CN113750042B - 药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物组合物。该药物组合物包括以盐酸多佐胺为活性成分和抑菌剂，其中，所述抑菌剂与盐酸多佐胺的质量比为(0.00004～0.0005)：1。本发明所提供的药物组合物具有抑菌剂浓度低、批次间粘度标准偏差小及活性成分有效构型的含量高、药物稳定性好的优势。

Description

药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，更具体地，涉及一种药物组合物及其制备方法和一种盐酸多佐胺制剂。
背景技术
青光眼是致盲的主要原因之一，其发病原因主要为各种原因导致的房水流出受阻，从而引起眼压升高和视神经损伤，主要危害包括眼压升高，视野缩小，视神经损害。原发性青光眼可分为开角型和闭角型青光眼。全球有大约七千万青光眼病患者，其中约一半在亚洲，而中国的青光眼患者接近一千万，是我国主要致盲眼病之一。在中国40岁以上存在青光眼性视神经损害的人数估计有940万，其中有约520万人(55％)为单眼盲，约170万人(18.1％)为双眼盲。到目前为止，仍没有找到预防青光眼的有效方法，而眼压是目前青光眼治疗中唯一被证实能够有效控制的因素，因此大力发展对该病的药物治疗研究，使患者眼压在疾病早期即得到控制，有效的控制眼压，减少并发症是目前治疗青光眼的有效方法。
碳酸酐酶(CA)存在于包括眼组织在内的很多身体组织内，其主要功能是催化CO2+H2O＝H2CO3＝H++HCO3 -化学反应。人体里的碳酸酐酶存在着大量同功酶，其中活性最大的是碳酸酐酶Ⅱ，被发现主要存在于红细胞中，在其他组织中也有少量存在。眼内碳酸酐酶的抑制可减少睫状体房水的分泌，从而降低眼内压力，目前认为其作用原理可能是通过减少碳酸氢盐离子的生成从而减少了钠和水转运，最终降低了眼压。
多佐胺是第一个获得FDA批准的碳酸酐酶抑制剂，用于治疗青光眼和降低眼压。盐酸多佐胺，其化学名为(4S,6S)-4-乙氨基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物盐酸盐，其活性构型具有如下结构：
Figure GDA0002691248000000011
盐酸多佐胺的顺式异构体不具有药物活性。
盐酸多佐胺滴眼液由默沙东制药公司原研，最早是1994年在美国批准上市，商品名为“Trusopt”，滴眼剂的规格为2％。默沙东已在多国陆续上市该品种，包括美国、欧洲和日本等国家。2003年5月默沙东制药公司在中国进口盐酸多佐胺滴眼液，商品名为“添素得”，适应症为高眼压症患者升高的眼压和开角型青光眼。
发明内容
本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识作出的：
现有技术滴眼液的组成中，以碳酸酐酶抑制剂和β-肾上腺素能拮抗物为活性成分。然而，其处方中所含有的增稠剂羟乙基纤维素黏性太大，导致各批次之间粘度不均一。同时，现有技术的滴眼液中抑菌剂的添加量相对较高，这会降低角膜结膜上皮细胞生存活性，引发炎症，因此，有必要控制抑菌剂的浓度。
综上所述，研发一种各批次之间粘度均一、抑菌剂浓度低的药物组合物及其制备方法显得很有必要。
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种具有抑菌剂浓度低、批次间粘度标准偏差小的药物组合物。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明实施例的药物组合物包括：活性成分盐酸多佐胺和抑菌剂，其中，所述抑菌剂与盐酸多佐胺的质量比为(0.00004～0.0005)：1。根据本发明实施例的药物组合物，抑菌剂含量低，不易引发炎症，减少了由抑菌剂所引起的副作用，所述药物组合物更为安全。
根据本发明的实施例，上述药物组合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述抑菌剂为苯扎氯铵。苯扎氯铵具有良好的抑菌效果。根据本发明的实施例的药物组合物，苯扎氯铵的添加浓度低，降低了苯扎氯铵对敏感人群的影响，并且所述低浓度的苯扎氯铵的添加量并未影响其抑菌效果，所述药物组合物的抑菌效力符合国家标准。
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料。
根据本发明的实施例，所述药学上可接受的辅料包括选自缓冲剂、渗透压调节剂的至少之一。
根据本发明的实施例，所述缓冲剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述缓冲剂为枸橼酸钠。
根据本发明的实施例，所述枸橼酸钠为二水合枸橼酸钠。
根据本发明的实施例，所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述渗透压调节剂为甘露醇。
根据本发明的实施例，所述药物组合物的剂型为滴眼剂，所述抑菌剂在所述药物组合物中的质量体积分数为0.001mg/mL～0.01mg/mL。
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包括增稠剂。
根据本发明的实施例，所述增稠剂选自透明质酸钠、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、海藻酸丙二醇酯、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。根据本发明实施例，增稠剂可以使药液延缓流动速率，增加药物活性成分与药物靶点的作用时间，提高治疗效果。
根据本发明的实施例，所述增稠剂是以复配增稠剂的形式存在的，所述复配增稠剂为羟丙基纤维素、聚维酮和海藻酸丙二醇酯中的至少之一。根据本发明的实施例的复配增稠剂可以使药物达到符合国家标准的黏度。
根据本发明的实施例，所述羟丙基纤维素、聚维酮和海藻酸丙二醇酯的质量比为(6～13)：(0.5～7)：1。药物的抑菌效果较好，批间黏度均一性好，RSD在2％以内，顺式异构体在温度40℃±2℃，相对湿度RH25％±5％条件下，放置6个月，顺式异构体含量在0.5％以内。
根据本发明的实施例，所述羟丙基纤维素、聚维酮和海藻酸丙二醇酯的质量比为(7～12)：(1～6)：1。发明人发现，所述羟丙基纤维素、聚维酮和海藻酸丙二醇酯的质量比为(7～12)：(1～6)：1时，药物的抑菌效果好，批间黏度均一性好，RSD在1％以内，所述药物组合物在温度40℃±2℃，相对湿度RH25％±5％条件下，放置6个月，顺式异构体含量在0.5％以内。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物，所述药物组合物的活性成分为盐酸多佐胺。根据本发明实施例的药物组合物包括：111～112重量份的盐酸多佐胺；14～15重量份的所述缓冲剂；79～81重量份的所述渗透压调节剂；24～26重量份的增稠剂；以及0.005～0.05重量份的抑菌剂。
根据本发明的实施例，上述药物组合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述药物组合物包括：111～112重量份的盐酸多佐胺；14～15重量份的所述二水合枸橼酸钠；79～81重量份的所述甘露醇；24～26重量份的增稠剂；以及0.005～0.05重量份的抑菌剂。
根据本发明的具体实施例，所述药物组合物包括：111.3重量份的盐酸多佐胺；14.7重量份的所述二水合枸橼酸钠；80重量份的所述甘露醇；25重量份的增稠剂；以及0.005～0.05重量份的抑菌剂，具体地，所述抑菌剂为苯扎氯铵。根据本发明实施例的盐酸多佐胺滴眼液，抑菌剂含量低，不易引发炎症，不易降低眼角膜上皮的生存活性，减少了由抑菌剂所引起的副作用，所述盐酸多佐胺滴眼液更为安全。另外，发明人发现，根据本发明实施例的盐酸多佐胺滴眼液的活性成分盐酸多佐胺中的活性构型的含量高，批次间黏度均一性好，盐酸多佐胺滴眼液的稳定性好。
根据本发明的实施例，所述抑菌剂为苯扎氯铵。根据本发明的实施例的盐酸多佐胺滴眼液，有效降低了苯扎氯铵的添加浓度，从而降低了苯扎氯铵对敏感人群的影响，并且所述低浓度的苯扎氯铵的添加量并未影响其抑菌效果，所述酸多佐胺滴眼液的抑菌效力符合国家标准。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种制备上述药物组合物的方法。根据本发明实施例的方法包括：将预定量的抑菌剂以及活性成分盐酸多佐胺进行混合处理，以便获得所述药物组合物，所加入的抑菌剂的质量与盐酸多佐胺的质量比为(0.00004～0.0005)：1。根据本发明实施例的方法所制备的药物组合物，抑菌剂含量低，不易引发炎症，减少了由抑菌剂所引起的副作用，使所述药物组合物更为安全。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，上述药物组合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述抑菌剂为苯扎氯铵。根据本发明的实施例的方法，有效降低了苯扎氯铵的添加浓度，降低了苯扎氯铵对敏感人群的影响，并且所述低浓度的苯扎氯铵的添加量并未影响其抑菌效果，所述药物组合物的抑菌效力符合国家标准。
根据本发明的实施例，所述药物组合物为滴眼剂，所加入的抑菌剂在所述药物组合物中的质量体积分数为0.001mg/mL～0.01mg/mL。
根基本发明的实施例，所述方法进一步包括将预定量的增稠剂、抑菌剂以及活性成分盐酸多佐胺进行混合处理。
根据本发明的实施例，所述增稠剂是以复配增稠剂的形式存在的。
根据本发明的实施例的方法，采用复配增稠剂的形式药物的抑菌效果较好，批间黏度均一性好，顺式异构体含量低，药物稳定性好。
根据本发明的实施例，所述混合处理是通过如下方式进行的：(1)将预定量第一复配增稠剂和抑菌剂进行第一混合处理，以便获得试剂一；(2)将预定量第二复配增稠剂和盐酸多佐胺进行第二混合处理，以便获得试剂二；(3)将所述试剂一与所述试剂二进行第三混合处理，以便获得所述药物组合物。
根据本发明的实施例，所述步骤(1)进一步包括将预定量第一复配增稠剂、缓冲剂、渗透压调节剂和抑菌剂进行第一混合处理。
根据本发明的实施例，所述缓冲剂为二水合枸橼酸钠，所加入的二水合枸橼酸钠与盐酸多佐胺质量比为(14～15)：(111～112)。
根据本发明的实施例，所述渗透压调节剂为甘露醇，所加入的甘露醇与盐酸多佐胺质量比为(79～81)：(111～112)。
根据本发明的实施例，所述抑菌剂与盐酸多佐胺质量比为(0.005～0.05)：(111～112)。
根据本发明的实施例，所述第一复配增稠剂包括羟丙基纤维素，所述羟丙基纤维素与盐酸多佐胺质量比为(0.1～0.3)：1，以保证在第一混合处理中，将滴眼液所需预定量的全部羟丙基纤维素加入。
根据本发明的实施例，所述第一复配增稠剂进一步包括：聚维酮和海藻酸丙二醇酯。
发明人发现，第一复配增稠剂包括全部预定质量的羟丙基纤维素和全部预定质量的聚维酮，第二复配增稠剂含有海藻酸丙二醇酯时，可以减小批次间黏度差异，使批次间产品黏度差异更小。
根据本发明实施例，所述第二复配增稠剂包括海藻酸丙二醇酯，所述海藻酸丙二醇酯与所述盐酸多佐胺的质量比为(0.005～0.0165)：1，药物的抑菌效果较好，批间黏度均一性好，RSD在2％以内。
根据本发明实施例，所述海藻酸丙二醇酯与所述盐酸多佐胺的质量比为(0.008～0.015)：1。药物的抑菌效果好，批间黏度均一性好，RSD在1％以内。
在本发明的第四方面，本发明提出了一种盐酸多佐胺制剂。根据本发明实施例的盐酸多佐胺制剂批次间黏度RSD在2％以内，优选为1％以内。
根据本发明的实施例，上述盐酸多佐胺制剂还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述盐酸多佐胺制剂在温度40℃±2℃，相对湿度RH25％±5％条件下，放置6个月，顺式异构体含量在0.3％以内，优选为0.1％以内。
在本发明的第五方面，本发明提出了一种盐酸多佐胺制剂。根据本发明的实施例，所述盐酸多佐胺制剂是由上述方法得到的。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
本发明的有益效果在于：1、增稠剂为羟丙基纤维素、聚维酮和海藻酸丙二醇酯复配增稠剂时，在此环境下，少量的苯扎氯铵即可达到显著的抑菌效果，抑菌剂含量较现有技术中盐酸多佐胺滴眼液低，不易引发炎症，减少了由抑菌剂所引起的副作用，使用更为安全；
2、增稠剂中羟丙基纤维素、聚维酮和海藻酸丙二醇酯的质量比为(6～13)：(0.5～7)：1时，药物的抑菌效果较好，盐酸多佐胺滴眼液在温度40℃±2℃，相对湿度RH25％±5％条件下，放置6个月，顺式异构体含量在0.5％以内；增稠剂分开加入，药物的抑菌效果较好，批间黏度均一性好，RSD在2％以内，所述盐酸多佐胺滴眼液在温度40℃±2℃，相对湿度RH25％±5％条件下，放置6个月，顺式异构体含量在0.3％以内，盐酸多佐胺滴眼液稳定性好，更能满足安全用药的需求。
具体实施方式
术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
一方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明实施例的药物组合物包括：以盐酸多佐胺为活性成分和抑菌剂，其中，所述抑菌剂的质量与盐酸多佐胺的质量比为(0.00004～0.0005)：1。根据本发明实施例的药物组合物，抑菌剂含量低，不易引发炎症，减少了由抑菌剂所引起的副作用，所述药物组合物更为安全。
根据本发明的实施例，上述药物组合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述抑菌剂为苯扎氯铵。苯扎氯铵具有良好的抑菌效果。根据本发明的实施例的药物组合物，苯扎氯铵的添加浓度低，降低了苯扎氯铵对敏感人群的影响，并且所述低浓度的苯扎氯铵的添加量并未影响其抑菌效果，所述药物组合物的抑菌效力符合国家标准。
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料。
根据本发明的实施例，所述药学上可接受的辅料包括选自缓冲剂、渗透压调节剂的至少之一。
根据本发明的实施例，所述缓冲剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述缓冲剂为枸橼酸钠。
根据本发明的实施例，所述枸橼酸钠为二水合枸橼酸钠。
根据本发明的实施例，所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述渗透压调节剂为甘露醇。
根据本发明的实施例，所述药物组合物的剂型为滴眼剂，所述抑菌剂在所述药物组合物中的质量体积分数为0.001mg/mL～0.01mg/mL。
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包括增稠剂，增稠剂选自透明质酸钠、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、海藻酸丙二醇酯、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，根据本发明实施例的增稠剂可以使药液延缓流动速率，增加药物活性成分与药物靶点的作用时间，提高治疗效果。
根据本发明的实施例，所述增稠剂是以复配增稠剂的形式存在的，所述复配增稠剂为羟丙基纤维素、聚维酮和海藻酸丙二醇酯中的至少之一。根据本发明的实施例的复配增稠剂可以使药物达到符合国家标准的黏度。
根据本发明的实施例，所述羟丙基纤维素、聚维酮和海藻酸丙二醇酯的质量比为(6～13)：(0.5～7)：1。药物的抑菌效果较好，批间黏度均一性好，RSD在2％以内，顺式异构体在温度40℃±2℃，相对湿度RH25％±5％条件下，放置6个月，顺式异构体含量在0.5％以内。
根据本发明的实施例，所述羟丙基纤维素、聚维酮和海藻酸丙二醇酯的质量比为(7～12)：(1～6)：1。发明人发现，所述羟丙基纤维素、聚维酮和海藻酸丙二醇酯的质量比为(7～12)：(1～6)：1时，药物的抑菌效果好，批间黏度均一性好，RSD在1％以内，所述药物组合物在温度40℃±2℃，相对湿度RH25％±5％条件下，放置6个月，顺式异构体含量在0.5％以内。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物，所述药物组合物的活性成分为盐酸多佐胺。根据本发明实施例的药物组合物包括：111～112重量份的盐酸多佐胺；14～15重量份的所述缓冲剂；79～81重量份的所述渗透压调节剂；24～26重量份的增稠剂；以及0.005～0.05重量份的抑菌剂。
根据本发明的实施例，所述药物组合物包括：111～112重量份的盐酸多佐胺；14～15重量份的所述二水合枸橼酸钠；79～81重量份的所述甘露醇；24～26重量份的增稠剂；以及0.005～0.05重量份的抑菌剂；
根据本发明的实施例，所述药物组合物包括：111.3重量份的盐酸多佐胺；14.7重量份的所述二水合枸橼酸钠；80重量份的所述甘露醇；25重量份的增稠剂；以及0.005～0.05重量份的抑菌剂，更优选地，所述抑菌剂为苯扎氯铵。根据本发明实施例的盐酸多佐胺滴眼液，抑菌剂含量低，不易引发炎症，不易降低眼角膜上皮的生存活性，减少了由抑菌剂所引起的副作用，所述盐酸多佐胺滴眼液更为安全。另外，发明人发现，根据本发明实施例的盐酸多佐胺滴眼液的活性成分盐酸多佐胺中的活性构型的含量高，批间黏度均一性好，盐酸多佐胺滴眼液的稳定性好。
根据本发明的实施例，所述抑菌剂为苯扎氯铵。根据本发明的实施例的盐酸多佐胺滴眼液，有效降低了苯扎氯铵的添加浓度，从而降低了苯扎氯铵对敏感人群的影响，并且所述低浓度的苯扎氯铵的添加量并未影响其抑菌效果，所述盐酸多佐胺滴眼液的抑菌效力符合国家标准。
具体地，本发明提出的药物组合物包括：111.3重量份的所述盐酸多佐胺；14.7重量份的所述二水合枸橼酸钠；80重量份的所述甘露醇；16.67重量份的所述羟丙基纤维素；6.67重量份的所述聚维酮；1.66重量份的所述海藻酸丙二醇酯；0.025重量份的所述苯扎氯铵。
具体地，本发明提出的药物组合物包括：111.3重量份的所述盐酸多佐胺；14.7重量份的所述二水合枸橼酸钠；80重量份的所述甘露醇；12.5重量份的所述羟丙基纤维素；10.7重量份的所述聚维酮；1.78重量份的所述海藻酸丙二醇酯；0.005重量份的所述苯扎氯铵。
具体地，本发明提出的药物组合物包括：111.3重量份的所述盐酸多佐胺；14.7重量份的所述二水合枸橼酸钠；80重量份的所述甘露醇；21.44重量份的所述羟丙基纤维素；1.78重量份的所述聚维酮；1.78重量份的所述海藻酸丙二醇酯；0.05重量份的所述苯扎氯铵。
具体地，本发明提出的药物组合物包括：111.3重量份的所述盐酸多佐胺；14.7重量份的所述二水合枸橼酸钠；80重量份的所述甘露醇；10.7重量份的所述羟丙基纤维素；12.5重量份的所述聚维酮；1.8重量份的所述海藻酸丙二醇酯；0.025重量份的所述苯扎氯铵。
具体地，本发明提出的药物组合物包括：111.3重量份的所述盐酸多佐胺；14.7重量份的所述二水合枸橼酸钠；80重量份的所述甘露醇；22.4重量份的所述羟丙基纤维素；0.9重量份的所述聚维酮；1.7重量份的所述海藻酸丙二醇酯；0.025重量份的所述苯扎氯铵。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种制备上述药物组合物的方法。根据本发明实施例的方法包括：将预定量的抑菌剂以及活性成分盐酸多佐胺进行混合处理，以便获得所述药物组合物，所加入的抑菌剂的质量与盐酸多佐胺的质量比为(0.00004～0.0005)：1。根据本发明实施例的方法所制备的药物组合物，抑菌剂含量低，不易引发炎症，减少了由抑菌剂所引起的副作用，使所述药物组合物更为安全。
根据本发明的实施例，上述药物组合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述抑菌剂为苯扎氯铵。根据本发明的实施例的方法，有效降低了苯扎氯铵的添加浓度，降低了苯扎氯铵对敏感人群的影响，并且所述低浓度的苯扎氯铵的添加量并未影响其抑菌效果，所述药物组合物的抑菌效力符合国家标准。
根据本发明的实施例，所述药物组合物为滴眼剂，所加入的抑菌剂在所述药物组合物中的质量体积分数为0.001mg/mL～0.01mg/mL。
根基本发明的实施例，所述方法进一步包括将预定量的增稠剂、抑菌剂以及活性成分盐酸多佐胺进行混合处理。
根据本发明的实施例，所述增稠剂是以复配增稠剂的形式存在的。
根据本发明的实施例的方法，采用复配增稠剂的形式，药物的抑菌效果较好，批次间黏度均一性好，顺式异构体含量低，药物稳定性好。
根据本发明的实施例，所述混合处理是通过如下方式进行的：(1)将预定量第一复配增稠剂和抑菌剂进行第一混合处理，以便获得试剂一；(2)将预定量第二复配增稠剂和盐酸多佐胺进行第二混合处理，以便获得试剂二；(3)将所述试剂一与所述试剂二进行第三混合处理，以便获得所述药物组合物。
根据本发明的实施例，所述步骤(1)进一步包括将预定量第一复配增稠剂、缓冲剂、渗透压调节剂和抑菌剂进行第一混合处理。
根据本发明的实施例，所述缓冲剂为二水合枸橼酸钠，所加入的二水合枸橼酸钠与盐酸多佐胺质量比为(14～15)：(111～112)。
根据本发明的实施例，所述渗透压调节剂为甘露醇，所加入的甘露醇与盐酸多佐胺质量比为(79～81)：(111～112)。
根据本发明的实施例，所述抑菌剂与盐酸多佐胺质量比为(0.005～0.05)：(111～112)。
根据本发明的实施例，所述第一复配增稠剂包括羟丙基纤维素，所述羟丙基纤维素与盐酸多佐胺质量比为(0.1～0.3)：1。以保证在第一混合处理中，将滴眼液所需预定量的全部羟丙基纤维素加入。
根据本发明实施例，所述第二复配增稠剂包括海藻酸丙二醇酯，所述海藻酸丙二醇酯与所述盐酸多佐胺的质量比为(0.005～0.0165)：1。
根据本发明实施例，所述第二复配增稠剂包括海藻酸丙二醇酯，所述海藻酸丙二醇酯与所述盐酸多佐胺的质量比为(0.008～0.015)：1。以保证在第二混合处理中，务必加入海藻酸丙二醇酯。发明人发现，第一复配增稠剂包括全部预定质量的羟丙基纤维素和全部预定质量的聚维酮时，第二复配增稠剂含有海藻酸丙二醇酯时，可以减小批次间黏度差异，使批次间产品黏度差异更小。
根据本发明的具体实施例，所述第一复配增稠剂进一步包括：聚维酮和海藻酸丙二醇酯。
发明人发现，第一复配增稠剂包括全部预定质量的羟丙基纤维素和全部预定质量的聚维酮，第二复配增稠剂含有海藻酸丙二醇酯时，可以减小批次间黏度差异，使批次间产品黏度差异更小。
根据本发明实施例，所述第二复配增稠剂包括海藻酸丙二醇酯，所述海藻酸丙二醇酯与所述盐酸多佐胺的质量比为(0.005～0.0165)：1，药物的抑菌效果较好，批间黏度均一性好，RSD在2％以内。
根据本发明实施例，所述海藻酸丙二醇酯与所述盐酸多佐胺的质量比为(0.008～0.015)：1。药物的抑菌效果好，批间黏度均一性好，RSD在1％以内。
在本发明的第四方面，本发明提出了一种盐酸多佐胺制剂。根据本发明实施例的盐酸多佐胺制剂批间黏度RSD在2％以内，优选为1％以内。
根据本发明的实施例，所述盐酸多佐胺制剂在温度40℃±2℃，相对湿度RH25％±5％条件下，放置6个月，顺式异构体含量在0.3％以内，优选为0.1％以内。
根据本发明的实施例，上述药物组合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述盐酸多佐胺制剂是由上述方法得到的。
下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
实施例1
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的各原料用量如下：
盐酸多佐胺111.3g、二水合枸橼酸钠14.7g、甘露醇80g、羟丙基纤维素16.67g、聚维酮6.67g、海藻酸丙二醇酯1.66g、苯扎氯铵0.025g、配制后加注射用水定容至5000mL。
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
1)取总体积30％的注射用水，加热使水温保持80℃，在搅拌状态下加入16.67g羟丙基纤维素、6.67g聚维酮，继续搅拌30min；于搅拌状态下，加入14.7g二水合枸橼酸钠、80g甘露醇、0.025g苯扎氯铵，水温保持在60℃，搅拌20～30min，于搅拌状态下，121℃灭菌15min，将液体冷却至30℃，然后过滤，收集滤液；
2)取总体积40％的注射用水，加入111.3g盐酸多佐胺、1.66g海藻酸丙二醇酯，搅拌溶解，过滤除菌，所得滤液与步骤1)所得滤液混合均匀，用0.25mol/L的氢氧化钠溶液pH至5.5～5.8，补加剩余注射用水定容至5000mL，搅拌30min。
按上述配方及制备方法重复实施6次，测定盐酸多佐胺滴眼液的黏度，结果如表1所示。
表1：实施例一黏度检测及批次间黏度RSD
No. 1 2 3 4 5 6 均值 RSD％
黏度(mPa.s) 103.4 103.6 104.1 103.8 103.1 104.2 103.7 0.40
由表1可知，根据本发明的方法所制备的盐酸多佐胺滴眼液批次间黏度均一性好，产品稳定性好。
实施例2
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的各原料用量如下：
盐酸多佐胺111.3g、二水合枸橼酸钠14.7g、甘露醇80g、羟丙基纤维素12.5g、聚维酮10.7g、海藻酸丙二醇酯1.78g、苯扎氯铵0.005g、配制后加注射用水定容至5000mL。
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
1)取总体积30％的注射用水，加热使水温保持80℃，在搅拌状态下加入12.5g羟丙基纤维素、10.7g聚维酮、0.89g海藻酸丙二醇酯，继续搅拌30min，于搅拌状态下，加入14.7g二水合枸橼酸钠、80g甘露醇、0.005g苯扎氯铵，水温保持在60℃，搅拌20～30min，于搅拌状态下，121℃灭菌15min，将液体冷却至30℃，然后过滤，收集滤液；
2)取总体积40％的注射用水，加入111.3g盐酸多佐胺、0.89g海藻酸丙二醇酯，搅拌溶解，过滤除菌，所得滤液与步骤1)所得滤液混合均匀，用0.25mol/L的氢氧化钠溶液pH至5.5～5.8，补加剩余注射用水定容至5000mL，搅拌30min。
按上述配方及制备方法重复实施6次，测定盐酸多佐胺滴眼液的黏度，结果如表2所示。
表2：实施例二黏度检测及批次间黏度RSD
No. 1 2 3 4 5 6 均值 RSD％
黏度(mPa.s) 89.7 90.2 90.8 89.5 90.3 91.0 90.3 0.65
由表2可知，根据本发明的方法所制备的盐酸多佐胺滴眼液批次间黏度均一性好，产品稳定性好。
实施例3
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的各原料用量如下：
盐酸多佐胺111.3g、二水合枸橼酸钠14.7g、甘露醇80g、羟丙基纤维素21.44g、聚维酮1.78g、海藻酸丙二醇酯1.78g、苯扎氯铵0.05g、配制后加注射用水定容至5000mL。
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
1)取总体积30％的注射用水，加热使水温保持80℃，在搅拌状态下加入21.44g羟丙基纤维素、1.78g聚维酮、0.78g海藻酸丙二醇酯，继续搅拌30min；于搅拌状态下，加入14.7g二水合枸橼酸钠、80g甘露醇、0.05g苯扎氯铵，水温保持在60℃，搅拌20～30min，121℃灭菌15min，将液体冷却至30℃，然后过滤，收集滤液；
2)取总体积40％的注射用水，加入111.3g盐酸多佐胺、1g海藻酸丙二醇酯，搅拌溶解，过滤除菌，所得滤液与步骤1)所得滤液混合均匀，用0.25mol/L的氢氧化钠溶液pH至5.5～5.8，补加剩余注射用水定容至5000mL，搅拌30min。
按上述配方及制备方法重复实施6次，测定盐酸多佐胺滴眼液的黏度，结果如表3所示。
表3：实施例三黏度检测及批次间黏度RSD
No. 1 2 3 4 5 6 均值 RSD％
黏度(mPa.s) 108.6 110.1 109.5 108.9 108.9 110.7 109.5 0.74
由表3可知，根据本发明的方法所制备的盐酸多佐胺滴眼液批次间黏度均一性好，产品稳定性好。
实施例4
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的各原料用量如下：
盐酸多佐胺111.3g、二水合枸橼酸钠14.7g、甘露醇80g、羟丙基纤维素10.7g、聚维酮12.5g、海藻酸丙二醇酯1.8g、苯扎氯铵0.025g、配制后加注射用水定容至5000mL。
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
1)取总体积30％的注射用水，加热使水温保持80℃，在搅拌状态下加入10.7g羟丙基纤维素、12.5g聚维酮、，继续搅拌30min；于搅拌状态下，加入14.7g二水合枸橼酸钠、80g甘露醇、0.025g苯扎氯铵，水温保持在60℃，搅拌20～30min，121℃灭菌15min，将液体冷却至30℃，然后过滤，收集滤液；
2)取总体积40％的注射用水，加入111.3g盐酸多佐胺，1.8g海藻酸丙二醇酯搅拌溶解，过滤除菌，所得滤液与步骤1)所得滤液混合均匀，用0.25mol/L的氢氧化钠溶液pH至5.5～5.8，补加剩余注射用水定容至5000mL，搅拌30min。
按上述配方及制备方法重复实施6次，测定盐酸多佐胺滴眼液的黏度，结果如表4所示。
表4：实施例四黏度检测及批次间黏度RSD
No. 1 2 3 4 5 6 均值 RSD％
黏度(mPa.s) 83.7 86.1 84.2 82.5 83.6 86.6 84.5 1.87
由表4可知，根据本发明的方法所制备的盐酸多佐胺滴眼液批次间黏度均一性较好，产品稳定性较好。
实施例5
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的各原料用量如下：
盐酸多佐胺111.3g、二水合枸橼酸钠14.7g、甘露醇80g、羟丙基纤维素22.4g、聚维酮0.9g、海藻酸丙二醇酯1.7g、苯扎氯铵0.025g、配制后加注射用水定容至5000mL。
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
1)取总体积30％的注射用水，加热使水温保持80℃，在搅拌状态下加入22.4g羟丙基纤维素、0.9g聚维酮、1.1g海藻酸丙二醇酯，继续搅拌30min；于搅拌状态下，加入二水合枸橼酸钠、甘露醇、苯扎氯铵，水温保持在60℃，搅拌20～30min，121℃灭菌15min，将液体冷却至30℃，然后过滤，收集滤液；
2)取总体积40％的注射用水，加入111.3g盐酸多佐胺、0.6g海藻酸丙二醇酯，搅拌溶解，过滤除菌，所得滤液与步骤1)所得滤液混合均匀，用0.25mol/L的氢氧化钠溶液pH至5.5～5.8，补加剩余注射用水定容至5000mL，搅拌30min。
按上述配方及制备方法重复实施6次，测定盐酸多佐胺滴眼液的黏度，结果如表5所示。
表5：实施例五黏度检测及批次间黏度RSD
No. 1 2 3 4 5 6 均值 RSD％
黏度(mPa.s) 113.6 110.6 108.4 109.5 113.4 111.5 111.2 1.83
由表5可知，根据本发明的方法所制备的盐酸多佐胺滴眼液批次间黏度均一性较好，产品稳定性较好。
对比例1
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的各原料用量如下：
盐酸多佐胺111.3g、二水合枸橼酸钠14.7g、甘露醇80g、羟丙基纤维素16.67g、聚维酮8.33g、苯扎氯铵0.025g、配制后加注射用水定容至5000mL。
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
1)取总体积30％的注射用水，加热使水温保持80℃，在搅拌状态下加入16.67g羟丙基纤维素、8.33g聚维酮，继续搅拌30min；于搅拌状态下，加入14.7g二水合枸橼酸钠、80g甘露醇、0.025g苯扎氯铵，水温保持在60℃，搅拌20～30min，121℃灭菌15min，将液体冷却至30℃，然后过滤，收集滤液；
2)取总体积40％的注射用水，加入111.3g盐酸多佐胺，搅拌溶解，过滤除菌，所得滤液与步骤1)所得滤液混合均匀，用0.25mol/L的氢氧化钠溶液pH至5.5～5.8，补加剩余注射用水定容至5000mL，搅拌30min。
按上述配方及制备方法重复实施6次，测定盐酸多佐胺滴眼液的黏度，结果如表6所示。
表6：对比例一黏度检测及批次间黏度RSD
No. 1 2 3 4 5 6 均值 RSD％
粘度(mPa.s) 98.2 93.5 95.3 92.6 100.5 98.3 96.4 3.18
由表6可知，当不添加第二复配增稠剂时，所制备的盐酸多佐胺滴眼液批次间粘度均一性及产品稳定性稍差于实施例1～5。
对比例2
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的各原料用量如下：
盐酸多佐胺111.3g、二水合枸橼酸钠14.7g、甘露醇80g、羟丙甲纤维素40g、苯扎氯铵0.025g、配制后加注射用水定容至5000mL。
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
1)取总体积30％的注射用水，加热使水温保持80℃，在搅拌状态下加入40g羟丙甲纤维素，继续搅拌30min；于搅拌状态下，加入14.7g二水合枸橼酸钠、80g甘露醇、0.025g苯扎氯铵，水温保持在60℃，搅拌20～30min，121℃灭菌15min，将液体冷却至30℃，然后过滤，收集滤液；
2)取总体积40％的注射用水，加入111.3g盐酸多佐胺，搅拌溶解，过滤除菌，所得滤液与步骤1)所得滤液混合均匀，用0.25mol/L的氢氧化钠溶液pH至5.5～5.8，补加剩余注射用水定容至5000mL，搅拌30min。
按上述配方及制备方法重复实施6次，测定盐酸多佐胺滴眼液的黏度，结果如表7所示。
表7：对比例二黏度检测及批次间黏度RSD
No. 1 2 3 4 5 6 均值 RSD％
黏度(mPa.s) 96.8 91.6 92.7 98.1 92.1 97.4 94.8 3.12
由表7可知，增稠剂使用羟丙甲纤维素时，所制备的盐酸多佐胺滴眼液批次间粘度均一性及产品稳定性稍差于实施例1～5。
对比例3
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的各原料用量如下：
盐酸多佐胺111.3g、二水合枸橼酸钠14.7g、甘露醇80g、羟丙基纤维素16.67g、聚维酮6.67g、海藻酸丙二醇酯1.66g、苯扎氯铵0.025g、配制后加注射用水定容至5000mL。
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
1)取总体积50％的注射用水，加热使水温保持80℃，在搅拌状态下加入16.67g羟丙基纤维素、6.67g聚维酮、1.66g海藻酸丙二醇酯，继续搅拌30min；于搅拌状态下，121℃灭菌15min；将液体冷却至30℃，然后过滤，收集滤液至配液罐中；
2)取总体积40％的注射用水至另一配液罐中，加入111.3g盐酸多佐胺、14.7g二水合枸橼酸钠、80g甘露醇、0.025g苯扎氯铵，水温保持在60℃，搅拌20～30min；然后将药液经两级0.22μm滤芯过滤至步骤1)的配液罐中，将步骤1)和步骤2)的滤液混合均匀，得到混合药液；
3)用0.25mol/L的氢氧化钠溶液调节步骤2)的混合药液的pH至5.5～5.8，补加剩余注射用水定容至5000mL，搅拌30min。
按上述配方及制备方法重复实施6次，测定盐酸多佐胺滴眼液的黏度，结果如表8所示。
表8：对比例三黏度检测及批次间黏度RSD
No. 1 2 3 4 5 6 均值 RSD％
黏度(mPa.s) 103.6 109.3 99.5 113.2 106.4 102.8 105.8 4.65
由表8可知，增稠剂海藻酸丙二醇酯在步骤1)中全部加入，未分开在步骤2)中加入海藻酸丙二醇酯所制备的盐酸多佐胺滴眼液批次间粘度均一性及产品稳定性较差。
对比例4
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的各原料用量如下：
盐酸多佐胺111.3g、二水合枸橼酸钠14.7g、甘露醇80g、羟乙基纤维素25g、苯扎氯铵0.025g、配制后加注射用水定容至5000mL。
本实施例的盐酸多佐胺滴眼液的制备方法，包括如下步骤：
1)取总体积50％的注射用水，加热使水温保持80℃，在搅拌状态下加入25g羟乙基纤维素，继续搅拌30min；于搅拌状态下，121℃灭菌15min；将液体冷却至30℃，然后过滤，收集滤液至配液罐中；
2)取总体积40％的注射用水至另一配液罐中，加入111.3g盐酸多佐胺、14.7g二水合枸橼酸钠、80g甘露醇、0.025g苯扎氯铵，水温保持在60℃，搅拌20～30min；然后将药液经两级0.22μm滤芯过滤至步骤1)的配液罐中，将步骤1)和步骤2)的滤液混合均匀，得到混合药液；
3)用0.25mol/L的氢氧化钠溶液调节步骤2)的混合药液的pH至5.5～5.8，补加剩余注射用水定容至5000mL，搅拌30min；
按上述配方及制备方法重复实施6次，测定盐酸多佐胺滴眼液的黏度，结果如表9所示。
表9：对比例四黏度检测及批次间黏度RSD
No. 1 2 3 4 5 6 均值 RSD％
黏度(mPa.s) 105.9 110.8 108.9 103.7 102.1 109.6 106.8 3.26
由表9可知，增稠剂使用羟乙基纤维素所制备的盐酸多佐胺滴眼液批次间粘度均一性及产品稳定性较差。
效果试验：
1、顺式异构体含量检测：
将盐酸多佐胺包装后，进行加速试验放置在温度40℃±2℃，相对湿度RH25％±5％条件下，分别于1、2、3、6个月取样，检测顺式异构体含量，结果如表10所示。
表10：盐酸多佐胺滴眼液顺式异构体含量检测
Figure GDA0002691248000000161
由表10所示，实施例1～5所制备的盐酸多佐胺滴眼液中的盐酸多佐胺顺式异构体含量明显低于对比例1～4所制备的盐酸多佐胺滴眼液中的盐酸多佐胺顺式异构体，使用本发明的制备方法可以减少在制备过程中盐酸多佐胺滴眼液中的盐酸多佐胺顺式异构体的产生，减少产品中盐酸多佐胺顺式异构体的含量，保证产品的有效性。
2、抑菌力检查结果：
按中国药典2015年版四部抑菌剂效力检查法(通则1121)中平皿法方法验证，对实施例1～5及对比例1～4制备的滴眼液进行抑菌效力检查，结果如表11所示。
表11：抑菌力检查
Figure GDA0002691248000000162
Figure GDA0002691248000000171
NR-试验菌未恢复生长；NI-未增加，是指对前一个测定时间，试验菌增加的数量不超过0.5lg。
由表11所示，所得的盐酸多佐胺滴眼液进行抑菌效力检查法测定，实施例1～3所得的盐酸多佐胺滴眼液抑菌效力均达到A标准，实施例4、5所得的盐酸多佐胺滴眼液抑菌效力均达到B标准，优于对比例1、2、4。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (33)

1.一种药物组合物，其特征在于，包括：
活性成分盐酸多佐胺，
第一复配增稠剂，
第二复配增稠剂，
以及抑菌剂，
其中，所述第一复配增稠剂包括羟丙基纤维素和聚维酮，所述羟丙基纤维素、聚维酮的质量比为(6～13)：(0.5～7)，所述羟丙基纤维素与盐酸多佐胺质量比为(0.1～0.3)：1；
所述第二复配增稠剂包括海藻酸丙二醇酯，所述海藻酸丙二醇酯与所述盐酸多佐胺的质量比为(0.005～0.0165)：1
所述抑菌剂与盐酸多佐胺的质量比为(0.00004～0.0005)：1；
所述抑菌剂为苯扎氯铵；
制备所述的药物组合物的方法包括：
(1)将预定量第一复配增稠剂和抑菌剂进行第一混合处理，以便获得试剂一；
(2)将预定量第二复配增稠剂和活性成分盐酸多佐胺进行第二混合处理，以便获得试剂二；
(3)将所述试剂一与所述试剂二进行第三混合处理，以便获得所述药物组合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，进一步包括药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括选自缓冲剂、渗透压调节剂的至少之一。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲剂为枸橼酸钠。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述枸橼酸钠为二水合枸橼酸钠。
7.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂为甘露醇。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为滴眼液。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述抑菌剂在所述滴眼液中的质量体积分数为0.001mg/mL～0.01mg/mL。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述羟丙基纤维素、聚维酮和海藻酸丙二醇酯的质量比为(6～13)：(0.5～7)：1。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述羟丙基纤维素、聚维酮和海藻酸丙二醇酯的质量比为(7～12)：(1～6)：1。
13.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，包括：
111～112重量份的盐酸多佐胺；
14～15重量份的所述缓冲剂；
79～81重量份的所述渗透压调节剂；
24～26重量份的第一复配增稠剂和第二复配增稠剂；以及
0.005～0.05重量份的抑菌剂。
14.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，包括：
111～112重量份的盐酸多佐胺；
14～15重量份的所述二水合枸橼酸钠；
79～81重量份的甘露醇；
24～26重量份的第一复配增稠剂和第二复配增稠剂；以及
0.005～0.05重量份的抑菌剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，包括：
111.3重量份的盐酸多佐胺；
14.7重量份的所述二水合枸橼酸钠；
80重量份的所述甘露醇；
25重量份的第一复配增稠剂和第二复配增稠剂；以及
0.005～0.05重量份的抑菌剂。
16.一种制备权利要求1～15任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，包括：
(1)将预定量第一复配增稠剂和抑菌剂进行第一混合处理，以便获得试剂一；
(2)将预定量第二复配增稠剂和活性成分盐酸多佐胺进行第二混合处理，以便获得试剂二；
(3)将所述试剂一与所述试剂二进行第三混合处理，以便获得所述药物组合物，所加入的抑菌剂与盐酸多佐胺的质量比为(0.00004～0.0005)：1。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述抑菌剂为苯扎氯铵。
18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括将预定量的增稠剂、抑菌剂以及活性成分盐酸多佐胺进行混合处理。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述增稠剂是以复配增稠剂的形式存在的。
20.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)进一步包括将预定量第一复配增稠剂、缓冲剂、渗透压调节剂和抑菌剂进行第一混合处理。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述缓冲剂为二水合枸橼酸钠，所加入的二水合枸橼酸钠与盐酸多佐胺质量比为(14～15)：(111～112)。
22.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述渗透压调节剂为甘露醇，所加入的甘露醇与盐酸多佐胺质量比为(79～81)：(111～112)。
23.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述抑菌剂与盐酸多佐胺质量比为(0.005～0.05)：(111～112)。
24.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述第一复配增稠剂包括羟丙基纤维素和聚维酮，所述羟丙基纤维素与盐酸多佐胺质量比为(0.1～0.3)：1。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述第一复配增稠剂进一步包括：聚维酮，和海藻酸丙二醇酯，其中，所述羟丙基纤维素、聚维酮的质量比为(6～13)：(0.5～7)。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述羟丙基纤维素、聚维酮的质量比为(7～12)：(1～6)。
27.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述第二复配增稠剂包括海藻酸丙二醇酯，所述海藻酸丙二醇酯与所述盐酸多佐胺的质量比为(0.005～0.0165)：1。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述海藻酸丙二醇酯与所述盐酸多佐胺的质量比为(0.008～0.015)：1。
29.一种盐酸多佐胺制剂，其特征在于，其批间黏度RSD在2％以内，所述盐酸多佐胺制剂为权利要求1～15任一项所述盐酸多佐胺制剂或者由权利要求16～28中任一项所述的方法得到的。
30.根据权利要求29所述的盐酸多佐胺制剂，其特征在于，其批间黏度RSD在1％以内。
31.根据权利要求29或30所述的盐酸多佐胺制剂，其特征在于，在温度40℃±2℃，相对湿度RH25％±5％条件下，放置6个月，顺式异构体含量在0.3％以内。
32.根据权利要求31所述的盐酸多佐胺制剂，其特征在于，在温度40℃±2℃，相对湿度RH25％±5％条件下，放置6个月，顺式异构体含量在0.1％以内。
33.一种盐酸多佐胺制剂，其特征在于，由权利要求16～28中任一项所述的方法得到的。
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