JPWO2016006701A1 - 眼科用水性組成物の製造方法及び眼科用水性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
また、眼科用組成物を懸濁液の形態で使用する場合、固体成分の粒径が大きいと、点眼時に眼球に刺激を与える等の懸念もある。このため、懸濁液に含まれる固体粒子が微細であることが求められる。
また、特表2013−512894号公報、米国特許第6071904号明細書および国際公開第2013/139444号パンフレットには、炭酸脱水酵素阻害剤をミリング処理したり、分粒したりして、粒度を調整した後に、処理物にヒドロキシエチルセルロース等のポリマーと水とを含有する溶液を混合することを含む方法が開示されている。例えば、特表2013−512894号公報には、炭酸脱水酵素阻害剤及び界面活性剤を含む均一分散スラリーを加圧滅菌し、スラリー中の炭酸脱水酵素阻害剤粒子をマイクロフルイダイザーによって分粒した後、ポリマー及び水を含むポリマースラリーと混合する方法が開示されている。
さらに、懸濁液の調製後にカルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体等を含む水溶液を添加することで、懸濁液の粘度を調整することは可能だが、懸濁液中に含まれる炭酸脱水酵素阻害剤の固体粒子を微細化することは期待できず、上記各文献に記載された方法では点眼時における目のかすみが効果的に抑制されていないのが現状である。
本発明の実施形態における別の課題は、水に不溶又は難溶である炭酸脱水酵素阻害剤を微細化した粒子を含有し、点眼時に生じる目のかすみを抑制することのできる眼科用水性組成物を提供することである。
[1] 炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、及び水、を含有する混合物を湿式粉砕処理することを含む、眼科用水性組成物の製造方法であって、セルロース誘導体の2質量%水溶液の20℃における粘度が60mPa・s以下である、眼科用水性組成物の製造方法。
[2] 炭酸脱水酵素阻害剤がブリンゾラミドである、[1]に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
[3] セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースから選ばれる1種以上のセルロース誘導体である、[1]又は[2]に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
[4] 湿式粉砕処理される混合物が、さらにカルボキシビニルポリマーを含有する、[1]〜[3]のいずれか1つに記載の眼科用水性組成物の製造方法。
[5] 湿式粉砕処理される混合物が、さらにポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有する、[1]〜[4]のいずれか1つに記載の眼科用水性組成物の製造方法。
[6] ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの含有量が眼科用水性組成物全量に対し、0.001質量%〜0.1質量%である、[5]に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
[7] ポリオキシエチレン脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステルである、[5]又は[6]に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
[9] 湿式粉砕処理が、ビーズミルを用いて行なわれる、[1]〜[8]のいずれか1つに記載の眼科用水性組成物の製造方法。
[10] 湿式粉砕処理された混合物に、少なくとも水を含有する希釈液を添加することを含む、[1]〜[9]のいずれか1つに記載の眼科用水性組成物の製造方法。
[12] 湿熱滅菌処理される成分が、炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、水、及びポリエチレングリコールを含む、[11]に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
[14] 炭酸脱水酵素阻害剤がブリンゾラミドである、[13]に記載の眼科用水性組成物。
[15] セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースから選ばれる1種以上のセルロース誘導体である、[13]又は[14]に記載の眼科用水性組成物。
[16] さらに、カルボキシビニルポリマーを含有する、[13]〜[15]のいずれか1つに記載の眼科用水性組成物。
[17] さらに、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有する、[13]〜[16]のいずれか1つに記載の眼科用水性組成物。
[18] ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの含有量が、眼科用水性組成物全量に対し、0.001質量%〜0.1質量%である、[17]に記載の眼科用水性組成物。
[19] ポリオキシエチレン脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステルである、[17]又は[18]に記載の眼科用水性組成物。
[20] さらに、ソルビン酸及びその塩から選ばれる1種以上を含有する、[13]〜[19]のいずれか1つに記載の眼科用水性組成物。
[21] さらに、ポリエチレングリコールを含有する、[13]〜[20]のいずれか1つに記載の眼科用水性組成物。
また、本発明の一実施形態によれば、水に不溶又は難溶である炭酸脱水酵素阻害剤を微細化した粒子を含有し、点眼時に生じる目のかすみを抑制することのできる眼科用水性組成物を提供することができる。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
本明細書において「〜」は、その前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示すものとする。
本明細書において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法は、水に不溶又は難溶である炭酸脱水酵素阻害剤と、2質量%水溶液の20℃における粘度が60mPa・s以下であるセルロース誘導体(以下、特定セルロース誘導体と称することがある)と、水と、を含有する混合物を湿式粉砕すること(以下、湿式粉砕処理工程と称することがある)を含む眼科用水性組成物の製造方法である。
さらに、必要に応じて他の工程、例えば、湿式粉砕処理された混合物に、少なくとも水を含有する希釈液を添加すること(以下、希釈工程と称することがある)、原料等の各成分を滅菌処理すること(以下、滅菌処理工程と称する)等を含むことができる。
湿式粉砕処理時に炭酸脱水酵素阻害剤と特定セルロース誘導体とが共存することで、固体状の炭酸脱水酵素阻害剤が粉砕された断面に、特定セルロース誘導体が吸着し、粉砕された炭酸脱水酵素阻害剤粒子の表面は特定セルロース誘導体で効率よく被覆されると考えられる。
用いられるセルロース誘導体の2質量%水溶液の20℃における粘度が60mPa・s以下であるため、混合物が低粘度となり、例えば粉砕用メディアを用いて粉砕を行う場合には、メディアが効率よく運動することにより分散効率が向上する。
また、2質量%水溶液の20℃における粘度が60mPa・s以下であるセルロース誘導体は分子自身の運動性が高く、粉砕された断面に効率よく吸着できると考えられる。このため、粉砕された粒子が微細であっても、粒子同士の再凝集が抑制され、微細な粒径を有する粒子が効率よく生成されると推定される。従って、湿式粉砕処理を経て得られた混合物中の炭酸脱水酵素阻害剤の粒子が微細となり、得られた眼科用水性組成物は、吸光度が低く、透明性に優れるため、点眼時の目のかすみが抑制されると考えられる。ただし、眼科用水性組成物の製造方法における作用は、上記の説明に拘束されない。
湿式粉砕処理工程は、水に不溶又は難溶である炭酸脱水酵素阻害剤と特定セルロース誘導体と、水とを含有する混合物を湿式粉砕処理する工程である。
なお、本明細書において、「炭酸脱水酵素阻害剤が水に不溶又は水に難溶の固体成分」であるとは、固体成分である炭酸脱水酵素阻害剤のフリー体を、pHが6.0〜8.0の中性領域において25℃の水に溶解させた場合、いずれかのpHにおける水1g(1mL)への炭酸脱水酵素阻害剤の溶解度が10mg以下である固体成分を意味する。
混合物を調製する方法としては、まず、特定セルロース誘導体と水とをよく撹拌し、特定セルロース誘導体を水に溶解させた後、得られた溶液に炭酸脱水酵素阻害剤を添加する方法が挙げられる。
特定セルロース誘導体を水に溶解させる場合、水は常温でもよく、必要に応じて加温してもよい。
湿式粉砕処理工程では、少なくとも炭酸脱水酵素阻害剤と、特定セルロース誘導体と、水とを含む混合物を湿式粉砕処理する。
湿式粉砕処理において、炭酸脱水酵素阻害剤と特定セルロース誘導体とを混合物中に共存させることで、炭酸脱水酵素阻害剤の微細な粒子を含有する懸濁液を調製することができる。例えば、炭酸脱水酵素阻害剤と水とを含む混合物を湿式粉砕処理した後に、得られた懸濁液に特定セルロース誘導体を添加しても、本実施形態の効果を十分に得ることはできない。
なかでも、湿式粉砕処理後の炭酸脱水酵素阻害剤の粒径が微細であることから、湿式粉砕処理方法としては、ボールミル、ビーズミル等を用いる方法が好ましく、ビーズミルを用いることがより好ましい。
ビーズミルは、バッチ式装置、循環式装置及び連続式装置のいずれでもよく、これらの組み合わせでもよい。バッチ式装置とは、処理される液全量を粉砕用メディアと共にビーズミル用容器内に入れて粉砕を行う装置である。循環式装置とは、処理される液をタンクとビーズミル用容器との間で循環させて処理を行う装置である。連続式装置とは、処理される液が複数のビーズミル用容器を連続して通過する装置である。
ビーズミルに用いられるビーズの直径が上記範囲であれば、湿式粉砕処理後の分散液とビーズとの分離が容易であり、炭酸脱水酵素阻害剤粒子の微細化が効率よく実施できる。
ビーズの種類としては、ガラスビーズ、低アルカリガラスビーズ、無アルカリガラスビーズ、ジルコニア・シリカ系セラミックビーズ、イットリア安定化ジルコニアビーズ、窒化ケイ素ビーズ、アルミナビーズ、高純度アルミナビーズ、チタニアビーズ等が挙げられ、医薬品製造への使用実績の観点からは、イットリア安定化ジルコニアビーズであることが好ましい。
なお、イットリア安定化ジルコニアビーズは、単にジルコニアビーズと呼ばれることがある。
また、湿式粉砕処理装置で混合物を処理する前に、混合物を湿式粉砕処理工程に適するスラリー状とするため、例えば、炭酸脱水酵素阻害剤に対して、質量比で5倍量〜100倍量、好ましくは5倍量〜50倍量、より好ましくは5倍量〜25倍量程度の水を混合物に加えることができる。湿式粉砕処理時の炭酸脱水酵素阻害剤の濃度は、湿式粉砕処理される混合物100質量部に対して、0.5質量部〜20質量部が好ましく、0.8質量部〜12質量部がより好ましく、1質量部〜10質量部が特に好ましい。
既述の条件でビーズミル分散を行ない、炭酸脱水酵素阻害剤の微細な粒子を含む懸濁液が調製される。
ビーズミル装置は、分散、粉砕に用いられるビーズの直径が既述の好ましい範囲であれば、公知の装置を適宜選択して使用することができる。
湿式粉砕処理後は、常法によりビーズを分離して、炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子を含有する混合物を得る。
湿式粉砕処理された混合物は、懸濁液の状態となり、懸濁液は必要に応じて希釈され、眼科用製剤として好適な物性に調製される。
得られた懸濁液に、必要に応じて、少なくとも水を含有する希釈液を添加して希釈することで、眼科用製剤を製造することができる。
希釈液は、水のみからなる液であってもよく、粘度調整剤、pH調整剤等の任意の成分を含む液であってもよい。目的に応じて粘度調整剤等を含有する希釈液を用いることで、眼科用製剤として好適な物性に調整することができる。
希釈液は、水と、必要に応じて含有させる他の成分と共に、好ましくは滅菌処理された後、湿式粉砕処理後の混合物に添加し、希釈することができる。
眼科用水性組成物は、点眼時の安全性を考慮して、滅菌処理されることが好ましい。
例えば、眼科用水性組成物の製造に用いられる各成分を滅菌処理し、無菌状態を維持したまま、眼科用水性組成物を調製することができる。滅菌処理は、眼科用水性組成物に含まれる各成分の段階で行われてもよく、製造工程のいずれかで行なわれてもよく、眼科用水性組成物の調製後に行なわれてもよく、これらを組み合わせて複数回の滅菌処理が行なわれてもよい。
以下、本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法における滅菌処理工程について説明する。
本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法に使用される炭酸脱水酵素阻害剤は固体成分であり、安定な化合物である。また、特定セルロース誘導体も熱安定性に優れるため、これらの成分は種々の滅菌処理を行なうことができる。
滅菌処理としては、乾熱処理による滅菌処理、湿熱滅菌処理の一例である蒸気によるオートクレーブ滅菌処理、濾過滅菌処理、プラズマ滅菌処理、滅菌剤等の薬品を用いた滅菌処理、エチレンオキシドガス等の滅菌ガスを用いる滅菌処理、ガンマ線等の放射線を照射する滅菌処理等が挙げられる。滅菌処理に薬品又は滅菌ガスを用いることは、残留成分及び副生成物のよる影響が懸念される。また、放射線を照射する滅菌処理においては所望されない分解生成物の発生が懸念される。このため、確実性の観点からは、オートクレーブ滅菌処理、乾熱滅菌処理、濾過滅菌処理が好ましく、オートクレーブ滅菌処理することがより好ましい。湿式粉砕処理される混合物は、湿式粉砕処理前にオートクレーブ滅菌処理されることが好ましい。
濾過滅菌を行なう場合、フィルターの開孔径が0.2μm以下の滅菌用フィルターを使用することが好ましい。滅菌用フィルターとしては、市販品を用いることができる。
湿式粉砕処理に供する成分として熱安定性が低くオートクレーブ滅菌が好ましくない成分、例えば、後述するソルビン酸等を混合物に含有させる場合には、A液とは別に、熱安定性の低い成分と水とを含有する液(以下、B液と称することがある)を調製し、濾過滅菌処理等を行なうことができる。B液は熱安定性に優れた成分を含んでも差し支えなく、また、滅菌された水のみを含む液であってもよい。
その後、滅菌後のA液とB液とを含む混合物を調製して、この混合物を湿式粉砕処理工程に付することができる。
既述のA液とB液とを含む混合物を湿式粉砕処理し、粉砕用のメディアを分離した混合物を、C液を用いて希釈することで、所望の物性を有する眼科用水性組成物、即ち、眼科用製剤を製造することができる。
C液は、オートクレーブ滅菌処理等の加熱滅菌処理により滅菌することができる。
本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法では、既述の湿式粉砕処理工程、及び所望により行なわれる希釈工程に加えて、任意の他の工程を含むことができる。
任意の工程としては、例えば、既述の滅菌工程、湿式粉砕処理工程に供する混合物を調製する混合工程、湿式粉砕処理工程に供する混合物を均一にするための粗分散工程、湿式粉砕処理工程及び希釈工程の後に、得られた懸濁液等に含まれる各成分をより均一にするための混合工程、あるいは剪断力を付与する分散処理工程、pH調整工程、定容工程、水性組成物を任意の容器に充填する充填工程等が挙げられる。
本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法により得られる眼科用水性組成物は、眼科用水性組成物中に含まれる炭酸脱水酵素阻害剤粒子が微細であり、再凝集が抑制された懸濁液である。
炭酸脱水酵素阻害剤粒子の微細化の目安としては、眼科用水性組成物の波長600nmにおける光路長1mmにおける吸光度が1.1以下であることが好ましく、0.7以下であることがより好ましく、0.4以下であることが更に好ましい。
本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法により得られる眼科用水性組成物は、炭酸脱水酵素阻害剤粒子が十分に微細化されるため、眼科用水性組成物の吸光度が1.1以下となり、点眼後の目のかすみを効果的に抑制することができる。
吸光度の下限値は特に限定されないが、0.0001を超える吸光度とすることができる。
本明細書における吸光度は、既述のように波長600nmにおける光路長1mmに相当する吸光度であるが、眼科用水性組成物の粘度等、物性により1mmの光路長における測定が困難な場合等には、眼科用水性組成物を水で希釈して吸光度を測定することもできる。水で希釈して眼科用水性組成物の吸光度を測定する場合には、1mmに希釈倍率をかけた光路長で測定した吸光度の値を光路長1mmの値とする。例えば、組成物を10倍希釈して吸光度を測定した場合には、光路長10mmの値を測定する。なお、組成物の希釈倍率は容量比で1倍量〜10倍量で行う。光路長の測定は25℃で行うこととする。
本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法により得られる眼科用水性組成物の粘度は、25℃において、10mPa・s〜200mPa・sの範囲にあることが好ましく、20mPa・s〜100mPa・sの範囲にあることがより好ましい。
眼科用水性組成物の粘度が、上記範囲内であれば、点眼時の点し心地が良く、眼科用水性組成物を点眼した時の眼球表面における良好な滞留性を付与することができ、好ましい。
なお、眼科用水性組成物の粘度は、日本薬局方第16改正に記載の方法で測定することができる。
本実施形態における眼科用水性組成物は、炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、及び水、を含有する眼科用水性組成物であって、眼科用水性組成物の波長600nmにおける光路長1mmの吸光度が1.1以下であり、且つ、セルロース誘導体の2質量%水溶液の20℃における粘度が60mPa・s以下である、眼科用水性組成物である。
以下、本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法において眼科用水性組成物の製造に用いる各成分、及び本実施形態の眼科用水性組成物に含有される各成分について詳細に説明する。
炭酸脱水酵素阻害剤は、水に不溶又は水に難溶の固体成分である炭酸脱水酵素阻害剤であれば特に制限はない。
既述のように、水に不溶又は水に難溶の炭酸脱水酵素阻害剤は、フリー体を、pHが6.0〜8.0の中性領域において25℃の水に溶解させた場合、いずれかのpHにおいて水1g、即ち、水1mLへの溶解度が10mg以下である。
本実施形態において眼科用水性組成物の製造に用いる炭酸脱水酵素阻害剤としては、例えば、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド等が挙げられ、これらは塩の形態であってもよい。
ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、及び、メタゾラミドは、いずれも、pHが6.0〜8.0の中性領域のいずれかのpHにおいて、25℃の水1gへの溶解度が10mg以下である。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、1,2−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。
ハロゲンイオンとの塩としては、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等との塩が挙げられる。
アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。
金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。
有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、2−アミノエタノール、2,2−イミノビス(エタノール)、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−2−D−ソルビトール、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、プロカイン、N,N−ビス(フェニルメチル)−1,2−エタンジアミン等との塩が挙げられる。
本実施形態の眼科用水性組成物に含有される炭酸脱水酵素阻害剤はとしては、ブリンゾラミド、及びドルゾラミドから選ばれる1種以上が好ましく、ブリンゾラミドがより好ましい。
ブリンゾラミドは、塩の形態で使用することもできるが、塩を形成していないフリー体として使用することが、使用実績もあり、薬理効果が良好であるという観点から好ましい。
なお、以下に示す各成分の含有量は、特に断らない限り、点眼に供する眼科用水性組成物全量に対する含有量を基準としている。
眼科用水性組成物全量おける炭酸脱水酵素阻害剤の含有量は、十分な薬効を発揮させる観点から、総量で0.1質量%〜10質量%が好ましく、0.2質量%〜5質量%がより好ましく、0.5質量%〜2質量%がさらに好ましい。炭酸脱水酵素阻害剤の含有量はフリー体換算の量である。
本実施形態の眼科用水性組成物は特定セルロース誘導体を含有する。
セルロース誘導体としては、20℃におけるセルロース誘導体の2質量%水溶液の粘度が60mPa・s以下であれば特に制限なく用いることができる。
セルロース誘導体の2質量%水溶液の20℃における粘度が、30mPa・s以下であることがより好ましく、7mPa・s以下であることがさらに好ましい。粘度の下限値には特に制限はないが、効果の観点からは1mPa・s以上であることが好ましい。
セルロース誘導体の2質量%水溶液の調製は常法により行なうことができる。例えば、イオン交換水、純水等の水に、秤量したセルロース誘導体を含有させ、十分に撹拌することで、特定セルロース誘導体の水溶液を調製することができる。
本明細書においては、セルロース誘導体の2質量%水溶液の20℃における粘度は、日本薬局方第16改正に記載の方法で測定された値を用いている。
本実施形態において、眼科用水性組成物に含有される特定セルロース誘導体は1種のみであってもよく、2種以上であってもよい。
なお、本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法においては、特定セルロース誘導体は、混合物中に含まれる炭酸脱水酵素阻害剤100質量部に対して、10質量部〜300質量部含有されることが好ましく、15質量部〜150質量部含有されることがより好ましく、20質量部〜60質量部含有されることがさらに好ましい。
また、本実施形態の眼科用水性組成物及び本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法により得られる眼科用水性組成物の全量に対する特定セルロース誘導体の含有量は、総量で、0.1質量%〜3質量%であることが好ましく、0.15質量%〜1.5質量%であることがより好ましい。
以下、本実施形態の眼科用水性組成物及び本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法により得られる眼科用水性組成物が含有することができる、炭酸脱水酵素阻害剤、及び、特定セルロース誘導体以外の成分について説明する。
本実施形態の眼科用水性組成物は、カルボキシビニルポリマーを含有することが好ましい。カルボキシビニルポリマーを含有することで、組成物の粘度が適切に調整され、眼科用水性組成物を点眼した際に眼球表面における良好な滞留性を付与することができる。また、湿式粉砕処理される混合物がカルボキシビニルポリマーを含有することで、カルボキシビニルポリマーが分散剤として働き、湿式粉砕処理の速度を向上できる。
カルボキシビニルポリマーとしては、0.5質量%水溶液の25℃、pH7.5における粘度が4000mPa・s〜40000mPa・sであるカルボキシビニルポリマーが好ましい。眼科用水性組成物に使用しうるカルボキシビニルポリマーの市販品としては、例えば、カーボポール(登録商標)971PNF、カーボポール(登録商標)974PNF、及びカーボポール(登録商標)71GNF(以上、ルーブリゾール社)が挙げられ、カーボポール(登録商標)974PNF、及びカーボポール(登録商標)971PNFが溶解性の観点から好ましい。
カルボキシビニルポリマーの0.5質量%水溶液の粘度は、医薬品添加物規格2013に記載の方法で測定することができる。
また、湿式粉砕処理される混合物中に含まれる炭酸脱水酵素阻害剤100質量部に対して、カルボキシビニルポリマーが、0.1質量部〜50質量部含有されることが好ましく、1質量部〜20質量部含有されることがより好ましく、3質量部〜10質量部含有されることがさらに好ましい。
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、眼科用水性組成物に含まれる炭酸脱水酵素阻害剤の粒子をより微細化し、点眼時に生じる目のかすみをより効果的に抑制する点で有用である。
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル(ステアリン酸ポリオキシル)、例えば、ステアリン酸ポリオキシル40、ステアリン酸ポリオキシル45、ステアリン酸ポリオキシル55等が挙げられ、なかでも点眼剤としての使用実績の観点から、ステアリン酸ポリオキシル40が好ましい。
眼科用水性組成物に含まれるポリオキシエチレン脂肪酸エステルは1種のみであってもよく、2種以上であってもよい。
なお、本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法においては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、湿式粉砕処理される混合物に含まれることが好ましい。
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの含有量は、眼科用水性組成物全量に対し、0.001質量%〜0.1質量%であることが好ましく、0.01質量%〜0.05質量%であることがより好ましい。
ソルビン酸及びその塩から選ばれる1種以上を含有することで、炭酸脱水酵素阻害剤粒子の粒径をより微細化することができ、吸光度を低下させ、点眼時に生じる目のかすみをより効果的に抑制しうる。
ソルビン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、点眼剤としての使用実績の観点から、カリウム塩が好ましい。
なお、ソルビン酸塩、特にソルビン酸カリウムは、保存剤として知られているが、湿式粉砕処理における被粉砕物との併用が炭酸脱水酵素阻害剤の微細化に有用であることは、本願発明者らが見出した新たな知見である。
本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法においては、ソルビン酸及びその塩から選ばれる1種以上は、湿式粉砕処理される混合物に含有することができる。ソルビン酸及びその塩から選ばれる1種以上の化合物は、熱安定性の観点から、混合物を調製するに際しては、B液に含有することが好ましい。
ソルビン酸及びその塩から選ばれる化合物の含有量は、眼科用水性組成物全量に対し、0.01質量%〜0.1質量%であることが好ましく、0.03質量%〜0.05質量%であることがより好ましい。
界面活性剤としては、眼科用水性組成物として適用可能な、生体適合性が良好であり、刺激性がなく、且つ、固体粒子の分散安定性を向上しうる公知の界面活性剤を特に制限なく使用することができる。
界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等が挙げられ、非イオン性界面活性剤が好ましい。
非イオン性界面活性剤としては、アルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマー、例えば、チロキサポール;ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー(ポロクサマー)、例えばプルロニック(商品名、BASF社)、ルトロール(商品名、BASF社);ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばトリトンX−100(商品名、ダウケミカル社);ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル(ステアリン酸ポリオキシルとも称される);ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチン酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステル;ポリオキシエチレンヒマシ油、例えばポリオキシル35ヒマシ油;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油;ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノオレイン酸エステル、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル及びソルビタンモノステアリン酸エステル;ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル;及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
界面活性剤は、熱安定性が良好であるため、混合物を調製するに際しては、炭酸脱水酵素阻害剤、特定セルロース誘導体、及び水を含む液(A液)に含有させることができる。
界面活性剤を用いる場合の含有量は、眼科用水性組成物全量に対して、0.005質量%〜1.0質量%であることが好ましい。
等張化剤としては、点眼剤に慣用的に使用される、塩化ナトリウム、グリセロール、グルコース、マンニトール及びソルビトールが挙げられる。なかでも、塩化ナトリウムは、製剤化する場合に優れた分散性を有し、凝集体の形成を抑制し、かつ、再分散性に優れた組成物を提供するので、等張化剤として好ましい。等張化剤は、眼科用水性組成物を涙と同等の浸透圧、具体的には、浸透圧比(生理食塩水に対する浸透圧の比)を0.9〜1.2の範囲とする量で添加されることが好ましい。
等張化剤は、眼科用水性組成物の最終的な物性の調製に使用されることから希釈液(C液)に含有することが好ましい。
緩衝剤としては、組成物のpH4〜10の範囲の緩衝能を有する化合物であれば特に制限はない。
緩衝剤の例としては、酢酸ナトリウム等の酢酸塩;リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウムリン酸塩等のリン酸塩;ε−アミノカプロン酸;グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸塩;ホウ酸及びその塩;並びにこれらの混合物が挙げられる。
pH調整剤としては、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
眼科用水性組成物は、一般に、眼の粘膜への刺激がより少ない範囲であるpH4〜10に調整されることが好ましく、pHを6〜8の範囲に調整されることがより好ましい。
キレート化剤としては、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、ジエチレンアミン五酢酸、及びこれらの混合物等が挙げられる。なかでも、エデト酸二ナトリウムが好ましい。
キレート化剤の含有量は、眼科用水性組成物全量に対して、0.001質量%〜0.1質量%であることが好ましい。
緩衝剤、pH調整剤、及びキレート化剤は、眼科用水性組成物の最終的な物性の調製に使用されることから、本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法においては、希釈液(C液)に含有することが好ましい。
抗酸化剤としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等のアスコルビン酸塩;トコフェロール;亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸マグネシウム、重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カルシウム、チオ硫酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸塩;等が挙げられる。
保存剤を含有することで、真菌類及び細菌のような微生物による汚染を防止することができる。
保存剤としては、抗菌作用及び抗真菌作用を有しており、眼に適用可能な、生体適合性が良好であり、刺激性が抑制された化合物を選択して用いればよい。
保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第4級アンモニウム塩;グルコン酸クロルヘキシジン等のカチオン性化合物;p−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸エチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピル、p−ヒドロキシ安息香酸ブチル等のp−ヒドロキシ安息香酸エステル;クロロブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物;デヒドロ酢酸ナトリウム;チオメルサール;及びこれらの混合物が挙げられる。
なかでも、第4級アンモニウム塩は、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子が凝集体を形成することを抑制し、pHの低下を防止し、かつ、再分散性及び安定性に優れた組成物を提供するので好ましく、第4級アンモニウム塩としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムがより好ましい。
保存剤の含有量は、眼科用水性組成物全量に対して、0.001質量%〜0.05質量%の範囲であることが好ましく、0.002質量%〜0.01質量%の範囲であることがより好ましい。
保存剤は、眼科用水性組成物の最終的な物性の調製に使用されることから希釈液(C液)に含有することが好ましい。
眼科用水性組成物には、粘度の調整、眼科用水性組成物の安定性向上、及び製造性向上のため、ポリエチレングリコール(マクロゴール)等を含有することができる。
ポリエチレングリコールとしては、点眼剤としての使用実績の観点からマクロゴール4000、及びマクロゴール6000の少なくとも一方が好ましい。
本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法においては、湿式粉砕処理に先立ち、炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、及び水含む混合物を湿熱滅菌処理することが好ましいのは既述のとおりであるが、炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、及び水に、さらに、ポリエチレングリコールを含む混合物を湿熱滅菌処理することが、その後、湿式粉砕処理工程に供する混合物を均一にするための粗分散を行う場合に、炭酸脱水酵素阻害剤粒子の凝集物の分散性をより向上させるため好ましい。
眼科用水性組成物に使用される各成分は、それぞれ、その特性、製造時に含有される時期に応じて滅菌処理されて眼科用水性組成物に用いられる。
眼科用水性組成物の剤型には特に制限はないが、一般的には点眼用製剤等が挙げられる。
以下の方法に従い、眼科用水性組成物を調製した。
(A液の調製)
まず、炭酸脱水酵素阻害剤を含有し、オートクレーブ滅菌処理が可能なA液を調製した。
表1は、各実施例、比較例の眼科用水性組成物の製造に使用されたA液に含有される成分と量とを記載した表である。
表1に記載のA液成分のうち、炭酸脱水酵素阻害剤であるブリンゾラミド以外の原材料をビーカー内で撹拌し、水溶性の成分を溶解させた溶液を得た。
ブリンゾラミドと、上記で調製した溶液と、撹拌用ディスク及びイットリア安定化ジルコニアビーズ(YTZボール0.5mm、ニッカトー社)306gと、をビーズミル用容器に入れ、撹拌し、A液を調製した。
(A液の滅菌処理)
A液が入ったビーズミル用容器に蓋を取り付け、オートクレーブ装置(SP200、ヤマト科学社)を用いて123℃、40分の条件で滅菌を行った。
次に、混合物に使用されるB液を調製した。
表2は、各実施例、比較例の眼科用水性組成物の製造に使用されたB液に含有される成分と量とを記載した表である。表2に明らかなように、B液は水のみを含む液である場合もある。
表2に記載のB液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、開孔径0.2μmの滅菌用フィルターを用いてろ過を行った。なお、B液中成分が水のみの場合は、水をそのまま用いた。
滅菌後、オートクレーブ装置からA液を入れたビーズミル用容器を取り出し、A液を撹拌した。その後、上記で得たB液、又は、水を、ビーズミル用容器に投入し、撹拌して、少なくともブリンゾラミドと特定セルロース誘導体と水とを含有する混合物を得た。
ビーズミル装置(バッチ式レディミル、竪型式ビーズミル「RMB」、アイメックス社)に撹拌用ディスクを接続し、混合物を入れたビーズミル用容器を、10℃の冷却水で冷却しながら、回転数2400rpm、処理時間4.5時間の条件でビーズミル分散を行い、固体成分であるブリンゾラミドの粉砕された微細粒子を含有する分散液を得た。
次に、湿式粉砕処理されて得られた炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子を含有する混合物を希釈するためのC液を調製した。
表3は、各実施例、比較例の眼科用水性組成物の製造に使用されるC液に含有される成分と量とを記載した表である。
表3に記載のC液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、pH調整を行い、オートクレーブ装置を用いて121℃、20分の条件で滅菌を行い、pHを7.4の希釈用のC液を得た。
調製したC液70gに、表1〜表2に記載のA液、B液含有量に従って上記で調製したA液とB液とを含有する湿式粉砕処理後の混合物(分散液)10gを添加して撹拌し、表4〜表6に記載された各成分を表4〜表6に記載された量で含有する眼科用水性組成物を得た。
なお、比較例6では混合物が高粘度となり、湿式粉砕処理が行えず、分散液の作製は不可であった。
以下の実施例、及び各表中に記載の「2%粘度」とは、各セルロース誘導体の2質量%水溶液の20℃における粘度を意味する。
ブリンゾラミド(炭酸脱水酵素阻害剤:Indoco Remedies社)
チロキサポール(界面活性剤:sigma aldrich社)
Triton(登録商標) X−100(商品名、MP Biomedicals社:界面活性剤)
Poloxamer 407(商品名 ルトロールF127、BASF社:ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体)
HPMC TC−5E (ヒドロキシプロピルメチルセルロース、商品名 TC−5E、信越化学工業社:特定セルロース誘導体、2%粘度:2.5mPa・s〜3.5mPa・s)
HPMC TC−5R (ヒドロキシプロピルメチルセルロース、商品名 TC−5R、信越化学工業社:特定セルロース誘導体、2%粘度:5.2mPa・s〜7.0mPa・s)
MC SM−4 (メチルセルロース、商品名 SM−4、信越化学工業社:特定セルロース誘導体、2%粘度:3.2mPa・s〜4.8mPa・s)
MC SM−25 (メチルセルロース、商品名 SM−25、信越化学工業社:特定セルロース誘導体、2%粘度:20.0mPa・s〜30.0mPa・s)
HPMC METLOSE 65SH−50(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、商品名 METLOSE 65SH−50、信越化学工業社:特定セルロース誘導体、2%粘度:40.0mPa・s〜60.0mPa・s)
MC SM−100 (メチルセルロース、商品名 SM−100、信越化学工業社:比較セルロース誘導体、2%粘度:80mPa・s〜120mPa・s)
ステアリン酸ポリオキシル40(ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、和光純薬工業社:ポリオキシエチレン脂肪酸エステル)
クレモホールELP(BASF社:ポリオキシエチレンヒマシ油)
ソルビン酸カリウム(東京化成工業社)
ポリエチレングリコール6000(和光純薬工業社)
カルボキシビニルポリマー (商品名 カーボポール(登録商標)974PNF、ルーブリゾール社)
カルボキシビニルポリマー (商品名 カーボポール(登録商標)971PNF、ルーブリゾール社)
エデト酸二ナトリウム(和光純薬工業社)
マンニトール(商品名 マンニットP、三菱商事フードケミカル社)
水(注射用水、光製薬社)
得られた眼科用水性組成物をサンプリングして、水で10倍希釈し、分光光度計(V−630BIO型(日本分光社)を用い、光路長10mmのガラスセルに入れ、波長600nmの吸光度を測定した。結果を表4〜表6に併記した。なお、吸光度が1.1以下の場合、ブリンゾラミド粒子が十分に微細化されたと判定した。判定基準は以下の通りである。
A:吸光度0.2以下(粒子の微細化が極めて良好)
B:吸光度0.2を超え0.4以下(粒子の微細化が良好)
C:吸光度が0.4を超え0.7以下(粒子の微細化がDより良好)
D:吸光度が0.7を超え1.1以下(目のかすみが抑制されるレベルまで粒子が微細化)
E:吸光度が1.1を超える(粒子の微細化が不十分)
他方、湿式粉砕処理時に界面活性剤を共存させた比較例1〜5、及び特定セルロース誘導体以外のセルロース誘導体を含有する比較例6では、本発明の優れた効果は得難いことがわかる。
実施例8〜実施例13の結果より、湿式粉砕処理時の混合物がポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有することで、粒子の微細化がより良好になることがわかる。また、実施例13の結果より、混合物にさらに、ソルビン酸カリウムを含有させることで、粒子の微細化がさらに良好になることがわかる。
比較例7の結果より、特定セルロース誘導体を湿式粉砕処理後に添加した場合には、ブリンゾラミド粒子の微細化効果は得られないことがわかる。
以下の方法に従い、眼科用水性組成物を調製した。
(A液の調製)
まず、炭酸脱水酵素阻害剤を含有し、オートクレーブ滅菌処理が可能なA液を調製した。
表7は、実施例18〜実施例22、それぞれの眼科用水性組成物の製造に使用されたA液に含有される成分と量とを記載した表である。
表7に記載のA液成分のうち、炭酸脱水酵素阻害剤であるブリンゾラミド以外の原材料をビーカー内で撹拌し、水溶性の成分を溶解させた溶液を得た。
ブリンゾラミドと、上記で調製した溶液と、撹拌用ディスク及びイットリア安定化ジルコニアビーズ(YTZボール0.5mm、ニッカトー社)306gと、をビーズミル用容器に入れ、撹拌し、A液を調製した。
(A液の湿熱滅菌処理)
A液が入ったビーズミル用容器に蓋を取り付け、オートクレーブ装置(SP200、ヤマト科学社)を用いて123℃、40分の条件で湿熱滅菌処理を行った。
次に、混合物に使用されるB液を調製した。
表8は、実施例18〜実施例22の眼科用水性組成物の製造に使用されたB液に含有される成分と量とを記載した表である。
表8に記載のB液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、開孔径0.2μmの滅菌用フィルターを用いてろ過滅菌を行った。
次にC液を調製した。
表9は、実施例18〜実施例22の眼科用水性組成物の製造に使用されるC液に含有される成分と量とを記載した表である。なお、実施例18、19、21および22では同じC液を使用した。但し、後述するように、実施例18と、実施例19、21および22とでは、C液の添加順序が異なる。
表9に記載のC液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、pH調整を行い、オートクレーブ装置を用いて121℃、20分の条件で湿熱滅菌処理を行い、pH7.4の希釈用のC液を得た。
滅菌後、オートクレーブ装置からA液を入れたビーズミル用容器を取り出し、A液を撹拌した。その後、上記で得たB液、C液、及び水から選ばれる液を、以下に示す種類及び量でビーズミル用容器に投入した。
実施例18:B液17gを投入した。
実施例19、21、22:B液8.5g、およびC液25.5gを投入した。
実施例20:B液8.5g、および水25.5gを投入した。
上記の液をそれぞれ投入後、さらに撹拌して、実施例18〜実施例22において湿式粉砕処理される混合物を得た。各実施例の湿式粉砕処理される混合物の組成を下記表10に示した。
ビーズミル装置(バッチ式レディミル、竪型式ビーズミル「RMB」:商品名、アイメックス社)に撹拌用ディスクを接続し、混合物を入れたビーズミル用容器を、10℃の冷却水で冷却しながら、回転数800rpmの条件でビーズミル分散を行い、30分毎に分散液1gをサンプリングした。
サンプリングした各分散液1gに、表9に従って調製したC液を、実施例18については7g、実施例19〜22については各3g添加して撹拌し、表11に記載された各成分を表11に記載された量で含有する眼科用水性組成物を得た。
得られた眼科用水性組成物をサンプリングして、水で10倍希釈し、分光光度計(V−630BIO型(日本分光社)を用い、光路長10mmのガラスセルに入れ、波長600nmの吸光度を測定した。吸光度が0.2以下となるのに所要した時間を湿式粉砕処理の所要時間とし、表10に併記した。
実施例18〜実施例20の対比より、湿式粉砕処理される混合物にカルボキシビニルポリマーを含有させることにより、カルボキシビニルポリマーが分散剤として機能し、ブリンゾラミドの分散速度が向上したと考えられる。
実施例19、21および22の対比より、HPMCの量を変更しても同等の分散速度が得られることがわかった。
以下の方法に従い、眼科用水性組成物を調製するためのA液、B液の調製及びA液とB液との混合物の粗分散評価を行った。
(A液の調製)
まず、炭酸脱水酵素阻害剤を含有し、オートクレーブ滅菌処理が可能なA液を調製した。
表12は、各実施例の眼科用水性組成物の製造に使用されたA液に含有される成分と量とを記載した表である。
表12に記載のA液成分のうち、炭酸脱水酵素阻害剤であるブリンゾラミド以外の原材料をビーカー内で撹拌し、水溶性の成分を溶解させた溶液を得た。
別のガラス瓶にブリンゾラミドを入れ、上記で調製した溶液を添加して混合してA液を得た。
次に、混合物に使用されるB液を調製した。
表13は、各実施例の眼科用水性組成物の製造に使用されたB液に含有される成分と量とを記載した表である。
表13に記載のB液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、開孔径0.2μmの滅菌用フィルターを用いてろ過滅菌を行った。
A液が入ったガラス瓶に蓋を取り付け、オートクレーブ装置(SP200、ヤマト科学社)を用いて123℃、40分の条件で湿熱滅菌処理を行った。
続いて、湿式粉砕処理工程に供する混合物であるA液とB液との混合物を均一にするための粗分散を行った。滅菌後、オートクレーブ装置からA液を入れたガラス瓶を取り出したところ、液中にブリンゾラミド粒子の凝集体が観察された。
上記で得たB液を、A液を入れたガラス瓶に添加し、マグネチックスターラーで撹拌したところ、実施例23では目視で凝集体が残っているのが観察された。一方、実施例24では、凝集体は観察されず、均一な液となった。
なお、凝集体が残存した実施例23の液につき、さらにホモジナイザー(Ultra−Turrax T18−digital、IKA社)を用いて15000rpmで撹拌したところ、凝集体は観察されず、均一な液となった。
A:マグネチックスターラーによる撹拌のみで凝集体が認められない均一な液となった。
B:マグネチックスターラーによる撹拌のみでは凝集体が観察され、ホモジナイザーによる撹拌により、凝集体が認められない均一な液となった。
ビーズミル用容器に粗分散を行った液および滅菌済みのイットリア安定化ジルコニアビーズ(YTZボール0.5mm、ニッカトー社)306gを入れ、ビーズミル装置(バッチ式レディミル、竪型式ビーズミル「RMB」、アイメックス社)に撹拌用ディスクを接続し、混合物を入れたビーズミル用容器を、10℃の冷却水で冷却しながら、回転数800rpmの条件でビーズミル分散を行った。実施例18、19、21、22で使用したものと同じC液を調製し、分散液10gをC液70gに添加し、眼科用水性組成物を得た。
B液にポリエチレングリコールを含有させ、湿熱滅菌処理後のA液と混合した実施例23では、ポリエチレングリコール添加による粗分散性向上効果は、A液に添加した場合に比べて低いことが分かる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
Claims (21)
- 炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、及び水、を含有する混合物を湿式粉砕処理することを含む、眼科用水性組成物の製造方法であって、
セルロース誘導体の2質量%水溶液の20℃における粘度が60mPa・s以下である、眼科用水性組成物の製造方法。 - 炭酸脱水酵素阻害剤がブリンゾラミドである、請求項1に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
- セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースから選ばれる1種以上のセルロース誘導体である、請求項1又は請求項2に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
- 湿式粉砕処理される混合物が、さらにカルボキシビニルポリマーを含有する、請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
- 湿式粉砕処理される混合物が、さらにポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有する、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
- ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの含有量が、眼科用水性組成物全量に対し、0.001質量%〜0.1質量%である、請求項5に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
- ポリオキシエチレン脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステルである、請求項5又は請求項6に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
- 湿式粉砕処理される混合物が、さらにソルビン酸及びその塩から選ばれる1種以上の化合物を含有する、請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
- 湿式粉砕処理が、ビーズミルを用いて行なわれる、請求項1〜請求項8のいずれか1項に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
- 湿式粉砕処理された混合物に、少なくとも水を含有する希釈液を添加することを含む、請求項1〜請求項9のいずれか1項に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
- 湿式粉砕処理される混合物の成分のうち少なくとも一部を、湿式粉砕処理の前に湿熱滅菌処理することを含む、請求項1〜請求項10のいずれか1項に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
- 湿熱滅菌処理される成分が、炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、水、及びポリエチレングリコールを含む、請求項11に記載の眼科用水性組成物の製造方法。
- 炭酸脱水酵素阻害剤、セルロース誘導体、及び水、を含有する眼科用水性組成物であって、
眼科用水性組成物の波長600nmにおける光路長1mmの吸光度が1.1以下であり、
且つ、セルロース誘導体の2質量%水溶液の20℃における粘度が60mPa・s以下である、眼科用水性組成物。 - 炭酸脱水酵素阻害剤がブリンゾラミドである、請求項13に記載の眼科用水性組成物。
- セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースから選ばれる1種以上のセルロース誘導体である、請求項13又は請求項14に記載の眼科用水性組成物。
- さらに、カルボキシビニルポリマーを含有する、請求項13〜請求項15のいずれか1項に記載の眼科用水性組成物。
- さらに、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有する、請求項13〜請求項16のいずれか1項に記載の眼科用水性組成物。
- ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの含有量が、眼科用水性組成物全量に対し、0.001質量%〜0.1質量%である、請求項17に記載の眼科用水性組成物。
- ポリオキシエチレン脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステルである、請求項17又は請求項18に記載の眼科用水性組成物。
- さらに、ソルビン酸及びその塩から選ばれる1種以上を含有する、請求項13〜請求項19のいずれか1項に記載の眼科用水性組成物。
- さらに、ポリエチレングリコールを含有する、請求項13〜請求項20のいずれか1項に記載の眼科用水性組成物。
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