BR112017016016B1 - Suspensão oftálmica - Google Patents
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Abstract
composição de suspensão oftálmica. suspensão inclui um ingrediente ativo oftálmico colocado em suspensão em um veículo de formulação incluindo um agente de suspensão e um derivado de celulose não iônico. o agente ativo oftálmico está presente como partículas tendo dv90 < 5 micrometro e dv50 < 1 micrometro. a suspensão pode ser administrada a um paciente para tratar uma condição inflamatória oftálmica.
Description
[0001] Esta invenção se refere a uma composição de suspensão oftálmica, especialmente uma composição de suspensão oftálmica contendo um corticosteróide que fornece eficácia terapêutica melhorada.
[0002] Composições oftálmicas são usadas para fornecer alívio de uma variedade de condições oculares e estados de doença ocular. Frequentemente, as composições oftálmicas são administradas ou instiladas ao olho via gotas oculares a partir de um recipiente de dose múltipla na forma de soluções, suspensões, unguentos ou géis. Se o componente ativo oftálmico for suficientemente solúvel em água, a formulação pode ter a forma de um produto de gota ocular em solução. Entretanto, se o produto em solução tem muito baixo de uma viscosidade, por exemplo, menor do que cerca de 30 cp (ou mPa s), na instilação a atividade oftálmica pode ser rapidamente descarregada a partir da área precorneal do olho por causa da secreção lacrimal e drenagem nasolacrimal. Como um resultado, foi estimado que aproximadamente 80 a 99 % do componente ativo oftálmico são simplesmente lavados ou fluxados do olho antes que o ativo de fato contate o tecido ocular desejado para alcançar seu efeito clínico desejado. O tempo de residência insuficiente do ativo no olho requer assim instilação ou uso frequentes de um produto ativo mais concentrado para alcançar o efeito clínico desejado. Para prolongar o tempo de residência de ativo oftálmico, e assim, para realçar a biodisponibilidade do ativo oftálmico por instilação, veículos oftálmicos não fundamentados em solução foram desenvolvidos. Os exemplos de tais veículos oftálmicos incluem unguentos, suspensões, e géis aquosos. Entretanto, estes veículos oftálmicos também podem ter suas desvantagens. Por exemplo, o uso de unguentos frequentemente causa visão embaçada logo depois da instilação. Em alguns casos, o paciente pode sentir uma “sensação pegajosa” em seus olhos, o que é indesejável.
[0003] Algumas formulações oftálmicas têm a forma dos chamados sistemas de formação de gel in situ. Estes veículos oftálmicos podem prolongar o tempo de residência pré-corneal e melhorar a biodisponibilidade ocular do ativo oftálmico. Tipicamente, os sistemas de formação de gel in situ são soluções aquosas contendo um sistema polimérico. Os produtos oftálmicos tendem a existir como um líquido de baixa viscosidade durante a armazenagem no recipiente dispensador e formam um gel no contato com o fluido lacrimal. A transição de líquido para gel pode ser deflagrada por uma mudança na temperatura, pH, concentração iônica, ou a presença de proteínas lacrimais, dependendo do sistema polimérico particular utilizado. Embora um gel duro possa ter uma residência prolongada no olho e ajudar na promoção de uma biodisponibilidade de medicamento mais alta, e talvez realçar o resultado clínico por instilação, tais sistemas formadores de gel in situ, como os unguentos, pode interferir adversamente com a visão e resultar em insatisfação do paciente. Além disso, tais composições devem ser frequentemente formuladas em pH significativamente ácido, que não é confortável na instalação no olho do paciente.
[0004] Em algumas formulações, o ativo oftálmico é virtual, ou completamente, insolúvel em uma formulação com base em solução aquosa. Por exemplo, as Pats. U.S. Nos. 5.538.721 e 4.540.930 descrevem uma composição farmacêutica compreendendo um agente esteróide substituído por amino, e uma quantidade estabilizante eficaz de polímero contendo carbóxi levemente reticulado. Ciclodextrina também foi usada para pelo menos parcialmente solubilizar o agente terapêutico em um meio aquoso.
[0005] Lotemax® (gel oftálmico de etabonato de loteprednol (LE), 0,5 % de LE) (Bausch & Lomb Incorporated) contém 5 mg/g de etabonato de loteprednol, como uma suspensão de gel oftálmico preservado estéril, e tem se mostrado eficaz para o tratamento de inflamação pós-operatória e dor a seguir de cirurgia ocular. O gel oftálmico Lotemax®, 0,5% de LE, contém ácido bórico, edetato dissódico diidratado, glicerina, policarbofila, propileno glicol, cloreto de sódio, tiloxapol, água, e hidróxido de sódio para ajustar o pH entre 6 e 7, e é preservado com cloreto de benzalcônio (BAK) 0,003%.
[0006] DUREZOL® (emulsão oftálmica de difluprednato 0,05 %) (Alcon Laboratories, Inc.), uma emulsão oftálmica preservada estéril para a administração oftálmica tópica, tem se mostrado eficaz para o tratamento de inflamação e dor associadas com cirurgia ocular, e é também indicada para o tratamento de uveíte anterior endógena. A emulsão oftálmica DUREZOL® contém difluprednato (0,05%), ácido bórico, óleo de mamona, glicerina, acetato de sódio, EDTA sódico, hidróxido de sódio para ajustar o pH, polissorbato 80 e água, e é preservada com ácido sórbico 0,1%.
[0007] Esta invenção fornece uma suspensão oftálmica compreendendo um ingrediente ativo oftálmico colocado em suspensão em um veículo de formulação, em que o ingrediente ativo oftálmico está presente como partículas que têm Dv90 < 5 μm e Dv50 < 1. Dv90 é o diâmetro de partícula abaixo do qual as partículas tendo 90% do volume acumulativo de todas as partículas estão presentes, e Dv50 é o diâmetro de partícula abaixo do qual partículas tendo 50% do volume acumulativo de todas as partículas estão presentes.
[0008] Em um aspecto, o ingrediente ativo compreende um ingrediente farmaceuticamente ativo (“API”) oftálmico. Em um outro aspecto, o API oftálmico compreende um agente antiinflamatório. Ainda em um outro aspecto, o API oftálmico compreende um esteróide (também conhecido na técnica como glicocorticoesteróide ou corticoesteróide). Já em um outro aspecto, o API oftálmico compreende um medicamento antiinflamatório não esteroidal (“NSAID”).
[0009] O veículo de formulação compreende um agente de suspensão e um derivado de celulose não iônico. O agente de suspensão pode compreender um polímero de carboxivinila, tal como policarbofila ou carbômero. O derivado de celulose não iônico pode ser hidroxipropilmetil celulose.
[0010] A suspensão pode ser estável à armazenagem durante pelo menos um ano, ou durante pelo menos dois anos.
[0011] O ingrediente ativo oftálmico pode ser um corticoesteróide, tal como etabonato ou difluprednato de loteprednol. O ingrediente ativo pode ser um não esteróide, tal como nepafenac.
[0012] O veículo de formulação pode compreender ainda um preservante e/ou um tensoativo.
[0013] De acordo com vários aspectos, o veículo de formulação compreende policarbofila, hidroxipropilmetil celulose, cloreto de benzalcônio, um tensoativo de poloxâmero, glicerina, propileno glicol, e um agente tampão de borato.
[0014] A suspensão pode ter a forma de um gel na temperatura ambiente que forma um líquido na instilação em um olho.
[0015] De acordo com vários aspectos, o ingrediente ativo oftálmico pode estar presente como partículas tendo Dv90 < 3 μm e Dv50 < 1 μm, ou presente como partículas tendo Dv90 < 3 μm e Dv50 < 0,6 μm, ou presentes como partículas tendo Dv90 < 1 μm.
[0016] Em um outro aspecto, esta invenção fornece um método de tratar uma condição inflamatória oftálmica que compreende administrar a um olho de um paciente em necessidade do dito tratamento uma suspensão de acordo com qualquer um dos aspectos anteriormente mencionados. A suspensão pode ser administrada em uma frequência de uma ou duas vezes ao dia, ou em uma frequência de três ou quatro vezes ao dia. A condição inflamatória oftálmica pode ser inflamação resultante de cirurgia pós-ocular ou de reação alérgica.
[0017] A Figura 1 mostra a distribuição de tamanho da partícula de amostras de LE moídas em um microfluidizador.
[0018] A Figura 2 mostra mudança no tamanho de partícula Dv50 com o tempo durante a moagem em um microfluidizador.
[0019] A Figura 3 mostra a distribuição de tamanho da partícula de amostras Moídas em Moinho de Bolas vs. 30 minutos de Microfluidizador.
[0020] A Figura 4 mostra a distribuição de tamanho da partícula de amostras Moídas em Moinho de Bolas vs. 30 a 180 minutos de Microfluidizador.
[0021] A Figura 5 mostra a distribuição de tamanho da partícula de amostras Moídas em Moinho de Bolas com e sem BAK usando diâmetros de bola de 2,0, 1,0 e 0,5 mm.
[0022] A Figura 6 mostra a distribuição de tamanho da partícula de amostras Moídas em Moinho de Bolas com BAK em T = 0 e T = 3 semanas.
[0023] A Figura 7 mostra a distribuição de tamanho da partícula de amostras Moídas em Moinho de Bolas sem BAK em T = 0 e T = 3 semanas.
[0024] A Figura 8 mostra a distribuição de tamanho da partícula de amostras Moídas em Moinho de Bolas com razões variáveis de LE:Poloxâmero.
[0025] A Figura 9 mostra a distribuição de tamanho da partícula de amostras Moídas em Moinho de Bolas com razões variáveis de LE:Poloxâmero.
[0026] A Figura 10 mostra a distribuição de tamanho da partícula de amostras Moídas em Moinho de Bolas em 17 horas vs. 34 horas.
[0027] A Figura 11 mostra Concentrações de LE Individuais no Fluído lacrimal depois de um Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted.
[0028] A Figura 12 mostra Concentrações Médias (± SD) de LE no Fluído Lacrimal depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted.
[0029] A Figura 13 mostra Concentrações de LE Individuais in Conjuntiva Bulbar depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted.
[0030] A Figura 14 mostra Concentrações Médias (± SD) de LE na Conjuntiva Bulbar depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted.
[0031] A Figura 15 mostra Concentrações de LE Individuais na Córnea depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted.
[0032] A Figura 16 mostra Concentrações Médias (± SD) de LE na Córnea depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted.
[0033] A Figura 17 mostra Concentrações de LE Individuais no Humor Aquoso depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted
[0034] A Figura 18 mostra Concentrações Médias (± SD) de LE no Humor Aquoso depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted.
[0035] A Figura 19 mostra Concentrações de LE Individuais na Iris/Corpo Ciliar depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted.
[0036] A Figura 20 mostra Concentrações Médias (± SD) de LE na Iris/Corpo Ciliar depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted.
[0037] A Figura 21 mostra os valores da Cmax Média (± SD) e AUC(0-24h) (± SE) no Fluído Lacrimal depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted.
[0038] A Figura 22 mostra os valores da Cmax Média (± SD) e AUC(0-24h) (± SE) na Conjuntiva Bulbar depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted.
[0039] A Figura 23 mostra os valores da Cmax Média (± SD) e AUC(0-24h) (± SE) na Córnea depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted.
[0040] A Figura 24 mostra os Valores de Cmax Média (± SD) e AUC(0-24h) (± SE) no Humor Aquoso depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted.
[0041] A Figura 25 mostra os Valores de Cmax Média (± SD) e AUC(0-24h) (± SE) na Iris/Corpo Ciliar depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted.
[0042] A Figura 26 lista Estatísticas Individuais e Resumidas para as Concentrações de LE (μg/g) no Fluído Lacrimal depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos (Grupos 1 e 2).
[0043] A Figura 27 lista Estatísticas Individuais e Resumidas para as Concentrações de LE (μg/g) no Fluído Lacrimal depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos (Grupos 3 e 4).
[0044] A Figura 28 lista Estatísticas Individuais e Resumidas para as Concentrações de LE (μg/g) na Conjuntiva Bulbar depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos (Grupos 1 e 2).
[0045] A Figura 29 lista Estatísticas Individuais e Resumidas para as Concentrações de LE (μg/g) na Conjuntiva Bulbar depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos (Grupos 3 e 4).
[0046] A Figura 30 lista Estatísticas Individuais e Resumidas para as Concentrações de LE (μg/g) na Córnea depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos (Grupos 1 e 2).
[0047] A Figura 31 lista Estatísticas Individuais e Resumidas para as Concentrações de LE (μg/g) na Córnea depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted (Grupos 3 e 4).
[0048] A Figura 32 lista Estatísticas Individuais e Resumidas para as Concentrações de LE (μg/g) no Humor Aquoso depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos (Grupos 1 e 2).
[0049] A Figura 33 lista Estatísticas Individuais e Resumidas para as Concentrações de LE (μg/g) no Humor Aquoso depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos (Grupos 3 e 4).
[0050] A Figura 34 lista Estatísticas Individuais e Resumidas para as Concentrações de LE (μg/g) na Iris/Corpo Ciliar depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos (Grupos 1 e 2).
[0051] A Figura 35 lista Estatísticas Individuais e Resumidas para as Concentrações de LE (μg/g) na Iris/Corpo Ciliar depois de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted (Grupos 3 e 4).
[0052] As Figuras 36 a 38 mostram Concentrações do Metabólito Difluprednato no Humor Aquoso depois de uma Única Administração Ocular Tópica de Difluprednato aos Coelhos Dutch Belted.
[0053] A Figura 39 mostra Concentrações do Metabólito Difluprednato na Iris/Corpo Ciliar depois de uma Única Administração Ocular Tópica de Difluprednato aos Coelhos Dutch Belted.
[0054] A Figura 40 mostra Concentrações do Metabólito Difluprednato na Córnea depois de uma Única Administração Ocular Tópica de Difluprednato aos Coelhos Dutch Belted.
[0055] A Figura 41 mostra Concentrações do Metabólito Difluprednato na Conjuntiva Bulbar depois de uma Única Administração Ocular Tópica de Difluprednato aos Coelhos Dutch Belted.
[0056] A Figura 42 mostra Concentrações do Metabólito Difluprednato no Plasma depois de uma Única Administração Ocular Tópica de Difluprednato aos Coelhos Dutch Belted.
[0057] Uma variedade de ingredientes ativos oftálmicos pode ser utilizada nesta invenção. Geralmente, os ingredientes ativos oftálmicos incluem qualquer ingrediente ativo para o tratamento de olho seco, alergia, glaucoma, inflamação ou infecção.
[0058] Uma primeira classe de ingredientes farmacêuticos oftálmicos ativos (APIs) é a dos esteróides, também conhecidos na técnica como glicocorticoesteróides ou corticoesteróides, especialmente para o tratamento de condições inflamatórias oculares. Os exemplos incluem etabonato de loteprednol, dexametasona, fluorometalona, prednisolona e difluprednato. Uma outra classe de APIs oftálmicos é a dos NSAIDs, tais como nepafenac. Outras classes de APIs oftálmicos incluem agentes antibacterianos, tais como besifloxacina, e imunossupressores, tais como ciclosporina.
[0059] De acordo com vários aspectos, o corticoesteróide colocado em suspensão no veículo de formulação é selecionado de: dexametasona nas concentrações de 0,1% a 0,2% em peso, fluorometalona nas concentrações de 0,05% a 0,25% em peso, prednisolona nas concentrações de 0,1% a 1% em peso, etabonato de loteprednol nas concentrações de 0,1 % a 0,5 % em peso e difluprednato nas concentrações de 0,01 a 0,1% em peso. Alternativamente, de acordo com vários aspectos, o não esteróide colocado em suspensão no veículo de formulação é nepafenac nas concentrações de 0,1 a 0,5% em peso.
[0060] Geralmente, as suspensões da invenção incluirão um ingrediente ativo oftálmico que tem uma solubilidade em água a 25°C e pH de 7 que é menor do que 10 % da concentração formulada em mg/ml na formulação oftálmica. Por exemplo, se o ingrediente ativo oftálmico está presente em uma formulação oftálmica em uma concentração de 0,1 mg/ml, o ativo oftálmico terá uma solubilidade em água a 25°C e um pH de 7 de menos do que 0,1x(0,1 mg/ml), isto é, menos do que 0,01 mg/ml. Igualmente, para um ativo oftálmico que está presente em uma formulação oftálmica em uma concentração de 10 mg/ml, o ingrediente ativo oftálmico terá uma solubilidade em água a 25°C e um pH de 7 de menos do que 0,1x(10 mg/ml), isto é, menos do que 1,0 mg/ml. Consequentemente, a solubilidade em água de um agente específico na suspensão e a concentração do agente na suspensão em mg/ml, estão relacionados com respeito à formação de uma suspensão. Em outras palavras, um ingrediente ativo oftálmico presente em uma concentração relativamente alta em uma suspensão pode ter uma solubilidade em água um pouco maior do que um outro agente com uma solubilidade em água mais baixa presente em uma outra suspensão em uma concentração mais baixa, mas por causa da concentração mais alta na primeira suspensão uma porção significante do primeiro agente permanece colocado em suspensão na formulação.
[0061] De acordo com vários aspectos, o ingrediente ativo oftálmico é etabonato de loteprednol. Etabonato de loteprednol (também aqui aludido como “LE”) é um composto conhecido e pode ser sintetizado pelos métodos divulgados na Pat. U.S. No. 4.996.335, os conteúdos inteiros da qual são por meio deste incorporados por referência no presente relatório descritivo. De acordo com vários aspectos, a concentração de LE no veículo de formulação está na faixa de 0,1% em peso a 2 % em peso, ou de 0,14% em peso a 1,5% em peso, ou de 0,2% em peso a 1 % em peso, ou de 0,2% em peso a 0,5% em peso. Uma concentração específica de LE pode ser de 0,38% em peso.
[0062] Um outro ingrediente ativo oftálmico é difluprednato. O difluprednato (também aqui aludido como “DFBA”) é um derivado de prednisolona e um composto conhecido, e pode ser sintetizado pelos métodos conhecidos na técnica. De acordo com vários aspectos, a concentração de DFBA no veículo de formulação está na faixa de 0,01 a 0,1 % em peso, ou de 0,02 a 0,07 % em peso. Uma concentração específica de DFBA pode ser de 0,05 % em peso.
[0063] O veículo de formulação inclui pelo menos um agente de suspensão. Uma classe de agentes de suspensão são polímeros preparados a partir de pelo menos cerca de 90%, ou a partir de pelo menos cerca de 95%, em peso, com base no peso total de monômeros presentes, de um ou mais monômeros monoetilenicamente insaturados contendo carboxila. Ácido acrílico é um monômero monoetilenicamente insaturados contendo carboxila adequado, mas outros monômeros contendo carboxila etilenicamente insaturados polimerizáveis podem ser utilizados. Estes incluem: ácido metacrílico, ácido etacrílico, ácido β-metilacrilico (ácido crotônico), ácido cis-a- metilcrotônico (ácido angélico), ácido trans-a-metilcrotônico (ácido tíglico), ácido a- butilcrotônico, ácido a-fenilacrílico, ácido a-benzilacrílico, ácido a-ciclohexilacrílico, ácido e-fenilacrílico (ácido cinâmico), ácido coumárico (ácido o-hidróxi-cinâmico), ácido umbélico (ácido p-hidroxicoumárico), e seus semelhantes, que podem ser usados além, ou ao invés, do ácido acrílico.
[0064] Os polímeros contendo carboxila preparados a partir destes monômeros monetilenicamente insaturados podem ser levemente reticulados utilizando-se uma pequena porcentagem, isto é, de cerca de 0,5% a cerca de 5%, ou de cerca de 0,2% a cerca de 3 %, com base no peso total de monômeros presentes, de um agente de reticulação polifuncional. Tais agentes de reticulação incluindo monômeros de reticulação bifuncionais de poliéter não polialquenílico, tais como: divinil glicol; 3,4- dihidróxi-hexa-1,5-dieno; 2,5-dimetil-1,5-hexadieno; divinilbenzeno; N,N- dialilacrilamida; N,N-dialilmetacrilamida; e seus semelhantes.
[0065] Vários polímeros levemente reticulados são comercialmente disponíveis, ou podem ser geralmente preparados pela polimerização em suspensão ou emulsão, usando catalisadores de polimerização de radical livre convencionais. No geral, tais polímeros variarão no peso molecular de cerca de 250.000 a cerca de 4.000.000, ou de cerca de 500.000 a cerca de 2.000.000.
[0066] Os polímeros levemente reticulados podem ser fabricados a partir de um monômero ou monômeros contendo carboxila como o único monômero monoetilenicamente insaturado presente, junto com o agente ou agentes de reticulação. Eles também podem ser polímeros em que até cerca de 40 %, ou dentro da faixa de cerca de 0 % a cerca de 20 % em peso, do monômero ou monômeros contendo carboxila monoetilenicamente insaturado(s) foram substituídos por um ou mais monômeros contendo carboxila não monoetilenicamente insaturados contendo apenas substituintes fisiológica e oftalmologicalmente inócuo, incluindo ésteres do ácido acrílico e metacrílico tal como metacrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila, acrilato de 2-etilhexila, acetato de vinila, metacrilato de 2-hidroxietila, acrilato de 3-hidroxipropila, e seus semelhantes.
[0067] Vários polímeros contendo carbóxi levemente reticulados são conhecidos na técnica. Por exemplo, aqueles divulgados em Robinson Pat. U.S. No. 4.615.697, Publicação Internacional No. WO 89/06964, e Davis et al Pat. U.S. No. 5.192.535. Um exemplo de polímeros levemente reticulados são polímeros do ácido acrílico em que o monômero de reticulação é 3,4-dihidroxihexa-1,5-dieno ou 2,5-dimetilhexa-1,5- dieno.
[0068] Uma outra classe de polímeros levemente reticulados é de polímero contendo carboxila preparado pela polimerização em suspensão de ácido acrílico e divinil glicol, incluindo NOVEON AA-1 policarbofila (disponível da Lubrizol). Outros polímeros contendo carbóxi levemente reticulados incluem vários carbômeros, tais como carbômeros de Carbopol (disponíveis da Lubrizol). De acordo com vários aspectos, o agente de suspensão é um polímero de carboxivinila selecionado de policarbofila e carbômero.
[0069] O agente de suspensão serve para garantir que o ingrediente ativo oftálmico permaneça em suspensão no veículo de formulação. O veículo de formulação fornece uma suspensão estável na armazenagem do ingrediente ativo oftálmico, tal como na forma de um gel. Entretanto, uma vez instilado no olho como gotas oculares, o gel gradualmente passa para uma forma líquida, isto é, perde o seu caráter de gel devido às propriedades de adelgaçamento pelo cisalhamento do gel. A seguir da instilação, as pálpebras aplicam o cisalhamento à formulação quando o olho pisca, e este cisalhamento reduz drasticamente a viscosidade, evitando deste modo a sensação grudenta, “pegajosa” como encontrado em muitos unguentos e gotas oculares pretendidas permanecer na forma de gel enquanto no olho. Entretanto, uma vez que o movimento das pálpebras cessa, eliminando deste modo a força de cisalhamento, a viscosidade não é mais reduzida, ajudando a manter residência da formulação no olho. Eventualmente, o gel passa totalmente para líquido. Em certos aspectos, a suspensão oftálmica tem um limite de escoamento, ponto abaixo do qual a composição é um gel sólido, de 2 a 8 Pascais, e mais adequadamente de 3 a 5 Pa.
[0070] O termo “estável na armazenagem” indica que o API permanecerá eficazmente colocado em suspensão no veículo de formulação durante um período prolongado de tempo sem que se tenha que agitar ou sacudir a composição embalada. Em outras palavras, a agitação da formulação na sua embalagem não é requerida para recolocar em suspensão o API no veículo de formulação. Ao contrário, as suspensões não estáveis na armazenagem requerem que um usuário agite a composição embalada antes da instilação de modo que o API seja uniformemente distribuído no veículo carregador; entretanto, se o usuário esquecer de agitar a embalagem, o usuário pode não instilar uma dosagem compatível e apropriada.
[0071] Consequentemente, as suspensões oftálmicas estáveis na armazenagem desta invenção consistentemente liberarão 90% a 110% de uma dosagem predeterminada de ativo farmacêutico por gota ocular, sem que um paciente tenha que agitar a suspensão no seu recipiente.
[0072] De acordo com vários aspectos, a composição é estável na armazenagem na sua embalagem durante pelo menos um ano, caso em que a meia vida do produto é um ano. De acordo com outros aspectos, a composição é estável na armazenagem na sua embalagem durante pelo menos dois anos, caso em que a meia-vida do produto é de dois anos.
[0073] De acordo com vários aspectos, o veículo de formulação inclui um derivado de celulose não iônico como um agente de suspensão suplementar. Os agentes representativos incluem hidroxipropilmetil celulose (“HPMC”) ou hidroxipropilcelulose (“UPC”).
[0074] As formulações de veículo aqui descritas também podem incluir vários outros ingredientes, incluindo, mas não limitado aos tensoativos, agentes de tonicidade, tampões, preservantes, agentes de quelação, co-solventes e agentes formadores de viscosidade.
[0075] Os tensoativos que podem ser usados são agentes ativos na superfície que são aceitáveis para aplicações oftálmicas. Os agentes ativos na superfície úteis incluem polissorbato 80 (tal como o tensoativo Tween® 80 da ICI America Inc), tiloxapol, e vários tensoativos de poloxâmero incluindo poloxâmero 188 (tal como o tensoativo Pluronic® F-68 disponível da BASF) e poloxâmero 407 (tal como Pluronic®F 127 disponível da BASF). Estes tensoativos são condensados de óxido alcalino não iônico de um composto orgânico que contém grupos hidroxila. A concentração na qual o agente ativo de superfície pode ser usado é apenas limitado pela neutralização dos efeitos bactericidas sobre os preservantes acompanhantes (se presentes), ou pelas concentrações que podem causar irritação ocular.
[0076] Vários agentes de tonicidade podem ser utilizados para ajustar a tonicidade da formulação. Os exemplos são cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio e dióis não iônicos, tais como glicerol e propileno glicol, dextrose e/ou manitol. Estes agentes podem ser adicionados à formulação para se aproximar da tonicidade fisiológica. Uma tal quantidade de agente de tonicidade variará, dependendo do agente particular a ser adicionado. No geral, entretanto, as formulações terão um agente de tonicidade em uma quantidade suficiente para causar a formulação final para ter uma osmolalidade oftalmicamente aceitável (geralmente de cerca de 150 a 450 mOsm/kg). De acordo com vários aspectos, um agente de tonicidade não iônico que também funciona como um demulcente pode ser utilizado.
[0077] Um sistema de tampão apropriado pode ser adicionado às formulações para prevenir oscilação do pH sob as condições de armazenagem. Tais tampões incluem tampões de fosfato (por exemplo, diidrogeno fosfato de sódio), tampões de acetato (por exemplo, acetato de sódio), tampões de citrato (por exemplo, citrato de sódio e/ou ácido cítrico) e tampões de borato (por exemplo, borato de sódio e/ou ácido bórico). A concentração particular do tampão variará, dependendo do agente específico utilizado.
[0078] Produtos oftálmicos tópicos são tipicamente embalados na forma de dose múltipla, caso em que um preservante é geralmente requerido para prevenir a contaminação microbiana durante o uso. Os preservantes adequados incluem: biguanidas, peróxido de hidrogênio, produtores de peróxido de hidrogênio, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, brometo de benzododecínio, álcool feniletílico, ácido sórbico, poliquatérnio-1, e outros agentes conhecidos na técnica. Tais preservantes são tipicamente utilizados em um nível de 0,001 a 1 % (p/p). Um agente de quelação, tal como edetato dissódico, pode ser incluído para realçar a eficácia do agente antimicrobiano usado como o preservante. No caso onde a suspensão oftálmica é embalada em uma forma de dosagem unitária, a suspensão estéril geralmente não requer um preservante.
[0079] Os co-solventes ou agentes formadores de viscosidade suplementares podem ser adicionados aos veículos de formulação. Tais materiais podem ser incluídos para fornecer lubrificação, para tornar o veículo de formulação próximo da consistência das lágrimas endógenas, para ajudar na formação de lágrima natural, ou de outro modo para fornecer alívio temporário de sintomas e condições de olho seco na administração ocular. Agentes formadores de viscosidade suplementares incluem polióis poliméricos, tais como, polietileno glicol, dextranos tais como dextrano 70, proteínas solúveis em água tais como gelatina, álcoois polivinílicos, polivinilpirrolidonas, e polissacarídeos tais como o ácido hialurônico e seus sais e sulfato de condroitina e seus sais.
[0080] Uma suspensão em gel representativa desta invenção compreende ou consiste essencialmente de, ou consiste da seguinte composição:
[0081] De acordo com vários aspectos, uma suspensão de gel compreende ou consiste essencialmente de, ou consiste da seguinte composição:
[0082] De acordo com vários outros aspectos, uma suspensão de gel compreende ou consiste essencialmente de, ou consiste da seguinte composição:
[0083] Uma primeira composição, de acordo com vários aspectos, compreende ou consiste essencialmente de, ou consiste da seguinte Composição A: (a) Como a Solução de BAK é aquosa a 50 %, a concentração final em BAK é de 0,03 mg/ml.
[0084] De acordo com outros aspectos, uma suspensão de gel compreende ou consiste essencialmente de, ou consiste da seguinte composição:
[0085] Uma outra composição, de acordo com vários aspectos, compreende ou consiste essencialmente de, ou consiste da seguinte Composição B: (a) Como a Solução de BAK é aquosa a 50 %, a concentração final em BAK é de 0,03 mg/ml.
[0086] Composições adicionais, Composições C e D, compreendem, consistem essencialmente de, ou consistem de:
[0087] Composições adicionais, Composições E e F, compreendem, consistem essencialmente de, ou consistem de:
(a) Como a Solução de BAK é aquosa a 50 %, a concentração final em BAK é de 0,03 mg/ml.
[0088] Como mencionado, a suspensão oftálmica desta invenção compreende um ingrediente ativo oftálmico colocado em suspensão em um veículo de formulação, em que o ingrediente ativo oftálmico está presente como partículas que têm Dv90 < 5 μm e Dv50 < 1 μm. Dv90 é o diâmetro de partícula abaixo do qual as partículas tendo 90 % do volume acumulativo de todas as partículas estão presentes, e Dv50 é o diâmetro de partícula abaixo do qual as partículas tendo 50 % do volume acumulativo de todas as partículas estão presentes. Dv90 e Dv50 podem ser medidos pelas técnicas de difração de luz geralmente conhecidas na técnica.
[0089] A difração de luz (LD) é um método conhecido para determinar o tamanho da partícula de materiais que são colocados em suspensão em um líquido ou dispersos em ar. A técnica utiliza o princípio da difração de luz onde as partículas difratarão (dispersarão) luz nos ângulos que são inversamente proporcionais aos seus diâmetros. Isto quer dizer, as partículas grandes difratarão luz em ângulos pequenos enquanto as partículas pequenas difratarão luz em ângulos maiores. Na prática, instrumentos comercialmente disponíveis incluem uma fonte de luz, tal como um laser de baixa potência, ilumina as partículas passando através de uma zona de medição dentro de uma célula de amostra. O cone de luz difratada produzido onde o feixe interage com as partículas produz um padrão de difração estacionário que é focalizado nos detectores, tais como dois arranjos detectores ópticos. Os detectores são tipicamente compostos de uma série de fotoelementos eletronicamente separados dispostos para medir a dispersão radial de energia luminosa. A quantidade e direção da luz que colide nestes detectores são eletronicamente codificadas e transmitidas para um computador para o processamento. Tomando-se uma medição em um período adequado de tempo e usando um fluxo contínuo de partículas através da área iluminada, um perfil de difração de luz representativo é obtido.
[0090] Depois de medir o padrão de difração, os instrumentos de medição comercialmente disponíveis geralmente incluem uma CUP e software que analisa a medição do padrão de difração, medição de fundo e qualquer informação requerida introduzida pelo operador (por exemplo, índices refrativos, forma da partícula, esférica ou irregular) para calcular um modelo de distribuição de tamanho que “melhor se ajuste” ao perfil do padrão de difração observado. Uma vez que este “melhor ajuste” seja obtido, o instrumento geralmente fornecerá uma impressão ou exibição dos parâmetros de distribuição de tamanho que caracteriza o modelo. Tipicamente, os resultados são dados em termos de uma distribuição do tamanho de volume. por exemplo, Dv10 = x, Dv50 = y, Dv90 = z, etc.
[0091] Para as suspensões oftálmicas desta invenção, uma técnica de medição apropriada é como segue. 5 gramas do gel são pesados dentro de um béquer de vidro de fundo chato. 208 gramas de um dispersante salino a 6 % são adicionados ao béquer. Os conteúdos do béquer são magneticamente agitados, e a ponta de um processador ultrassônico é imersa abaixo da superfície dos conteúdos, e os conteúdos são sonificados enquanto os conteúdos são agitados. Uma porção de aproximadamente 3 ml da amostra agitada, sonificada é retirada, e a porção inteira é imediatamente dispensada no vaso de recirculação do instrumento de difração de luz, que contém dispersante recirculado. Se necessário, porções adicionais da suspensão de amostra podem ser adicionadas até atingir um valor de transmissão de 0,92-0,96. A coleta do padrão de difração da amostra é iniciada dentro de minutos depois da adição final da suspensão de amostra ao recirculador. A distribuição de tamanho desejada (por exemplo, Dv10, Dv50, Dv90) é gerada pelo software do instrumento. Um exemplo de um instrumento é o analisador difrativo a laser S3500 disponível da Microtrac (York, PA, USA e Krefeld, Alemanha).
[0092] Ingredientes ativos oftálmicos com tais tamanhos de partícula podem ser obtidos pelos métodos geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, uma pasta fluida aquosa, contendo o ativo e o veículo de formulação, pode ser submetida à micronização fluida ou moagem com bolas, durante um tempo adequado para se obter o tamanho de partícula desejado. Técnicas representativas para a micronização fluida e moagem com bolas são fornecidas no Exemplo 1. No Exemplo 1, a moagem com bolas foi otimizada para fornecer um ingrediente ativo oftálmico com o tamanho de partícula desejado, mas outros métodos, ou variações dos métodos de moagem com bolas descritos, podem ser utilizados.
[0093] A invenção será agora descrita ainda por via dos diversos exemplos que são pretendidos descrever mas não limitar o escopo da invenção definida pelas reivindicações aqui.
[0094] Nos experimentos seguintes, duas opções para a redução do tamanho de partícula de API foram investigadas: um microfluidizador homogeneizador de alta pressão e moagem com bolas. O microfluidizador homogeneizador de alta pressão utilizado foi o microfluidizador modelo M-110EH da Microfluidics. Adicionalmente, vários veículos para a moagem foram investigados. As análises do tamanho de partícula foram determinadas pela difração de luz (LD) a menos que de outro modo indicado.
[0095] Em um primeiro conjunto de experimentos, os estudos foram conduzidos com o microfluidizador. Como resumido na Tabela 1, várias formulações utilizaram 10 % de etabonato de loteprednol (LE) em 1 % de Polissorbato 20 (Tw20) e 0,5 % de ácido bórico com vários outros excipientes, incluindo o tensoativo Tiloxapol (Tilox), o tensoativo Pluronic F68 (F68), e cloreto de benzalcônio (BAK). Adicionalmente, uma formulação incluindo 1 % de HPMC (hidroxipropilmetil celulose) e 0,2 % de BAK foi testada. Os resultados são mostrados na Tabela 1. Foi determinado a partir deste experimento que o Polissorbato 20 não foi um excipiente clínico para a moagem. Tabela 1 Distribuição do tamanho de partícula da Moagem LE em Polissorbato 20
[0096] Em um outro conjunto de experimentos, quatro veículos de moagem foram testados, cada um contendo 10 % de LE como o API. Adicionalmente, os veículos de moagem contiveram os seguintes: A -- 0,5 % de ácido bórico, 0,2 % de BAK, 0,5 % de HPMC E3 B -- 0,5 % de ácido bórico, 0,2 % de BAK, 0,5 % de Poloxâmero 407 C -- 0,5 % de ácido bórico, 0,2 % de BAK, 0,5 % de PVP C30 D -- 0,5 % de ácido bórico, 0,5 % de CMC LV; 0,2 % de Poloxâmero 407
[0097] As amostras foram moídas no microfluidizador durante 20 minutos em uma maneira recirculante a 25k psi (172,5 MPa). A amostra B, contendo poloxâmero 407 com BAK tem a distribuição mais estreita e a mais monomodal, como observado na Figura 1. A amostra D, contendo CMC/Poloxâmero, pareceu maior e altamente agregada.
[0098] Em um outro conjunto de experimentos, a concentração de API foi testada quanto ao seu efeito sobre a moagem. Veículos similares à Amostra B acima, contendo 0,5% de Ácido bórico + 0,5% de Poloxâmero 407 + 0,2% de BAK, foram utilizados com 10%, 20% ou 30% de LE. As pastas fluidas foram similarmente conduzidas em uma maneira recirculante no microfluidizador a 25k psi (172,5 MPa). As amostras foram tiradas para a análise do tamanho da partícula em intervalos de 10 minutos, 20 minutos e 30 minutos. A amostra de 30 minutos com 10% de LE teve resultados adequados. As amostras com concentrações mais altas de API não pareceram ser mais eficientes. Os resultados são relatados na Figura 2.
[0099] A partir de experiência anterior com a moagem com bolas, foi conhecido que o uso de BAK durante a moagem com bolas pode causar agregação. Consequentemente, isto foi testado com LE pela moagem da suspensão de LE a 30% (contendo 0,5 % de Poloxâmero 407 + 0,2 % de BAK) com bolas de 0,5 mm de óxido de zircônio (ZrO2) durante 20 minutos em um misturador Flacktek. Pela microscopia óptica, a distribuição de tamanho da partícula pareceu pior. Isto pode ter sido devido à recristalização visto que o frasco se tornou muito quente. Para controlar melhor a temperatura durante a moagem, a amostra foi colocada em um agitador oscilante e agitada durante a noite. Uma amostra adicional contendo 30 % de LE com Poloxâmero 407 mas nenhum BAK também foi colocada no agitador oscilante. O tamanho de partícula de ambas as amostras moídas com bolas foi menor do que as amostras de 30 minutos no microfluidizador (contendo 0,5 % de Poloxâmero 407 + 0,2% de BAK), sem nenhuma diferença discernível para as amostras moídas com bola com e sem BAK. Os dados estão resumidos na Figura 3.
[00100] Para investigar ainda mais se a moagem no microfluidizador forneceria um tamanho de partícula comparável como a moagem com bolas, um estudo adicional foi conduzido usando os 10 % de LE no veículo de Poloxâmero/BAK, com as pastas fluidas moídas no microfluidizador a 25k psi (172,5 MPa) até 180 minutos. As amostras foram tiradas em intervalos de 30 minutos. Em 90 minutos, um tamanho de partícula de Dv90 menor do que 1 μm foi obtido. Tempo de moagem adicional lentamente reduziu ainda mais o tamanho de partícula mas não produziu os tamanhos de partícula menores alcançáveis pela moagem com bolas. Os resultados são relatados na Figura 4.
[00101] Visto que os experimentos acima indicaram que tamanhos de partícula menores foram obtidos pela moagem com bolas, trabalho adicional foi feito para otimizar ainda mais o processo de moagem com bolas.
[00102] A Figura 5 relata a distribuição de tamanho da partícula das seguintes amostras moídas com bola, agitadas em um agitador oscilante durante 16 horas com os tamanhos de bolas de ZiO2 indicados: A -- 20 % de LE, 8% de poloxâmero F127 -- bolas com 2,0 mm B -- 20 % de LE, 2% de poloxâmero F127 -- bolas com 1,0 mm C -- 20 % de LE, 2% de poloxâmero F127 -- bolas com 0,5 mm D -- 22 % de LE, 2,2% de poloxâmero F127, 0,225% de BAK -- bolas com 0,5 mm E -- 20 % de LE, 2,2 % de poloxâmero F127, 0,225% de BAK -- bolas com 1,0 mm F -- 20 % de LE, 2,2 % de poloxâmero F 127, 0,225% de BAK -- bolas com 2,0 mm
[00103] A menor distribuição de tamanho da partícula foi obtida com as bolas com 0,5 mm. O uso de BAK na pasta fluida de moagem não teve nenhum efeito imediato sobre o tamanho da partícula.
[00104] A Figura 6 relata a distribuição de tamanho da partícula de pastas fluidas moídas com bola contendo 30 % de LE, poloxâmero 407 e BAK, e a Figura 7 relata a distribuição de tamanho da partícula de pastas fluidas moídas com bola contendo 30 % de LE e poloxâmero 407 mas nenhum BAK, no Tempo = 0 e depois de três semanas (T = 3 semanas). A amostra com BAK (Figura 6) mostrou o crescimento da partícula, ao passo que não houve nenhuma mudança significante na pasta fluida sem BAK (Figura 7).
[00105] Adicionalmente, a razão de API:Tensoativo foi estudada. As amostras foram feitas contendo 30 % de LE + 0,714 % de Ácido bórico + Poloxâmero 407 (tensoativo Pluronic F127) para se obter razões de LE:Poloxâmero de 20:1, 10:1 e 5:1. As amostras foram moídas com bolas de ZiO2 de 0,5 mm em um agitador oscilante durante a noite. Os resultados estão resumidos na Figura 8. A concentração de poloxâmero mais baixa mostrou melhores resultados do que as concentrações mais altas (nada disto contradiz a informação de um artigo da literatura (Liu et al., “Nanosuspensions of poorly soluble drugs: preparation and development by wet milling”, Int. J. of Pharm 411(1-2): 215-222, 2011).
[00106] Amostras adicionais a 30 % de LE foram feitas usando 30:1, 40:1 e 50:1 razões de LE:Poloxâmero. As amostras de 20:1, 30:1 e 40:1 mostraram tamanhos de partículas similares depois de 17 horas de moagem (Figura 9). Estas três amostras foram depois moídas por um adicional de 17 horas. Depois de um total de 34 horas de moagem, a amostra 40:1 tornou-se maior e possivelmente bimodal devido a uma quantidade insuficiente de tensoativo para o aumento na área superficial do LE. Tanto a amostra 30:1 quanto a 20:1 continuaram ficar melhores com o tempo, com a amostra 20:1 obtendo o menor tamanho da partícula (Figura 10).
[00107] Os presentes inventores reconheceram que as partículas submícrons de LE em uma formulação de policarbofila não são fisicamente estáveis e tendem a agregar com o tempo. Acredita-se que o polímero de policarbofila forme um tipo de malha aberta de estrutura que produz um gel adegalçado por cisalhamento mas permite o movimento não impedido de partículas dentro da matriz. Ao contrário, a hidroxipropilmetil celulose (HPMC) forma uma estrutura mais compacta que pode realçar a viscosidade dentro da matriz policarbofílica reduzindo o movimento da partícula. Também, a HPMC inibe a nucleação estabilizando partículas pequenas pela redução do efeito de amadurecimento de Oswald. Consequentemente, este estudo foi planejado para entender a contribuição do realce da viscosidade e inibição da nucleação sobre as propriedades de estabilização da hidroxipropilmetil celulose (HPMC), especialmente HPMC E4M, e outros estabilizantes potenciais.
[00108] Várias amostras de 0,38 % de gel de LE foram feitas utilizando policarbofila junto com 0,25 % de HPMC E4M ou outros estabilizantes. As pastas fluidas foram moídas com bola como no Exemplo 1. Estas amostras foram depois colocadas em frascos de vidro e incubadas a 25 °C e 40 °C. Em vários pontos de tempo as amostras foram removidas e testadas quanto ao tamanho da partícula pela técnica da difração de luz. O tamanho das partículas depois de 8,5 meses, armazenadas a 40 °C, são relatadas na Tabela 2: VMD denota diâmetro médio volumétrico, e Dv95 denota o diâmetro de partícula abaixo do qual as partículas tendo 95 % do volume acumulativo de todas as partículas caem. A Tabela 2 resume os estabilizantes que funcionaram para realçar a viscosidade e/ou inibir a nucleação. Tabela 2 P = Protegido MP = Moderadamente Protegido NP = Não protegido
[00109] A titulação de HPMC E4M mostra que uma concentração crítica mínima de aproximadamente 0,05 % foi necessária para estabilizar as partículas LE submícron. A amostra de HPMC E3LV tem propriedades de inibição de nucleação similar como a HPMC E4M mas fornece realce de viscosidade mais baixo, e mostra proteção moderada similar à amostra de 0,05 % de HPMC E4M. A amostra de polivinil pirrolidinona (PVP) fornece realce de viscosidade e exibe resultados similares à amostra sem estabilizador. A carboximetil celulose (CMC) é um agente de suspensão conhecido fornecendo tanto realce da viscosidade quanto atividade de superfície. O grau usado aqui tem baixa viscosidade. Esta amostra também exibe resultados similares à amostra sem estabilizante. O estabilizante Soluplus® (disponível da BASF), contendo um copolímero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinila- polietileno glicol, é um inibidor de nucleação forte sem nenhum realce da viscosidade. Esta amostra mostra estabilidade similar à amostra de 0,25 % de HPMC E4M.
[00110] Este estudo mostra a combinação ideal de realce da viscosidade e a inibição de nucleação foi fornecida pela HPMC, especialmente de grau E4M, e este agente de suspensão suplementar foi eficaz para estabilizar as partículas submícrons.
[00111] A eficácia dos corticoesteróides tópicos podem ser limitados pela sua dissolução e tempo de residência na superfície ocular. Este estudo examinou a dissolução e características viscoelásticas da Composição A (contendo partículas submícrons de LE, 0,38%) quando comparadas ao gel de LE comercial, Gel Oftálmico Lotemax®, 0,5%.
[00112] As medições de limite de escoamento e reologia oscilatória foram realizadas usando um reômetro da TA Instruments adaptado com um rotor de palheta e copo contendo 40 g de produto não diluído a 25 °C. A dissolução de Partículas Submícrons de LE (diâmetro de 0,6 μm) e as partículas mícronizadas de LE (diâmetro de 3 μm usado no Gel Oftálmico Lotemax®, 0,5 %) foram medidas a 200 % de saturação em PBS/0,45 % de SDS usando um testador de dissolução VanKel. A dissolução também foi determinada em um ensaio de fluxo direto simulando o fluxo lacrimal no olho. 8 ml de suspensão submícron ou micronizada de LE foi misturada com 3 ml de PBS/3,75% de BAK. PBS/3,75% de BAK foi depois fluído através da suspensão de LE diluída a 10 ml/min. Amostras foram tiradas do derramamento e a quantidade de LE dissolvida foi determinada pela HPLC. Este método simula um volume lacrimal de 11 μl com uma taxa de fluxo de 10 μl/min.
[00113] A análise de reologia de gel de LE submícron a 0,38% mostra um limite de escoamento de aproximadamente 4 Pa, confirmando que a estrutura do gel é similar ao Gel Oftálmico Lotemax®, 0,5%. Houve um aumento de 2,6 vezes na dissolução com o LE submícron (0,38%) quando comparada ao LE (0,5%) em 30 segundos. A amostra submícron a 0,38% atingiu a saturação em aproximadamente 1,5 minuto comparado com aproximadamente 5 minutos para a amostra micronizada 0,5. No modelo de fluxo direto houve um aumento na dissolução em um período de tempo mais longo para o LE submícron vs. micronizado. A comparação da AUC da curva de concentração vs. tempo na concentração de medicamento crescente indicou que houve um aumento global de 1,3 vezes na taxa de dissolução com a formulação submícron de 0,38 % vs. a mícronizada de 0,5%.
[00114] Consequentemente, o gel de LE submícron, 0,38% (Composição A) tem características viscoelásticas similares como Gel Oftálmico Lotemax® 0,5%, e portanto foi esperado ser estável na armazenagem, não sedimentar, e fornecer liberação de medicamento uniforme do recipiente.
[00115] O propósito deste estudo foi avaliar o efeito do tamanho da partícula sobre as farmacocinéticas (PK) oculares do etabonato de loteprednol (LE) a seguir de uma única Administração Ocular Tópica aos coelhos Dutch Belted, e determinar se uma concentração mais alta de LE fornece exposição ocular aumentada. Lotemax® Gel (gel oftálmico de Etabonato de loteprednol 0,5 %) (LE) é um corticoesteróide potente em uma formulação de gel com base em policarbofila aprovada para o tratamento de dor pós operatória e inflamação a seguir da cirurgia ocular. Esta investigação foi planejada para avaliar o efeito do tamanho da partícula reduzido na PK ocular de LE a seguir de uma única Administração Ocular Tópica aos coelhos Dutch Belted. Uma terceira formulação que conteve as mesmas partículas de um determinado tamanho de LE como a formulação comercial mas em uma concentração mais alta também foi avaliada para determinar se uma dose mais alta de LE fornece exposição ocular aumentada. Lotemax® Gel foi usado como a formulação comparadora.
[00116] Um total de 108 coelhos Dutch Belted machos foram usados neste estudo farmacocinético não GLP, não cruzado. Os coelhos foram aproximadamente com 7 a 8 meses de idade e pesando entre 1,56 e 2,69 kg. Antes do início do estudo, os animais foram aleatoriamente designados a um de quatro grupos de estudo. No dia da dosagem, os animais receberam uma única dose ocular tópica de 35 μl contendo a formulação apropriada em cada olho. • Os animais no Grupo 1 receberam uma formulação em gel a 0,38 % preparada com partículas de tamanho submícron de LE (Formulação 1) • Os animais no Grupo 2 receberam uma formulação em gel a 0,38 % que conteve partículas mícronizadas de LE (Formulação 2) • Os animais no Grupo 3 receberam uma formulação em gel a 0,75 % que teve o mesmo tamanho de partícula como o produto de Lotemax® Gel corrente (Formulação 3). • Os animais no Grupo 4 receberam o produto comercializado Lotemax® Gel (0,5 %) (Formulação 4).
[00117] Os animais foram observados durante toda a duração do estudo quanto à saúde geral e aparência. Nos intervalos de tempo predeterminados depois da dosagem, os animais foram eutanizados e as amostras de tecido ocular selecionadas foram coletadas. As concentrações de LE nos tecidos oculares foram determinadas pela LC/MS/MS. Todos os procedimentos em vida foram conduzidos na PharmOptima (Portage, MI). A bioanálise de amostras de tecido ocular foi conduzida na Bausch + Lomb (Rochester, NY). As formulações experimentais foram preparadas pela Bausch + Lomb Formulations Development e enviadas para o local de teste como materiais prontos para o uso. Lotemax® Gel foi fornecido pela Bausch + Lomb (Tampa, FL). Os detalhes das formulações de teste são fornecidos na Tabela 4-1. Tabela 4-1 Resumo da Formulação de Etabonato de Loteprednol
[00118] Uma examinação oftálmica foi realizada em ambos os olhos de todos os animais de estudo antes da remessa do vendedor para a instalação de teste. A examinação consistiu de uma avaliação do segmento anterior do olho usando um microscópio binocular de lâmpada de fenda para verificar que não houve nenhuma anormalidade oftálmica pré-existente que interferiria com o resultado do estudo. Na chegada na instalação de teste, uma examinação visual foi realizada em todos os animais para confirmar que eles estavam em boa saúde. Os animais foram depois pesados e aleatoriamente designados a um de quatro grupos de estudo de 27 animais cada um usando um gerador de número aleatório.
[00119] No dia da dosagem, os animais (alimentados) receberam uma única administração tópica de 35 μl da formulação de teste apropriada em cada olho. Os animais no Grupo 1 receberam uma formulação em gel a 0,38% preparada com partículas de tamanho submícron de LE (também aludida como Formulação Submícron e Formulação). Os animais no Grupo 2 receberam uma formulação em gel a 0,38% que conteve partículas mícronizadas de LE (também aludidas como Formulação Mícronizada e Formulação 2). Os animais no Grupo 3 receberam uma formulação em gel a 0,75% que teve o mesmo tamanho de partícula como o produto Lotemax® Gel corrente (também aludido como Formulação Não Modificada e Formulação 3), e os animais no Grupo 4 receberam Lotemax® Gel (0,5%) (também aludido como Comparador e Formulação 4). As formulações não foram agitadas antes da administração. As doses foram instiladas dentro do saco conjuntivo inferior de cada olho usando uma pipeta de deslocamento positivo Gilson M-50 calibrada. Imediatamente depois da dosagem, as pálpebras foram suavemente mantidas fechadas por vários segundos para facilitar a distribuição uniforme da substância de teste sobre a superfície do olho e para minimizar escorrimento. Os animais foram observados durante toda a duração do estudo quanto à saúde geral e aparência.
[00120] Em intervalos de tempo predeterminados depois da dosagem, os animais (n = 3/ grupo/tempo de coleta) foram humanamente eutanizados pela overdose intravenosa de pentobarbital sódico e os tecidos oculares foram coletados de cada olho. O fluido lacrimal (coletado usando tiras lacrimais Schirmer), Conjuntiva Bulbar, e humor aquoso (coletado usando uma agulha e seringa) foram coletados in situ, enquanto que a córnea e iris/corpo ciliar foram coletados uma vez que os olhos foram enucleados e rapidamente congelados em nitrogênio líquido. As amostras de tecido foram coletadas em 0,0833 (5 min), 0,25 (15 min), 0,5 (30 min), 1, 2, 4, 8, 12, e 24 horas depois da dosagem. As amostras de tecido ocular foram armazenadas congeladas até serem enviadas em gelo seco para as instalações da Bausch+Lomb. Na chegada, as amostras foram mantidas a ou abaixo de -20 °C até a bioanálise.
[00121] As concentrações de LE nos tecidos oculares foram determinados pela LC/MS/MS. Para o propósito de calcular as concentrações médias, um valor de 1/2 do limite inferior de quantificação (LLQ) foi designado para todas as amostras com concentrações abaixo do LLQ (BLQ). Além disso, qualquer amostra com uma concentração medida que fosse BLQ e pelo menos 10 vezes abaixo da concentração média ou maior do que 10 vezes acima da concentração média na respectiva reunião de amostra foi considerada uma atípica, e não incluída em nenhum dos cálculos. Com base nestes critérios, 17 (-8 %) das amostras de fluido lacrimal, 3 (-1 %) amostras da Conjuntiva Bulbar, 2 (-1 %) amostras da córnea, 3 (-1 %) amostras de humor aquoso, e 1 (-0,5 %) amostra da iris/corpo ciliar foram determinadas serem atípicas.
[00122] A análise farmacocinética dos dados da concentração de compósito vs. tempo foi realizada usando métodos não compartimentais no WinNonlin Professional® (versão 5.3, Pharsight Corporation, St. Louis, MO). Devido à natureza destrutiva do regime de amostragem utilizado neste estudo, os dados compósitos médio foram usados na análise de PK. As vezes de coleta de amostra nominal foram usadas na análise de PK. Os parâmetros de PK incluindo concentração máxima (Cmax) e o tempo no qual a concentração máxima foi observada (Tmax) foram determinados diretamente dos perfis da concentração vs. tempo. As estimativas da área sob a curva da concentração vs. tempo (AUC(0-24h)) e do erro padrão correspondente (SE) foram calculadas usando o método do trapezóide linear em WinNonlin e/ou Microsoft Excel (2010).
[00123] Para determinar se a exposição para LE nos tecidos oculares a seguir da administração das formulações experimentais (Formulações 1-3) variou significantemente da exposição obtida com o produto comercial (Formulação 4), as estimativas de (AUC(0-24h)) e SE foram comparadas usando o teste t de Welch como demonstrado por Schoenwald (1987) e Tang-Liu e Burke (1988). Schoenwald RD, Harris RG, Turner D, et al. Ophthalmic bioequivalence of steroid/antibiotic combination formulations. Biopharm Drug Dispos. 1987; 8: 527-548; Tang-Liu DD, Burke PJ. The effect of azone on ocular levobunolol absorption: calculating the area under the curve and its standard error using tissue sampling compartments. Pharm Res. 1988; 5: 238241. Um teste t de Student bicaudado foi usado para determinar as diferenças significantes em Cmax depois que um teste F foi usado para determinar variação igual ou desigual entre valores de concentração individual em Cmax. As diferenças foram consideradas estatisticamente significantes quando o valor P calculado foi menor do que ou igual a 0,05. Todos os cálculos estatísticos foram realizados usando Microsoft Excel (2010).
[00124] Os valores de parâmetro farmacocinético obtidos para LE a seguir de um única Administração Ocular Tópica bilateral são apresentados na Tabela 4-2. Os dados de Média e concentração vs. tempo individuais são apresentados nas Figuras 11 até 25, onde BLQ indica nível abaixo da quantificação. Nas Figuras 21 a 24, o asterisco (*) indica estatisticamente significante (p<0,05) de Lotemax® Gel 0,5 % de LE. Um resumo dos dados da média e concentração vs. tempo individuais está apresentado nas Figuras 26 a 35; Nestas Figuras, o sobrescrito (a) indica um valor atípico aparente, o resultado individual diferiu em >10 vezes de outros resultados neste tempo de coleta, assim o valor não foi incluído nos cálculos. Nas Figuras 33 e 34, um sobrescrito (b) indica um resultado abaixo do limite inferior de quantificação, assim o valor igual a 1/2 do valor da LLQ foi designado para o propósito de calcular as estatísticas resumidas. Tabela 4-2 Valores de Parâmetros Farmacocinéticos para Etabonato de loteprednol A Seguir de uma Única Administração Ocular Tópica aos Coelhos Dutch Belted
Cmax: Concentração média máxima (± SD) observada depois da dosagem; Tmax: tempo Cmax foi observado; AUC(0-24h): Área média (± SE) sob a curva da concentração versus tempo do tempo de dosagem até 24 horas. (a) As estimativas de AUC e/ou erro padrão (SE) calculados no Excel (relatado) variam levemente dos valores obtidos no WinNonlin devido às diferenças de arredondamento. Nota: Para o Humor Aquoso, as unidades relevantes para Cmax e AUC são μg/ml e μg*h/ml, respectivamente.
[00125] Resumo do Método Bioanalítico - Os métodos de LC/MS/MS para a quantificação de etabonato de loteprednol (LE) em tecidos oculares de coelho Dutch Belted foram desenvolvidos na Bausch + Lomb. Os métodos foram avaliados quanto à precisão e exatidão, mas não foram totalmente validados ou compatíveis com GLP. No geral, o desempenho dos métodos analíticos foi julgado aceitável para sustentar este estudo de PK não clínico.
[00126] Um total de 1080 amostras de tecido ocular foi analisado com êxito em 6 rodadas bioanalíticas. As amostras consistiram de fluido lacrimal, Conjuntiva Bulbar, córnea, Humor Aquoso, e iris/corpo ciliar. Uma quantidade variável de 1:1 de acetonitrila:água foi adicionada à amostras de fluido lacrimal, Conjuntiva Bulbar, córnea, e iris/corpo ciliar usando um Tecan Freedom EVO 150. O volume de solvente foi ajustado para cada amostra com base no peso de amostra individual para garantir uma concentração de matriz constante para todas as amostras, padrões, e amostras de controle de qualidade. Todas as amostras foram sonificadas e turbilhonadas antes de transferir uma alíquota para uma placa de amostra de 96 reservatórios. Todas as amostras acima do HLQ foram diluídas 100X com
[00127] 1:1 acetonitrila:água. Dois conjuntos de pelo menos 8 padrões e 3 controles de qualidade (baixo, médio, e alto, em triplicata) junto com duas amostras ‘zero’ (matriz em branco com padrão interno) e 5 brancos de controle (matriz em branco) foram incluídas em cada rodada bioanalítica.
[00128] Um resumo da faixa bioanalítica para tecidos oculares de coelho Dutch Belted é fornecido na Tabela 4-3. Tabela 4-3 Resumo da Faixa Bioanalítica
[00129] Abreviações:
[00130] LLQ — limite inferior de quantificação
[00131] ULQ — limite superior de quantificação
[00132] NA — não aplicável
[00133] aConcentração nominal (ng/ml) de análito em 1:1 acetonitrila:água
[00134] bLimites aproximados de quantificação com base nos pesos teciduais médios. ULQ inclui um fator de diluição de amostra máximo usado.
[00135] Com a exceção do fluido lacrimal, a exposição ao LE foi similar ou maior do que em todos os tecidos oculares examinados a seguir da administração da concentração mais alta (0,75 %) da Formulação de LE Não Modificada (Formulação 3) comparada com Lotemax® Gel (Formulação 4). Na maioria dos casos, as diferenças observadas na exposição foram menos do que proporcional à dose (diferença de 1,0 a 2,5 vezes com base na Cmax e AUC(0-24h) e não estatisticamente significante.
[00136] Quando comparado ao Lotemax® Gel, a exposição ao LE a seguir da administração da formulação Mícronizada de 0,38 % (Formulação 2) foi 1,2 a 4,3 vezes mais baixa em todos os tecidos oculares examinados, com base na Cmax e AUC(0-24h). No fluido lacrimal e córnea, as diferenças na exposição foram estatisticamente significantes.
[00137] A Administração Ocular Tópica da formulação de concentração mais baixa (0,38 %) preparada com Partículas Submícrons de LE (Formulação 1) forneceu exposição significantemente maior (p < 0,05) ao LE no Humor Aquoso (1,9 a 2,5 vezes), e exposição similar ou levemente maior ao LE na iris/corpo ciliar (1,0 a 1,6 vezes) e córnea (1,0 a 1,3 vezes) comparado com Lotemax® Gel (Formulação 4), com base nos valores de Cmax e AUC(0-24h). A exposição ao LE foi mais baixa no fluido lacrimal (1,4 a 1,9 vezes) e significantemente mais baixa na Conjuntiva Bulbar (1,4 a 2,8 vezes), mas estes não são considerados tecidos alvos. Em resumo, com base nos valores de Cmax e/ou AUC(0-24h), a exposição ao LE foi significantemente maior no Humor Aquoso, similar ou na iris/corpo ciliar e córnea, e mais baixa no fluido lacrimal e Conjuntiva Bulbar a seguir da administração da formulação submícron a 0,38 % (Formulação 1) comparada ao Lotemax® Gel. A despeito da redução de 24 % na dose administrada, a exposição ao LE foi estatisticamente mais alta no Humor Aquoso, um tecido alvo chave, para a formulação submícron a 0,38 % (Formulação 1). Estes dados indicam que o tamanho de partícula submícron realça a penetração de medicamento nos tecidos oculares chaves.
[00138] As vezes de diferença para as formulações, quando comparadas ao Lotemax® Gel 0,5 % de LE, estão resumidas nas Tabelas 4-4 a 4-6. Tabela 4.4 - Vezes de Diferença -- Formulação 1 (0,38 % de LE Submícron) vs. Formulação 4 (0,5 % de Lotemax Gel) Tabela 4.5 - Vezes de Diferença -- Formulação 2 (0,38 % de LE Mícronizado) vs. Formulação 4 (0,5 % de Lotemax Gel) Tabela 4,6 - Vezes de Diferença -- Formulação 3 (0,75 % de LE Não Modificado) vs.
[00139] Formulação 4 (0,5 % de Lotemax Gel) Exemplo 5 - Investigação do Efeito do Tamanho de Partícula e Concentração sobre as Farmacocinéticas Oculares e Sistêmicas de Difluprednato de 21-Desacetila a Seguir de uma Única Administração Ocular Tópica de Difluprednato em uma Formulação de Gel aos Coelhos Dutch Belted
[00140] Um total de 135 coelhos Dutch Belted foram usados neste estudo farmacocinético. No dia da dosagem, os animais receberam uma única dose ocular tópica de 35 μl contendo a formulação apropriada em cada olho. Difluprednato (DFBA) é um promedicamento e é rapidamente hidrolisado para 21-desacetil DFBA depois da instilação ocular. Os métodos de LC/MS/MS para a quantificação de 21-desacetil DFBA em tecidos oculares e plasma de coelho Dutch Belted foram avaliados quanto à precisão e exatidão, mas não foram totalmente validados ou compatíveis com GLP. No geral, o desempenho dos métodos analíticos foi julgado aceitável para sustentar este estudo PK não clínico. • Formulação 5-1 -- 0,05 % de Suspensão de Gel de DFBA Submícron --correspondendo à Composição B com Dv50 de 0,2 μm e pH 6,1-6,2. • Formulação 5-2 -- 0,2 % de Suspensão de Gel de DFBA Submícron --Similar à Formulação 5-1 mas contendo 0,2 % de DFBA • Formulação 5-3 -- 0,8 % de Suspensão de Gel de DFBA Submícron --Similar à Formulação 5-1 mas contendo 0,8 % de DFBA • Formulação 5-4 -- 0,8 % de Suspensão de Gel de DFBA Mícronizada - - Similar à Formulação 5-3 mas contendo 0,8 % de DFBA com Dv50 de 3 μm • Formulação 5-5 -- emulsão oftálmica de difluprednato DUREZOL®, 0,05 % de DFBA, uma emulsão oftálmica preservada estéril
[00141] As Figuras 36-42 relatam as concentrações do metabólito de DFBA, difluprednato de 21-desacetila, em vários tecidos oculares e plasma. A Tabela 5.1 resume o efeito da formulação e tamanho de partícula de DFBA na exposição do metabólito em Humor Aquoso de coelho depois de Administração Ocular Tópica única de DFB A. A Tabela 5.2 resume o efeito da formulação e tamanho de partícula de DFBA sobre a exposição sistêmica de 21-desacetil DFBA no plasma depois da Administração Ocular Tópica única de DFBA. Tabela 5.1 -- O efeito da formulação e tamanho de partícula sobre a exposição de 21-desacetil DFBA no Humor Aquoso depois de uma Única Administração Ocular Tópica de DFBA aos Coelhos
Tabela 5.2 - O efeito da formulação e tamanho de partícula sobre a exposição sistêmica de 21-desacetil DFBA depois de uma Única Administração Ocular Tópica de DFBA aos Coelhos
[00142] As seguintes observações foram feitas deste estudo.
[00143] Uma única Administração Ocular Tópica de 0,05 % de DFBA com uma suspensão de gel de tamanho de partícula submícron (Formulação 5-1) levou a concentrações e exposição do metabólito ativo significantemente maior em todos os tecidos oculares, comparados ao produto de emulsão comercial de DFBA a 0,05 % (Formulação 5-5). Cmax e AUC aumentaram aproximadamente 3 vezes no Humor Aquoso.
[00144] A maior concentração da concentração e exposição de metabólito de DFBA foi encontrada na conjuntiva e córnea, seguida pela iris/corpo ciliar e Humor Aquoso.
[00145] A administração de concentrações crescentes de DFBA em uma formulação de gel submícron levou a um aumento na exposição do metabólito ativo no Humor Aquoso e outros tecidos oculares; entretanto, este aumento não foi proporcional com a dose. Não houve nenhuma diferença significante na Cmax no Humor Aquoso entre formulações de gel submícron nas concentrações crescentes.
[00146] Não houve nenhuma diferença significante entre as partículas submícron e mícronizadas em DFBA a 0,8 % (Formulações 5-3 e 5-4) em qualquer um dos tecidos oculares, exceto na iris/corpo ciliar.
[00147] A exposição sistêmica da Formulação 5-1 foi significantemente maior depois da administração tópica quando comparada com a formulação 5-5. A exposição sistêmica também aumentou com concentrações crescentes de DFBA (Formulações 5-2, 5-3 e 5-4).
[00148] Os estudos de estabilidade mostraram que a Composição A é estável na armazenagem durante uma meia-vida de dois anos.
[00149] Esta invenção foi descrita por referência a certas formas de realização preferidas; entretanto, deve ser entendido que a mesma pode ser materializada em outras formas específicas ou variações das mesmas sem divergir das suas características especiais ou essenciais. As formas de realização descritas acima são, portanto, consideradas ser ilustrativa em todos os aspectos e não restritivas, o escopo da invenção sendo indicado pelas reivindicações anexas ao invés de pela descrição precedente.
Claims (12)
1. Suspensão oftálmica compreendendo um ingrediente ativo oftálmico colocado em suspensão em um veículo de formulação, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo oftálmico é etabonato de loteprednola a 0,1-0,4% em peso presente como partículas que têm Dv90 < 5 μm e Dv50 < 1 μm, e o veículo de formulação compreende um agente de suspensão compreendendo policarbofila a 0,1-0,5% em peso e um agente estabilizador de tamanho de partícula compreendendo hidroxipropilmetil celulose a 0,1-0,5% em peso, e compreendendo ainda cloreto de benzalcônio a 0,001-0,01% em peso, edetato dissódico diidratado a 0,01-0,1% em peso, cloreto de sódio a 0,01-0,1% em peso, tensoativo não iônico de poloxâmero a 0,1-1,0% em peso, glicerina e propileno glicol a 0,1-2% em peso e tampão de borato a 0,01-1% em peso.
2. Suspensão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é estável à armazenagem durante pelo menos dois anos.
3. Suspensão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende etabonato de loteprednol a 0,1% em peso a 0,4% em peso.
4. Suspensão, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende etabonato de loteprednol a 0,38% em peso.
5. Suspensão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o derivado de celulose não iônico é hidroxipropilmetil celulose E4M.
6. Suspensão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o tensoativo não iônico poloxâmero compreende poloxâmero 407.
7. Suspensão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo oftálmico está presente como partículas tendo Dv90 < 3 μm e Dv50 < 1 μm.
8. Suspensão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo oftálmico está presente como partículas tendo Dv90 < 3 μm e Dv50 < 0,6 μm.
9. Suspensão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende etabonato de loteprednol a 3,80 mg/mL, policarbofila a 3,75 mg/mL, hidroxipropilmetil celulose E4M a 2,5 mg/mL, cloreto de benzalcônio a 0,03 mg/mL, edetato dissódico diidratado a 0,55 mg/mL, cloreto de sódio a 0,5 mg/mL, poloxâmero 407 a 2,0 mg/mL, glicerina a 8,8 mg/mL, propileno glicol a 4,4 mg/mL e ácido bórico a 5,0 mg/mL.
10. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que as partículas de ingrediente ativo oftálmico são protegidas contra o crescimento de partículas tal que as partículas terão diâmetro médio volumétrico menor do que ou igual a 1,23 micrômetro, seguindo armazenagem da suspensão em frascos de vidro a 40°C por 8,5 meses.
11. Suspensão oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma condição inflamatória oftálmica.
12. Suspensão oftálmica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que condição inflamatória oftálmica é inflamação resultante de cirurgia pós-ocular ou de uveíte.
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WO2020061249A2 (en) * | 2018-09-21 | 2020-03-26 | Ps Therapies Ltd. | Artificial tear, contact lens and drug vehicle compositions and methods of use thereof |
JP6994061B2 (ja) * | 2019-02-15 | 2022-01-14 | ノバルティス アーゲー | 4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4h-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルの製剤 |
EP4013423A4 (en) * | 2019-08-18 | 2023-08-16 | IVIEW Therapeutics, Inc. | IN SITU GEL-FORMING OPHTHALMIC FORMULATIONS WITH DIFLUPREDNATE |
KR102271247B1 (ko) * | 2020-11-04 | 2021-06-30 | 삼천당제약주식회사 | 안과용 현탁액 조성물의 제조방법 |
CN115554238A (zh) * | 2022-10-25 | 2023-01-03 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 眼用混悬液及其制备方法 |
CN115887372A (zh) * | 2022-10-25 | 2023-04-04 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 丙酸氟替卡松混悬液及其制备方法 |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4996335A (en) | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
US4540930A (en) | 1983-09-12 | 1985-09-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Plywheel-powered mobile X-ray apparatus |
US4615697A (en) | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Bio-Mimetics, Inc. | Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith |
NZ226171A (en) | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Ethicon Inc | Gel formulation containing polypeptide growth factor |
US5192535A (en) | 1988-02-08 | 1993-03-09 | Insite Vision Incorporated | Ophthalmic suspensions |
IE63392B1 (en) | 1988-02-08 | 1995-04-19 | Insite Vision Inc | Ophthalmic suspensions |
US5124154A (en) | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5252318A (en) | 1990-06-15 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Reversible gelation compositions and methods of use |
CA2134376C (en) | 1993-12-20 | 2001-10-23 | Haresh G. Bhagat | Combinations of polymers for use in physiological tear compositions |
US5556848A (en) * | 1993-12-27 | 1996-09-17 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic suspension containing diflupredonate |
TWI227143B (en) | 1999-12-15 | 2005-02-01 | Guo-Jiun Sung | In situ gel formation for ophthalmic delivery by combining Pluronic/Carbopol medic composition and its preparing method |
AR033151A1 (es) * | 2001-04-12 | 2003-12-03 | Sucampo Pharmaceuticals Inc | Agente para el tratamiento oftalmico topico de las enfermedades inflamatorias oculares |
US7001615B1 (en) | 2001-12-07 | 2006-02-21 | Alcon, Inc. | Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension |
WO2004006959A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Elan Pharma International, Ltd | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
CA2839847C (en) | 2003-06-13 | 2016-03-15 | Masood A. Chowhan | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers |
US20050197303A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-09-08 | Bausch & Lomb Incorporated | Combination of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use |
US20050182039A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Bausch & Lomb Incorporated | Use of Loteprednol etabonate for the treatment of dry eye |
TWI358290B (en) | 2004-12-02 | 2012-02-21 | Alcon Inc | Topical nepafenac formulations |
US7919483B2 (en) | 2005-06-24 | 2011-04-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
US20120028947A1 (en) | 2005-11-14 | 2012-02-02 | Erning Xia | Ophthalmic Compositions |
WO2007058935A2 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic composition for dry eye therapy |
US20100234336A1 (en) | 2005-11-14 | 2010-09-16 | Erning Xia | Ophthalmic Compositions |
US8846770B2 (en) * | 2008-06-18 | 2014-09-30 | Otonomy, Inc. | Controlled release aural pressure modulator compositions and methods for the treatment of OTIC disorders |
US8501800B2 (en) | 2009-03-05 | 2013-08-06 | Insite Vision Incorporated | Controlled-release ophthalmic vehicles |
CN101966143A (zh) | 2009-07-28 | 2011-02-09 | 胡容峰 | 加替沙星温度及pH敏感眼用凝胶的制备与应用 |
DK2506831T3 (da) | 2009-12-03 | 2013-12-16 | Alcon Res Ltd | Carboxyvinylpolymerholdige nanopartikelsuspensioner |
AU2012312816A1 (en) | 2011-09-22 | 2014-04-24 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic gel compositions |
WO2014035451A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic compositions with wax esters |
EP2844295A1 (en) | 2012-05-03 | 2015-03-11 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
MX361886B (es) | 2012-05-08 | 2018-12-18 | Nicox Ophthalmics Inc | Preparaciones de agentes terapéuticos hidrófobos, métodos de elaboración y uso de los mismos. |
US8765725B2 (en) * | 2012-05-08 | 2014-07-01 | Aciex Therapeutics, Inc. | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
EP2848243B1 (en) * | 2012-05-11 | 2023-07-12 | Activus Pharma Co., Ltd. | Organic compound nanopowder, production method therefor, and suspension |
US20150190407A1 (en) | 2014-01-07 | 2015-07-09 | Insite Vision Incorporated | Methods for treatment of postoperative inflammation with reduced intraocular pressure |
NZ728136A (en) | 2014-07-11 | 2017-10-27 | Fujifilm Corp | Method for producing aqueous ophthalmic composition, and aqueous ophthalmic composition |
CN106535943A (zh) | 2014-07-11 | 2017-03-22 | 富士胶片株式会社 | 眼科用水性组合物 |
ES2951202T3 (es) | 2014-07-28 | 2023-10-19 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | Método para aumentar la biodisponibilidad y/o prolongar la acción oftálmica de un fármaco |
HUE059639T2 (hu) | 2015-01-26 | 2022-12-28 | Bausch & Lomb | Szemészeti szuszpenzió kompozíció |
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TWI342785B (pt) | ||
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