Ｖ－６３０ＢＩＯ型（日本分光社）を用い、光路長１０ｍｍのガラスセルに入れ、波長６００ｎｍの吸光度を測定した。吸光度が０．２以下となるのに所要した時間を湿式粉砕処理の所要時間とし、表１０に併記した。
　表１０に示したとおり、実施例１８に対し、湿式粉砕処理される混合物を、カルボキシビニルポリマーを含有するＣ液で２倍希釈した実施例１９では、湿式粉砕処理の所要時間が大幅に短縮された。実施例１８に対し、湿式粉砕処理される混合物を、水で２倍希釈した実施例２０では、湿式粉砕処理の所要時間は実施例１８と同等であった。
　実施例１８～実施例２０の対比より、湿式粉砕処理される混合物にカルボキシビニルポリマーを含有させることにより、カルボキシビニルポリマーが分散剤として機能し、ブリンゾラミドの分散速度が向上したと考えられる。
　実施例１９、２１および２２の対比より、ＨＰＭＣの量を変更しても同等の分散速度が得られることがわかった。
［実施例２３～実施例２４］
　以下の方法に従い、眼科用水性組成物を調製するためのＡ液、Ｂ液の調製及びＡ液とＢ液との混合物の粗分散評価を行った。
（Ａ液の調製）
　まず、炭酸脱水酵素阻害剤を含有し、オートクレーブ滅菌処理が可能なＡ液を調製した。
　表１２は、各実施例の眼科用水性組成物の製造に使用されたＡ液に含有される成分と量とを記載した表である。
　表１２に記載のＡ液成分のうち、炭酸脱水酵素阻害剤であるブリンゾラミド以外の原材料をビーカー内で撹拌し、水溶性の成分を溶解させた溶液を得た。
　別のガラス瓶にブリンゾラミドを入れ、上記で調製した溶液を添加して混合してＡ液を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
（Ｂ液の調製）
　次に、混合物に使用されるＢ液を調製した。
　表１３は、各実施例の眼科用水性組成物の製造に使用されたＢ液に含有される成分と量とを記載した表である。
　表１３に記載のＢ液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、開孔径０．２μｍの滅菌用フィルターを用いてろ過滅菌を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
（Ａ液の湿熱滅菌処理）
　Ａ液が入ったガラス瓶に蓋を取り付け、オートクレーブ装置（ＳＰ２００、ヤマト科学社）を用いて１２３℃、４０分の条件で湿熱滅菌処理を行った。
（粗分散工程）
　続いて、湿式粉砕処理工程に供する混合物であるＡ液とＢ液との混合物を均一にするための粗分散を行った。滅菌後、オートクレーブ装置からＡ液を入れたガラス瓶を取り出したところ、液中にブリンゾラミド粒子の凝集体が観察された。
　上記で得たＢ液を、Ａ液を入れたガラス瓶に添加し、マグネチックスターラーで撹拌したところ、実施例２３では目視で凝集体が残っているのが観察された。一方、実施例２４では、凝集体は観察されず、均一な液となった。
　なお、凝集体が残存した実施例２３の液につき、さらにホモジナイザー（Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ　Ｔ１８－ｄｉｇｉｔａｌ、ＩＫＡ社）を用いて１５０００ｒｐｍで撹拌したところ、凝集体は観察されず、均一な液となった。
　粗分散のしやすさ（粗分散性）を、以下の基準で評価した。結果を表１３に併記した。
Ａ：マグネチックスターラーによる撹拌のみで凝集体が認められない均一な液となった。
Ｂ：マグネチックスターラーによる撹拌のみでは凝集体が観察され、ホモジナイザーによる撹拌により、凝集体が認められない均一な液となった。
（湿式粉砕処理）
　ビーズミル用容器に粗分散を行った液および滅菌済みのイットリア安定化ジルコニアビーズ（ＹＴＺボール０．５ｍｍ、ニッカトー社）３０６ｇを入れ、ビーズミル装置（バッチ式レディミル、竪型式ビーズミル「ＲＭＢ」、アイメックス社）に撹拌用ディスクを接続し、混合物を入れたビーズミル用容器を、１０℃の冷却水で冷却しながら、回転数８００ｒｐｍの条件でビーズミル分散を行った。実施例１８、１９、２１、２２で使用したものと同じＣ液を調製し、分散液１０ｇをＣ液７０ｇに添加し、眼科用水性組成物を得た。
　実施例２３および実施例２４の対比より、炭酸脱水酵素阻害剤、特定セルロース誘導体、および水を含有する液を湿熱滅菌処理する際に、該液にポリエチレングリコールを含有させることにより、粗分散工程における粗分散性が向上することがわかった。これは、湿熱滅菌処理後に凝集体が形成される際に、凝集体中に水溶性のポリエチレングリコールが取り込まれることにより、粗分散時にブリンゾラミド粒子同士の凝集が分散し易くなったためと推定される。
　Ｂ液にポリエチレングリコールを含有させ、湿熱滅菌処理後のＡ液と混合した実施例２３では、ポリエチレングリコール添加による粗分散性向上効果は、Ａ液に添加した場合に比べて低いことが分かる。
　２０１４年７月１１日に出願された日本国特許出願２０１４－１４３６４０及び２０１５年３月１１日に出願された日本国特許出願２０１５－４８７４３の開示は、参照により本明細書に取り込まれる。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (21)

  1. 　炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、及び水、を含有する混合物を湿式粉砕処理することを含む、眼科用水性組成物の製造方法であって、
    セルロース誘導体の２質量％水溶液の２０℃における粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下である、眼科用水性組成物の製造方法。
  2. 　炭酸脱水酵素阻害剤がブリンゾラミドである、請求項１に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
  3. 　セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースから選ばれる１種以上のセルロース誘導体である、請求項１又は請求項２に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
  4. 　湿式粉砕処理される混合物が、さらにカルボキシビニルポリマーを含有する、請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
  5. 　湿式粉砕処理される混合物が、さらにポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有する、請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
  6. 　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの含有量が、眼科用水性組成物全量に対し、０．００１質量％～０．１質量％である、請求項５に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
  7. 　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステルである、請求項５又は請求項６に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
  8. 　湿式粉砕処理される混合物が、さらにソルビン酸及びその塩から選ばれる１種以上の化合物を含有する、請求項１～請求項７のいずれか１項に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
  9. 　湿式粉砕処理が、ビーズミルを用いて行なわれる、請求項１～請求項８のいずれか１項に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
  10. 　湿式粉砕処理された混合物に、少なくとも水を含有する希釈液を添加することを含む、請求項１～請求項９のいずれか１項に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
  11. 　湿式粉砕処理される混合物の成分のうち少なくとも一部を、湿式粉砕処理の前に湿熱滅菌処理することを含む、請求項１～請求項１０のいずれか１項に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
  12. 　湿熱滅菌処理される成分が、炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、水、及びポリエチレングリコールを含む、請求項１１に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
  13. 　炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、及び水、を含有する眼科用水性組成物であって、
    眼科用水性組成物の波長６００ｎｍにおける光路長１ｍｍの吸光度が１．１以下であり、
    且つ、セルロース誘導体の２質量％水溶液の２０℃における粘度が６０ｍＰａ・ｓ以下である、眼科用水性組成物。
  14. 　炭酸脱水酵素阻害剤がブリンゾラミドである、請求項１３に記載の眼科用水性組成物。
  15. 　セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースから選ばれる１種以上のセルロース誘導体である、請求項１３又は請求項１４に記載の眼科用水性組成物。
  16. 　さらに、カルボキシビニルポリマーを含有する、請求項１３～請求項１５のいずれか１項に記載の眼科用水性組成物。
  17. 　さらに、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有する、請求項１３～請求項１６のいずれか１項に記載の眼科用水性組成物。
  18. 　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの含有量が、眼科用水性組成物全量に対し、０．００１質量％～０．１質量％である、請求項１７に記載の眼科用水性組成物。
  19. 　ポリオキシエチレン脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステルである、請求項１７又は請求項１８に記載の眼科用水性組成物。
  20. 　さらに、ソルビン酸及びその塩から選ばれる１種以上を含有する、請求項１３～請求項１９のいずれか１項に記載の眼科用水性組成物。
  21. 　さらに、ポリエチレングリコールを含有する、請求項１３～請求項２０のいずれか１項に記載の眼科用水性組成物。
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