JP6373995B2 - 眼科用水性組成物 - Google Patents
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Description
また、眼科用組成物を懸濁液の形態で使用する場合、固体成分の粒径が大きいと、点眼時に眼球に刺激を与える等の懸念もある。このため、懸濁液に含まれる固体粒子は微細であることが求められる。
また、特表2013−512894号公報には、炭酸脱水酵素阻害剤及び界面活性剤を含む均一分散スラリーを加圧滅菌し、スラリー中の炭酸脱水酵素阻害剤粒子をマイクロフルイダイザーによって分粒した後、処理物にヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のポリマーと水とを含有する溶液を混合することを含む炭酸脱水酵素阻害剤粒子を含む分散液の調製方法が開示されている。
また、ブリンゾラミドと界面活性剤を含有する分散液に、カルボキシビニルポリマーの水溶液を添加して分散物を調製するブリンゾラミド分散液の製造方法が提案されている(例えば、国際公開第2013/17528号パンフレット参照)。
なお、以下、本明細書において、「分散性が良好」とは、炭酸脱水酵素阻害剤の粒子が十分に微細化されていることを意味する。「安定性が良好」とは、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子が保存時に、分散された状態で安定に維持されるか、或いは、微細粒子が沈殿した場合でも、再分散可能な可逆性沈殿の状態に維持されることを意味する。
[1] 炭酸脱水酵素阻害剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステルであるセルロース誘導体、及び水、を含有する、眼科用水性組成物であり、さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、眼科用水性組成物
[2] 炭酸脱水酵素阻害剤がブリンゾラミドである、[1]に記載の眼科用水性組成物。
[3] さらに、カルボキシビニルポリマーを含有する、[1]又は[2]に記載の眼科用水性組成物。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
また本明細書において「〜」は、その前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示すものとする。
さらに本明細書において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
特定セルロース誘導体は特異的に炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子に安定に吸着し、且つ、特定セルロース誘導体自体は親水性の化合物であるために、眼科用水性組成物中における炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子が安定性に優れたものとなり、微細粒子の凝集が効果的に抑制される。
従って、本実施形態の眼科用水性組成物は、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子が安定な分散状態で維持され、透明性に優れるともに、その状態が長期間維持される。このため、本実施形態の眼科用水性組成物は保存安定性が良好となるものと考えられる。ただし、眼科用水性組成物における作用は、上記の説明に拘束されない。
以下、本実施形態の眼科用水性組成物に含まれる成分について説明する。
本実施形態の眼科用水性組成物は炭酸脱水酵素阻害剤を含有する。
本実施形態の眼科用水性組成物における炭酸脱水酵素阻害剤は、水に不溶又は水に難溶の固体成分である炭酸脱水酵素阻害剤であれば特に制限はない。
水に不溶又は水に難溶の炭酸脱水酵素阻害剤とは、炭酸脱水酵素阻害剤のフリー体を、pHが6.0〜8.0の中性領域において25℃の水に溶解させた場合、いずれかのpHにおける水1g(1mL)への溶解度が10mg以下である炭酸脱水酵素阻害剤を意味する。
本実施形態の眼科用水性組成物に用い得る炭酸脱水酵素阻害剤は、例えば、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド等が挙げられ、これらは塩の形態であってもよい。
ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、及び、メタゾラミドは、いずれも、pHが6.0〜8.0の中性領域のいずれかのpHにおいて、25℃の水1gへの溶解度が10mg以下の炭酸脱水酵素阻害剤である。
無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、1,2−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。
四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。
ハロゲンイオンとの塩としては、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等との塩が挙げられる。
アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。
金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。
有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、2−アミノエタノール、2,2−イミノビス(エタノール)、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−2−D−ソルビトール、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、プロカイン、N,N−ビス(フェニルメチル)−1,2−エタンジアミン等との塩が挙げられる。
ブリンゾラミドは、塩の形態で使用することもできるが、塩を形成していないフリー体として使用することが、使用実績もあり、薬理効果が良好であるという観点から好ましい。
なお、以下に示す各成分の含有量は、特に断らない限り、点眼に供する眼科用水性組成物に対する含有量を基準としている。
眼科用水性組成物全量おける炭酸脱水酵素阻害剤の含有量は、十分な薬効を発揮させる観点から、総量で0.1質量%〜10質量%が好ましく、0.2質量%〜5質量%がより好ましく、0.5質量%〜2質量%がさらに好ましい。なお、炭酸脱水酵素阻害剤の含有量はフリー体換算の量である。
本実施形態の眼科用水性組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル(以下、HPMCASと称することがある)及びカルボキシメチルエチルセルロース(以下、CMECと称することがある)から選ばれる1種以上のセルロース誘導体を含有する。
眼科用水性組成物には、特定セルロース誘導体として、HPMCASのみを含んでいてもよく、CMECのみを含んでいてもよく、HPMCASとCMECとを含んでいてもよい。
なかでも、眼科用水性組成物は、HPMCAS又はCMECの一方のみを含んでいることが好ましく、分散安定性がより良好であるという観点から、HPMCASを含むことがより好ましい。
炭酸脱水酵素阻害剤1質量部に対する特定セルロース誘導体の含有比率が上記範囲において、十分に炭酸脱水酵素阻害剤の粒子を微細化することができ、分散状態の安定性がより改良される。
特定セルロース誘導体の眼科用水性組成物全量に対する含有量が上記範囲において、炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子の分散性及び安定性がより改良される。
HPMCASは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとも称され、ヒドロキシメチルセルロースの酢酸及びモノコハク酸の混合エステルである。
一般的なHPMCASは、定量を行ったとき、換算した乾燥物に対し、質量基準で、アセチル基(−COCH3:43.04)が2.0%〜16.0%、スクシニル基(−COC2H4COOH:101.08)が4.0%〜28.0%、メトキシ基(−OCH3:31.03)が12.0%〜28.0%、ヒドロキシプロポキシ基(−OC3H6OH:75.09)が4.0%〜23.0%含まれる成分として知られている。
HPMCASに含まれるスクシニル基の割合は、質量基準で、4%〜18%が好ましく、8%〜18%がより好ましく、14%〜18%が特に好ましい。
HPMCASに含まれるメトキシ基の割合は、質量基準で、20%〜26%が好ましく、20%〜25%がより好ましく、20〜24%が特に好ましい。
HPMCASに含まれるヒドロキシプロポキシ基の割合は、質量基準で、5〜10%が好ましく、5〜9%がより好ましい。
これらの官能基のHPMCASにおける含有量は、日本薬局方第16改正に記載の方法で定量することができる。
炭酸脱水酵素阻害剤1質量部に対するHPMCASの含有比率を上記範囲に設定することで、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性が十分に改良される。
HPMCASの眼科用水性組成物全量に対する含有量が上記範囲において、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性が十分に改良される。
CMECは、セルロースを原料として、セルロースを部分的にカルボキシメチル化及びエチル化して得られる混合エーテルであり、医薬品添加物規格に収載されている腸溶性のフィルムコーティング基剤としても知られる化合物である。
炭酸脱水酵素阻害剤1質量部に対するCMECの含有比率が上記範囲において、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性が十分に改良される。
CMECの眼科用水性組成物全量に対する含有量が上記範囲において、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性が十分に改良される。
本実施形態の眼科用水性組成物には、HPMCAS及びCMECから選ばれる1種以上のセルロース誘導体以外のセルロース誘導体(以下、他のセルロース誘導体と称することがある)をさらに含有してもよい。
HPMCAS及びCMEC以外の他のセルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(以下、HPMCと称することがある)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル等が挙げられる。
眼科用水性組成物には、他のセルロース誘導体を1種のみ含有してもよく、2種以上含有してもよい。
眼科用水性組成物中の炭酸脱水酵素阻害剤の分散安定性がより向上するという観点から、他のセルロース誘導体としてHPMCを含むことが好ましい。
HPMCの粘度は、1mPa・s〜60mPa・sが好ましく、1mPa・s〜30mPa・sがより好ましく、1mPa・s〜7mPa・sがさらに好ましい。
本明細書におけるHPMCの粘度は、日本薬局方第16改正に記載の方法で測定される、20℃における2質量%水溶液の粘度である。
眼科用水性組成物に含有されるHPMCの粘度が上記範囲であることにより、炭酸脱水酵素阻害剤を含有する分散物を製造する際に、湿式粉砕処理時にHPMCを用いることで、効率よく分散粒子が形成され、より微細な分散粒子を得ることができる。また、眼科用水性組成物を調製する際に希釈液にHPMCを用いることで、眼科用水性組成物の粘度を適切な範囲に調整することができる。
炭酸脱水酵素阻害剤1質量部に対するHPMCの含有比率が上記範囲において、炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子の分散性及び安定性がより向上する。
HPMCの眼科用水性組成物全量に対する含有量が上記範囲において、炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子の分散性及び安定性がより向上する。
セルロース誘導体の含有量が上記範囲であることで、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性がより向上する。
炭酸脱水酵素阻害剤1質量部に対するセルロース誘導体の総量の含有比率が上記範囲において、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性が十分に改良される。
(ソルビン酸及びその塩)
本実施形態の眼科用水性組成物は、炭酸脱水酵素阻害剤の粒子をより微細化することを目的として、ソルビン酸及びその塩から選ばれる1種以上を含有することができる。
ソルビン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、点眼剤としての使用実績の観点から、カリウム塩が好ましい。
なお、ソルビン酸塩、特にソルビン酸カリウムは、保存剤として知られているが、固体状の炭酸脱水素酵素阻害剤とソルビン酸塩との併用が炭酸脱水素酵素阻害剤の微細化に有用であることは、本発明者らが見出した新たな知見である。
ソルビン酸及びその塩から選ばれる1種以上の化合物を用いる場合の含有量は、眼科用水性組成物全量に対し、0.01質量%〜0.1質量%であることが好ましく、0.03質量%〜0.05質量%であることがより好ましい。
眼科用水性組成物には、粘度の調整、安定性向上等を目的として、カルボキシビニルポリマーを含有することができる。
カルボキシビニルポリマーとしては、0.5質量%水溶液の25℃、pH7.5における粘度が4000mPa・s〜40000mPa・sであるカルボキシビニルポリマーが好ましい。
粘度が上記範囲であるカルボキシビニルポリマーを、眼科用水性組成物が含有することで、眼科用水性組成物の粘度が適切に維持され、眼科用水性組成物を点眼した時の眼球表面における良好な滞留性を付与することができる。
カルボキシビニルポリマーの0.5質量%水溶液の粘度は、医薬品添加物規格2013に記載の方法で測定することができる。
眼科用水性組成物におけるカルボキシビニルポリマーの含有量が上記範囲であることで、眼科用水性組成物の粘度が適切に維持され、眼科用水性組成物を点眼した時の眼球表面における良好な滞留性を付与することができる。
眼科用水性組成物におけるカルボキシビニルポリマーと炭酸脱水酵素阻害剤との含有比率が上記範囲であることで、眼科用水性組成物の粘度が適切に維持され、眼科用水性組成物を点眼した時の眼球表面における良好な滞留性を付与することができる。
界面活性剤としては、眼科用として適用可能であり、生体適合性が良好であり、刺激性がなく、且つ、固体粒子の分散性及び安定性を向上しうる公知の界面活性剤を特に制限なく使用することができる。
界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等が挙げられ、非イオン性界面活性剤が好ましい。
非イオン性界面活性剤としては、アルキルアリールポリエーテルアルコールのポリマー、例えば、チロキサポール;ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリマー(ポロクサマー)、例えば、プルロニック(商品名、BASF)、ルトロール(商品名、BASF);ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えば、トリトンX−100(商品名、ダウケミカル等);ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル(ステアリン酸ポリオキシルとも称する);ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチン酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステル;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油;ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノオレイン酸エステル、ソルビタンモノラウリン酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル及びソルビタンモノステアリン酸エステル;ポリオキシエチレンヒマシ油、例えばポリオキシル35ヒマシ油;ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル;及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
界面活性剤を用いる場合の含有量は、眼科用水性組成物全量に対して、0.005質量%〜1.0質量%であることが好ましい。
本実施形態の眼科用水性組成物は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有することができる。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有することで、眼科用水性組成物に含まれる炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性がより良好となる。
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル(ステアリン酸ポリオキシル)、例えば、ステアリン酸ポリオキシル40、ステアリン酸ポリオキシル55等が挙げられ、なかでも点眼剤としての使用実績の観点から、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステルが好ましい。
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの含有量は、眼科用水性組成物全量に対し、0.001質量%〜0.1質量%であることが好ましく、0.01質量%〜0.05質量%であることがより好ましい。
眼科用水性組成物は等張化剤を含有することができる。
等張化剤としては、点眼剤に慣用的に使用される、塩化ナトリウム、グリセロール、グルコース、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。なかでも、塩化ナトリウムは、製剤化する場合に優れた分散性を有し、凝集体の形成を抑制し、かつ、再分散性に優れた組成物を提供するので、等張化剤として好ましい。等張化剤は、眼科用水性組成物を涙と同等の浸透圧、具体的には、眼科用水性組成物の浸透圧比(生理食塩水に対する浸透圧の比)を、0.9〜1.2の範囲とする量で添加されることが好ましい。
眼科用水性組成物は、緩衝剤を含有することができる。
緩衝剤の例としては、酢酸ナトリウム等の酢酸塩;リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸塩;ε−アミノカプロン酸;グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸塩;ホウ酸及びその塩;並びにこれらの混合物等が挙げられる。
眼科用水性組成物は、pH調整剤を含有することができる。
pH調整剤としては、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
眼科用水性組成物は、一般に、眼の粘膜への刺激がより少ない範囲であるpH4〜10に調整されることが好ましく、pHが6〜8の範囲であることがより好ましい。
眼科用水性組成物は、キレート化剤を含有することができる。
キレート化剤の例としては、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、ジエチレンアミン五酢酸、及びこれらの混合物等が挙げられる。なかでも、エデト酸二ナトリウムが好ましい。
キレート化剤の含有量は、眼科用水性組成物全量に対して、0.001質量%〜0.1質量%であることが好ましい。
眼科用水性組成物は、抗酸化剤を含有することができる。
抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム等のアスコルビン酸塩;トコフェロール;亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸マグネシウム、重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カルシウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸塩;等が挙げられる。
眼科用水性組成物は、真菌類及び細菌のような微生物による汚染を防止するために保存剤を含むことができる。
保存剤の例としては、抗菌作用及び抗真菌作用を有しており、眼に適用可能な、生体適合性が良好で、刺激性が抑制された化合物を選択して用いればよい。
保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第四級アンモニウム塩;グルコン酸クロルヘキシジン等のカチオン性化合物;p−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸エチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピル、p−ヒドロキシ安息香酸ブチル等のp−ヒドロキシ安息香酸エステル;クロロブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物;デヒドロ酢酸ナトリウム;チオメルサール;及びこれらの混合物等が挙げられる。
保存剤のなかでも、第四級アンモニウム塩は、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子が凝集体を形成することを抑制し、pHの低下を防止し、かつ、再分散性及び安定性に優れた組成物を提供するので好ましく、第四級アンモニウム塩としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムがより好ましい。
保存剤の含有量は、眼科用水性組成物全量に対して、0.001質量%〜0.05質量%の範囲であることが好ましく、0.002質量%〜0.01質量%の範囲であることがより好ましい。
眼科用水性組成物には、粘度の調整、安定性向上、製造性向上等を目的として、ポリエチレングリコール等を含有することができる。点眼剤としての使用実績の観点から、ポリエチレングリコールが好ましく、マクロゴール4000、マクロゴール6000がより好ましい。
本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法には特に制限はなく、公知の懸濁液、分散液の製造方法、例えば、乾式粉砕法、湿式粉砕法、ビルドアップ法等を適用することで製造することができる。
湿式粉砕処理される混合物に含まれるセルロース誘導体は、1種以上の特定セルロース誘導体を含むことが好ましく、特定セルロース誘導体がHPMCASであることがより好ましく、セルロース誘導体として、HPMCAS及びHPMCを含むことがさらに好ましい。
この方法によれば、湿式粉砕処理されて得られた炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子は特定セルロース誘導体をより効率よく吸着するため、分散性及び安定性により優れる。
また、炭酸脱水酵素阻害剤を湿式粉砕処理した後、希釈液に特定セルロース誘導体を含有させる製造方法を行うことができる。
特定セルロース誘導体は炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子への吸着性に優れるため、粉砕後の炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子を含有する分散液に添加しても本発明の優れた効果は発現される。
まず、特定セルロース誘導体又は他のセルロース誘導体等の水溶性成分と水とをよく撹拌し、特定セルロース誘導体等の水溶性成分を水に溶解させた後、得られた溶液に炭酸脱水酵素阻害剤を添加して混合物を調製し、この混合物を湿式粉砕処理する。
なかでも、湿式粉砕処理後の炭酸脱水酵素阻害剤の粒径が微細であることから、ボールミル、ビーズミル等を用いる方法が好ましく、ビーズミルを用いることがより好ましい。
ビーズミルは、バッチ式装置、循環式装置、及び連続式装置のいずれを用いてもよく、これらの組み合わせであってもよい。バッチ式装置とは、処理される液全量を粉砕用メディアと共にビーズミル用容器内に入れて粉砕を行う装置であり、循環式装置とは、処理される液をタンクとビーズミル用容器との間で循環させて処理を行う装置であり、連続式装置とは処理される液が複数のビーズミル用容器を連続して通過する装置である。
ビーズ直径が上記範囲であれば、湿式粉砕処理後の分散液とビーズとの分離が容易であり、炭酸脱水酵素阻害剤の粒子を効率よく微細化できる。
ビーズの種類としては、ガラスビーズ、低アルカリガラスビーズ、無アルカリガラスビーズ、ジルコニア・シリカ系セラミックビーズ、イットリア安定化ジルコニアビーズ、窒化ケイ素ビーズ、アルミナビーズ、高純度アルミナビーズ、チタニアビーズ等が挙げられ、医薬品製造への使用実績の観点からは、イットリア安定化ジルコニアビーズであることが好ましい。
なお、イットリア安定化ジルコニアビーズは、単にジルコニアビーズと呼ばれることがある。
また、湿式粉砕処理装置で混合物を処理する前に、湿式粉砕処理に好適な水分量とするために必要な量の水を、混合物に含有させることができる。即ち、混合物を湿式粉砕処理工程に適するスラリー状とするため、例えば、炭酸脱水酵素阻害剤に対して、質量比で5倍量〜100倍量、好ましくは5倍量〜50倍量、より好ましくは5倍量〜25倍量程度の水を混合物に加えることができる。湿式粉砕処理時の炭酸脱水酵素阻害剤の濃度は、湿式粉砕処理される混合物100質量部に対して、0.5質量部〜20質量部が好ましく、0.8質量部〜12質量部がより好ましく、1質量部〜10質量部が特に好ましい。
既述の如き条件でビーズミル分散を行ない、炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子を含む懸濁液が調製される。
湿式粉砕処理された混合物は、懸濁液の状態となり、懸濁液は必要に応じて希釈され、眼科用製剤として好適な物性に調製される。
得られた懸濁液の状態の混合物は、必要に応じて、少なくとも水を含有する希釈液を添加して希釈することで、眼科用製剤として好適な物性を有する眼科用水性組成物を製造することができる。
希釈液は、水のみからなる液であってもよく、粘度調整剤、pH調整剤等の任意の成分を含む液であってもよい。目的に応じて粘度調整剤等を含有する希釈液を用いることで、眼科用水性組成物の物性を眼科用製剤として好適な物性に調整することができる。
希釈液は、水と、必要に応じて含有させる他の成分と共に、好ましくは滅菌処理された後、湿式粉砕処理後の混合物に添加し、混合物を希釈することができる。
眼科用水性組成物は、点眼時の安全性を考慮して、滅菌処理されることが好ましい。
例えば、眼科用水性組成物の製造に用いられる各成分を滅菌処理し、無菌状態を維持したまま、眼科用水性組成物を調製することができる。滅菌処理は、眼科用水性組成物に含まれる各成分の段階で行われてもよく、製造工程のいずれかで行なわれてもよく、眼科用水性組成物の調製後に行なわれてもよく、既述の処理を組み合わせて複数回の滅菌処理が行なわれてもよい。
以下、本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法における滅菌処理工程について説明する。
本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法に使用される炭酸脱水酵素阻害剤は固体成分であり、安定な化合物である。また、特定セルロース誘導体も熱安定性に優れるため、これらの成分は種々の滅菌処理を行なうことができる。
濾過滅菌を行なう場合、フィルターの開孔径が0.2μm以下の滅菌用フィルターを使用することが好ましい。滅菌用フィルターとしては、市販品を用いることができる。
本実施形態の眼科用水性組成物は、特定セルロース誘導体の機能により炭酸脱水酵素阻害剤粒子の粒径が微細であり、再凝集が抑制された安定な分散液となる。
本実施形態の眼科用水性組成物は、波長600nmにおける光路長1mmの吸光度が1.1以下であることが好ましく、0.7以下であることがより好ましい。
本実施形態の眼科用水性組成物の吸光度が1.1以下であることで、炭酸脱水酵素阻害剤粒子が十分に微細化され、微細粒子の分散性及び安定性が良好であることから、保存安定性に優れる。また、点眼時の目のかすみが効果的に抑制されるという利点をも有する。
本明細書における吸光度は、既述のように波長600nmにおける光路長1mmに相当する吸光度であるが、眼科用水性組成物の粘度等の物性により1mmの光路長における測定が困難な場合等には、眼科用水性組成物を水で希釈して吸光度を測定することもできる。水で希釈して測定する場合には、1mmに希釈倍率をかけた光路長で測定した吸光度の値を光路長1mmの値とする。例えば、組成物を10倍希釈して吸光度を測定した場合には、光路長10mmの吸光度の値を測定する。なお、組成物の希釈倍率は容量比で1倍量〜10倍量で行う。光路長の測定は25℃で行うこととする。
本実施形態の眼科用水性組成物の製造方法により得られた眼科用水性組成物の粘度は、25℃において、10mPa・s〜200mPa・sの範囲にあることが好ましく、20mPa・s〜100mPa・sの範囲にあることがより好ましい。
眼科用水性組成物の粘度が、上記範囲内であれば、点眼したときの点し心地が良く、眼科用水性組成物を点眼した時の眼球表面における良好な滞留性を付与することができる。
なお、眼科用水性組成物の粘度は、日本薬局方第16改正に記載の方法で測定することができる。
任意の工程としては、例えば、既述の滅菌工程、湿式粉砕処理工程に供する混合物を調製する混合工程、湿式粉砕処理工程に供する混合物を均一にするための粗分散工程、湿式粉砕処理工程及び希釈工程の後に、得られた懸濁液等に含まれる各成分をより均一にするための混合工程、あるいは剪断力を付与する分散処理工程、pH調整工程、定容工程、水性組成物を任意の容器に充填する充填工程等が挙げられる。
湿式粉砕処理に供する成分として熱安定性が低くオートクレーブ滅菌が好ましくない成分、例えば、ソルビン酸塩等を混合物に含有させる場合には、A液とは別に、熱安定性の低い成分と水とを含有する液(以下、B液と称することがある)を調製し、濾過滅菌処理等を行なうことができる。B液は熱安定性に優れた成分を含んでも差し支えなく、また、滅菌された水のみを含む液であってもよい。
その後、滅菌後のA液とB液とを含む混合物を調製して、この混合物を湿式粉砕処理工程に付することができる。
既述のA液とB液とを含む混合物を湿式粉砕処理した後、粉砕用のメディアを分離した混合物を、C液を用いて希釈して所望の物性を有する眼科用水性組成物を製造することができる。C液を用いて希釈を行った後に粉砕用のメディアを分離してもよい。
C液は、オートクレーブ滅菌処理等の加熱滅菌処理を行なうことができる。
なお、特定セルロース誘導体は、炭酸脱水酵素阻害剤と共存させて湿式粉砕処理に供することが好ましいが、炭酸脱水酵素阻害剤の湿式粉砕処理後に、特定セルロース誘導体をC液に含有させて添加し、眼科用水性組成物に含有させることもできる。本実施形態の眼科用水性組成物に用いられる特定セルロース誘導体は、炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子の分散性及び安定性の向上に有用であり、C液に含有させて添加しても本実施形態の効果を奏する。
以下の方法に従い、眼科用水性組成物を調製した。なお、実施例1及び実施例5は、参考例である。
(A液の調製)
まず、炭酸脱水酵素阻害剤を含有し、オートクレーブ滅菌処理が可能なA液を調製した。
表1は、各実施例、比較例の眼科用水性組成物の製造に使用されたA液に含有される成分と量とを記載した表である。
表1に記載のA液成分のうち、炭酸脱水酵素阻害剤であるブリンゾラミド以外の原材料をビーカー内で撹拌し、実施例2〜実施例9に用いるA液についてはpH調整剤である水酸化ナトリウム又は塩酸を用いて、pHを7.4に調整し、水溶性の成分を溶解させた溶液を得た。
ブリンゾラミドと、上記で調製した溶液と、撹拌用ディスク及びイットリア安定化ジルコニアビーズ(YTZボール0.5mm、ニッカトー社)306gと、をビーズミル用容器に入れ、撹拌し、A液を調製した。
(A液の滅菌処理)
A液が入ったビーズミル用容器に蓋を取り付け、オートクレーブ装置(SP200、ヤマト科学社)を用いて123℃、40分の条件で滅菌を行った。
次に、混合物に使用されるB液を調製した。
表2は、各実施例、比較例の眼科用水性組成物の製造に使用されるB液に含有される成分と量とを記載した表である。表2に明らかなように、B液は水のみを含む液である場合もある。
表2に記載のB液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、開孔径0.2μmの滅菌用フィルタを用いてろ過を行った。なお、B液中成分が水のみの場合は、水をそのまま用いた。
滅菌後、オートクレーブ装置からA液を入れたビーズミル用容器を取り出し、A液を撹拌した。その後、上記で得たB液、又は、水を、ビーズミル用容器に投入し、撹拌して、少なくともブリンゾラミドと水とを含有する混合物を得た。実施例2〜実施例9では、特定セルロース誘導体は混合液に含有される。
ビーズミル装置(バッチ式レディミル 竪型式ビーズミル「RMB」、アイメックス社)に撹拌用ディスクを接続し、混合物を入れたビーズミル用容器を、10℃の冷却水で冷却しながら、回転数2400rpm、処理時間4.5時間の条件でビーズミル分散を行い、固体成分であるブリンゾラミドの粉砕された微細粒子を含有する分散液を得た。
次に、湿式粉砕処理されて得られた炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子を含有する混合物を希釈するためのC液を調製した。
表3は、各実施例、比較例の眼科用水性組成物の製造に使用されたC液に含有される成分と量とを記載した表である。表3に明らかなように、実施例1及び実施例10では、特定セルロース誘導体はC液のみに含有され、実施例2〜実施例7では、湿式粉砕処理に供するA液と希釈液であるC液の双方に含有される。
表3に記載のC液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、pH調整を行い、オートクレーブ装置を用いて121℃、20分の条件で滅菌を行い、pHを7.4に調整した希釈用のC液を得た。
調製したC液70gに、表1〜表2に記載のA液、B液含有量に従って上記で調製したA液とB液とを含有する湿式粉砕処理後の混合物(分散液)10gを添加して撹拌し、表4〜表7に記載された各成分を表4〜表7に記載された量〔質量%〕で含有する眼科用水性組成物を得た。
ブリンゾラミド(炭酸脱水酵素阻害剤:Indoco Remedies社)
チロキサポール(商品名、界面活性剤、sigma aldrich社)
HPMCAS (AS−HF) (ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステルAS−HF、AQOAT AS−HF、信越化学工業社:特定セルロース誘導体)
HPMCAS (AS−LF) (ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステルAS−LF、AQOAT AS−LF、信越化学工業社:特定セルロース誘導体)
CMEC(カルボキシメチルエチルセルロース、フロイント産業社:特定セルロース誘導体)
HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、TC−5E、信越化学工業社:他のセルロース誘導体)
MC (メチルセルロース、SM−4、信越化学工業社:他のセルロース誘導体)
CMC−Na (カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、セロゲンPR−S、第一工業製薬社:他のセルロース誘導体)
HEC (ヒドロキシエチルセルロース、東京化成工業社:他のセルロース誘導体)
ステアリン酸ポリオキシル40(ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、和光純薬工業社:ポリオキシエチレン脂肪酸エステル)
クレモホールELP(ポリオキシエチレンヒマシ油、BASF社)
ソルビン酸カリウム(東京化成工業社)
ポリエチレングリコール6000(和光純薬工業社)
カルボキシビニルポリマー (カーボポール(登録商標)971PNF、ルーブリゾール社)
アルギン酸ナトリウム(和光純薬工業社)
エデト酸二ナトリウム(和光純薬工業社)
マンニトール(マンニットP、三菱商事フードケミカル社)
水(注射用水、光製薬社)
眼科用水性組成物における炭酸脱水酵素阻害剤微細粒子の分散性及び安定性、並びに水性組成物の保存安定性の指標として、水性組成物の吸光度、及び吸光度変化率を測定した。
(吸光度測定)
得られた眼科用水性組成物を、分光光度計(nanodrop 1000、thermo fisher scientific社)を用い、光路長1mmのセルに入れ、波長600nmの吸光度を測定した。測定は25℃で行った。結果を表4〜表7に併記した。なお、吸光度が1.1以下の場合、ブリンゾラミド粒子が十分に微細化されたと判定した。判定基準は以下の通りである。
A:吸光度が1.1以下(粒子が十分に微細化)
B:吸光度が1.1を超える(粒子の微細化が不十分)
(1.吸光度変化率)
得られた眼科用水性組成物を40℃の温度条件下で、表4〜表7に記載した期間保存し、保存後の眼科用水性組成物の吸光度を上記と同様の条件で測定した。結果を表4〜表5に記載した。
保存後の吸光度、及び、保存前の吸光度と保存後の吸光度から算出した吸光度変化率を、表4〜表7に記載した。さらに、下式を用いて保存期間を7日間に換算した吸光度変化率を算出し、表4〜表7に併記した。
(吸光度変化率7日間換算値)=100+[(変化後吸光度)−(変化前吸光度)]÷(変化前吸光度)×7÷〔40℃経時期間(日)〕×100
A:吸光度変化率7日間換算値が150%以下(安定性が十分)
B:吸光度変化率7日間換算値が150%を超える(安定性が不十分)
得られた眼科用水性組成物を40℃の温度条件下で、表4〜表7に記載された期間保存し、保存後の眼科用水性組成物における粒子の沈殿の有無を目視にて観察し、結果を表4〜表7に記載した。
実施例2及び実施例3では、沈殿が認められたが、振動を与えることにより容易に再分散される可逆性沈殿であり、実用上問題のないレベルであった。
実施例10の結果より、特定セルロース誘導体を湿式粉砕処理時に加えず、希釈時に添加しても本実施形態の効果を奏することがわかる。また、実施例1と実施例4との対比より、希釈液にHPMCASを用いた場合、CMECを用いた場合よりも、経時前吸光度、経時後吸光度、及び吸光度変化率がより低く、より優れた微細粒子の分散性及び安定性を示すことがわかる。
以下の方法に従い、眼科用水性組成物を調製した。
(A液の調製)
まず、炭酸脱水酵素阻害剤を含有し、オートクレーブ滅菌処理が可能なA液を調製した。
表8は、各実施例の眼科用水性組成物の製造に使用されたA液に含有される成分と量とを記載した表である。
表8に記載のA液成分のうち、炭酸脱水酵素阻害剤であるブリンゾラミド以外の原材料をビーカー内で撹拌し、pH調整剤として水酸化ナトリウム、又は塩酸を用いてpHを7.4に調整し、水溶性の成分を溶解させた溶液を得た。
ブリンゾラミドと、上記で調製した溶液と、撹拌用ディスク及びイットリア安定化ジルコニアビーズ(YTZボール0.5mm、ニッカトー社)306gと、をビーズミル用容器に入れ、撹拌し、A液を調製した。
(A液の湿熱滅菌処理)
A液が入ったビーズミル用容器に蓋を取り付け、オートクレーブ装置(SP200、ヤマト科学社)を用いて123℃、40分の条件で湿熱滅菌を行った。
次に、混合物に使用されるB液を調製した。
表9は、実施例11〜実施例14の眼科用水性組成物の製造に使用されたB液に含有される成分と量とを記載した表である。
表9に記載のB液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、開孔径0.2μmの滅菌用フィルタを用いてろ過滅菌を行った。
次にC液を調製した。
表10は、各実施例の眼科用水性組成物の製造に使用されるC液に含有される成分と量とを記載した表である。なお、実施例11〜実施例14では同じC液を使用した。但し、後述するように、各実施例ではC液の添加順序が異なる。
表10に記載のC液成分をビーカー内で撹拌して溶解し、pH調整を行い、オートクレーブ装置を用いて121℃、20分の条件で湿熱滅菌を行い、pHを7.4のC液を得た。
滅菌後、オートクレーブ装置からA液を入れたビーズミル用容器を取り出し、A液を撹拌した。その後、上記で得たB液、及びC液から選ばれる液を、以下に示す種類と量でビーズミル用容器に投入した。
実施例11:B液17gを投入した。
実施例12:B液12.75g及びC液12.75gを投入した。
実施例13:B液8.5g及びC液25.5gを投入した。
実施例14:B液6.375g及びC液31.875gを投入した。
上記の液をそれぞれ投入後、さらに撹拌して、実施例11〜実施例14において湿式粉砕処理される混合物を得た。各実施例の湿式粉砕処理される混合物の組成を表11に記載した。
ビーズミル装置(バッチ式レディミル、竪型式ビーズミル「RMB」:商品名、アイメックス社)に撹拌用ディスクを接続し、混合物を入れたビーズミル用容器を、10℃の冷却水で冷却しながら、回転数800rpmの条件でビーズミル分散を行い、30分毎に分散液1gをサンプリングした。
サンプリングした各分散液1gに、表11に従って調製したC液を、実施例11については各7g、実施例12については各5g、実施例13については各3g、実施例14については各2g添加して撹拌し、表12に記載された各成分を表12に記載された量で含有する眼科用水性組成物を得た。
得られた眼科用水性組成物を、分光光度計(nanodrop 1000、thermo fisher scientific社)を用い、光路長1mmのセルに入れ、波長600nmの吸光度を測定した。測定は25℃で行った。吸光度が0.44以下となるのに所要した時間を湿式粉砕処理の所要時間とし、表9に併記した。
(1.吸光度変化率)
得られた実施例11〜実施例14の眼科用水性組成物を40℃の温度条件下で、表12に記載した期間保存し、保存後の眼科用水性組成物の吸光度を上記と同様の条件で測定した。結果を表12に記載した。
保存後の吸光度、及び、保存前の吸光度と保存後の吸光度から算出した吸光度変化率を、表12に記載した。さらに、保存期間を7日間に換算した吸光度変化率を、実施例1と同様にして算出し、実施例1と同様の判定基準で評価した。結果を表12に併記した。
得られた眼科用水性組成物を40℃の温度条件下で、表12に記載期間保存し、保存後の眼科用水性組成物における粒子の沈殿の有無を目視にて観察した。その結果、いずれも保存後の沈殿は認められなかった。結果を表12に併記した。
表12に示す結果より、実施例11〜実施例14の眼科用水性組成物は、いずれも炭酸脱水酵素阻害剤の微細粒子の分散性及び安定性が良好であることがわかる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
Claims (3)
- ブリンゾラミド及びドルゾラミドから選ばれる1種以上である炭酸脱水酵素阻害剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステルであるセルロース誘導体、及び水、を含有する、眼科用水性組成物であり、さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、眼科用水性組成物。
- 炭酸脱水酵素阻害剤がブリンゾラミドである、請求項1に記載の眼科用水性組成物。
- さらに、カルボキシビニルポリマーを含有する、請求項1又は請求項2に記載の眼科用水性組成物。
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