CN106572971A - 眼科用水性组合物的制造方法及眼科用水性组合物 - Google Patents

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Abstract

一种眼科用水性组合物的制造方法，其是包括将含有碳酸脱水酶抑制剂、纤维素衍生物、及水的混合物进行湿式粉碎处理的步骤的眼科用水性组合物的制造方法，其中，纤维素衍生物的2质量％水溶液的20℃下的粘度为60mPa·s以下；以及一种眼科用水性组合物，其是含有碳酸脱水酶抑制剂、纤维素衍生物、及水的眼科用水性组合物，其中，眼科用水性组合物在波长600nm下的光路长1mm的吸光度为1.1以下，并且，纤维素衍生物的2质量％水溶液的20℃下的粘度为60mPa·s以下。

Description

眼科用水性组合物的制造方法及眼科用水性组合物
技术领域
本发明涉及眼科用水性组合物的制造方法及眼科用水性组合物。
背景技术
眼科用组合物中使用的碳酸脱水酶抑制剂一般为固体，不溶或难溶于作为眼科用载体而通常使用的水等水性溶剂中。作为碳酸脱水酶抑制剂而有效的布林唑胺也难溶于水中。因此，现状是，包含碳酸脱水酶抑制剂的眼科用组合物作为悬浮液的形态被使用。但是，在以悬浮液的形态使用时，在滴眼时因悬浮液中的固体粒子遮挡光、妨碍视野，从而有产生暂时视力模糊的现象的担忧。
此外，在将眼科用组合物以悬浮液的形态使用时，若固体成分的粒径大，则还有在滴眼时对眼球造成刺激等的担忧。因此，要求悬浮液中包含的固体粒子为微细。
作为包含作为碳酸脱水酶抑制剂而有效的布林唑胺等的悬浮液的调制方法，提出了将含有布林唑胺和表面活性剂的溶液进行湿式粉碎处理、并使所得到的悬浮液中含有羧基乙烯基聚合物等增稠剂的悬浮液的调制方法(例如参照国际公开第2012/053011号小册子)。
此外，在日本特表2013-512894号公报、美国专利第6071904号说明书及国际公开第2013/139444号小册子中，公开了包括以下步骤的方法：将碳酸脱水酶抑制剂进行磨碎处理或分粒而调整粒度后，在处理物中混合含有羟乙基纤维素等聚合物和水的溶液。例如在日本特表2013-512894号公报中，公开了以下方法：将包含碳酸脱水酶抑制剂及表面活性剂的均匀分散浆料进行加压灭菌，将浆料中的碳酸脱水酶抑制剂粒子通过高压微射流均质机(Microfluidizer)而分粒后，与包含聚合物及水的聚合物浆料进行混合。
发明内容
发明所要解决的问题
国际公开第2012/053011号小册子、日本特表2013-512894号公报、美国专利第6071904号说明书及国际公开第2013/139444号小册子中记载的碳酸脱水酶抑制剂的调制方法中，使碳酸脱水酶抑制剂与表面活性剂共存，并在热处理后将碳酸脱水酶抑制剂进行粉碎处理、或分粒处理，但通过上述各文献中记载的方法难以得到含有充分微细的粒子的悬浮液。
进而，在悬浮液的调制后通过添加包含羧基乙烯基聚合物、纤维素衍生物等的水溶液，虽然能够调整悬浮液的粘度，但无法期待将悬浮液中包含的碳酸脱水酶抑制剂的固体粒子微细化，现状是通过上述各文献中记载的方法，滴眼时的视力的模糊没有得到有效抑制。
本发明的实施方式中的课题在于提供含有将不溶或难溶于水的碳酸脱水酶抑制剂微细化而得到的粒子、且能够抑制在滴眼时产生的视力的模糊的眼科用水性组合物的制造方法。
本发明的实施方式中的另一课题是提供含有将不溶或难溶于水的碳酸脱水酶抑制剂微细化而得到的粒子、且能够抑制在滴眼时产生的视力的模糊的眼科用水性组合物。
用于解决问题的方法
用于解决课题的方案包含以下的实施方式。
[1]一种眼科用水性组合物的制造方法，其是包括将含有碳酸脱水酶抑制剂、纤维素衍生物及水的混合物进行湿式粉碎处理的步骤的眼科用水性组合物的制造方法，其中，纤维素衍生物的2质量％水溶液的20℃下的粘度为60mPa·s以下。
[2]根据[1]所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，碳酸脱水酶抑制剂为布林唑胺。
[3]根据[1]或[2]所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，纤维素衍生物为选自羟丙基甲基纤维素、及甲基纤维素中的1种以上的纤维素衍生物。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，湿式粉碎处理的混合物进一步含有羧基乙烯基聚合物。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，湿式粉碎处理的混合物进一步含有聚氧乙烯脂肪酸酯。
[6]根据[5]所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，聚氧乙烯脂肪酸酯的含量相对于眼科用水性组合物总量为0.001质量％～0.1质量％。
[7]根据[5]或[6]所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，聚氧乙烯脂肪酸酯为聚氧乙烯单硬脂酸酯。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，湿式粉碎处理的混合物进一步含有选自山梨酸及其盐中的1种以上的化合物。
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，湿式粉碎处理使用珠磨机来进行。
[10]根据[1]～[9]中任一项所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，包括在经湿式粉碎处理的混合物中添加至少含有水的稀释液的步骤。
[11]根据[1]～[10]中任一项所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，包括将湿式粉碎处理的混合物的成分中的至少一部分在湿式粉碎处理之前进行湿热灭菌处理的步骤。
[12]根据[11]所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，湿热灭菌处理的成分包含碳酸脱水酶抑制剂、纤维素衍生物、水、及聚乙二醇。
[13]一种眼科用水性组合物，其是含有碳酸脱水酶抑制剂、纤维素衍生物、及水的眼科用水性组合物，其中，眼科用水性组合物在波长600nm下的光路长1mm的吸光度为1.1以下，并且，纤维素衍生物的2质量％水溶液的20℃下的粘度为60mPa·s以下。
[14]根据[13]所述的眼科用水性组合物，其中，碳酸脱水酶抑制剂为布林唑胺。
[15]根据[13]或[14]所述的眼科用水性组合物，其中，纤维素衍生物为选自羟丙基甲基纤维素、及甲基纤维素中的1种以上的纤维素衍生物。
[16]根据[13]～[15]中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，进一步含有羧基乙烯基聚合物。
[17]根据[13]～[16]中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，进一步含有聚氧乙烯脂肪酸酯。
[18]根据[17]所述的眼科用水性组合物，其中，聚氧乙烯脂肪酸酯的含量相对于眼科用水性组合物总量为0.001质量％～0.1质量％。
[19]根据[17]或[18]所述的眼科用水性组合物，其中，聚氧乙烯脂肪酸酯为聚氧乙烯单硬脂酸酯。
[20]根据[13]～[19]中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，进一步含有选自山梨酸及其盐中的1种以上。
[21]根据[13]～[20]中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，进一步含有聚乙二醇。
发明效果
根据本发明的一实施方式，能够提供含有将不溶或难溶于水的碳酸脱水酶抑制剂微细化而得到的粒子、且能够抑制在滴眼时产生的视力的模糊的眼科用水性组合物的制造方法。
此外，根据本发明的一实施方式，能够提供含有将不溶或难溶于水的碳酸脱水酶抑制剂微细化而得到的粒子、且能够抑制在滴眼时产生的视力的模糊的眼科用水性组合物。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行说明。
本说明书中“工序”的词语不仅包括独立的工序，在无法与其他工序明确区别的情况下只要可达成本工序的所期望的目的，也就包含在本用语中。
本说明书中“～”表示包含其前后记载的数值分别作为最小值及最大值的范围。
本说明书中关于组合物中的各成分的量，在组合物中存在多种符合各成分的物质的情况下，只要没有特别说明，是指组合物中存在的该多种物质的合计量。
[眼科用水性组合物的制造方法]
本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法为一种眼科用水性组合物的制造方法，其包括将含有不溶或难溶于水的碳酸脱水酶抑制剂、2质量％水溶液的20℃下的粘度为60mPa·s以下的纤维素衍生物(以下，有时称为特定纤维素衍生物)和水的混合物进行湿式粉碎的步骤(以下，有时称为湿式粉碎处理工序)。
进而，根据需要可以包括其他的工序、例如在经湿式粉碎处理的混合物中添加至少含有水的稀释液的步骤(以下，有时称为稀释工序)、将原料等各成分进行灭菌处理的步骤(以下，称为灭菌处理工序)等。
在本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法中，在调制含有不溶或难溶于水的碳酸脱水酶抑制剂的悬浮液时，在进行湿式粉碎处理前，首先，得到含有碳酸脱水酶抑制剂和2质量％水溶液的20℃下的粘度为60mPa·s以下的纤维素衍生物和水的混合物，将混合物进行湿式粉碎处理。
认为通过在湿式粉碎处理时碳酸脱水酶抑制剂与特定纤维素衍生物共存，从而使得特定纤维素衍生物吸附在固体状的碳酸脱水酶抑制剂被粉碎而成的截面上，经粉碎的碳酸脱水酶抑制剂粒子的表面被特定纤维素衍生物高效地被覆。
由于所使用的纤维素衍生物的2质量％水溶液的20℃下的粘度为60mPa·s以下，所以混合物变成低粘度，例如在使用粉碎用介质进行粉碎的情况下，介质高效地进行运动，从而分散效率提高。
此外，认为2质量％水溶液的20℃下的粘度为60mPa·s以下的纤维素衍生物分子自身的运动性高，能够高效地吸附在被粉碎而成的截面上。因此，推定即使经粉碎的粒子微细，粒子彼此的再凝聚也被抑制，高效地生成具有微细的粒径的粒子。因此，由于经由湿式粉碎处理得到的混合物中的碳酸脱水酶抑制剂的粒子变得微细，所得到的眼科用水性组合物的吸光度低，透明性优异，所以滴眼时的视力的模糊得到抑制。但是，眼科用水性组合物的制造方法的作用并不局限于上述的说明。
首先，对本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法中的各工序进行说明。另外，对各工序中使用的成分的详细情况进行后述。
〔湿式粉碎处理工序〕
湿式粉碎处理工序是将含有不溶或难溶于水的碳酸脱水酶抑制剂和特定纤维素衍生物和水的混合物进行湿式粉碎处理的工序。
用于本实施方式的碳酸脱水酶抑制剂由于是不溶于水或难溶于水的固体成分，所以为了适用于眼科用水性组合物，必须进行微细化。
另外，本说明书中，所谓“碳酸脱水酶抑制剂为不溶于水或难溶于水的固体成分”，是指将作为固体成分的碳酸脱水酶抑制剂的游离体于pH为6.0～8.0的中性区域中溶解在25℃的水中时，在某一pH下的水1g(1mL)中的碳酸脱水酶抑制剂的溶解度为10mg以下的固体成分。
供于湿式粉碎处理工序的混合物含有碳酸脱水酶抑制剂、特定纤维素衍生物、及水。
作为调制混合物的方法，可列举出首先将特定纤维素衍生物与水充分搅拌，使特定纤维素衍生物溶解于水中后，在所得到的溶液中添加碳酸脱水酶抑制剂的方法。
在使特定纤维素衍生物溶解于水中时，水也可以为常温，根据需要也可以进行加温。
考虑滴眼时的安全性，眼科用水性组合物优选进行充分的灭菌处理。关于灭菌处理，以下进行详述。
混合物中的特定纤维素衍生物的含量相对于混合物中包含的碳酸脱水酶抑制剂100质量份，优选为10质量份～300质量份，更优选为15质量份～150质量份，进一步优选为20质量份～60质量份。
(湿式粉碎处理)
在湿式粉碎处理工序中，将至少包含碳酸脱水酶抑制剂、特定纤维素衍生物和水的混合物进行湿式粉碎处理。
在湿式粉碎处理中，通过使碳酸脱水酶抑制剂与特定纤维素衍生物在混合物中共存，能够调制含有碳酸脱水酶抑制剂的微细的粒子的悬浮液。例如，即使将包含碳酸脱水酶抑制剂和水的混合物进行湿式粉碎处理后，在所得到的悬浮液中添加特定纤维素衍生物，也无法充分得到本实施方式的效果。
湿式粉碎处理可以通过常规方法来进行。湿式粉碎处理例如可以适用球磨机、珠磨机、具备多个辊的辊磨机、胶体磨、锥形磨等公知的湿式粉碎处理装置来进行。此外，也可以适用日本特表2013-512891号公报中记载的高压微射流均质机等高压分散装置等来进行分粒。
其中，由于湿式粉碎处理后的碳酸脱水酶抑制剂的粒径为微细，所以作为湿式粉碎处理方法，优选使用球磨机、珠磨机等的方法，更优选使用珠磨机。
珠磨机可以是批次式装置、循环式装置及连续式装置中的任一种，也可以是它们的组合。所谓批次式装置是将处理的溶液总量与粉碎用介质一起放入珠磨机用容器内进行粉碎的装置。所谓循环式装置是使处理的溶液在罐与珠磨机用容器之间循环来进行处理的装置。所谓连续式装置是处理的溶液连续通过多个珠磨机用容器的装置。
珠磨机中使用的珠子的直径优选为0.03mm～5mm，更优选为0.1mm～3mm，进一步优选为0.3mm～1mm。
若珠磨机中使用的珠子的直径为上述范围，则湿式粉碎处理后的分散液与珠子的分离容易，碳酸脱水酶抑制剂粒子的微细化能够高效地实施。
作为珠子的种类，可列举出玻璃珠子、低碱玻璃珠子、无碱玻璃珠子、氧化锆·二氧化硅系陶瓷珠子、氧化钇稳定化氧化锆珠子、氮化硅珠子、氧化铝珠子、高纯度氧化铝珠子、二氧化钛珠子等，从在医药品制造中的使用成效的观点出发，优选为氧化钇稳定化氧化锆珠子。
另外，氧化钇稳定化氧化锆珠子有时简称为氧化锆珠子。
在湿式粉碎处理的混合物中，除了碳酸脱水酶抑制剂、特定纤维素衍生物、及水以外，根据期望还可以含有各种任选成分。
此外，在以湿式粉碎处理装置将混合物进行处理之前，为了将混合物制成适于湿式粉碎处理工序的浆料状，例如可以将相对于碳酸脱水酶抑制剂以质量比计5倍量～100倍量、优选5倍量～50倍量、更优选5倍量～25倍量左右的水加入混合物中。湿式粉碎处理时的碳酸脱水酶抑制剂的浓度相对于湿式粉碎处理的混合物100质量份，优选为0.5质量份～20质量份，更优选为0.8质量份～12质量份，特别优选为1质量份～10质量份。
通过在珠磨机装置上连接搅拌用圆盘，安装装有混合物的珠磨机用容器，一边以优选-10℃～30℃、更优选2℃～15℃的温度的冷却介质、优选冷却水进行冷却，一边在转速优选为100rpm～10000rpm、更优选为400rpm～6000rpm的条件下进行珠磨分散，从而作为固体成分的碳酸脱水酶抑制剂被粉碎成微细的粒子状。
在所述的条件下进行珠磨分散，调制包含碳酸脱水酶抑制剂的微细的粒子的悬浮液。
关于珠磨机装置，只要分散、粉碎中使用的珠子的直径为所述的优选范围，则可以适当选择公知的装置来使用。
通过在上述的条件下进行湿式粉碎处理，从而使固体的碳酸脱水酶抑制剂被微细化，通过共存的特定纤维素衍生物的功能，所得到的粒子状的碳酸脱水酶抑制剂的再凝聚得到抑制，成为分散性优异的微细的粒子。
在湿式粉碎处理后，通过常规方法将珠子分离出，得到含有碳酸脱水酶抑制剂微细粒子的混合物。
经湿式粉碎处理的混合物变成悬浮液的状态，悬浮液根据需要被稀释，调整成作为眼科用制剂适合的物性。
〔稀释工序〕
通过在所得到的悬浮液中根据需要添加至少含有水的稀释液进行稀释，能够制造眼科用制剂。
稀释液可以是仅由水构成的溶液，也可以是包含粘度调整剂、pH调节剂等任选的成分的溶液。通过根据目的使用含有粘度调整剂等的稀释液，能够调整成作为眼科用制剂而适合的物性。
关于稀释液，可以将水和根据需要含有的其他成分一起优选经灭菌处理后，添加到湿式粉碎处理后的混合物中进行稀释。
〔灭菌处理工序〕
考虑滴眼时的安全性，眼科用水性组合物优选进行灭菌处理。
例如，将眼科用水性组合物的制造中使用的各成分进行灭菌处理，能够在维持无菌状态的情况下调制眼科用水性组合物。灭菌处理可以在眼科用水性组合物中包含的各成分的阶段进行，也可以在制造工序的某一工序中进行，也可以在眼科用水性组合物的调制后进行，还可以将它们组合而进行多次的灭菌处理。
以下，对本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法中的灭菌处理工序进行说明。
本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法中使用的碳酸脱水酶抑制剂为固体成分，是稳定的化合物。此外，由于特定纤维素衍生物也是热稳定性优异，所以这些成分可以进行各种灭菌处理。
作为灭菌处理，可列举出利用干热处理的灭菌处理、作为湿热灭菌处理的一例的利用蒸汽的高压釜灭菌处理、过滤灭菌处理、等离子体灭菌处理、使用灭菌剂等药品的灭菌处理、使用环氧乙烷气体等灭菌气体的灭菌处理、照射γ射线等放射线的灭菌处理等。关于在灭菌处理中使用药品或灭菌气体，由残留成分及副产物带来的影响令人担忧。此外，在照射放射线的灭菌处理中，不期望的分解生成物的产生令人担忧。因此，从可靠性的观点出发，优选为高压釜灭菌处理、干热灭菌处理、过滤灭菌处理，更优选进行高压釜灭菌处理。要进行湿式粉碎处理的混合物优选在湿式粉碎处理前进行高压釜灭菌处理。
高压釜灭菌处理可以使用高压釜装置在110℃～130℃的温度条件下以5分钟～60分钟的条件进行灭菌。
另一方面，因热而分解或变质的热稳定性低的成分的灭菌处理优选不用加热，例如通过过滤灭菌处理、利用低温的长时间加温灭菌处理等来进行灭菌处理，更优选过滤灭菌处理。另外，即使是热稳定性良好的成分，也可以进行过滤灭菌。
在进行过滤灭菌时，优选使用过滤器的开孔直径为0.2μm以下的灭菌用过滤器。作为灭菌用过滤器，可以使用市售品。
在本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法中，在调制在湿式粉碎处理中使用的混合物时，优选调制含有能够高压釜灭菌的成分、即碳酸脱水酶抑制剂、特定纤维素衍生物及水、进而根据期望含有热稳定性优异的任选成分的溶液(以下，有时称为A液)，进行高压釜灭菌处理。
在混合物中含有热稳定性低且不优选进行高压釜灭菌的成分、例如后述的山梨酸等作为供于湿式粉碎处理的成分的情况下，可以调制不同于A液的含有热稳定性低的成分和水的溶液(以下，有时称为B液)来进行过滤灭菌处理等。B液也可以包含热稳定性优异的成分，此外，也可以是仅包含经灭菌的水的溶液。
之后，可以调制包含灭菌后的A液和B液的混合物，将该混合物交付于湿式粉碎处理工序。
此外，在根据期望进行稀释工序的情况下，优选预先调制稀释工序中使用的稀释液(以下，有时称为C液)，并进行灭菌处理。
通过将包含上述的A液和B液的混合物进行湿式粉碎处理，并将分离出了粉碎用的介质的混合物使用C液进行稀释，能够制造具有所期望的物性的眼科用水性组合物、即眼科用制剂。
C液可以通过高压釜灭菌处理等加热灭菌处理进行灭菌。
〔其他的工序〕
在本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法中，除了所述的湿式粉碎处理工序、及根据期望进行的稀释工序以外，还可以包含任选的其他工序。
作为任选的工序，例如可列举出调制供于所述的灭菌工序、湿式粉碎处理工序的混合物的混合工序、用于使供于湿式粉碎处理工序的混合物变得均匀的粗分散工序、在湿式粉碎处理工序及稀释工序之后用于使所得到的悬浮液等中包含的各成分更均匀的混合工序、或者赋予剪切力的分散处理工序、pH调节工序、定容工序、将水性组合物填充到任意的容器中的填充工序等。
通过包含所述的各工序的本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法，能够得到含有微细化的碳酸脱水酶抑制剂的粒子、且能够抑制视力的模糊的眼科用水性组合物。
(眼科用水性组合物的吸光度)
通过本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法得到的眼科用水性组合物是眼科用水性组合物中包含的碳酸脱水酶抑制剂粒子微细、且再凝聚得到抑制的悬浮液。
作为碳酸脱水酶抑制剂粒子的微细化的目标，眼科用水性组合物在波长600nm下的光路长1mm下的吸光度优选为1.1以下，更优选为0.7以下，进一步优选为0.4以下。
通过本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法得到的眼科用水性组合物由于碳酸脱水酶抑制剂粒子被充分微细化，所以眼科用水性组合物的吸光度变成1.1以下，能够有效地抑制滴眼后的视力的模糊。
吸光度的下限值没有特别限定，但可以设定为超过0.0001的吸光度。
本说明书中的吸光度如所述那样为波长600nm下的相当于光路长1mm的吸光度，但在根据眼科用水性组合物的粘度等物性而使得1mm的光路长下的测定困难的情况等中，也可以将眼科用水性组合物用水稀释后测定吸光度。在用水稀释后测定眼科用水性组合物的吸光度的情况下，将以1mm乘以稀释倍率而得到的光路长的条件下测定的吸光度的值作为光路长1mm的值。例如，在将组合物稀释10倍后测定吸光度的情况下，测定光路长10mm的值。另外，组合物的稀释倍率以容量比计以1倍量～10倍量来进行。光路长的测定在25℃下进行。
(眼科用水性组合物的粘度)
通过本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法得到的眼科用水性组合物的粘度在25℃下优选在10mPa·s～200mPa·s的范围内，更优选在20mPa·s～100mPa·s的范围内。
若眼科用水性组合物的粘度为上述范围内，则滴眼时的点滴感觉良好，能够赋予将眼科用水性组合物进行滴眼时的眼球表面的良好的滞留性，是优选的。
另外，眼科用水性组合物的粘度可以通过日本药典第16修订中记载的方法进行测定。
[眼科用水性组合物]
本实施方式中的眼科用水性组合物为一种眼科用水性组合物，其是含有碳酸脱水酶抑制剂、纤维素衍生物、及水的眼科用水性组合物，眼科用水性组合物在波长600nm下的光路长1mm的吸光度为1.1以下，并且，纤维素衍生物的2质量％水溶液的20℃下的粘度为60mPa·s以下。
〔眼科用水性组合物中包含的成分〕
以下，对在本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法中用于制造眼科用水性组合物的各成分、及本实施方式的眼科用水性组合物中含有的各成分进行详细说明。
(碳酸脱水酶抑制剂)
碳酸脱水酶抑制剂只要是不溶于水或难溶于水的作为固体成分的碳酸脱水酶抑制剂，则没有特别限制。
如所述的那样，不溶于水或难溶于水的碳酸脱水酶抑制剂在将游离体于pH为6.0～8.0的中性区域中溶解到25℃的水中时，在某一pH下在水1g、即水1mL中的溶解度为10mg以下。
作为本实施方式中用于制造眼科用水性组合物的碳酸脱水酶抑制剂，例如可列举出布林唑胺、多佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺等，它们也可以是盐的形态。
布林唑胺、多佐胺、乙酰唑胺、及醋甲唑胺均在pH为6.0～8.0的中性区域的某一pH下的25℃的水1g中的溶解度为10mg以下。
作为碳酸脱水酶抑制剂形成盐时的盐，只要是通常作为医药使用的盐则没有特别限制。作为碳酸脱水酶抑制剂形成盐时的盐，例如可列举出与无机酸的盐、与有机酸的盐、季铵盐、与卤离子的盐、与碱金属的盐、与碱土类金属的盐、金属盐、与氨的盐、与有机胺的盐等。
作为与无机酸的盐，可列举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
作为与有机酸的盐，可列举出与醋酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡萄糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1,2-乙烷二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、帕莫酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、丹宁酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等的盐。
作为季铵盐，可列举出与溴甲烷、碘甲烷等的盐。
作为与卤离子的盐，可列举出与溴离子、氯离子、碘离子等的盐。
作为与碱金属的盐，可列举出与锂、钠、钾等的盐，作为与碱土类金属的盐，可列举出与钙、镁等的盐。
作为金属盐，可列举出与铁、锌等的盐。
作为与有机胺的盐，可列举出与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2,2-亚氨基双(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨糖醇、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇、普鲁卡因、N,N-双(苯基甲基)-1,2-乙烷二胺等的盐。
作为本实施方式的眼科用水性组合物中含有的碳酸脱水酶抑制剂，优选为选自布林唑胺、及多佐胺中的1种以上，更优选布林唑胺。
布林唑胺也可以以盐的形态使用，但作为不形成盐的游离体使用，从也具有使用成效、药理效果良好的观点出发是优选的。
本实施方式的眼科用水性组合物中包含的碳酸脱水酶抑制剂可以仅为1种，也可以是2种以上。
另外，以下所示的各成分的含量只要没有特别说明，则以相对于供于滴眼的眼科用水性组合物总量的含量作为基准。
眼科用水性组合物总量中的碳酸脱水酶抑制剂的含量从发挥充分的药效的观点出发，以总量计优选为0.1质量％～10质量％，更优选为0.2质量％～5质量％，进一步优选为0.5质量％～2质量％。碳酸脱水酶抑制剂的含量是游离体换算的量。
(纤维素衍生物)
本实施方式的眼科用水性组合物含有特定纤维素衍生物。
作为纤维素衍生物，只要是20℃下的纤维素衍生物的2质量％水溶液的粘度为60mPa·s以下，则可以没有特别限制地使用。
纤维素衍生物的2质量％水溶液的20℃下的粘度更优选为30mPa·s以下，进一步优选为7mPa·s以下。对粘度的下限值没有特别限制，但从效果的观点出发优选为1mPa·s以上。
纤维素衍生物的2质量％水溶液的调制可以通过常规方法来进行。例如，通过使离子交换水、纯水等水中含有所称量的纤维素衍生物，并充分地搅拌，可以调制特定纤维素衍生物的水溶液。
本说明书中，纤维素衍生物的2质量％水溶液的20℃下的粘度使用通过日本药典第16修订中记载的方法测定的值。
作为可以用于本实施方式的眼科用水性组合物的特定纤维素衍生物，可列举出羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。其中，从效果的观点出发，优选为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素等，更优选羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等。
本实施方式中，眼科用水性组合物中含有的特定纤维素衍生物可以仅为1种，也可以是2种以上。
另外，在本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法中，特定纤维素衍生物相对于混合物中包含的碳酸脱水酶抑制剂100质量份，优选含有10质量份～300质量份，更优选含有15质量份～150质量份，进一步优选含有20质量份～60质量份。
此外，特定纤维素衍生物相对于本实施方式的眼科用水性组合物及通过本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法得到的眼科用水性组合物的总量的含量，以总量计优选为0.1质量％～3质量％，更优选为0.15质量％～1.5质量％。
(眼科用水性组合物中的任选成分)
以下，对本实施方式的眼科用水性组合物及通过本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法得到的眼科用水性组合物可以含有的除碳酸脱水酶抑制剂、及特定纤维素衍生物以外的成分进行说明。
(羧基乙烯基聚合物)
本实施方式的眼科用水性组合物优选含有羧基乙烯基聚合物。通过含有羧基乙烯基聚合物，组合物的粘度被适当调整，在将眼科用水性组合物进行滴眼时能够赋予眼球表面的良好的滞留性。此外，通过湿式粉碎处理的混合物含有羧基乙烯基聚合物，羧基乙烯基聚合物作为分散剂起作用，能够提高湿式粉碎处理的速度。
作为羧基乙烯基聚合物，优选0.5质量％水溶液的25℃、pH7.5下的粘度为4000mPa·s～40000mPa·s的羧基乙烯基聚合物。作为眼科用水性组合物中可以使用的羧基乙烯基聚合物的市售品，例如可列举出Carbopol(注册商标)971PNF、Carbopol(注册商标)974PNF、及Carbopol(注册商标)71GNF(以上，The Lubrizol公司)，Carbopol(注册商标)974PNF、及Carbopol(注册商标)971PNF从溶解性的观点出发优选。
羧基乙烯基聚合物的0.5质量％水溶液的粘度可以通过医药品添加物规格2013中记载的方法进行测定。
在本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法中，羧基乙烯基聚合物可以在任一工序中添加，但优选使其含有在湿式粉碎处理的混合物、或稀释工序中的稀释液中，更优选使其含有在湿式粉碎处理的混合物及稀释工序中的稀释液中。
羧基乙烯基聚合物的含量相对于眼科用水性组合物总量，优选为0.1质量％～10质量％，更优选为0.2质量％～5质量％，进一步优选为0.3质量％～1质量％。
此外，相对于湿式粉碎处理的混合物中包含的碳酸脱水酶抑制剂100质量份，羧基乙烯基聚合物优选含有0.1质量份～50质量份，更优选含有1质量份～20质量份，进一步优选含有3质量份～10质量份。
(聚氧乙烯脂肪酸酯)
聚氧乙烯脂肪酸酯在将眼科用水性组合物中包含的碳酸脱水酶抑制剂的粒子更加微细化、更有效地抑制在滴眼时产生的视力的模糊的方面是有用的。
作为聚氧乙烯脂肪酸酯，可列举出聚氧乙烯单硬脂酸酯(硬脂酸聚烃氧酯)、例如硬脂酸聚烃氧40酯、硬脂酸聚烃氧45酯、硬脂酸聚烃氧55酯等，其中，从作为滴眼剂的使用成效的观点出发，优选硬脂酸聚烃氧40酯。
眼科用水性组合物中包含的聚氧乙烯脂肪酸酯可以仅为1种，也可以是2种以上。
另外，在本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法中，聚氧乙烯脂肪酸酯优选包含在湿式粉碎处理的混合物中。
聚氧乙烯脂肪酸酯的含量相对于眼科用水性组合物总量，优选为0.001质量％～0.1质量％，更优选为0.01质量％～0.05质量％。
(山梨酸及其盐)
通过含有选自山梨酸及其盐中的1种以上，能够使碳酸脱水酶抑制剂粒子的粒径更加微细化，使吸光度降低，可以更有效地抑制在滴眼时产生的视力的模糊。
作为山梨酸的盐，可列举出钠盐、钾盐等，从作为滴眼剂的使用成效的观点出发，优选钾盐。
另外，山梨酸盐、特别是山梨酸钾作为保存剂是已知的，但与湿式粉碎处理中的被粉碎物的并用对于碳酸脱水酶抑制剂的微细化是有用的这一点是本申请发明人们发现的新见解。
在本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法中，选自山梨酸及其盐中的1种以上可以含有于湿式粉碎处理的混合物中。选自山梨酸及其盐中的1种以上的化合物从热稳定性的观点出发，优选在调制混合物时，含有于B液中。
选自山梨酸及其盐中的化合物的含量相对于眼科用水性组合物总量，优选为0.01质量％～0.1质量％，更优选为0.03质量％～0.05质量％。
(表面活性剂)
作为表面活性剂，可以没有特别限制地使用能够作为眼科用水性组合物适用的生物体适合性良好、没有刺激性、并且可以提高固体粒子的分散稳定性的公知的表面活性剂。
作为表面活性剂，可列举出阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂、两性表面活性剂、非离子性表面活性剂等，优选非离子性表面活性剂。
作为非离子性表面活性剂，可列举出烷基芳基聚醚醇的聚合物、例如泰洛沙泊；聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物(泊洛沙姆)、例如Pluronic(商品名、BASF公司)、Lutrol(商品名、BASF公司)；聚氧乙烯烷基苯基醚、例如Triton X-100(商品名、Dow Chemical公司)；聚氧乙烯脂肪酸酯、例如聚氧乙烯单硬脂酸酯(也称为硬脂酸聚烃氧酯)；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯及聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯；聚氧乙烯蓖麻油、例如聚烃氧酯35蓖麻油；聚氧乙烯氢化蓖麻油；山梨糖醇酐脂肪酸酯、例如山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯及山梨糖醇酐单硬脂酸酯；聚氧乙烯烷基醚、例如聚氧乙烯月桂基醚；及聚氧乙烯脂肪酸酯、例如聚氧乙烯单硬脂酸酯以及它们的混合物。
表面活性剂由于热稳定性良好，所以在调制混合物时，可以含有于包含碳酸脱水酶抑制剂、特定纤维素衍生物及水的溶液(A液)中。
关于使用表面活性剂时的含量，相对于眼科用水性组合物总量，优选为0.005质量％～1.0质量％。
(等渗剂)
作为等渗剂，可列举出在滴眼剂中习惯使用的氯化钠、甘油、葡萄糖、甘露醇及山梨糖醇。其中，氯化钠由于在进行制剂化时具有优异的分散性，抑制凝聚体的形成，并且提供再分散性优异的组合物，所以作为等渗剂而优选。等渗剂优选以使眼科用水性组合物为与眼泪同等的渗透压、具体而言使渗透压比(相对于生理盐水的渗透压的比)为0.9～1.2的范围的量进行添加。
等渗剂由于被用于调整眼科用水性组合物的最终的物性，所以优选含有于稀释液(C液)中。
(缓冲剂)
作为缓冲剂，只要是具有组合物的pH4～10的范围的缓冲能力的化合物则没有特别限制。
作为缓冲剂的例子，可列举出醋酸钠等醋酸盐；磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾磷酸盐等磷酸盐；ε-氨基已酸；谷氨酸钠等氨基酸盐；硼酸及其盐；以及它们的混合物。
(pH调节剂)
作为pH调节剂，可列举出盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸、酒石酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠及碳酸氢钠等。
眼科用水性组合物一般优选被调整为对眼的粘膜的刺激较少的范围即pH4～10，更优选将pH调整为6～8的范围。
(螯合化剂)
作为螯合化剂，可列举出乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠、二亚乙基胺五醋酸、及它们的混合物等。其中，优选乙二胺四乙酸二钠。
螯合化剂的含量相对于眼科用水性组合物总量，优选为0.001质量％～0.1质量％。
缓冲剂、pH调节剂、及螯合化剂由于被用于调整眼科用水性组合物的最终的物性，所以在本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法中，优选含有于稀释液(C液)中。
(抗氧化剂)
作为抗氧化剂，可列举出抗坏血酸、抗坏血酸钠等抗坏血酸盐；生育酚；亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸镁、亚硫酸钙、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢镁、亚硫酸氢钙、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钙、硫代硫酸钠及亚硫酸氢钠等亚硫酸盐等。
(保存剂)
通过含有保存剂，能够防止由真菌类及细菌那样的微生物产生的污染。
作为保存剂，只要选择具有抗菌作用及抗真菌作用、能够适用于眼的生物体适合性良好、刺激性被抑制的化合物使用即可。
作为保存剂，可列举出苯扎氯铵、苄索氯铵等季铵盐；葡糖酸氯己定等阳离子性化合物；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯；氯代丁醇、苄基醇等醇化合物；脱氢醋酸钠；乙基汞硫代水杨酸钠；及它们的混合物。
其中，季铵盐由于抑制碳酸脱水酶抑制剂的微细粒子形成凝聚体，防止pH的降低，并且提供再分散性及稳定性优异的组合物，所以优选，作为季铵盐，更优选苯扎氯铵、苄索氯铵。
保存剂的含量相对于眼科用水性组合物总量，优选为0.001质量％～0.05质量％的范围，更优选为0.002质量％～0.01质量％的范围。
保存剂由于被用于调整眼科用水性组合物的最终的物性，所以优选含有于稀释液(C液)中。
(其他的成分)
在眼科用水性组合物中，为了调整粘度、提高眼科用水性组合物的稳定性、及提高制造性，可以含有聚乙二醇(Macrogol)等。
作为聚乙二醇，从作为滴眼剂的使用成效的观点出发，优选聚乙二醇4000、及聚乙二醇6000中的至少一者。
在本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法中，如上所述，在湿式粉碎处理之前，优选将包含碳酸脱水酶抑制剂、纤维素衍生物、及水的混合物进行湿热灭菌处理，但将在碳酸脱水酶抑制剂、纤维素衍生物、及水中进一步包含聚乙二醇的混合物进行湿热灭菌处理，由于在之后进行用于使供于湿式粉碎处理工序的混合物变得均匀的粗分散的情况下使碳酸脱水酶抑制剂粒子的凝聚物的分散性更加提高，所以是优选的。
(任选成分的灭菌处理)
眼科用水性组合物中使用的各成分分别根据其特性、制造时含有的时期而进行灭菌处理，然后用于眼科用水性组合物。
包含所述的成分的本实施方式的眼科用水性组合物、及通过本实施方式的眼科用水性组合物的制造方法得到的眼科用水性组合物由于碳酸脱水酶抑制剂以微细的粒子状在组合物中稳定地存在，所以吸光度低，滴眼时的视力的模糊被有效抑制。
对眼科用水性组合物的剂型没有特别限制，一般可列举出滴眼用制剂等。
实施例
以下，对本发明利用实施例进行详细说明。然而，本发明不受以下的实施例的任何限定。另外，只要没有特别说明，“％”及“份”为质量基准。
[实施例1～实施例17、比较例1～比较例7]
按照以下的方法，调制眼科用水性组合物。
(A液的调制)
首先，调制含有碳酸脱水酶抑制剂、且能够高压釜灭菌处理的A液。
表1是记载各实施例、比较例的眼科用水性组合物的制造中使用的A液中含有的成分和量的表。
将表1中记载的A液成分中的除作为碳酸脱水酶抑制剂的布林唑胺以外的原材料在烧杯内搅拌，得到使水溶性的成分溶解而成的溶液。
将布林唑胺、上述调制的溶液、搅拌用圆盘及氧化钇稳定化氧化锆珠子(YTZ球0.5mm、NIKKATO公司)306g放入珠磨机用容器中，进行搅拌，调制了A液。
(A液的灭菌处理)
在装有A液的珠磨机用容器上安装盖子，使用高压釜装置(SP200、YamatoScientific Co.,Ltd.)以123℃、40分钟的条件进行灭菌。
(B液的调制)
接着，调制混合物中使用的B液。
表2是记载各实施例、比较例的眼科用水性组合物的制造中使用的B液中含有的成分和量的表。如表2中表明的那样，B液有时也为仅包含水的溶液。
将表2中记载的B液成分在烧杯内进行搅拌而溶解，使用开孔直径为0.2μm的灭菌用过滤器进行过滤。另外，当B液中成分仅为水时，直接使用水。
表2 (单位g)
(混合物的调制)
灭菌后，将装有A液的珠磨机用容器从高压釜装置中取出，将A液进行搅拌。之后，将上述得到的B液、或水投入珠磨机用容器中，进行搅拌，得到至少含有布林唑胺和特定纤维素衍生物和水的混合物。
(湿式粉碎处理)
在珠磨机装置(批次式Ready Mill、立式珠磨机“RMB”、AIMEX CO.,LTD.)上连接搅拌用圆盘，一边将装有混合物的珠磨机用容器以10℃的冷却水冷却，一边以转速2400rpm、处理时间4.5小时的条件进行珠磨分散，得到含有作为固体成分的布林唑胺的粉碎的微细粒子的分散液。
(C液的调制)
接着，调制用于稀释含有经湿式粉碎处理而得到的碳酸脱水酶抑制剂的微细粒子的混合物的C液。
表3是记载各实施例、比较例的眼科用水性组合物的制造中使用的C液中含有的成分和量的表。
将表3中记载的C液成分在烧杯内进行搅拌而溶解，进行pH调节，使用高压釜装置以121℃、20分钟的条件进行灭菌，得到pH为7.4的稀释用的C液。
(稀释工序)
在所调制的C液70g中，按照表1～表2中记载的A液、B液含量添加含有上述调制的A液和B液的湿式粉碎处理后的混合物(分散液)10g并进行搅拌，得到以表4～表6中记载的量含有表4～表6中记载的各成分的眼科用水性组合物。
另外，比较例6中混合物变成高粘度，无法进行湿式粉碎处理，不能制作分散液。
以下的实施例、及各表中记载的“2％粘度”是指各纤维素衍生物的2质量％水溶液的20℃下的粘度。
另外，以下示出表1～表6中记载的各材料的详细情况。
布林唑胺(碳酸脱水酶抑制剂：Indoco Remedies公司)
泰洛沙泊(表面活性剂：sigma aldrich公司)
Triton(注册商标)X-100(商品名、MP Biomedicals公司：表面活性剂)
Poloxamer 407(商品名Lutrol F127、BASF公司：聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)
HPMC TC-5E(羟丙基甲基纤维素、商品名TC-5E、信越化学工业公司：特定纤维素衍生物、2％粘度：2.5mPa·s～3.5mPa·s)
HPMC TC-5R(羟丙基甲基纤维素、商品名TC-5R、信越化学工业公司：特定纤维素衍生物、2％粘度：5.2mPa·s～7.0mPa·s)
MC SM-4(甲基纤维素、商品名SM-4、信越化学工业公司：特定纤维素衍生物、2％粘度：3.2mPa·s～4.8mPa·s)
MC SM-25(甲基纤维素、商品名SM-25、信越化学工业公司：特定纤维素衍生物、2％粘度：20.0mPa·s～30.0mPa·s)
HPMC METLOSE 65SH-50(羟丙基甲基纤维素、商品名METLOSE65SH-50、信越化学工业公司：特定纤维素衍生物、2％粘度：40.0mPa·s～60.0mPa·s)
MC SM-100(甲基纤维素、商品名SM-100、信越化学工业公司：比较纤维素衍生物、2％粘度：80mPa·s～120mPa·s)
硬脂酸聚烃氧40酯(聚氧乙烯硬脂酸酯、和光纯药工业公司：聚氧乙烯脂肪酸酯)
克列莫佛(Cremophor)ELP(BASF公司：聚氧乙烯蓖麻油)
山梨酸钾(东京化成工业公司)
聚乙二醇6000(和光纯药工业公司)
羧基乙烯基聚合物(商品名Carbopol(注册商标)974PNF、Lubrizol公司)
羧基乙烯基聚合物(商品名Carbopol(注册商标)971PNF、Lubrizol公司)
乙二胺四乙酸二钠(和光纯药工业公司)
甘露醇(商品名MANNITE P、三菱商事Food Chemical Co.,Ltd.)
水(注射用水、光制药公司)
(吸光度测定)
对所得到的眼科用水性组合物进行取样，用水稀释10倍，使用分光光度计(V-630BIO型(日本分光公司)，放入光路长10mm的玻璃池中，测定波长600nm的吸光度。将结果一并记载于表4～表6中。另外，当吸光度为1.1以下时，判定布林唑胺粒子被充分微细化。判定基准如下。
A：吸光度为0.2以下(粒子的微细化极为良好)
B：吸光度超过0.2且为0.4以下(粒子的微细化良好)
C：吸光度超过0.4且为0.7以下(粒子的微细化比D良好)
D：吸光度超过0.7且为1.1以下(粒子被微细化至视力的模糊得到抑制的水平)
E：吸光度超过1.1(粒子的微细化不充分)
如表4～表6中所示的那样，通过实施例的制造方法得到的眼科用水性组合物均是由于作为碳酸脱水酶抑制剂而含有的布林唑胺粒子被充分微细化，吸光度低，所以可期待滴眼时的视力的模糊的发生抑制效果。
另一方面，获知在湿式粉碎处理时使表面活性剂共存的比较例1～5、及含有除特定纤维素衍生物以外的纤维素衍生物的比较例6中，难以得到本发明的优异的效果。
由实施例8～实施例13的结果获知，通过湿式粉碎处理时的混合物含有聚氧乙烯脂肪酸酯，粒子的微细化变得更良好。此外，由实施例13的结果获知，通过使混合物中进一步含有山梨酸钾，粒子的微细化进一步变得良好。
由比较例7的结果获知，在湿式粉碎处理后添加特定纤维素衍生物的情况下，得不到布林唑胺粒子的微细化效果。
[实施例18～实施例22]
按照以下的方法，调制眼科用水性组合物。
(A液的调制)
首先，调制含有碳酸脱水酶抑制剂、且能够高压釜灭菌处理的A液。
表7是记载实施例18～实施例22各自的眼科用水性组合物的制造中使用的A液中含有的成分和量的表。
将表7中记载的A液成分中的除作为碳酸脱水酶抑制剂的布林唑胺以外的原材料在烧杯内搅拌，得到使水溶性的成分溶解而成的溶液。
将布林唑胺、上述调制的溶液、搅拌用圆盘及氧化钇稳定化氧化锆珠子(YTZ球0.5mm、NIKKATO公司)306g放入珠磨机用容器中，进行搅拌，调制了A液。
(A液的湿热灭菌处理)
在装有A液的珠磨机用容器上安装盖子，使用高压釜装置(SP200、YamatoScientific Co.,Ltd.)以123℃、40分钟的条件进行湿热灭菌处理。
(B液的调制)
接着，调制混合物中使用的B液。
表8是记载实施例18～实施例22的眼科用水性组合物的制造中使用的B液中含有的成分和量的表。
将表8中记载的B液成分在烧杯内进行搅拌而溶解，使用开孔直径为0.2μm的灭菌用过滤器进行过滤灭菌。
表8
(B液) (单位g)
实施例18-22
硬脂酸聚烃氧40酯 0.42
克列莫佛ELP 0.42
山梨酸钾 0.84
聚乙二醇6000 8.4
水 59.92
(C液的调制)
接着调制C液。
表9是记载实施例18～实施例22的眼科用水性组合物的制造中使用的C液中含有的成分和量的表。另外，实施例18、19、21及22中使用相同的C液。但是，如后述的那样，在实施例18和实施例19、21及22中，C液的添加顺序不同。
将表9中记载的C液成分在烧杯内进行搅拌而溶解，进行pH调节，使用高压釜装置以121℃、20分钟的条件进行湿热灭菌处理，得到pH为7.4的稀释用的C液。
表9
(C液) (单位g)
*湿热灭菌处理后的pH均为7.4
(混合物的调制)
灭菌后，将装有A液的珠磨机用容器从高压釜装置中取出，将A液进行搅拌。之后，将选自上述得到的B液、C液、及水中的溶液按照以下所示的种类及量投入珠磨机用容器中。
实施例18：投入B液17g。
实施例19、21、22：投入B液8.5g、及C液25.5g。
实施例20：投入B液8.5g、及水25.5g。
将上述的溶液分别投入后，进一步进行搅拌，在实施例18～实施例22中得到湿式粉碎处理的混合物。将各实施例的湿式粉碎处理的混合物的组成示于下述表10中。
表10
(混合物) (单位g)
(湿式粉碎处理)
在珠磨机装置(批次式Ready Mill、立式珠磨机“RMB”：商品名、AIMEX CO.,LTD.)上连接搅拌用圆盘，一边将装有混合物的珠磨机用容器以10℃的冷却水冷却，一边以转速800rpm的条件进行珠磨分散，每隔30分钟对分散液1g进行取样。
(稀释工序)
在所取样的各分散液1g中，对实施例18添加7g按照表9调制的C液、对实施例19～22各添加3g按照表9调制的C液并进行搅拌，得到以表11中记载的量含有表11中记载的各成分的眼科用水性组合物。
表11
(眼科用水性组合物)
(吸光度、湿式粉碎处理的所需时间测定)
对所得到的眼科用水性组合物进行取样，用水稀释10倍，使用分光光度计(V-630BIO型(日本分光公司)，放入光路长10mm的玻璃池中，测定波长600nm的吸光度。将吸光度达到0.2以下所需要的时间作为湿式粉碎处理的所需时间，一并记载于表10中。
如表10中所示的那样，相对于实施例18，在将湿式粉碎处理的混合物用含有羧基乙烯基聚合物的C液稀释2倍的实施例19中，湿式粉碎处理的所需时间被大幅缩短。相对于实施例18，在将湿式粉碎处理的混合物用水稀释2倍的实施例20中，湿式粉碎处理的所需时间与实施例18同等。
由实施例18～实施例20的对比可以认为，通过使湿式粉碎处理的混合物中含有羧基乙烯基聚合物，从而羧基乙烯基聚合物作为分散剂发挥功能，布林唑胺的分散速度提高。
由实施例19、21及22的对比获知，即使变更HPMC的量，也可以得到同等的分散速度。
[实施例23～实施例24]
按照以下的方法，进行用于调制眼科用水性组合物的A液、B液的调制及A液与B液的混合物的粗分散评价。
(A液的调制)
首先，调制含有碳酸脱水酶抑制剂、且能够高压釜灭菌处理的A液。
表12是记载各实施例的眼科用水性组合物的制造中使用的A液中含有的成分和量的表。
将表12中记载的A液成分中的除作为碳酸脱水酶抑制剂的布林唑胺以外的原材料在烧杯内搅拌，得到使水溶性的成分溶解而成的溶液。
在另外的玻璃瓶中加入布林唑胺，添加上述调制的溶液并进行混合而得到A液。
表12
(A液) (单位g)
(B液的调制)
接着，调制混合物中使用的B液。
表13是记载各实施例的眼科用水性组合物的制造中使用的B液中含有的成分和量的表。
将表13中记载的B液成分在烧杯内进行搅拌而溶解，使用开孔直径为0.2μm的灭菌用过滤器进行过滤灭菌。
表13
(B液) (单位g)
实施例23 实施例24
硬脂酸聚烃氧40酯 0.102 0.102
克列莫佛ELP 0.102 0.102
山梨酸钾 0.204 0.204
聚乙二醇6000 2.04 -
水 14.552 16.592
A液与B液的混合物的粗分散性 B A
(A液的湿热灭菌处理)
在装有A液的玻璃瓶上安装盖子，使用高压釜装置(SP200、Yamato ScientificCo.，Ltd.)以123℃、40分钟的条件进行湿热灭菌处理。
(粗分散工序)
接着，进行用于使供于湿式粉碎处理工序的混合物即A液与B液的混合物变得均匀的粗分散。灭菌后，将装有A液的玻璃瓶从高压釜装置中取出，结果在溶液中观察到布林唑胺粒子的凝聚体。
将上述得到的B液添加到装有A液的玻璃瓶中，以磁力搅拌器进行搅拌，结果在实施例23中通过目视观察到残留有凝聚体。另一方面，在实施例24中，没有观察到凝聚体，成为均匀的溶液。
另外，对凝聚体残存的实施例23的溶液，进一步使用均化器(Ultra-Turrax T18-digital、IKA公司)以15000rpm进行搅拌，结果没有观察到凝聚体，成为均匀的溶液。
按照以下的基准评价粗分散的容易性(粗分散性)。将结果一并记载于表13中。
A：仅以利用磁力搅拌器的搅拌成为没有见到凝聚体的均匀的溶液。
B：仅利用磁力搅拌器搅拌时观察到凝聚体，通过利用均化器的搅拌，成为没有见到凝聚体的均匀的溶液。
(湿式粉碎处理)
在珠磨机用容器中加入进行了粗分散的溶液及完成灭菌的氧化钇稳定化氧化锆珠子(YTZ球0.5mm、NIKKATO公司)306g，在珠磨机装置(批次式Ready Mill、立式珠磨机“RMB”、AIMEX CO.,LTD.)上连接搅拌用圆盘，一边将装有混合物的珠磨机用容器以10℃的冷却水冷却，一边以转速800rpm的条件进行珠磨分散。调制与实施例18、19、21、22中使用的相同的C液，将分散液10g添加到C液70g中，得到眼科用水性组合物。
由实施例23及实施例24的对比获知，在将含有碳酸脱水酶抑制剂、特定纤维素衍生物、及水的溶液进行湿热灭菌处理时，通过使该溶液中含有聚乙二醇，粗分散工序中的粗分散性提高。推定这是由于，在湿热灭菌处理后形成凝聚体时，通过在凝聚体中摄入水溶性的聚乙二醇，从而在粗分散时布林唑胺粒子彼此的凝聚变得容易分散。
获知在使B液中含有聚乙二醇、并与湿热灭菌处理后的A液混合的实施例23中，由添加聚乙二醇产生的粗分散性提高效果比添加到A液中的情况低。
2014年7月11日申请的日本专利申请2014-143640及2015年3月11日申请的日本专利申请2015-48743的公开内容通过参照而纳入本说明书中。
本说明书中记载的全部文献、专利申请、及技术标准与具体且分别记载各个文献、专利申请、及技术标准通过参照纳入的情况相同程度地通过参照纳入本说明书中。

Claims (21)

1.一种眼科用水性组合物的制造方法，其是包括将含有碳酸脱水酶抑制剂、纤维素衍生物、以及水的混合物进行湿式粉碎处理的步骤的眼科用水性组合物的制造方法，其中，
纤维素衍生物的2质量％水溶液的20℃下的粘度为60mPa·s以下。
2.根据权利要求1所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，碳酸脱水酶抑制剂为布林唑胺。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，纤维素衍生物为选自羟丙基甲基纤维素、及甲基纤维素中的1种以上的纤维素衍生物。
4.根据权利要求1～权利要求3中任一项所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，湿式粉碎处理的混合物进一步含有羧基乙烯基聚合物。
5.根据权利要求1～权利要求4中任一项所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，湿式粉碎处理的混合物进一步含有聚氧乙烯脂肪酸酯。
6.根据权利要求5所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，聚氧乙烯脂肪酸酯的含量相对于眼科用水性组合物总量为0.001质量％～0.1质量％。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，聚氧乙烯脂肪酸酯为聚氧乙烯单硬脂酸酯。
8.根据权利要求1～权利要求7中任一项所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，湿式粉碎处理的混合物进一步含有选自山梨酸及其盐中的1种以上的化合物。
9.根据权利要求1～权利要求8中任一项所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，湿式粉碎处理使用珠磨机来进行。
10.根据权利要求1～权利要求9中任一项所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，包括在经湿式粉碎处理的混合物中添加至少含有水的稀释液的步骤。
11.根据权利要求1～权利要求10中任一项所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，包括将湿式粉碎处理的混合物的成分中的至少一部分在湿式粉碎处理之前进行湿热灭菌处理的步骤。
12.根据权利要求11所述的眼科用水性组合物的制造方法，其中，湿热灭菌处理的成分包含碳酸脱水酶抑制剂、纤维素衍生物、水、及聚乙二醇。
13.一种眼科用水性组合物，其是含有碳酸脱水酶抑制剂、纤维素衍生物、以及水的眼科用水性组合物，其中，
眼科用水性组合物在波长600nm下的光路长1mm的吸光度为1.1以下，
并且，纤维素衍生物的2质量％水溶液的20℃下的粘度为60mPa·s以下。
14.根据权利要求13所述的眼科用水性组合物，其中，碳酸脱水酶抑制剂为布林唑胺。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的眼科用水性组合物，其中，纤维素衍生物为选自羟丙基甲基纤维素、及甲基纤维素中的1种以上的纤维素衍生物。
16.根据权利要求13～权利要求15中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，进一步含有羧基乙烯基聚合物。
17.根据权利要求13～权利要求16中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，进一步含有聚氧乙烯脂肪酸酯。
18.根据权利要求17所述的眼科用水性组合物，其中，聚氧乙烯脂肪酸酯的含量相对于眼科用水性组合物总量为0.001质量％～0.1质量％。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的眼科用水性组合物，其中，聚氧乙烯脂肪酸酯为聚氧乙烯单硬脂酸酯。
20.根据权利要求13～权利要求19中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，进一步含有选自山梨酸及其盐中的1种以上。
21.根据权利要求13～权利要求20中任一项所述的眼科用水性组合物，其中，进一步含有聚乙二醇。
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