CN111084758A - 盐酸多佐胺滴眼液及其制备方法 - Google Patents

盐酸多佐胺滴眼液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种盐酸多佐胺滴眼液及其制备方法。盐酸多佐胺滴眼液主要由盐酸多佐胺、缓冲剂、渗透压调节剂、增稠剂和水制备得到；其中，所述增稠剂包括羟丙甲纤维素。制备方法包括：羟丙甲纤维素与70‑90℃的水混合均匀，灭菌，冷却至30‑50℃，过滤，收集滤液I；将盐酸多佐胺、缓冲剂、渗透压调节剂与水于40‑70℃混合均匀，过滤，收集滤液II；混合滤液I和滤液II，调节pH至5.5‑5.8，调节盐酸多佐胺至处方量。本发明在配制增稠剂溶液时，采用特定的过滤温度，降低药液粘度，提高可过滤性，使增稠剂有效过滤到药液中，提高滴眼液批次间粘度稳定性和药效稳定性，并且减少有关物质的形成。

Description

盐酸多佐胺滴眼液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种盐酸多佐胺滴眼液及其制备方法。
背景技术
盐酸多佐胺，其化学名为(4S,6S)-4-乙氨基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物盐酸盐，具有如下结构：
Figure BDA0001839478590000011
盐酸多佐胺滴眼液由默沙东制药公司原研，最早是1994年在美国批准上市，商品名为“Trusopt”，滴眼剂的规格为2％。默沙东已在多国陆续上市该品种，包括美国、欧洲和日本等国家。
2003年5月默沙东制药公司在中国进口盐酸多佐胺滴眼液，商品名为“添素得”，滴眼剂的规格为5mL：0.1g，检验依据是JX20000532，适应症为治疗高眼压症患者升高的眼压和开角型青光眼。
青光眼是致盲的主要原因之一。发病原因主要为各种原因导致房水流出受阻从而导致眼压升高，损伤视神经引起视神经损伤，主要损害包括眼压升高，视野缩小，视神经损害。原发性青光眼可分为开角型和闭角型青光眼。全球有大约七千万青光眼病患者，其中约一半在亚洲，而中国的青光眼患者接近一千万，是我国主要致盲眼病之一。在中国40岁以上存在青光眼性视神经损害的人数估计有940万，其中有约520万人(55％)为单眼盲，约170万人(18.1％)为双眼盲。到目前为止，它的发病还不能预防。眼压是目前青光眼治疗中唯一被证实并能够有效控制的危险因素，因此大力发展对该病的药物治疗研究，使患者眼压在疾病早期即得到控制，有效的控制眼压，减少并发症。
1994年美国食品与药品管理局(FDA)批准了多佐胺(dorzolamide，商品名Trusopt)，一种局部眼用碳酸酐酶抑制剂(CAI)用于治疗青光眼和降低眼压。多佐胺是第一个FDA批准的碳酸酐酶抑制剂。目前国内上市的碳酸酐酶抑制剂有三种，分别是乙酰唑胺、多佐胺和布林佐胺。
乙酰唑胺因为不良反应比较大，销量比较少，布林佐胺只有爱尔康一家进口。随着国内青光眼发病率的升高，人们对疾病的认识和关注越来越高，对治疗药物的需求也在不断的扩大。多佐胺是第二代碳酸酐酶抑制剂，是默沙东制药公司研发上市的，与乙酰唑胺和布林佐胺相比，既克服了口服用药的全身不良反应，又易溶于水，可以制成水溶液使用，而且其不良反应低。
碳酸酐酶(CA)存在于包括眼组织在内的很多身体组织内。碳酸酐酶的主要功能是催化CO2+H2O＝H2CO3＝H++HCO3 -化学反应的酶。人体里碳酸酐酶存在着大量同功酶，其中活性最大的是碳酸酐酶Ⅱ，被发现主要在红细胞中，但是在其他组织中也存在。眼内碳酸酐酶的抑制可减少睫状体房水的分泌，从而导致眼内压力降低。可能是通过减少碳酸氢盐离子的生成从而减少了钠和水转运，最终降低了眼压。
盐酸多佐胺滴眼剂包含盐酸多佐胺，它是碳酸酐酶Ⅱ的抑制剂，当局部应用时，可以降低升高的眼压。高眼压是视神经损害和青光眼视野缩小的主要风险因素。
商品名为“Trusopt”的盐酸多佐胺滴眼液，其公开的处方为多佐胺20mg/mL(相当于盐酸多佐胺22.3mg/mL)，苯扎氯铵为0.0075％，辅料为羟乙基纤维素、二水合枸橼酸钠、甘露醇，如其附带的说明书所述，该市售滴眼液pH值约5.6，渗透压为260-330mOsM。
然而，现有技术中的盐酸多佐胺处方中的羟乙基纤维素黏性太大，药液采用过滤除菌时过滤难度较大而采用分步除菌工艺，在总混前，增稠剂的黏性较大，热压灭菌后过滤不动，与主要溶液混合不均匀，会导致各批次之间粘度不均一。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种盐酸多佐胺滴眼液，其以盐酸多佐胺为活性成分，配方中通过将原辅料进行有效的互配后，使得得到的盐酸多佐胺滴眼液批次间粘度均匀稳定，药效稳定。
本发明的第二目的在于提供一种盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，该制备方法从配方中原辅料成分出发，配合制备过程中的增稠剂溶液过滤温度以及增稠剂溶液pH，解决了现有技术中过滤难度大的问题，并且减少了有关物质的形成。本发明的制备方法简单，操作方便，条件温和，有利于该盐酸多佐胺滴眼液的推广。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
盐酸多佐胺滴眼液，主要由盐酸多佐胺、缓冲剂、渗透压调节剂、增稠剂和水制备得到；
其中，所述增稠剂包括羟丙甲纤维素。
本发明的盐酸多佐胺滴眼液，以羟丙甲纤维素作为增稠剂，复配其它原辅料，解决了过滤难度大的问题，同时减少有关物质的形成。
优选的，羟丙甲纤维素中含甲氧基19-30％，含羟丙氧基4-12％。
羟丙甲纤维素的粘度等性质与取代度有关，若羟丙甲纤维素本身粘度低，不符合药用标准；采用上述取代度的羟丙甲纤维素，其高粘度满足药用要求，通过本发明复配其他成分，解决了过滤难度大的问题，同时减少有关物质的形成。
如在不同实施方式中，羟丙甲纤维素可以采用E4M、F4M、K100、K4M、K15M、K100M等中的一种或多种。
采用上述羟丙甲纤维素，粘度高，并且有助于配合制备过程中同步调整过滤温度和pH，以使羟丙甲纤维素有效过滤到药液中，提高盐酸多佐胺滴眼液批次间粘度稳定性，解决了过滤难度大的问题。
优选的，羟丙甲纤维素的用量为7-9mg/mL，更优选为8mg/mL。
优选的，盐酸多佐胺滴眼液中盐酸多佐胺的含量为22-22.6mg/mL，优选为22.1-22.5mg/mL，更优选为22.3mg/mL。
优选的，盐酸多佐胺滴眼液主要由按重量份数计的如下组分制得：
盐酸多佐胺110-113份、缓冲剂14.5-15份、渗透压调节剂79-81份、增稠剂35-45份和适量水。
优选的，缓冲剂包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或多种。
更优选的，缓冲剂为枸橼酸钠。
优选的，渗透压调节剂包括氯化钠和/或甘露醇。更优选的，渗透压调节剂为甘露醇。甘露醇的用量为20-28mg/mL，优选为24mg/mL。
采用上述渗透压调节剂保证滴眼液的渗透压与泪液等渗，避免高渗溶液由于吸收水分，使眼组织脱水、干燥而产生不适的感觉；低渗溶液则能使角膜组织膨胀而引起疼痛，过高或过低会刺激眼部，促使泪液分泌增加，使药液迅速稀释或冲走，影响疗效。
优选的，盐酸多佐胺滴眼液还包括抑菌剂。更优选的，抑菌剂的用量为0.07-0.08mg/mL，优选为0.072-0.078mg/mL，更优选为0.075mg/mL。
在本发明不同实施例中，水采用注射用水，以有效控制微生物污染等符合滴眼液要求。
本发明还提供了一种盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
(a)羟丙甲纤维素与70-90℃的水混合均匀，灭菌，冷却至30-50℃，过滤，收集滤液I；
(b)按比例将盐酸多佐胺、缓冲剂、渗透压调节剂与水于40-70℃混合均匀，过滤，收集滤液II；
(c)混合滤液I和滤液II，调节pH至5.5-5.8，调节盐酸多佐胺至处方量。
本发明的制备方法，在配制增稠剂溶液时，采用特定的过滤温度，降低药液粘度，提高可过滤性，使增稠剂有效过滤到药液中，提高滴眼液批次间粘度稳定性和药效稳定性，并且减少有关物质的形成。
其中，羟丙甲纤维素冷却至30-50℃，配合羟丙甲纤维素的分散溶解特性，其在高温条件下分散，低温条件下溶解，但如若直接投入冷水很难分散溶剂，即使长时间搅拌也得不到分散均匀、透明的溶液；因而，本发明先采用相对较高温度分散羟丙甲纤维素，然后冷却溶解。并且，在60℃以上高温羟丙甲纤维素仍有部分成分散状态而非完全溶解状态，高温对滤芯损伤极大，因而，冷却至30-50℃。
优选的，步骤(a)中，冷却至30-50℃，调节pH至2.0-9.0，过滤。更优选的，步骤(a)中，冷却至30-50℃，调节pH至2.0-7.0，过滤；更优选为调节pH至2.0-5.0；进一步优选调节pH至2.0。
如在不同实施例中，调节pH至2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0等等。
当pH值低于2.0时属于强酸性溶液，而通常配料罐材质为不锈钢，基于ICH Q3D元素杂质的相关要求及眼用制剂相关pH范围的要求，强酸性条件会增加元素杂质引入的风险从而影响产品质量，因而调节pH至2.0-9.0。
优选的，步骤(a)中，冷却至40-50℃，过滤。更优选的，步骤(a)中，冷却至50℃，过滤。
如在不同实施例中，可冷却至40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃等等。
在上述温度范围内进行过滤操作，药液粘度进一步降低，进一步提高过滤操作的便宜性。
通过进一步配合制备过程中的增稠剂溶液过滤温度以及pH，降低增稠剂溶液的粘度，过滤相对容易，使增稠剂有效过滤到药液中。
优选的，步骤(a)中，水的用量为水的总量的45-55％；步骤(b)中，水的用量为水的总量的35-45％。步骤(c)中，通过加适量水调节盐酸多佐胺至处方量22-22.6mg/mL。
优选的，步骤(a)中，水的温度为75-85℃，优选为80℃。
优选的，步骤(b)中，采用两级0.22μm滤芯过滤，收集滤液II。
优选的，步骤(c)中，采用氢氧化钠调节pH。氢氧化钠配制成氢氧化钠溶液调节pH，浓度可为0.2-0.3mol/L，如0.25mol/L。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的盐酸多佐胺滴眼液，其以盐酸多佐胺为活性成分，配方中通过将原辅料进行有效的互配后，使得得到的盐酸多佐胺滴眼液批次间粘度均匀稳定，药效稳定；
(2)本发明的制备方法从配方中原辅料成分出发，配合制备过程中的增稠剂溶液过滤温度以及增稠剂溶液pH，解决了现有技术中过滤难度大的问题，并且减少了有关物质的形成；
(3)本发明的制备方法简单，操作方便，条件温和，有利于该盐酸多佐胺滴眼液的推广。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的各原料用量如下：
盐酸多佐胺111.3g、二水合枸橼酸钠14.7g、甘露醇120g、羟丙甲纤维素(型号：E4M)40g、苯扎氯铵0.375g、配制后加注射用水定容至5000mL。
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
(1)取总体积50％的注射用水，加热使水温保持80℃，在搅拌状态下加入羟丙甲纤维素，继续搅拌30min；于搅拌状态下，121℃灭菌15min；将液体冷却至30℃，然后过滤，收集滤液至配液罐中；
(2)取总体积40％的注射用水至另一配液罐中，加入盐酸多佐胺、二水合枸橼酸钠、甘露醇、苯扎氯铵，水温保持在60℃，搅拌20-30min；然后将药液经两级0.22μm滤芯过滤至步骤(1)的配液罐中，将步骤(1)和步骤(2)的滤液混合均匀，得到混合药液；
(3)用0.25mol/L的氢氧化钠溶液调节步骤(2)的混合药液的pH至5.5-5.8，补加剩余注射用水定容至5000mL，搅拌30min；
(4)将步骤(3)得到的滴眼液进行中间体检查，合格后灌封于滴眼剂瓶中，根据实际规格需求灌封，如5mL/支；对灌封后的滴眼液进行检漏、分切、灯检，然后包装、抽样全检。
实施例2
本实施例参考实施例1的原料用量，区别在于制备方法，本实施例的制备方法与实施例1的制备方法，区别仅在于：步骤(1)中，将液体冷却至40℃，然后过滤，收集滤液至配液罐中。
实施例3
本实施例参考实施例1的原料用量，区别在于制备方法，本实施例的制备方法与实施例1的制备方法，区别仅在于：步骤(1)中，将液体冷却至50℃，然后过滤，收集滤液至配液罐中。
实施例4
本实施例参考实施例1的原料用量，区别在于制备方法，本实施例的制备方法，包括如下步骤：
(1)取总体积50％的注射用水，加热使水温保持80℃，在搅拌状态下加入羟丙甲纤维素，继续搅拌30min；于搅拌状态下，121℃灭菌15min；将液体冷却至50℃，采用盐酸溶液调节pH至2.0，然后过滤，收集滤液至配液罐中；
(2)取总体积40％的注射用水至另一配液罐中，加入盐酸多佐胺、二水合枸橼酸钠、甘露醇、苯扎氯铵，水温保持在60℃，搅拌20-30min；然后将药液经两级0.22μm滤芯过滤至步骤(1)的配液罐中，将步骤(1)和步骤(2)的滤液混合均匀，得到混合药液；
(3)用0.25mol/L的氢氧化钠溶液调节步骤(2)的混合药液的pH至5.5-5.8，补加剩余注射用水定容至5000mL，搅拌30min；
(4)将步骤(3)得到的滴眼液进行中间体检查，合格后灌封于滴眼剂瓶中，根据实际规格需求灌封，如5mL/支；对灌封后的滴眼液进行检漏、分切、灯检，然后包装、抽样全检。
实施例5
本实施例参考实施例1的原料用量和实施例4的制备方法，区别在于制备方法，本实施例的制备方法与实施例4的制备方法，区别仅在于：步骤(1)中，将液体冷却至50℃，采用盐酸溶液调节pH至5.0，然后过滤，收集滤液至配液罐中。
实施例6
本实施例参考实施例1的原料用量和实施例4的制备方法，区别在于制备方法，本实施例的制备方法与实施例4的制备方法，区别仅在于：步骤(1)中，将液体冷却至50℃，采用盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液调节pH至7.0，然后过滤，收集滤液至配液罐中。
实施例7
本实施例参考实施例1的原料用量和实施例4的制备方法，区别在于制备方法，本实施例的制备方法与实施例4的制备方法，区别仅在于：步骤(1)中，将液体冷却至50℃，采用氢氧化钠溶液调节pH至9.0，然后过滤，收集滤液至配液罐中。
实施例8
本实施例参考实施例1，区别仅在于：采用的羟丙甲纤维素的型号为F4M。
实施例9
本实施例参考实施例1，区别仅在于：采用的羟丙甲纤维素的型号为K100M。
实验例1
为了对比说明本发明各实施例采用的原辅料互配以及过滤温度和pH对过滤的影响等，进行以下测试：
以实施例1-3为例，考察过滤温度对粘度的影响，测试结果见表1。
表1 不同温度处理对过滤的影响
Figure BDA0001839478590000101
Figure BDA0001839478590000111
从上表中可知，当冷却至50℃后进行过滤时，粘度值相对降低很多，在实际制备操作中，过滤难以程度相比较容易。
在采用50℃过滤后，考察pH对羟丙甲纤维素的过滤难以程度的影响，测试结果见表2。
表2 不同pH处理对过滤的影响
编号 pH值 过滤难易程度 滤液粘度(mPa.s)
实施例4 2.0 容易 53
实施例5 5.0 较容易 63
实施例6 7.0 较难 70
实施例7 9.0 较难 68
从上表中可知，在2.0-5.0的pH范围内，羟丙甲纤维素溶液的粘性降低，过滤相对容易。
根据上表，并根据滤膜的耐热性及工艺可行性等因素综合考虑，优选在冷却至约30-50℃，调节pH至约2.0-9.0过滤；更优选在冷却至约50℃，调节pH至约2.0-5.0；最优选在冷却至约50℃，调节pH至约2.0过滤。
实验例2
为了进一步说明本发明的盐酸多佐胺滴眼液的有关物质及稳定性，以本发明实施例4制备得到的盐酸多佐胺滴眼液样品为例，与市售品(厂商：默沙东；规格：2％；批次：R2229)置于稳定性试验箱中，进行影响因素实验和稳定性实验，测试结果见表3-4。
表3 影响因素实验结果
Figure BDA0001839478590000121
表4 稳定性实验结果
Figure BDA0001839478590000131
Figure BDA0001839478590000141
从上述影响因素和稳定性实验测试结果可知，本发明的滴眼液可见异物、pH值、性状、粘度、含量、有关物质均符合规定，且与市售品相比，本发明实施例处方工艺制剂有关物质低于市售且稳定高于市售样品。
本发明的盐酸多佐胺滴眼液及其制备工艺，在一定程度上解决了辅料因粘度大引起的过滤难的问题，利于后期工艺操作，使工业生产更有效率；同时按优化工艺制备得到的样品与市售相比，有关物质控制的更好，其稳定性也更优，提高了本发明制剂的安全性。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.盐酸多佐胺滴眼液，其特征在于，主要由盐酸多佐胺、缓冲剂、渗透压调节剂、增稠剂和水制备得到；
其中，所述增稠剂包括羟丙甲纤维素。
2.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺滴眼液，其特征在于，所述羟丙甲纤维素中含甲氧基18-30％，含羟丙氧基4-12％；
优选的，所述羟丙甲纤维素包括E4M、F4M、K100、K4M、K15M、K100M等中的一种或多种；
更优选的，所述羟丙甲纤维素为E4M。
3.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺滴眼液，其特征在于，所述羟丙甲纤维素的用量为7-9mg/mL；
优选的，所述羟丙甲纤维素的用量为8mg/mL；
优选的，所述盐酸多佐胺滴眼液中盐酸多佐胺的含量为22-22.6mg/mL；
优选的，所述盐酸多佐胺滴眼液中盐酸多佐胺的含量为22.1-22.5mg/mL；
优选的，所述盐酸多佐胺滴眼液主要由按重量份数计的如下组分制得：
盐酸多佐胺110-113份、缓冲剂14.5-15份、渗透压调节剂79-81份、增稠剂35-45份和适量水。
4.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺滴眼液，其特征在于，所述缓冲剂包括磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或多种；
优选的，所述缓冲剂为枸橼酸钠；
优选的，所述渗透压调节剂包括氯化钠和/或甘露醇；
更优选的，所述渗透压调节剂为甘露醇。
5.根据权利要求1所述的盐酸多佐胺滴眼液，其特征在于，所述盐酸多佐胺滴眼液还包括抑菌剂；
优选的，所述抑菌剂的用量为0.07-0.08mg/mL。
6.权利要求1-5任一项所述的盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)羟丙甲纤维素与70-90℃的水混合均匀，灭菌，冷却至30-50℃，过滤，收集滤液I；
(b)按比例将盐酸多佐胺、缓冲剂、渗透压调节剂与水于40-70℃混合均匀，过滤，收集滤液II；
(c)混合滤液I和滤液II，调节pH至5.5-5.8，调节盐酸多佐胺至处方量。
7.根据权利要求6所述的盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，冷却至30-50℃，调节pH至2.0-9.0，过滤；
优选的，所述步骤(a)中，冷却至30-50℃，调节pH至2.0-7.0，过滤；
更优选的，，所述步骤(a)中，冷却至30-50℃，调节pH至2.0-5.0，过滤。
8.根据权利要求6所述的盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，冷却至40-50℃，过滤；
优选的，所述步骤(a)中，冷却至40-50℃，调节pH至2.0，过滤；
更优选的，所述步骤(a)中，冷却至50℃，调节pH至2.0，过滤。
9.根据权利要求6所述的盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，水的用量为水的总量的45-55％；
优选的，所述步骤(b)中，水的用量为水的总量的35-45％；
优选的，所述步骤(c)中，通过加适量水调节盐酸多佐胺至处方量22-22.6mg/mL。
10.根据权利要求6所述的盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，水的温度为75-85℃；
优选的，所述步骤(b)中，采用两级0.22μm滤芯过滤，收集滤液II；
优选的，所述步骤(c)中，采用氢氧化钠调节pH。
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