CN102100693A - 一种含有肌肽的人工泪液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种人工泪液，特别是涉及一种含有肌肽的人工泪液，具体地，该含有肌肽的人工泪液，按照重量百分比计算，其各成分及含量如下：肌肽，0.2～5.0％(重量百分比)；渗透压调节剂，使得人工泪液的毫渗透压摩尔浓度比为0.9～1.1；和pH调节剂，使得人工泪液的pH值为5.0～9.0，其余为水。其能够用于治疗干眼症，同时还具有预防白内障的作用。本发明还涉及所述人工泪液的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种人工泪液，特别涉及一种含有肌肽的人工泪液，以及所述人工泪液的制备方法。
背景技术
干眼症是一个通用的术语，又称干燥性角结膜炎(keratoconjunctivitis sicca，KCS)或眼干燥症(ophthalmoxerosis)，是指眼睛泪膜发生病理性改变，使角膜和结膜得不到正常湿润而出现的一系列眼部疾病的总称。由于泪液的质或量的异常，或泪液的动力学异常引起的泪膜不稳定及眼表面的损害，从而导致了眼不适等症状。干眼症是眼科门诊的常见病和多发病，其典型症状为眼部局部的眼泪少、眼睛干涩、痛痒、灼烧、易疲劳、视物模糊或视力波动等，一些严重干眼症患者可致视力严重下降，甚至失明。
在临床上，治疗干眼症较为常用的方法是泪液替代疗法，即局部使用人工泪液提高眼睛表面的湿度和润滑能力，增加角膜表面水液存留，提高角膜湿性，刺激泪液分泌。
具体地，人工泪液是一种模仿人体泪液成分制成的替代品，具有和人体自身分泌的泪液类似的性质，能够补充眼睛水分、湿润眼表面或是产生黏液性吸水溶液覆盖于眼表面，形成一种人工保护膜，从而保护眼睛和改善干眼症患者症状，可有效缓解和治疗干眼症。
从1908年人工泪液被首次报道，其发展大致经历了以下几个阶段：
1、早期是作用短暂的生理盐水、Locke氏液等；
2、1944年使用甲基纤维素等的系列纤维素醚类(甲基纤维素、羧 甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)人工泪液，增加粘度，可以延长泪液作用时间，代偿粘液成份以减慢泪道排失和空气蒸发；
3、1964年开始使用0.5％～0.3％的聚乙烯醇(PVA)，减少泪液蒸发，可使结膜囊湿润时间延长；
4、其后，采用了含对眼表具吸附特性的聚合物的人工泪液，如采用类似粘蛋白的聚合物制成人工泪液，能形成亲水层，稳定泪膜；
5、近10年来，通常将聚合物如聚丙烯酸等加入各种营养素或药物如维生素A、C、B1、B12、中药等，制成人工泪液，改变了人工泪单纯湿润眼表的传统作用，增加了促进眼表干变康复的治疗作用。
目前已经上市的人工泪液产品主要有：
美国眼力健公司的人工泪液，商品名利奎芬，其处方组成为：聚乙烯醇(PVA-124)14g，磷酸二氢钠6.51g，磷酸氢二钠0.787g，氯化钠4.3g，依地酸二钠0.15g，氯苄烷胺0.05g，注射用水加至1000mL。
美国爱尔康公司的泪然滴眼液，含0.3％羟丙甲基纤维素-2910、0.1％右旋糖酐-70、硼酸钠、氯化钠、氯化钾、防腐剂等适量；怡然滴眼液，主要成分：0.5％羟丙甲纤维素、氯化钠、硼酸钠、氯化钾。
日本参天制药株式会社的爱丽滴眼液，主要成分：0.1％或0.3％的透明质酸钠。
瑞士诺华制药公司的诺沛凝胶，其成分为聚丙烯酸(Carbopo1980)3.5mg/g、维生素A棕榈酸酯10mg(1000IU)/g、盐溴棕三甲铵0.1mg/g。
美国博士伦公司的唯地息凝胶，主要成分：0.2％卡波姆，4％山梨醇。
从以上这些产品来看，人工泪眼的主要成分是水、无机盐、增稠剂以及一些营养物质。由于老年人群中干眼症的发病率最高，年龄超过65多的人群中有75％患有干眼症。而白内障，尤其是老年性白内障，是最常见的眼病之一，是第三世界国家中第一位致盲眼病，占致盲眼病的25％～50％。可见干眼症与白内障都具有年龄相关性，具有 相同的易发人群。
因此，迫切需要提供可以在改善干眼症症状的同时起到预防白内障的作用的相关药物，以满足老年患者的眼部疾病防治的临床需要。
肌肽目前多限于实验室研究，尚无明确作为眼科药物或活性成分用于预防白内障方面的产品上市。研究证明，肽类化合物能够增加细胞抵抗衰竭和老化的能力(彭德翔、丁卓平，抗衰老活性肽的研究进展.现代食品科技，2006，22(2)：267-270)。肽类化合物还具有抗衰老和预防年龄相关性疾病的作用。氧化应激、自由基损伤是引起衰老和年龄相关性疾病的原因。自由基与细胞膜的不饱和脂肪酸作用，使脂质过氧化产生共轭烯类和终产物丙二醛(MDA)，从而影响膜的通透性，损害Na泵、Ca泵，使离子平衡失调；MDA还与蛋白质活性基团生成具有荧光性Schif残基的共轭物，导致蛋白质聚积，晶状体混浊。
肌肽可以保护D-晶状体蛋白不受氧化应激的损伤，具有清除自由基和脂质过氧化合物，保护Na-K泵(ATP酶)的作用，能够治疗或抑制白内障发展(郭勇、严宏，肌肽预防白内障形成的作用，眼科学报，2006，22(2)：85-88)。
俄罗斯联邦专利申请(RU2239436)中公开了一种治疗眼感染并发干眼症的药剂，治疗眼感染引起的干眼症和其他干眼症。治疗药剂包含右旋糖酐和患者自体血清，还含有含量不超过0.2％的肌肽，肌肽在处方中作为抗氧化剂使用。该药剂的技术效果是在角膜前形成稳定的泪膜，预防眼感染引起的干眼症。
利用过氧化氢诱导的大鼠离体白内障模型，本发明人发现，肌肽在一定浓度范围内具有明显的抗晶状体氧化损伤作用，能够明显提高晶状体抗氧化酶的活性，从而起到预防白内障的作用。
在上述实验基础上，本发明人开发了一种含有肌肽的人工泪液，能够在改善干眼症症状的同时起到预防白内障的作用，满足老年患者的眼部疾病防治的临床需要。
发明内容
本发明的一个方面是提供一种含有肌肽的人工泪液。
在本发明中，肌肽是指由β-丙氨酸和L-组氨酸构成的二肽(β-丙氨酰-L-组氨酸)，即左旋肌肽，其广泛存在于机体的各组织器官，特别是在肌肉组织、脑和晶状体中，浓度可达到20mmol/L左右。肌肽为内源性无毒药物，肌肽不但可清除活性氧自由基，而且可以修复负责清除活性氧自由基的酶系统，增加细胞膜表面酶的活性(右旋肌肽无活性)。
在本发明中，所述含有肌肽的人工泪液按照重量百分比计算，其各成分及含量如下：
肌肽，0.2～5.0％(重量)，
渗透压调节剂，使得人工泪液的毫渗透压摩尔浓度比为0.9～1.1，和
pH调节剂，使得人工泪液的pH为5.0～9.0，
其余为水。
上述毫渗透压摩尔浓度比的定义参见中国药典2005版附录IXG(附录65页)。
在本发明中，所述水为注射用水。
现有的人工泪液的缓冲体系较为复杂，如美国眼力健公司的利奎芬及爱尔康公司的泪然等使用的缓冲系统多为磷酸盐缓冲系统和硼酸盐缓冲系统，磷酸盐缓冲系统能保持相对恒定的pH值范围，但易与钙Ca+离子、镁Mg+离子等缔合生成沉淀，故可能产生刺激性；硼酸盐缓冲系统可能影响体内代谢，且磷酸盐和硼酸盐缓冲系统的配置相对较为复杂。而本发明人通过试验发现：肌肽自身有一定的缓冲能力可用盐酸直接调节pH简便易得，简化了工艺步骤。本发明人在进行了不懈的试验努力之后，终于发现了适于本发明的缓冲体系。不仅得到了稳定的含有肌肽的人工泪液，而且配方和制备工艺大为简化，节省了原料，并降低了生产成本。
在本发明的一个实施方案中，所述肌肽的含量为0.5～2.0％(重量)。
本发明所述人工泪液的pH保持在5.0～9.0范围。为了维持该pH范围，可采用的pH值调节剂为选自硼酸、硼砂、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、或磷酸中的一种或多种。
在本发明的一个实施方案中，所述pH为6.0～8.0。
本发明所述人工泪液中，可采用的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、醋酸钠、甘油、葡萄糖、丙二醇、或甘露醇中的一种或多种。
在本发明的一个实施方案中，所述人工泪液进一步含有高分子材料，所述高分子材料的含量为0.01～3％(重量)。
适用于本发明所述人工泪液中的高分子材料选自右旋糖酐、纤维素类、玻璃酸钠、聚乙烯醇、卡波姆、聚维酮、壳聚糖、或壳聚糖衍生物中的一种或多种。高分子材料可以增加人工泪液的粘稠度、润滑眼表、延长药液在眼表的停留时间。
当本发明所述人工泪液中高分子材料选用了玻璃酸钠时，进一步优选其含量为0.01～0.5％(重量)；当本发明所述人工泪液中高分子材料选用了纤维素类(包括但不局限于甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲基纤维素、羟丙基纤维素)时，进一步优选其含量为0.1～2％(重量)；当本发明所述人工泪液中高分子材料选用了聚乙烯醇时，进一步优选其含量为0.1～2.8％(重量)；当本发明所述人工泪液中高分子材料选用了聚维酮时，进一步优选其含量为0.5～2.5％(重量)；当本发明所述人工泪液中高分子材料选用卡波姆时(卡波姆的型号包括但不局限于910、934、934P、940、941、971P、974、974P、980、981、1342)，进一步优选其含量为0.05～0.5％(重量)；当本发明所述人工泪液中高分子材料选用右旋糖酐时，进一步优选其含量为0.05～0.2％(重量)；当本发明所述人工泪液中高分子材料选用壳聚糖或壳聚糖衍生物时，进一步优选其含量为0.1～2.5％(重量)。
在本发明的一个实施方案中，所述人工泪液进一步含有防腐剂， 所述防腐剂的含量为0.001～5％(重量)。
适用于本发明所述人工泪液中的防腐剂选自羟苯乙酯、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定、醋酸氯己定、西曲溴铵、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、或三氯叔丁醇中的一种或多种。
本发明可以为单剂量包装而不含防腐剂。应用防腐剂时，当本发明所述人工泪液中防腐剂选用羟苯乙酯时，进一步优选其含量为0.01～0.09％(重量)；当本发明所述人工泪液中防腐剂选用葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定、醋酸氯己定中的一种时，进一步优选其含量为0.001～0.01％(重量)；当本发明所述人工泪液中防腐剂选用西曲溴铵时，进一步优选其含量为0.01～0.09％(重量)；当本发明所述人工泪液中防腐剂选用苯扎氯铵或苯扎溴铵时，进一步优选其含量为0.002～0.03％(重量)；当本发明所述人工泪液中防腐剂选用苯氧乙醇时，进一步优选其含量为1.0～5.0％(重量)；当本发明所述人工泪液中防腐剂选用三氯叔丁醇时，进一步优选其含量为0.1～0.9％(重量)。并且本发明人通过不懈的试验努力发现，相对于其它的防腐剂，当使用0.01～0.09％(重量)的西曲溴铵时，肌肽析出最少，即与肌肽的相容性最好，因而是优选的。
在本发明的一个实施方案中，所述人工泪液进一步含有稳定剂，所述稳定剂的含量为0.001～0.5％(重量)。
适用于本发明所述人工泪液中的稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸(维生素C)、抗坏血酸硬脂酸酯、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、乙二胺四乙酸二钠、或乙二胺四乙酸钙钠中的一种或多种。
在本发明的一个实施方案中，所述人工泪液进一步含有营养成分。
适用于本发明所述人工泪液中的营养成分选自维生素A棕榈酸酯、硫酸软骨素、细胞因子、或牛磺酸中的一种或多种。在人工泪液中加入各种营养成分，除了湿润眼表，还起到治疗上皮干变或泪腺病变、促进眼表康复等作用。
本发明含肌肽的人工泪液使用舒适无刺激性。
由过氧化氢诱导的大鼠离体白内障模型证实，本发明的含有肌肽的人工泪液具有明显的抗晶状体氧化损伤作用，能够明显提高晶状体抗氧化酶的活性，预防白内障。
具体地，含有肌肽的人工泪液预防白内障的作用体现在包括但不限于如下方面：降低或延迟晶状体的混浊程度，保持或维持晶状体中水溶性蛋白的含量，以及保持或维持晶状体中SOD的活性，从而可明显提高晶状体抗氧化酶的活性等方面。
本发明的另一个方面是提供一种制备含有肌肽的人工泪液的方法，包括如下步骤：
1)将肌肽和pH值调节剂、渗透压调节剂溶解于适量水中，并补加水，使得各成分的含量满足如下条件：
肌肽，0.2～5.0％(重量)，
渗透压调节剂，使得含有肌肽的人工泪液的毫渗透压摩尔浓度比为0.9～1.1，和
pH值调节剂，使得pH在5.0～9.0之间，
其余为水；
2)将步骤1)中得到的溶液进行过滤除菌。
在本发明的一个实施方案中，所述步骤1)中的肌肽的含量为0.5～2.0％(重量)。
在本发明的一个实施方案中，在所述步骤1)中的所述适量水中还溶解有高分子材料和/或防腐剂，并且所述高分子材料和防腐剂如前文所述。
在本发明的一个实施方案中，在所述步骤1)中的所述适量水中除了溶解有高分子材料和防腐剂之外，还溶解有稳定剂和/或营养成分，并且所述稳定剂和营养成分如前文所述。
发明的有益效果
本发明的含有肌肽的人工泪液可同时具有治疗干眼症和预防白内障的临床应用，在缓解由泪液减少引起的症状、滋润眼睛的同时能够 起到预防白内障的作用。本发明填补了老年眼科用药的空白。本发明简化了pH值调节和渗透压调节，制备出的人工泪液稳定，并且该处方简单，以肌肽为主要成分，使得本发明的缓冲体系较之现有人工泪液的缓冲体系要简单得多，制备方法工艺也更为简便。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1肌肽浓度为0.2％(重量)的人工泪液1及其制备方法
表1肌肽浓度为0.2％(重量)的人工泪液1的处方
| 组分(每1000g) | 含量 |
| 肌肽 | 2.0g |
| 碳酸氢钠 | 0.2g |
| 氯化钠 | 8.5g |
| 苯扎氯铵 | 0.1g |
| 氯化钾 | 0.15g |
| 葡萄糖 | 1.0g |
| 氯化钙 | 0.5g |
| 补注射用水至 | 1000g |
取处方量的肌肽、碳酸氢钠、氯化钠、苯扎氯铵、氯化钾、葡萄糖、氯化钙用适量注射用水溶解，补加注射用水至全量，搅拌均匀后经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，灌装。
由此制得了肌肽浓度为0.2％(重量)的人工泪液1。
实施例2肌肽浓度为0.5％(重量)的人工泪液2及其制备方法
表2肌肽浓度为0.5％(重量)的人工泪液2的处方
| 组分(每1000g) | 含量 |
| 肌肽 | 5.0g |
| 卡波姆 | 3.0g |
| 磷酸二氢钠 | 5.0g |
| 羟苯乙酯 | 0.3g |
| 丙二醇 | 5.5g |
| 亚硫酸钠 | 1.0g |
| 补注射用水至 | 1000g |
取处方量卡波姆，加入适量注射用水溶胀，灭菌后备用；取适量注射用水，加入处方量肌肽、磷酸二氢钠、羟苯乙酯、丙二醇、亚硫酸钠溶解，搅拌均匀后经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，加入至卡波姆中，补加注射用水至全量，搅拌均匀，灌装，得含有肌肽的凝胶状人工泪液。
由此制得了肌肽浓度为0.5％(重量)的人工泪液2。
实施例3肌肽浓度为1％(重量)的人工泪液3及其制备方法
表3肌肽浓度为1％(重量)的人工泪液3的处方
| 组分(每1000g) | 含量 |
| 肌肽 | 10.0g |
| 盐酸(1M) | 8.0g |
| 氯化钠 | 6.5g |
| 补注射用水至 | 1000g |
取处方量肌肽、氯化钠用注射用水溶解，加入盐酸调节PH值在7.0至7.5之间，补注射用水至全量，在百级环境下，将药液用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，用自动灌装设备将灌装药液至单剂量包装容器中，制备成单剂量人工泪液。
由此制得了肌肽浓度为1％(重量)的人工泪液(不含防腐剂的日剂量产品)。
实施例4肌肽浓度为2％(重量)的人工泪液4及其制备方法
表4肌肽浓度为2％(重量)的人工泪液4的处方
| 组分(每1000g) | 含量 |
| 肌肽 | 20.0g |
| 硼酸 | 8.96g |
| 硼砂 | 1.52g |
| 苯氧乙醇 | 15g |
| 玻璃酸钠 | 0.5g |
| 乙二胺四乙酸钙钠 | 0.05g |
| 补注射用水至 | 1000g |
取处方量玻璃酸钠，加入适量注射用水充分溶胀，备用；取适量注射用水，加入处方量肌肽、硼酸、硼砂、西曲溴铵、乙二胺四乙酸钙钠溶解，加入至玻璃酸钠中混合，搅拌均匀，补加注射用水至全量，搅拌均匀后经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，灌装。
由此制得了肌肽浓度为2％(重量)的人工泪液。
实施例5肌肽浓度为5％(重量)的人工泪液5及其制备方法
表5肌肽浓度为5％(重量)的人工泪液5的处方
| 组分(每1000g) | 含量 |
| 肌肽 | 50.0g |
| 磷酸二氢钠 | 0.65g |
| 磷酸氢二钠 | 0.08g |
| 西曲溴铵 | 0.1g |
| 牛磺酸 | 1.0g |
| 补注射用水至 | 1000g |
取处方量肌肽、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、西曲溴铵、牛磺酸用适量注射用水溶解，补加注射用水至全量，搅拌均匀后经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，灌装。
由此制得了肌肽浓度为5％(重量)的人工泪液5。
下面的实验例1～4为含有肌肽的人工泪液的体外药效试验。所用实验材料、化学试剂、实验药物、实验方法如下：
实验材料
仪器设备：超净工作台(AVC-5A1，新加坡ESCO公司产品)、二氧化碳培养箱(Innova CO-48 CO2 Incubator，美国New BrunswickScientific CO.，INC.)、超细匀浆器(德国Fluko公司产品)、高速低温离心机(Centrifuge 5810R，德国eppendorf公司产品)、-80℃低温冰箱(Bio-Freezer，美国Forma Scientific公司产品)、电子天平(AE260-S，瑞士Mettier公司产品)、24孔培养板(Sigma，USA)。
化学试剂：199(Sigma，USA)、L-谷氨酰胺(Fluka进口分装)、30％过氧化氢(H2O2)洛阳市化学试剂厂产品(040920)。青霉素针剂(批号：0602010，华北制药股份有限公司产品)、链霉素针剂(批号：060207华北制药股份有限公司产品)、超氧化物歧化酶(SOD)测试盒(批号：20070315)、考马斯亮蓝蛋白测定试剂盒(批号：20070626)、双缩脲法蛋白测定试剂盒(批号：20070626)，上述测定试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。
实验药物：按照实施例1～5所制备的含有肌肽的人工泪液1～5，由沈阳兴齐制药有限责任公司提供；比诺克辛钠滴眼液(白内停，武汉远大制药集团有限责任公司产品，批号：061117)。
动物：健康清洁级SD大鼠144只，郑州大学实验动物中心提供，雌雄不限，体质量160～200g。
实验方法
1.离体晶状体培养
以断头法处死SD大鼠，取其眼球，剔除肌肉、筋膜等组织，用500U/ml青霉素生理盐水冲洗后，将眼球浸于500U/ml青霉素生理盐水中，在超净工作台换500U/ml青霉素生理盐水浸泡后，由后极部剪开巩膜，取出晶状体，将晶状体放入含5×104U/L青霉素和5×104U/L链霉素的无酚红199培养基(pH7.4，上海康达氨基酸厂)中(24孔培养板每孔置入1.5ml无酚红199培养基，每孔一只晶状体，共12板)，置37℃、95％湿度、5％CO2孵箱中培养。17小时后，取出在黑色背景下观察，216只晶状体全部透明，可用于实验。
2.H2O2白内障模型的建立及分组药物试验
将如上述培养的288只透明晶状体随机分为如下8组，每组36只，各组晶状体分别放入含有下列药物的无菌培养皿中培养：
(1)对照组：无血清无酚红的199培养基；
(2)模型组：含过氧化氢0.06mg/ml的无血清无酚红的199培养基；
(3)人工泪液1组(肌肽含量为0.2％)：含过氧化氢0.06mg/ml及按照实施例1所制备的含有肌肽的人工泪液1的无血清无酚红的199培养基；
(4)人工泪液2组(肌肽含量为0.5％)：含过氧化氢0.06mg/ml及按照实施例2所制备的含有肌肽的人工泪液2的无清无酚红的199培养基；
(5)人工泪液3组(肌肽含量为1％)：含过氧化氢0.06mg/ml及按照实施例3所制备的含有肌肽的人工泪液3的无血清无酚红的199培养基；
(6)人工泪液4组(肌肽含量为4％)：含过氧化氢0.06mg/ml及按照实施例4所制备的含有肌肽的人工泪液4的无清无酚红的199培养基；
(7)人工泪液5组(肌肽含量为5％)：含过氧化氢0.06mg/ml 及按照实施例5所制备的含有肌肽的人工泪液5的无清无酚红的199培养基；
(8)白内停组：含过氧化氢0.06mg/ml及1.06mg/100ml白内停的无血清无酚红的199培养基。
各组培养基均加入5×104U/L青霉素和5×104U/L链霉素及1％L-谷氨酰胺。置37℃、95％湿度、5％CO2孵箱中继续培养。各组每48小时更换一次相应的培养液；除对照组外各组每24小时补充3％过氧化氢3μl/孔。
分别于用药后2、4、6天观察晶状体混浊情况，根据如下标准评分。
3.晶状体混浊情况评分标准
在白色背景下绘制“十”字形、垂直交叉状的黑色线条，线条粗细为0.2mm，将被检晶状体置于交叉的黑色线条之上，以透过晶状体所能看到的清晰度予以分级。“I”线条清晰可见，晶状体完全透明。“II”线条模糊，但轮廓尚可辨，为轻度混浊。“III”线条轮廓不清，仅中央部隐约可见，为中度混浊。“IV”线条完全不见，为晶状体完全混浊。最后以各组晶状体混浊度分级行统计学分析。
4.水溶性蛋白测定、不溶性蛋白含量测定和SOD活性测定
晶状体的水溶性蛋白是晶状体的结构蛋白，与晶状体的透明性的维持关系密切。在白内障形成过程中，水溶性蛋白含量降低。
分别于用药后2、4、6天，从各组中取12只晶状体，称重，-60℃冰箱冷冻保存，用于水溶性蛋白和不溶性蛋白含量及SOD活性测定。
测定时按1∶19(W/V)的量加入冷生理盐水，用超细匀浆器冰浴下匀浆，制成5％的晶状体匀浆，2500r/min，离心10min，取上清按要求稀释后测定水溶性蛋白含量和SOD活性。
将每管晶状体匀浆沉淀按1∶9(W/V)的量加入冷生理盐水，将 不溶性蛋白用56.56％尿素溶液溶解，测定不溶性蛋白含量，以不溶性蛋白含量计算SOD活性。超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)又称过氧化物歧化酶，主要存在于胞液和线粒体基质中，是防御生物体氧化损伤的一种十分重要的酶。这种酶在保护生物细胞免受超氧自由基和由其形成的活性氧类(例如H2O2，·OH)的毒害方面起着重要作用。实验中严格按照测试盒说明的实验步骤进行操作。SOD活性的单位是U/mgprot(每毫克组织蛋白内的酶活力单位数，其中U为酶活力国际单位，规定为：在特定条件下，1分钟内转化1微摩尔底物，或者底物中1微摩尔有关基团所需的酶量)。
5.统计学处理：使用SPSS 10.0统计软件，对等级资料采用Wilcoxon秩和检验，使用Excel统计软件对定量资料采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
实验例1含有肌肽的人工泪液1～5的体外药效学试验中对于晶状体混浊的影响
1.用药2天后各组中晶状体混浊情况
按照前述实验方法，观察用药2天后各组中实验大鼠晶状体混浊情况，如下面的表6所示。
表6用药2天各组实验大鼠晶状体混浊情况比较
各组实验大鼠晶状体混浊程度经统计学处理可知：
模型组、人工泪液1～5组和白内停组晶状体混浊程度明显高于对 照组(P＜0.0005)；
人工泪液1～5组的晶状体混浊程度分别低于模型组(P＜0.0005)和白内停组(P＜0.0005)。
2.用药4天后各组中晶状体混浊情况
按照前述实验方法，观察用药4天后各组中实验大鼠晶状体混浊情况，如下面的表7所示。
表7用药4天各组实验大鼠晶状体混浊情况比较
由各组实验大鼠晶状体混浊程度的统计学结果可知：
模型组、人工泪液1～5组和白内停组晶状体混浊程度明显高于对照组(P＜0.0005)；
人工泪液1～5组晶状体混浊程度分别低于模型组(P＜0.0005)和白内停组(P＜0.0005)。
3.用药6天后各组中晶状体混浊情况
按照前述实验方法，观察用药6天后各组中实验大鼠晶状体混浊情况，如下面的表8所示。
表8用药6天各组实验大鼠晶状体混浊情况比较
由各组实验大鼠晶状体混浊程度的统计学结果可知：
模型组、人工泪液1～5组和白内停组晶状体混浊程度明显高于对照组(P＜0.0005)；
人工泪液1～5组晶状体混浊程度分别低于模型组(P＜0.05)和白内停组(P＜0.05)。
以上结果显示：用药后2～6天，除对照组之外的其他各组随氧化损伤作用时间延长，晶状体混浊度逐渐加重，而人工泪液1～5组晶状体混浊程度明显低于模型组和白内停组，表明按照实施例1～5制备的含有肌肽的人工泪液1～5均有延缓白内障进展、预防白内障形成的作用。
实验例2含有肌肽的人工泪液1～5的体外药效学试验中对于晶状体水溶性蛋白含量的影响
1.用药2天后各组中晶状体水溶性蛋白含量的变化
按照前述实验方法，观察用药2天后各组中实验大鼠晶状体水溶性蛋白含量变化情况，如下面的表9所示。
表9用药2天各组晶状体水溶性蛋白含量的比较(x+s)
各组实验大鼠晶状体水溶性蛋白含量经统计学处理显示：
模型组、人工泪液1～5组和白内停组晶状体水溶性蛋白含量明显低于对照组(P＜0.0005)；
人工泪液1～5组晶状体水溶性蛋白含量分别高于模型组(P＜0.0005)和白内停组(P＜0.001)。
2.用药4天后各组中晶状体水溶性蛋白含量的变化
按照前述实验方法，观察用药4天后各组中实验大鼠晶状体水溶性蛋白含量变化情况，如下面的表10所示。
表10用药4天各组晶状体水溶性蛋白含量的比较(x+s)
各组实验大鼠晶状体水溶性蛋白含量经统计学处理显示：
模型组、人工泪液1～5组和白内停组晶状体水溶性蛋白含量明显低于对照组(P＜0.0005)；
人工泪液1～5组晶状体水溶性蛋白含量分别高于模型组(P＜0.05)及白内停组(P＜0.05)。
3.用药6天后各组中晶状体水溶性蛋白含量的变化
按照前述实验方法，观察用药6天后各组中实验大鼠晶状体水溶性蛋白含量变化情况，如下面的表11所示。
表11用药6天各组晶状体水溶性蛋白含量的比较(x+s)
各组实验大鼠晶状体水溶性蛋白含量经统计学处理显示：
模型组、人工泪液1～5组和白内停组晶状体水溶性蛋白含量明显低于对照组(P＜0.0005)；
人工泪液1～5组晶状体水溶性蛋白含量分别高于模型组(P＜0.05)和白内停组(P＜0.005)。
以上结果显示：用药后2～6天，除对照组之外的其他各组随氧化损伤作用时间延长，晶状体水溶性蛋白含量逐渐降低。而人工泪液1～5组晶状体水溶性蛋白含量明显高于其他各实验组，表明按照人工泪液1～5组制备的含有肌肽的人工泪液1～5均有延缓白内障进展、预防白内障形成的作用。
实验例3含有肌肽的人工泪液1～5的体外药效学试验对晶状体中SOD活性的影响
1.用药2天后各组晶状体中SOD活性的变化
按照前述实验方法，观察用药2天后各组中实验大鼠晶状体中SOD活性的变化情况，如下面的表12所示。
表12用药2天各组晶状体SOD活性的比较(x+s)
各组实验大鼠晶状体SOD活性经统计学处理显示：
模型组、人工泪液1～5组和白内停组晶体SOD活性明显低于对照组(P＜0.0005)；
人工泪液1～5组晶体SOD活性分别明显高于模型组(P＜0.005)和白内停组(P＜0.005)。
2.用药4天后各组晶状体中SOD活性的变化
按照前述实验方法，观察用药4天后各组中实验大鼠晶状体中SOD活性的变化情况，如下面的表13所示。
表13用药4天各组晶状体SOD活性的比较(x+s)
各组实验大鼠晶状体SOD活性经统计学处理显示：
模型组、人工泪液1～5组和白内停组晶体SOD活性明显低于对照组(P＜0.0005)；
人工泪液1～5组和白内停组晶体SOD活性明显高于模型组(P＜0.0005)和白内停组(P＜0.05)
3.用药6天后各组晶状体中SOD活性的变化
按照前述实验方法，观察用药6天后各组中实验大鼠晶状体中SOD活性的变化情况，如下面的表14所示。
表14用药6天各组晶状体SOD活性的比较(x+s)
各组实验大鼠晶状体SOD活性经统计学处理显示：
模型组、人工泪液1～5组和白内停组晶体SOD活性明显低于对照组(P＜0.0005)；
人工泪液1～5组和白内停组晶体SOD活性明显高于模型组(P＜0.0005)；
人工泪液1～5组晶体SOD活性高于白内停组(P＜0.05)。
以上结果显示：用药后2～6天，除对照组之外的其他各组随氧化损伤作用时间延长，晶状体SOD活性逐渐降低，提示脂质过氧化物及自由基对晶状体抗氧化酶活性具有抑制作用。而人工泪液1～5组晶状体SOD活性明显高于其他各实验组，表明体外补充按照实施例1～5制备的含有肌肽的人工泪液1～5可明显提高晶状体抗氧化酶的活性，延缓大鼠白内障的进展、预防白内障生成。
由上述实验例1～3可知：
用药后2～6天，人工泪液1～5组晶状体混浊程度明显低于其他各实验组，晶状体水溶性蛋白含量明显高于其他各实验组，晶状体SOD活性明显高于其他各实验组。提示按照实施例1～5制备的含有肌肽的人工泪液1～％可提高晶状体抗氧化酶的活性，减轻晶状体的氧化损伤，有延缓白内障进展、预防白内障生成的作用。
实验例4含有肌肽的人工泪液的局部刺激试验
试验目的
观察兔眼一次性接触受试物后所产生的刺激反应，且出现的局部刺激反应是否可逆。
试验材料
受试药物：本发明实施例1～5制备的含有肌肽的人工泪液1～5、空白对照液(生理盐水)，由沈阳兴齐制药有限公司提供。
试验动物：家兔，品系为日本大耳白兔，等级为普通级，体重范围1.9～2.0千克，雌雄各半，由沈阳市于洪区前民养殖厂提供。
荧光素钠溶液：20％(0.2g/ml)荧光素钠注射液由沈阳医科大学附属第一医院提供。
试验方法
环境条件：动物室(L8.0×W10.0×H2.5m)，室内温度：19～26℃，湿度：40～70％，人工光照，12小时明，12小时暗，噪音在60dB以下。
摄食及饮水：动物饲料为由沈阳市于洪区前民动物实验饲料厂提供的兔颗粒粉料，饮水消毒处理。允许动物自由摄食饮水。
动物分组：试验前24小时内对每只动物的双眼进行检查，包括使用2％荧光素钠染色。有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。每组共选用4只家兔，雌雄各半，采用同体左右侧自身对比法。
动物识别：采用笼卡。
给药方案：试验设计5个组，即人工泪液1～5组。每组中家兔左眼给空白对照液，滴入0.1ml的空白对照液，右眼给含肌肽的人工泪液，分别滴入0.1m l含肌肽的人工泪液1～5(实施例1～5制备)。
设计依据：根据国家食品药品监督管理局2005年颁发的指导原则【H】GPT4-1《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》及该样品的预试验结果，本试验采用单次眼刺激试验方法。
给药途径：采经眼给药方法，轻拉动物眼睑，使它离开眼球并形成杯状，将制剂空白溶液或含肌肽人工泪液轻轻滴入左眼或右眼结膜囊内。闭合双眼睑约10秒钟，防止药液损失。每只眼滴入的体积为0.1ml。1次滴眼给足设计剂量。
给药时间：共给药1次，当天上午8:00～9:00给药。
观察、测定及检查：
给药后1、2、4、24、48和72小时对眼部进行检查，主要检查药物对角膜、虹膜和结膜的刺激反应，如果在72小时未见任何刺激症状，试验即可结束。如存在持久性损伤，每天观察一次，观察期限延长为21天。
在整个观察过程中进行荧光素钠染色后用裂隙灯进行眼刺激反应检查。荧光素钠染色时将待检查眼的眼睑拉低呈杯状，滴入一滴2％荧光素钠溶液到角膜表面。在15秒之后，用生理盐水充分冲洗，在暗室内用SLM-4型眼科裂隙灯显微镜检查仪检查眼睛，如果出现角膜损伤，表现为亮的黄绿色荧光区域。
参照国家食品药品监督管理局2005年颁发的指导原则【H】GPT4-1《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》中“眼刺激反应分值标准”，每次检查都记录眼部反应的分值。将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分，将一组的积分总和除以动物数，即得最后分值。参照“眼刺激性评价标准”判断含肌肽人工泪液的眼刺激程度。
动物处理：观察结束后，存活动物以二氧化碳安乐致死，然后焚 烧处理。
试验结果
试验期间，给药后1、2、4、24、48和72小时4只家兔双眼角膜、虹膜和结膜均未见刺激反应，眼刺激反应分值均为0分，荧光素染色检查均未见荧光素钠滞留，也未见其它损伤。计算出给药后各观察时间的家兔双眼眼刺激反应的综合平均分值分别为0(1小时)、0(2小时)、0(4小时)、0(24小时)、0(48小时)、0(72小时)，见表6
表6局部刺激试验眼刺激性反应分值
试验结论
参照国家食品药品监督管理局2005年颁发的指导原则【H】GPT4-1《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》中“眼刺激性评分标准”，判断含有肌肽的人工泪液单次给药对家兔眼睛无刺激性。
实验例5麝香滴眼液的稳定性试验
将按照上述实施例1～5制备的含有肌肽的人工泪液，于阴凉干燥处密闭放置，定期于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月取样，考察其性状、可见异物、微生物限度及含量，具体检查方法参见2005版中国药典二部附录I G眼用制剂，与0月样品比较。其中实施例3中制备的含有肌肽的人工泪液的考察结果如表7所示。
表7麝香滴眼液的稳定性试验结果
| 时间/月 | 性状 | 可见异物 | 微生物限 度 | 含量(％) |
| 0 | 无色透明液体 | 合格 | 合格 | 99.49 |
| 3 | 无色透明液体 | 合格 | 合格 | 99.28 |
| 6 | 无色透明液体 | 合格 | 合格 | 99.58 |
| 9 | 无色透明液体 | 合格 | 合格 | 99.41 |
| 12 | 无色透明液体 | 合格 | 合格 | 99.78 |
| 18 | 无色透明液体 | 合格 | 合格 | 100.52 |
| 24 | 无色透明液体 | 合格 | 合格 | 99.93 |
| 36 | 无色透明液体 | 合格 | 合格 | 99.48 |
试验结论：
该滴眼液能够稳定保存24个月，其各项指标与0月比较均无明显变化。
另外，实施例1～2、4～5中制备的滴眼液的稳定性试验的各项指标与0月比较也均无明显变化。
试验结果表明，本发明的滴眼液处方稳定，能够稳定存储24个月。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (10)
1.一种含有肌肽的人工泪液，按照重量百分比计算，其各成分及含量如下：
肌肽，0.2～5.0％(重量)，
渗透压调节剂，使得含有肌肽的人工泪液的毫渗透压摩尔浓度比为0.9～1.1，和
pH调节剂，使得人工泪液的pH为5.0～9.0，
其余为水。
2.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述肌肽的含量为0.5～2％(重量)。
3.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述pH值调节剂选自硼酸、硼砂、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、或磷酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述人工泪液进一步含有高分子材料，所述高分子材料的含量为0.01～3％(重量)，并且选自右旋糖酐、纤维素类、玻璃酸钠、聚乙烯醇、卡波姆、聚维酮、壳聚糖、或壳聚糖衍生物中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述人工泪液进一步含有防腐剂，所述防腐剂的含量为0.001～5％(重量)，并且选自羟苯乙酯、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定、醋酸氯己定、西曲溴铵、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、或三氯叔丁醇中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的人工泪液，其中所述防腐剂为西曲溴铵时，并且所述西曲溴铵的含量为0.01～0.09％(重量)。
7.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述人工泪液进一步含有稳定剂，所述稳定剂的含量为0.001～0.5％(重量)，并且选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸(维生素C)、抗坏血酸硬脂酸酯、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、乙二胺四乙酸二钠、或乙二胺四乙酸钙钠中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的人工泪液，其中，所述人工泪液进一步含有营养成分，并且所述营养成分选自维生素A棕榈酸酯、硫酸软骨素、细胞因子、或牛磺酸中的一种或多种。
9.一种制备含有肌肽的人工泪液的方法，包括如下步骤：
1)将肌肽和pH值调节剂、渗透压调节剂溶解于适量水中，并补加水，使得各成分的含量满足如下条件：
肌肽，0.2～5.0％(重量)，优选为0.5～2.0％(重量)，
渗透压调节剂，使得含有肌肽的人工泪液的毫渗透压摩尔浓度比为0.9～1.1，和
pH值调节剂，使得pH在5.0～9.0之间，
其余为水；
2)将步骤1)中得到的溶液进行过滤除菌。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在步骤1)中的所述适量水中还溶解有权利要求4所述的高分子材料、权利要求5或6所述的防腐剂。
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|---|---|
| CN (1) | CN102100693A (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102961399A (zh) * | 2012-11-28 | 2013-03-13 | 宁夏康亚药业有限公司 | 氯化钠滴眼液及其制备方法 |
| WO2016134498A1 (en) * | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Tsung-Chuan Ho | Use of short synthetic peptide for the treatment and/or prophylaxis of dry eye disease |
| ITUB20152695A1 (it) * | 2015-07-31 | 2017-01-31 | Metis Healthcare S R L | Composizione per l'aumento delle secrezioni umorali |
| CN108426761A (zh) * | 2017-02-15 | 2018-08-21 | 上海瀚联医疗技术股份有限公司 | 一种磷酸盐缓冲液及其制备方法 |
| CN110604811A (zh) * | 2018-06-14 | 2019-12-24 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 含有重组人溶菌酶和重组人表皮生长因子的新型人工泪液 |
| TWI723722B (zh) * | 2012-03-26 | 2021-04-01 | 日商參天製藥股份有限公司 | 迪夸弗索鈉及依地酸鈉水合物之用途 |
| CN113195003A (zh) * | 2018-11-30 | 2021-07-30 | 国立大学法人京都大学 | 使用溶液的药物递送系统 |
| US20210322470A1 (en) * | 2016-03-08 | 2021-10-21 | University Of Utah Research Foundation | Cross-linking agents and associated methods |
| CN116726151A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-09-12 | 河北纳科生物科技有限公司 | 一种用于角膜损伤修复的日抛型滴眼液及其制备方法 |
-
2009
- 2009-12-16 CN CN2009102581499A patent/CN102100693A/zh active Pending
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11166974B2 (en) | 2012-03-26 | 2021-11-09 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic solution comprising Diquafosol |
| TWI723722B (zh) * | 2012-03-26 | 2021-04-01 | 日商參天製藥股份有限公司 | 迪夸弗索鈉及依地酸鈉水合物之用途 |
| CN102961399B (zh) * | 2012-11-28 | 2014-09-10 | 宁夏康亚药业有限公司 | 氯化钠滴眼液及其制备方法 |
| CN102961399A (zh) * | 2012-11-28 | 2013-03-13 | 宁夏康亚药业有限公司 | 氯化钠滴眼液及其制备方法 |
| EP3262060A4 (en) * | 2015-02-25 | 2018-09-05 | MacKay Memorial Hospital | Use of short synthetic peptide for the treatment and/or prophylaxis of dry eye disease |
| WO2016134498A1 (en) * | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Tsung-Chuan Ho | Use of short synthetic peptide for the treatment and/or prophylaxis of dry eye disease |
| US10646476B2 (en) * | 2015-07-31 | 2020-05-12 | Metis Healthcare S.R.L. | Method for treatment of humoral secretion dysfunctions |
| WO2017021816A1 (en) * | 2015-07-31 | 2017-02-09 | Metis Healthcare S.R.L. | Composition for the increase of humoral secretion |
| ITUB20152695A1 (it) * | 2015-07-31 | 2017-01-31 | Metis Healthcare S R L | Composizione per l'aumento delle secrezioni umorali |
| US20210322470A1 (en) * | 2016-03-08 | 2021-10-21 | University Of Utah Research Foundation | Cross-linking agents and associated methods |
| CN108426761A (zh) * | 2017-02-15 | 2018-08-21 | 上海瀚联医疗技术股份有限公司 | 一种磷酸盐缓冲液及其制备方法 |
| CN108426761B (zh) * | 2017-02-15 | 2021-11-05 | 上海瀚联医疗技术股份有限公司 | 一种磷酸盐缓冲液及其制备方法 |
| CN110604811A (zh) * | 2018-06-14 | 2019-12-24 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 含有重组人溶菌酶和重组人表皮生长因子的新型人工泪液 |
| CN110604811B (zh) * | 2018-06-14 | 2023-01-31 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 含有重组人溶菌酶和重组人表皮生长因子的人工泪液 |
| CN113195003A (zh) * | 2018-11-30 | 2021-07-30 | 国立大学法人京都大学 | 使用溶液的药物递送系统 |
| CN116726151A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-09-12 | 河北纳科生物科技有限公司 | 一种用于角膜损伤修复的日抛型滴眼液及其制备方法 |
| CN116726151B (zh) * | 2023-03-13 | 2024-04-09 | 河北纳科生物科技有限公司 | 一种用于角膜损伤修复的日抛型滴眼液及其制备方法 |
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| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 110027 No. 12, 4, three street, Shenyang economic and Technological Development Zone, Liaoning, China Applicant after: Shenyang Sinqi Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 110027 No. 12, 4, three street, Shenyang economic and Technological Development Zone, Liaoning, China Applicant before: Shenyang Sinqi Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SHENYANG XINGQI MEDICINE CO., LTD. TO: SHENYANG SINQI OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110622 |