CN107427464A - 眼用悬浮液组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及悬浮液，其包含悬浮在包含助悬剂和非离子纤维素衍生物的制剂载体中的眼用活性成分。所述眼用活性剂以具有Dv90<5μm且Dv50<1μm的颗粒存在。可以给患者施用所述悬浮液以治疗眼部炎性病症。

Description

眼用悬浮液组合物
背景
本发明涉及眼用悬浮液组合物，特别是提供改善的治疗功效的含有皮质类固醇的眼用悬浮液组合物。
眼用组合物用于提供各种眼部病症和眼部疾病状态的缓解。通常，眼用组合物经由呈溶液、悬浮液、软膏或凝胶形式的来自多剂量容器的滴眼剂被施用或滴入到眼中。如果眼用活性组分在水中是可充分溶解的，那么制剂可以具有溶液滴眼剂产品的形式。然而，如果溶液产品具有过低的粘度，如小于约30cp(或mPa s)，当滴入后，眼用活性物可以从眼的角膜前区域快速排出，原因是泪液分泌和鼻泪引流。因此，在活性物实际上接触期望的眼部组织以实现其期望的临床效果之前，估计约80-99％的眼用活性组分被简单地从眼洗掉或冲掉。因而，活性物在眼中的不佳停留时间要求频繁滴入或使用浓度更大的活性产品以实现期望的临床效果。为了延长眼用活性物的停留时间，且因而增强每次滴入时眼用活性物的生物利用度，已经开发出了基于非溶液的眼用载体。这样的眼用载体的实例包括软膏、悬浮液和含水凝胶。然而，这些眼用载体可能也具有它们的缺陷。例如，软膏的使用通常造成在刚滴入后的视力模糊。在一些情形中，患者可以感觉到他们的眼中的不期望的“粘稠的(goopy)感觉”。
一些眼用制剂具有所谓的原位凝胶形成系统的形式。这些眼用载体可以延长角膜前停留时间并改善眼用活性物的眼部生物利用度。通常，原位凝胶形成系统是含有聚合物系统的水溶液。眼用产品倾向于在储存在分配器容器中期间以低粘度液体存在并在与泪液接触时形成凝胶。液体到凝胶的转变可以通过温度、pH、离子强度的变化或泪蛋白的存在来触发，这取决于所使用的具体的聚合物系统。尽管硬的凝胶可以具有在眼中延长的停留并有助于促进更高的药物生物利用度，和可能增强每次滴入时的临床效果，但是这样的原位凝胶形成系统(像软膏)可能不利地干扰视力并造成患者不满意。此外，这样的组合物通常必须在足够酸性的pH下配制，当滴入患者的眼中时是不舒服的。
在一些制剂中，眼用活性物在基于水溶液的制剂中几乎是或完全是不溶的。例如，美国专利第5,538,721号和第4,540,930号记载了药物组合物，其包含氨基取代的类固醇治疗剂和有效稳定量的轻度交联的含羧基的聚合物。环糊精也已经被用于至少部分溶解含水介质中的治疗剂。
(依碳酸氯替泼诺(LE)眼用凝胶，0.5％LE)(Bausch&LombIncorporated)含有5mg/g的依碳酸氯替泼诺，为无菌防腐的眼用凝胶悬浮液，且已经证明有效治疗术后炎症和眼部手术后的疼痛。眼用凝胶，0.5％LE，含有硼酸、乙二胺四乙酸二钠二水合物、甘油、聚卡波非、丙二醇、氯化钠、泰洛沙泊、水和调节pH在6到7之间的氢氧化钠，且用苯扎氯铵(BAK)0.003％防腐。
(二氟泼尼酯眼用乳液0.05％)(Alcon Laboratories,Inc.)，用于局部眼用施用的无菌防腐的眼用乳液，已经证明有效治疗与眼部手术相关的炎症和疼痛，且还指示用于治疗内源性前葡萄膜炎。眼用乳液含有二氟泼尼酯(0.05％)、硼酸、蓖麻油、甘油、乙酸钠、EDTA钠、调节pH的氢氧化钠、聚山梨酯80和水，且用山梨酸0.1％防腐。
发明概述
本发明提供包含悬浮在制剂载体中的眼用活性成分的眼用悬浮液，其中所述眼用活性成分以具有Dv90<5μm且Dv50<1μm的颗粒存在。Dv90是占所有颗粒的累积体积的90％的颗粒所低于的粒径，且Dv50是占所有颗粒的累积体积的50％的颗粒所低于的粒径。
在一方面，所述活性成分包含眼用活性药物成分(“API”)。在另一方面，所述眼用API包含消炎剂。在又一方面，所述眼用API包含类固醇(本领域也称为糖皮质类固醇或皮质类固醇)。在再一方面，所述眼用API包含非类固醇消炎药(“NSAID”)。
所述制剂载体包含助悬剂和非离子纤维素衍生物。所述助悬剂可以包含羧乙烯基聚合物，诸如聚卡波非或卡波姆。所述非离子纤维素衍生物可以是羟丙基甲基纤维素。
悬浮液可以稳定储存至少1年或至少2年。
所述眼用活性成分可以是皮质类固醇，诸如依碳酸氯替泼诺或二氟泼尼酯。所述活性成分可以是非类固醇，诸如奈帕芬胺。
所述制剂载体还可以包含防腐剂和/或表面活性剂。
根据多个方面，所述制剂载体包含聚卡波非、羟丙基甲基纤维素、苯扎氯铵、泊洛沙姆表面活性剂、甘油、丙二醇和硼酸盐缓冲剂。
所述悬浮液可以在室温下具有凝胶的形式，其滴入到眼中形成液体。
根据多个方面，所述眼用活性成分可以以具有Dv90<3μm且Dv50<1μm的颗粒存在，或以具有Dv90<3μm且Dv50<0.6μm的颗粒存在，或以具有Dv90<1μm的颗粒存在。
在另一方面，本发明提供治疗眼部炎性病症的方法，其包括向需要所述治疗的患者的眼施用根据前述方面中的任一个的悬浮液。所述悬浮液可以以每天1次或2次的频率，或每天3次或4次的频率施用。所述眼部炎性病症可以是由眼后手术或变态反应导致的炎症。
附图简述
图1显示在微射流机中研磨的LE样品的粒度分布。
图2显示在微射流机中研磨期间粒度Dv50随时间的变化。
图3显示珠磨对30分钟微射流机样品的粒度分布。
图4显示珠磨对30-180分钟微射流机样品的粒度分布。
图5显示使用2.0-、1.0-和0.5-mm珠直径的具有和不具有BAK的珠磨样品的粒度分布。
图6显示具有BAK的珠磨样品在T＝0和T＝3周的粒度分布。
图7显示不具有BAK的珠磨样品在T＝0和T＝3周的粒度分布。
图8显示具有变化的LE:泊洛沙姆的比率的珠磨样品的粒度分布。
图9显示具有变化的LE:泊洛沙姆的比率的珠磨样品的粒度分布。
图10显示珠磨样品在17小时对在34小时的粒度分布。
图11显示在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔(Dutch Belted Rabbit)之后，泪液中的个体LE浓度。
图12显示在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，泪液中的平均(±SD)LE浓度。
图13显示在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，球结膜中的个体LE浓度。
图14显示在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，球结膜中的平均(±SD)LE浓度。
图15显示在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，角膜中的个体LE浓度。
图16显示在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，角膜中的平均(±SD)LE浓度。
图17显示在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，房水中的个体LE浓度。
图18显示在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，房水中的平均(±SD)LE浓度。
图19显示在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，虹膜/睫状体中的个体LE浓度。
图20显示在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，虹膜/睫状体中的平均(±SD)LE浓度。
图21显示在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，泪液中的平均(±SD)Cmax和AUC(0-24h)(±SE)值。
图22显示在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，球结膜中的平均(±SD)Cmax和AUC(0-24h)(±SE)值。
图23显示在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，角膜中的平均(±SD)Cmax和AUC(0-24h)(±SE)值。
图24显示在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，房水中的平均(±SD)Cmax和AUC(0-24h)(±SE)值。
图25显示在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，虹膜/睫状体中的平均(±SD)Cmax和AUC(0-24h)(±SE)值。
图26列出在单次局部眼部施用至兔之后(组1和2)，泪液中的LE浓度(μg/g)的个体和概括统计。
图27列出在单次局部眼部施用至兔之后(组3和4)，泪液中的LE浓度(μg/g)的个体和概括统计。
图28列出在单次局部眼部施用至兔之后(组1和2)，球结膜中的LE浓度(μg/g)的个体和概括统计。
图29列出在单次局部眼部施用至兔之后(组3和4)，球结膜中的LE浓度(μg/g)的个体和概括统计。
图30列出在单次局部眼部施用至兔之后(组1和2)，角膜中的LE浓度(μg/g)的个体和概括统计。
图31列出在单次局部眼部施用至兔之后(组3和4)，角膜中的LE浓度(μg/g)的个体和概括统计。
图32列出在单次局部眼部施用至兔之后(组1和2)，房水中的LE浓度(μg/g)的个体和概括统计。
图33列出在单次局部眼部施用至兔之后(组3和4)，房水中的LE浓度(μg/g)的个体和概括统计。
图34列出在单次局部眼部施用至兔之后(组1和2)，虹膜/睫状体中的LE浓度(μg/g)的个体和概括统计。
图35列出在单次局部眼部施用至兔之后(组3和4)，虹膜/睫状体中的LE浓度(μg/g)的个体和概括统计。
图36到38显示在单次局部眼部施用二氟泼尼酯至荷兰黑带兔之后，房水中的二氟泼尼酯代谢物的浓度。
图39显示在单次局部眼部施用二氟泼尼酯至荷兰黑带兔之后，虹膜/睫状体中的二氟泼尼酯代谢物的浓度。
图40显示在单次局部眼部施用二氟泼尼酯至荷兰黑带兔之后，角膜中的二氟泼尼酯代谢物的浓度。
图41显示在单次局部眼部施用二氟泼尼酯至荷兰黑带兔之后，球结膜中的二氟泼尼酯代谢物的浓度。
图42显示在单次局部眼部施用二氟泼尼酯至荷兰黑带兔之后，血浆中的二氟泼尼酯代谢物的浓度。
发明详述
各种眼用活性成分可以用在本发明中。通常，眼用活性成分包括任何用于干眼、变态反应、青光眼、炎症或感染的治疗的活性成分。
第一类眼用活性药物成分(API)是类固醇，在本领域也称为糖皮质类固醇或皮质类固醇，特别是用于眼部炎性病症的治疗。实例包括依碳酸氯替泼诺、地塞米松、氟米龙、泼尼松龙和二氟泼尼酯。另一类眼用API是NSAID，诸如奈帕芬胺。其它类的眼用API包括抗菌剂诸如贝西沙星和免疫抑制剂诸如环孢素。
根据各方面，悬浮在制剂载体中的皮质类固醇选自：0.1-0.2重量％的浓度的地塞米松、0.05-0.25重量％的浓度的氟米龙、0.1-1重量％的浓度的泼尼松龙、0.1-0.5重量％的浓度的依碳酸氯替泼诺和0.01-0.1重量％的浓度的二氟泼尼酯。或者，根据各方面，悬浮在制剂载体中的非类固醇是0.1-0.5重量％的浓度的奈帕芬胺。
通常，本发明的悬浮液会包含眼用活性成分，其在25℃和pH为7下于水中的溶解度小于眼用制剂中的以mg/mL计的配制浓度的10％。例如，如果眼用活性成分以0.1mg/mL的浓度存在于眼用制剂中，则眼用活性物在25℃和pH为7下于水中的溶解度会小于0.1x(0.1mg/mL)，即小于0.01mg/mL。类似地，对于以10mg/mL的浓度存在于眼用制剂中的眼用活性物，眼用活性成分在25℃和pH为7下于水中的溶解度会小于0.1x(10mg/mL)，即小于1.0mg/mL。因此，就悬浮液的配制而言，悬浮液中的具体药剂的水溶解度和以mg/mL计的悬浮液中的药剂的浓度是相关的。换句话说，以相对高的浓度存在于悬浮液中的眼用活性成分可以比以较低浓度存在于另一种悬浮液中的具有较低水溶解度的另一种药剂具有略微更高的水溶解度，但由于前一种悬浮液中的较高浓度，前一种药剂的大部分保持悬浮在制剂中。
根据各方面，眼用活性成分是依碳酸氯替泼诺。依碳酸氯替泼诺(本文中也称为“LE”)是已知的化合物且可以通过美国专利第4,996,335号中公开的方法来合成，该美国专利的全部内容在此援引加入到本说明书中。根据各方面，制剂载体中的LE的浓度为0.1-2wt.％、或0.14-1.5wt.％、或0.2-1wt.％、或0.2-0.5wt.％。LE的具体浓度可以是0.38wt％。
另一种眼用活性成分是二氟泼尼酯。二氟泼尼酯(本文中也称为“DFBA”)是泼尼松龙的衍生物，是已知的化合物，且可以通过本领域已知的方法合成。根据各方面，制剂载体中的DFBA的浓度为0.01-0.1重量％，或0.02-0.07wt％。DFBA的具体浓度可以是0.05wt％。
制剂载体包括至少一种助悬剂。一类助悬剂是由基于存在的单体的总重量的至少约90重量％，或至少约95重量％的一种或多种含羧基的单烯属不饱和单体制备的聚合物。丙烯酸是合适的含羧基的单烯属不饱和单体，但可以使用其它烯属不饱和的、可聚合的含羧基单体。这些包括：甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、β-甲基丙烯酸(巴豆酸)、顺式-α-甲基巴豆酸(当归酸)、反式-α-甲基巴豆酸(顺芷酸)、α-丁基巴豆酸、α-苯基丙烯酸、α-苄基丙烯酸、α-环己基丙烯酸、β-苯基丙烯酸(肉桂酸)、香豆酸(邻羟基肉桂酸)、伞形酸(对羟基香豆酸)等，可以在使用丙烯酸之外还使用它们，或者替代丙烯酸使用它们。
由这些单烯属不饱和单体制备的含羧基的聚合物可以通过使用小百分比(即基于存在的单体的总重量的约0.5-5％，或约0.2-3％)的多官能交联剂进行轻度交联。这样的交联剂包括非聚烯基聚醚双官能交联单体，诸如：二乙烯基乙二醇；3,4-二羟基-己-l,5-二烯；2,5-二甲基-l,5-己二烯；二乙烯基苯；N,N-二烯丙基丙烯酰胺；N,N-二烯丙基甲基丙烯酰胺；等。
各种轻度交联的聚合物是市售的，或通常可以使用常规的自由基聚合催化剂由悬浮聚合或乳液聚合制备。通常，这样的聚合物的分子量会为约250,000至约4,000,000，或约500,000至约2,000,000。
轻度交联的聚合物可以由作为存在的唯一的单烯属不饱和单体的含羧基的单体连同交联剂制备。它们还可以是其中至多约40重量％，或约0-20重量％的含羧基的单烯属不饱和单体被一种或多种仅包含生理上和眼科上无害的替代物(替代物包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，诸如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯、2-甲基丙烯酸羟乙酯、3-丙烯酸羟丙酯等)的非含羧基的单烯属不饱和单体替代的聚合物。
本领域已知各种轻度交联的含羧基的聚合物。例如，Robinson的美国专利第4,615,697号、国际公布号WO 89/06964和Davis等人的美国专利第5,192,535号中公开的那些。轻度交联的聚合物的实例是丙烯酸聚合物，其中交联单体是3,4-二羟基己-l,5-二烯或2,5-二甲基己-1,5-二烯。
另一类轻度交联的聚合物由丙烯酸和二乙烯基乙二醇的悬浮聚合制备的含羧基的聚合物，包括NOVEON AA-1聚卡波非(可从Lubrizol获得)。其它轻度交联的含羧基的聚合物包括各种卡波姆，诸如Carbopol卡波姆(可从Lubrizol获得)。根据各方面，助悬剂是选自聚卡波非和卡波姆的羧乙烯基聚合物。
助悬剂用于确保眼用活性成分保持悬浮在制剂载体中。制剂载体提供眼用活性成分的储存稳定的悬浮液，诸如呈凝胶形式。然而，一旦作为滴眼剂被滴入眼中，凝胶逐渐转变为液体形式，即其因为凝胶的剪切稀化特性而丧失其凝胶特征。在滴入后，当眨眼时，眼睑向制剂施加剪切，该剪切大幅降低了粘度，由此避免如在许多软膏和预期在眼中时保持凝胶形式的滴眼剂中存在的发粘，“粘稠的”的感觉。然而，一旦眼睑运动停止，由此消除剪切力，则粘度不再降低，有助于维持制剂在眼上的停留。最终，凝胶完全转变为液体。在某些方面，眼用悬浮液具有屈服点，低于此点，组合物是2-8帕斯卡且更合适地3-5Pa的固体凝胶。
术语“储存稳定的”表示API会保持有效地悬浮在制剂载体中持续延长的时间段而不必须要搅动或摇动包装的组合物。换句话说，不需要制剂在其包装内的搅动以重新悬浮在制剂载体中的API。相比之下，非储存稳定的悬浮液需要使用者在滴入之前摇动包装的组合物，使得API被均匀地分布在载体中；然而，如果使用者忽略摇动包装物，则使用者不会滴入一致的且合适的剂量。
因此，本发明的储存稳定的眼用悬浮液每次滴眼将一致地递送预定剂量的90-110％的药物活性物，且患者不用必须搅动其容器内的悬浮液。
根据各方面，组合物在其包装内至少1年是储存稳定的，在此情形中，产品的保质期是1年。根据其它方面，组合物在其包装内至少2年是储存稳定的，在此情形中，产品的保质期是2年。
根据各方面，制剂载体包括非离子纤维素衍生物作为补充助悬剂。代表性的剂包括羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)或羟丙基纤维素(“HPC”)。
本文描述的载体制剂还可以包括各种其它成分，包括但不限于表面活性剂、张度剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、助溶剂和粘度构建剂。
可以使用的表面活性剂是对于眼部应用可接受的表面活性剂。有用的表面活性剂包括聚山梨酯80(诸如来自ICI America Inc的80表面活性剂)、泰洛沙泊和各种泊洛沙姆表面活性剂，包括泊洛沙姆188(诸如可获自BASF的F-68表面活性剂)和泊洛沙姆407(诸如可获自BASF的F127)。这些表面活性剂是含有羟基的有机化合物的非离子型碱性氧化物缩合物。可以使用的表面活性剂的浓度仅受对伴随的防腐剂(如果存在)的杀菌效果的中和或可以引起眼刺激的浓度的限制。
各种张度剂可以用于调节制剂的张度。实例是氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙和非离子二醇，诸如甘油和丙二醇、右旋糖和/或甘露醇。这些剂可以被添加到制剂中以接近生理张度。这样的张度剂的量将根据待添加的具体的剂来改变。然而，通常制剂会具有足以使最终的制剂具有眼科上可接受的渗透压(通常约150-450mOsm/kg)的量的张度剂。根据各方面，可以使用还起到缓和药作用的非离子张度剂。
合适的缓冲系统可以被添加到制剂以防止储存条件下的pH漂移。这样的缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂(如磷酸二氢钠)、乙酸盐缓冲剂(如乙酸钠)、柠檬酸盐缓冲剂(如柠檬酸钠和/或柠檬酸)和硼酸盐缓冲剂(如硼酸钠和/或硼酸)。缓冲剂的具体浓度会根据所使用的具体的剂来改变。
局部眼用产品通常以多剂量形式被包装，在此情形中，通常需要防腐剂以防止使用期间的微生物污染。合适的防腐剂包括：双胍、过氧化氢、过氧化氢产生剂(hydrogenperoxide producer)、苯扎氯铵、氯丁醇、苯度溴铵(benzododecinium bromide)、苯乙醇、山梨酸、聚季铵盐-1和本领域已知的其它剂。这样的防腐剂通常以0.001-1％(w/w)的水平使用。螯合剂诸如乙二胺四乙酸二钠可以被包括以增强用作防腐剂的抗微生物剂的功效。在眼用悬浮液以单一剂量形式包装的情况下，无菌悬浮液通常不需要防腐剂。
补充的助溶剂或粘度构建剂可以被添加到制剂载体中。这样的材料可以被包括以在眼部施用后提供润滑，以制备接近内源性眼泪的稠度的制剂载体，以帮助自然的眼泪的聚积，或以其它方式提供干眼症状和病症的暂时缓解。补充的粘度构建剂包括聚合多元醇(诸如聚乙二醇、葡聚糖诸如葡聚糖70)、水溶性蛋白质(诸如明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮)和多糖(诸如透明质酸)及其盐和硫酸软骨素及其盐。
本发明的代表性的凝胶悬浮液包含以下组合物，或基本上由以下组合物组成，或由以下组合物组成：
组分/功能 总组合物的重量％
API亚微米颗粒 0.05-2％
助悬剂 0.01-5％
非离子纤维素衍生物 0.01-1％
防腐剂 0-1％
螯合剂 0-1％
张度剂 0-1％
表面活性剂 0.01-5％
缓和药/张度剂 0.01-5％
缓冲剂 0.001-2％
作为稀释剂的水 适量至100％
pH调节剂 适量至pH为6-8
根据各方面，凝胶悬浮液包含以下组合物，或基本上由以下组合物组成，或由以下组合物组成：
组分/功能 总组合物的重量％
皮质类固醇API亚微米颗粒 0.04-2％
羧乙烯基聚合物助悬剂 0.01-2％
非离子纤维素衍生物 0.01-2％
防腐剂 0.001-1％
螯合剂 0.01-1％
张度剂 0.01-1％
非离子表面活性剂 0.01-5％
非离子二醇缓和药/张度剂 0.01-2％
缓冲剂 0.001-2％
注射用水 适量至100％
氢氧化钠 适量至pH为约6.3-7.0
根据其它各方面，凝胶悬浮液包含以下组合物，或基本上由以下组合物组成，或由以下组合物组成：
组分 总组合物的重量％
依碳酸氯替泼诺亚微米颗粒 0.1-0.4％
聚卡波非 0.1-0.5％
羟丙基甲基纤维素 0.1-0.5％
苯扎氯铵(BAK) 0.001-0.01％
乙二胺四乙酸二钠二水合物 0.01-0.1％
氯化钠 0.01-0.1％
泊洛沙姆非离子表面活性剂 0.1-1.0％
甘油和/或丙二醇 0.1-2％
硼酸盐缓冲剂 0.01-1％
注射用水 适量至100％
氢氧化钠 适量至pH为约6.3-7.0
第一组合物，根据各方面，包含以下组合物A，或基本上由以下组合物A组成，或由以下组合物A组成：
(a)由于BAK溶液是50％含水的，因而BAK最终浓度是0.03mg/mL。
根据其它方面，凝胶悬浮液包含以下组合物，或基本上由以下组合物组成，或由以下组合物组成：
组分 总组合物的重量％
二氟泼尼酯亚微米颗粒 0.01-0.1％
羧乙烯基聚合物助悬剂 0.1-0.5％
羟丙基甲基纤维素 0.1-0.5％
BAK 0.001-0.01％
乙二胺四乙酸二钠二水合物 0.01-0.1％
氯化钠 0.01-0.1％
泊洛沙姆非离子表面活性剂 0.01-1.0％
甘油和/或丙二醇 0.1-2％
硼酸盐缓冲剂 0.01-1％
注射用水 适量至100％
氢氧化钠 适量至pH为约5.3-6.7
另一种组合物，根据各方面，包含以下组合物B，或基本上由以下组合物B组成，或由以下组合物B组成：
(a)由于BAK溶液是50％含水的，因而BAK最终浓度是0.03mg/mL。
额外的组合物(组合物C和D)包含以下，基本上由以下组成，或由以下组成：
额外的组合物(组合物E和F)包含以下，基本上由以下组成，或由以下组成：
(a)由于BAK溶液是50％含水的，因而BAK最终浓度是0.03mg/mL。
如所述的，本发明的眼用悬浮液包含悬浮在制剂载体中的眼用活性成分，其中所述眼用活性成分以具有Dv90<5μm且Dv50<1μm的颗粒存在。Dv90是占所有颗粒的累积体积的90％的颗粒所低于的粒径，且Dv50是占所有颗粒的累积体积的50％的颗粒所低于的粒径。Dv90和Dv50可以通过本领域通常已知的光衍射技术进行测量。
光衍射(LD)是用于测定悬浮在液体中或分散在空气中的材料的粒度的已知的方法。该技术利用光衍射原理，其中颗粒将以与它们的直径成反比的角度衍射(散射)光。也就是说，大的颗粒将以小的角度衍射光，而小的颗粒以较大的角度衍射光。在实践中，市售的仪器包括光源，诸如低功率激光器，照射穿过样品池内的测量区的颗粒。光束与颗粒相互作用产生的衍射光锥产生聚焦于检测器(诸如两个光学检测器阵列)的稳定衍射图案。检测器通常由一系列排列成测量光能的径向分散的电子分离的光元件组成。撞击这些检测器的光的量和方向被电子编码并传输至计算机进行处理。通过在合适的时间段内进行测量并使用连续的颗粒通量穿过照射区域，获得代表性的光衍射曲线。
测量衍射图案后，市售的测量仪器通常包括CUP和分析衍射图案测量、背景测量和由操作者输入的任何需要的信息(如折射率，颗粒形状，球形或不规则的)的软件，以计算“最佳拟合”所观察到的衍射图案曲线的粒度分布模型。一旦实现该“最佳拟合”，仪器通常将提供打印或显示表征模型的粒度分布参数。通常，结果以体积粒度分布给出，如Dv10＝x、Dv50＝y、Dv90＝z等。
对于本发明的眼用悬浮液，合适的测量技术如下。将5克的凝胶称重到平底玻璃烧杯中。将208克的6％含盐分散剂添加到烧杯中。将烧杯的内容物磁力搅拌，并将超声处理器的尖端浸没到内容物的表面之下，且在搅拌内容物的同时超声处理内容物。取出约3-mL部分的搅拌的、超声处理的样品，并将整个部分迅速地分配到含有再循环分散剂的光衍射仪的再循环碗状物中。如果需要，可以添加额外部分的样品悬浮液直至达到0.92-0.96的透射值。在最后添加样品悬浮液至再循环器中之后，在数分钟内开始样品衍射图案的收集。通过仪器的软件产生期望的粒度分布(如Dv10、Dv50、Dv90)。仪器的实例是可从Microtrac(York，PA，USA和Krefeld，Germany)获得的S3500激光衍射分析仪。
具有这样的粒度的眼用活性成分可以通过本领域通常已知的方法获得。例如，含有活性物和制剂载体的含水浆料可以经流体微粉化或珠磨持续合适的时间以获得期望的粒度。用于流体微粉化和珠磨的代表性技术在实施例1中提供。在实施例1中，将珠磨优化以提供具有期望粒度的眼用活性成分，但可以使用其它方法或所述珠磨法的变化形式。
现将通过若干旨在描述但不限制由本文权利要求限定的本发明的范围的实施例来进一步描述本发明。
实施例1-API的研磨
在以下实验中，研究了用于API的粒度减小的两个选择：高压均质微射流机和珠磨法。所使用的高压均质微射流机是Microfluidics型M-110EH微射流机。另外，研究了用于研磨的各种载体。粒度分析通过光衍射(LD)来确定，除非另外指示。
在第一组实验中，用微射流机进行研究。如表1中概括的，各种制剂使用在1％的聚山梨酯20(Tw20)和0.5％的硼酸中的10％的依碳酸氯替泼诺(LE)以及各种其它赋形剂，包括泰洛沙泊(Tylox)表面活性剂、Pluronic F68(F68)表面活性剂和苯扎氯铵(BAK)。另外，测试了包括1％的HPMC(羟丙基甲基纤维素)和0.2％的BAK的制剂。结果在表1中显示。从该实验确定，聚山梨酯20不是用于研磨的关键的赋形剂。
表1在聚山梨酯20中LE研磨的粒度分布
样品载体 Dv10 Dv50 Dv90
在0.5％硼酸中的1％Tw20+0.1％HPMC 0.758 1.875 3.611
在0.5％硼酸中的1％Tw20+0.5％F68 1.248 3.332 6.419
在0.5％硼酸中的1％Tw20+0.5％Tylox 0.642 1.543 3.016
在0.5％硼酸中的1％Tw20+1％HPMC 0.593 1.257 2.344
在0.5％硼酸中的1％Tw20+0.07％BAK 0.543 1.098 2.158
在0.5％硼酸中的1％HPMC+0.2％BAK 0.472 0.940 2.068
在另一组实验中，测试了四种研磨载体，每一种含有10％的LE作为API。另外，研磨载体含有以下：
A--0.5％硼酸、0.2％BAK、0.5％HPMC E3
B--0.5％硼酸、0.2％BAK、0.5％泊洛沙姆407
C--0.5％硼酸、0.2％BAK、0.5％PVP C30
D--0.5％硼酸、0.5％CMC LV；0.2％泊洛沙姆407
在微射流机中在25k psi下以循环方式研磨样品20分钟。含有泊洛沙姆407和BAK的样品B具有最窄的和最单峰的(most monomodal)分布，如图1中可见。含有CMC/泊洛沙姆的样品D显示为较大的和高度聚集的。
在另一组实验中，测试了API浓度对研磨的影响。使用类似于上面的样品B的含有0.5％硼酸+0.5％泊洛沙姆407+0.2％BAK的载体以及10％、20％或30％的LE。浆料类似地在25k psi下在微射流机中以循环方式运行。以10分钟、20分钟和30分钟间隔采集样品用于粒度分析。具有10％LE的30-分钟的样品具有合适的结果。具有较高API浓度的样品并未显示更有效。结果报告在图2中。
从之前的使用珠磨法的经验看，已知在珠磨法期间BAK的使用可造成聚集。因此，用LE通过在Flacktek混合器中用0.5-mm氧化锆(ZrO2)珠研磨30％的LE悬浮液(含有0.5％泊洛沙姆407+0.2％BAK)20分钟来测试。通过光学显微镜观察，粒度分布看起来较差。这可能是由于随着小瓶变得相当热而发生重结晶所致。为了更好地控制研磨期间的温度，将样品置于肘节摇动器中并摇动过夜。将含有30％LE与泊洛沙姆407但没有BAK的额外的样品也置于肘节摇动器上。两种珠磨样品的粒径小于30-分钟的微射流机样品(含有0.5％泊洛沙姆407+0.2％BAK)，对具有和不具有BAK的珠磨样品没有可辨别的差异。数据概括在图3中。
为了进一步研究在微射流机中的研磨是否能够提供与珠磨法相当的粒度，使用在泊洛沙姆/BAK载体中10％的LE进行额外的研究，浆料在25k psi下在微射流机中研磨长达180分钟。以30-分钟间隔采集样品。在90分钟时，获得Dv90小于1μm的粒度。额外的研磨时间缓慢地进一步减小了粒度，但并没有产生可由珠磨法获得的更小的粒度。结果报告在图4中。
由于以上实验表明较小的粒度通过珠磨法获得，因而进行了额外的工作以进一步优化珠磨工艺。
图5报告以下的珠磨样品的粒度分布，用所示的ZiO2珠尺寸在肘节摇动器上摇动16小时：
A--20％LE、8％泊洛沙姆F127--2.0-mm珠
B--20％LE、2％泊洛沙姆F127--1.0-mm珠
C--20％LE、2％泊洛沙姆F127--0.5-mm珠
D--22％LE、2.2％泊洛沙姆F127、0.225％BAK-0.5-mm珠
E--20％LE、2.2％泊洛沙姆F127、0.225％BAK-1.0mm珠
F--20％LE、2.2％泊洛沙姆F127、0.225％BAK-2.0-mm珠
用0.5mm珠获得最小的粒度分布。在研磨浆料中使用BAK对粒度没有直接影响。
图6报告含有30％LE、泊洛沙姆407和BAK的珠磨浆料在时间＝0时和在三周后(T＝3周)的粒度分布，图7报告含有30％LE和泊洛沙姆407但没有BAK的珠磨浆料在时间＝0时和在三周后(T＝3周)的粒度分布。BAK样品(图6)显示出颗粒生长，而在不具有BAK(图7)的浆料中没有显著改变。
另外，研究了API:表面活性剂的比率。制备样品含有30％LE+0.714％硼酸+泊洛沙姆407(Pluronic F127表面活性剂)以获得20:1、10:1和5:1的LE:泊洛沙姆的比率。用0.5-mm ZiO2珠在肘节摇动器上研磨样品过夜。结果概括在图8中。较低的泊洛沙姆浓度比较高的浓度显示出更好的结果(注意这与来自文献文章(Liu等人，"Nanosuspensions ofpoorly soluble drugs:preparation and development by wet milling",Int.J.ofPharm 411(l-2):215-222,2011)的信息矛盾)。
使用30:1、40:1和50:1的LE:泊洛沙姆的比率制备额外的30％的LE样品。20:1、30:1和40:1的样品在研磨17小时后显示出类似的粒度(图9)。然后再研磨这三种样品17小时。在总共研磨34小时后，40:1的样品变得较大且变成双峰，这可能是因为用于增加LE的表面积的表面活性剂的量不足。30:1和20:1的样品都随时间持续变小，且20:1的样品获得最小的粒度(图10)。
实施例2--聚卡波非制剂的稳定化
本发明人认识到在聚卡波非制剂中LE的亚微米颗粒物理上不稳定并随时间趋于聚集。认为聚卡波非聚合物形成开放式网状型结构，这产生剪切稀化凝胶但使颗粒能在基质内不受阻碍地运动。相比之下，羟丙基甲基纤维素(HPMC)形成更紧凑的结构，这可以增加聚卡波非基质内的粘度，减少颗粒运动。而且，HPMC通过降低奥斯瓦尔德(Oswald)熟化效应抑制成核，稳定小的颗粒。因此，设计此研究以了解粘度增加和成核抑制对羟丙基甲基纤维素(HPMC)特别是HPMC E4M和其它可能的稳定剂的稳定性能的贡献。
使用聚卡波非以及0.25％的HPMC E4M或其它稳定剂制备0.38％的LE凝胶的多种样品。浆料如实施例1中的进行珠磨。然后将这些样品置于玻璃小瓶中并在25℃和40℃温育。在多个时间点，取出样品并通过光衍射技术测试粒度。在40℃下储存8.5个月后的粒度报告在表2中：VMD表示体积平均直径，Dv95表示占所有颗粒的累积体积的95％的颗粒所低于的粒径。表2概括了用于增加粘度和/或抑制成核的稳定剂。
表2
P＝保护的
MP＝中等保护的
NP＝无保护的
HPMC E4M的滴定显示出需要约0.05％的最小临界浓度来稳定亚微米LE颗粒。HPMCE3LV样品具有与HPMC E4M类似的成核抑制特性，但提供较低的粘度增加，且显示出类似于0.05％的HPMC E4M样品的中等保护。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)样品提供粘度增加并表现出类似于无稳定剂样品的结果。羧甲基纤维素(CMC)是已知的助悬剂，提供粘度增加和表面活性。这里使用的等级(grade)具有低粘度。该样品还表现出类似于无稳定剂样品的结果。SoluplusTM稳定剂(可从BASF获得)含有聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，是一种强劲的成核抑制剂且无粘度增加。该样品显示类似于0.25％的HPMC E4M样品的稳定性。
此研究显示粘度增加和成核抑制的理想组合由HPMC特别是E4M级提供，且该补充助悬剂有效地稳定亚微米颗粒。
实施例3--流变学研究
局部皮质类固醇的有效性可受到它们在眼部表面上的溶解和停留时间的限制。此研究检验了与市售的LE凝胶，眼用凝胶，0.5％相比，组合物A(含有亚微米LE颗粒，0.38％)的溶解和粘弹性特征。
使用安装有叶片转子和含有40g未稀释产品的杯的TA仪器流变仪在25℃下进行屈服应力和振荡流变学的测量。使用VanKel溶解测试仪在PBS/0.45％SDS中在200％饱和度下测量LE亚微米颗粒(0.6-μm直径)和LE微米颗粒(3-μm直径，用于眼用凝胶，0.5％)的溶解。还在模拟眼上泪流的流通(flow-through)试验中测定溶解。将8-mL的LE亚微米或微米悬浮液与3mL的PBS/3.75％BAK混合。然后使PBS/3.75％BAK以10mL/min流过稀释的LE悬浮液。从流出物采集样品并通过HPLC测定溶解的LE的量。该方法模拟具有l0μL/min的流速的11μL的眼泪体积。
亚微米LE凝胶0.38％的流变学分析显示约4Pa的屈服应力，这证实了凝胶结构类似于眼用凝胶，0.5％。与微米LE(0.5％)相比，亚微米LE(0.38％)在30秒溶解增加2.6-倍。0.38％的亚微米样品在约1.5分钟达到饱和，与0.5微米样品约5分钟达到饱和相比。在流通模型中，亚微米对微米LE存在更长时间段的溶解增加。在递增的药物浓度下，浓度对时间曲线的AUC的比较表明0.38％的亚微米与0.5％的微米制剂相比，溶解速率总体增加1.3倍。
因此，亚微米LE凝胶，0.38％(组合物A)具有与眼用凝胶0.5％类似的粘弹性特征，并因此预期是储存稳定的、不沉降的并从容器提供均匀的药物递送。
实施例4--单次局部眼部施用至荷兰黑带兔后，粒度和浓度对依碳酸
氯替泼诺的眼部药物代谢动力学的影响的研究
此研究的目的是评估在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，粒度对依碳酸氯替泼诺(LE)的眼部药物代谢动力学(PK)的影响，并确定是否更高浓度的LE提供增加的眼部暴露。凝胶(依碳酸氯替泼诺0.5％眼用凝胶)(LE)是批准用于治疗术后疼痛和眼部手术后的炎症的基于聚卡波非的凝胶制剂中的有效的皮质类固醇。设计本研究以评估在单次局部眼部施用至荷兰黑带兔后，减小的粒度对LE的眼部PK的影响。也评估含有与市售制剂相同尺寸的LE颗粒但具有较高浓度的第三制剂以确定是否较高剂量的LE提供增加的眼部暴露。凝胶用作比较制剂。
在此非GLP、非交叉(non-crossover)的药物代谢动力学研究中使用总共108只雄性荷兰黑带兔。兔子是约7-8月龄，且重1.56-2.69kg。在研究开始之前，动物被随机分配到四个研究组之一。给药当天，动物接受含有合适制剂的单次35-μL的局部眼部剂量至每只眼中。
·组1中的动物接受由亚微米尺寸的LE颗粒制备的0.38％的凝胶制剂(制剂1)
·组2中的动物接受含有微米LE颗粒的0.38％的凝胶制剂(制剂2)
·组3中的动物接受与目前的凝胶产品具有相同的粒度的0.75％的凝胶制剂(制剂3)。
·组4中的动物接受市售的产品凝胶(0.5％)(制剂4)。
在整个研究期间，观察动物的总体健康和外观。在给药后的预定时间间隔，将动物安乐死，并收集所选择的眼部组织样品。通过LC/MS/MS测定眼部组织中的LE的浓度。在PharmOptima(Portage,MI)进行所有的存活期(in life)过程。在Bausch+Lomb(Rochester,NY)进行眼部组织样品的生物分析。实验制剂由Bausch+Lomb Formulations Development制备并运送至测试场所作为即用材料。凝胶由Bausch+Lomb(Tampa,FL)提供。测试制剂的详细情况提供在表4-1中。
表4-1依碳酸氯替泼诺制剂的概括
在从供应商运送至测试设备之前，对所有研究动物的双眼进行眼部检查。检查包括使用裂隙灯双目显微镜评估眼的前部以验证没有预先存在的会干扰研究结果的眼部异常。当到达测试设备后，对所有动物进行目视检查以确认它们是健康的。然后对动物称重并使用随机数发生器随机分配给四个研究组之一，每组27只。
在给药当天，动物(喂饲)接受合适测试制剂的单次35-μL的局部眼部施用至每只眼中。组1中的动物接受由亚微米尺寸的LE颗粒制备的0.38％的凝胶制剂(也称为亚微米制剂和制剂)。组2中的动物接受含有微米LE颗粒的0.38％的凝胶制剂(也称为微米制剂和制剂2)。组3中的动物接受与目前的凝胶产品具有相同粒度的0.75％的凝胶制剂(也称为未改变的制剂和制剂3)以及组4中的动物接受凝胶(0.5％)(也称为比较剂和制剂4)。制剂在施用之前未被摇动。使用校准的Gilson M-50容积式移液管将剂量滴入到每只眼的下结膜囊中。给药后即刻将眼睑轻轻地保持闭合数秒钟以促进测试物质在眼表面上的均匀分布并使流出(runoff)最小化。在整个研究期间，观察动物的总体健康和外观。
在给药后的预定时间间隔，静脉注射过剂量的戊巴比妥钠将动物(n＝3/组/收集时间)人道地安乐死，并从每只眼收集眼部组织。原位收集泪液(使用Schirmer泪带收集)、球结膜和房水(使用针和注射器收集)，而在眼被摘除并快速冷冻在液氮中时收集角膜和虹膜/睫状体。在给药0.0833(5min)、0.25(15min)、0.5(30min)、1、2、4、8、12和24小时后收集眼部组织样品。冷冻储存眼部组织样品，直至在干冰上运送至Bausch+Lomb设备。到达时，维持样品在或低于-20℃，直至生物分析。
通过LC/MS/MS测定眼部组织中的LE的浓度。为了计算平均浓度，将1/2定量下限(LLQ)的值分配给浓度低于LLQ(BLQ)的所有样品。此外，认为在各自的样品池中具有测量浓度是BLQ且至少10-倍低于中值浓度或大于10-倍高于中值浓度的任何样品是异常值，且不包括在任何计算中。基于这些标准，17(～8％)泪液样品、3(～1％)球结膜样品、2(～1％)角膜样品、3(～1％)房水样品和1(～0.5％)虹膜/睫状体样品测定是异常值。
在WinNonlin(5.3版，Pharsight Corporation,St.Louis,MO)中使用非房室方法进行复合的(composite)浓度对时间数据的药物代谢动力学分析。由于此研究中使用的取样方案的破坏性质，在PK分析中使用平均复合数据。在PK分析中使用标称(nominal)样品收集时间。直接从浓度对时间曲线确定包括最大浓度(Cmax)和观察到该最大浓度的时间(Tmax)的PK参数。使用WinNonlin和/或Microsoft Excel(2010)中的线性梯形法计算浓度对时间曲线下面积(AUC(0-24h))值和相应的标准误差(SE)估计。
为了确定是否在施用实验制剂(制剂1-3)后眼部组织中对LE的暴露与从市售产品(制剂4)获得的暴露显著变化，使用如由Schoenwald(1987)和Tang-Liu和Burke(1988)验证的Welch t检验比较(AUC(0-24h))和SE估计。Schoenwald RD,Harris RG,Turner D等人，Ophthalmic bioequivalence of steroid/antibiotic combinationformulations.Biopharm Drug Dispos.1987；8:527-548；Tang-Liu DD,Burke PJ.Theeffect of azone on ocular levobunolol absorption:calculating the area underthe curve and its standard error using tissue sampling compartments.PharmRes.1988；5:238-241。在用F检验确定在Cmax的个体浓度值之间的等方差或不等方差之后，用双尾学生T检验确定Cmax的显著差异。当计算的P值小于或等于0.05时，认为差异是统计学上显著的。使用Microsoft Excel(2010)进行所有的统计学计算。
在单次双侧局部眼部施用之后，获得的LE的药物代谢动力学参数值呈现在表4-2中。平均和个体浓度对时间数据呈现在图11至图25中，其中BLQ表示低于定量水平。在图21-24中，星号(*)表示与凝胶0.5％LE是统计学上显著的(p<0.05)。平均和个体浓度对时间数据的概括呈现在图26-35中；在这些图中，上标(a)表示明显的异常值，在此收集时间，个体结果与其它结果相差＞10-倍，因此值不包括在计算中。在图33和34中，下标(b)表示低于定量下限的结果，因此为了计算概括统计，将等于1/2的LLQ值的值分配。
表4-2单次局部眼部施用至荷兰黑带兔后，依碳酸氯替泼诺的药物代谢动力学参数值
Cmax：在给药后观察到的最大平均(±SD)浓度；Tmax：观察到Cmax的时间；AUC(0-24h)：从给药直至24小时时间的浓度对时间曲线下的平均(±SE)面积。
(a)由于舍入差异，在Excel内计算的AUC和/或标准误差(SE)估计值(报告)与在
WinNonlin内获得的值略微变化。
注释：对于房水，Cmax和AUC的相关单位分别是μg/mL和μg*h/mL。
生物分析方法概括--用于定量荷兰黑带兔的眼部组织中的依碳酸氯替泼诺(LE)的LC/MS/MS法在Bausch+Lomb开发。评估了该方法的精密度和准确度，但并不是完全证实的或符合GLP的。总之，分析方法的表现对于支持此非临床PK研究来说认为是可接受的。
在6个生物分析运行中成功分析总共1080份眼部组织的样品。样品由泪液、球结膜、角膜、房水和虹膜/睫状体组成。使用Tecan Freedom EVO 150将可变量的1:1的乙腈:水添加到泪液、球结膜、角膜和虹膜/睫状体样品。基于个体样品的重量调节各样品的溶剂体积以确保所有样品、标准品和质量控制样品的恒定的基质浓度。将所有的样品超声处理并涡旋，然后转移等分试样至96-孔样品板。所有HLQ之上的样品用1:1的乙腈:水稀释100X。各生物分析运行中包括两组至少8个标准品和3个质量控制品(低、中和高，一式三份)以及两个‘零’样品(具有内标准品的空白基质)和5个对照空白(空白基质)。
荷兰黑带兔的眼部组织的生物分析范围的概括提供在表4-3中。
表4-3生物分析范围概括
缩写：
LLQ-定量下限
ULQ-定量上限
NA-不适用
a 1:1的乙腈:水中的分析物的标称浓度(ng/mL)
b基于平均组织重量的近似定量限。
c ULQ包括所使用的最大样品稀释因子。
讨论
除了泪液外，与凝胶(制剂4)相比，在施用较高(0.75％)浓度的未改变的LE制剂(制剂3)之后，在检验的所有眼部组织中对LE的暴露是类似的或更大的。在大多数情形中，所观察到的暴露差别不够与剂量成比例(基于Cmax和AUC(0-24h)1.0到2.5-倍的差异)且不是统计学上显著的。
当与凝胶比较时，基于Cmax和AUC(0-24h)，施用0.38％的微米制剂(制剂2)之后，在检验的所有眼部组织中对LE的暴露低1.2到4.3-倍。在泪液和角膜中，暴露差别是统计学上显著的。
与凝胶(制剂4)相比，基于Cmax和AUC(0-24h)的值，局部眼部施用由亚微米的LE颗粒制备的较低浓度(0.38％)的制剂(制剂1)提供了在房水中显著(p≤0.05)更大的对LE的暴露(1.9到2.5-倍)，和在虹膜/睫状体(1.0到1.6-倍)和角膜(1.0到1.3-倍)中类似的或略微更大的对LE的暴露。在泪液(1.4到1.9倍)中对LE的暴露较低，在球结膜(1.4到2.8倍)中对LE的暴露显著更低，但不认为这些是目标组织。总之，基于Cmax和/或AUC(0-24h)值，与凝胶相比，施用0.38％的亚微米制剂(制剂1)后，在房水中对LE的暴露显著更大，在虹膜/睫状体和角膜中对LE的暴露类似或较大，在泪液和球结膜中对LE的暴露较小。尽管施用剂量减少24％，对于0.38％亚微米制剂(制剂1)，在房水(关键的目标组织)中对LE的暴露在统计学上较高。此数据表明亚微米的粒度增强了到关键眼部组织的药物渗透。
与凝胶0.5％的LE相比，制剂的倍数差概述在表4-4到4-6中。
表4.4--倍数差--制剂1(0.38％的LE亚微米)对制剂4(0.5％Lotemax凝胶)
Cmax AUC(0-24h) Cmax显著 AUC显著
泪液 0.70 0.54 否 否
球结膜 0.73 0.35 否 是
角膜 1.26 1.04 否 否
房水 2.51 1.85 是 是
虹膜/睫状体 1.62 1.01 否 否
表4.5--倍数差--制剂2(0.38％的LE微米)对制剂4(0.5％Lotemax凝胶)
Cmax AUC(0-24h) Cmax显著 AUC显著
泪液 0.23 0.33 否 是
球结膜 4.80 0.58 否 否
角膜 0.85 0.54 否 是
房水 1.21 0.80 否 否
虹膜/睫状体 1.24 0.78 否 否
表4.6--倍数差--制剂3(0.75％的LE未改变的)对制剂4(0.5％Lotemax凝胶)
Cmax AUC(0-24h) Cmax显著 AUC显著
泪液 0.77 0.80 否 否
球结膜 1.37 1.02 否 否
角膜 0.99 1.26 否 否
房水 1.70 1.24 否 否
虹膜/睫状体 2.50 1.28 否 否
实施例5--凝胶制剂中的二氟泼尼酯单次局部眼部施用至荷兰黑带兔之后，粒度和浓度对21-脱乙酰基二氟泼尼酯的眼部和全身药物代谢动力学的影响的研究
在本药物代谢动力学研究中使用总共135只荷兰黑带兔。在给药当天，动物接受含有合适制剂的单次35-μL的局部眼部剂量至每只眼中。二氟泼尼酯(DFBA)是前药且在眼部滴入后快速水解成21-脱乙酰基DFBA。评估用于定量荷兰黑带兔的眼部组织和血浆中的21-脱乙酰基DFBA的LC/MS/MS方法的精密度和准确度，但并不是完全证实的或符合GLP的。总之，分析方法的表现对于支持此非临床PK研究来说认为是可接受的。
·制剂5-1--0.05％的亚微米DFBA凝胶悬浮液--对应于具有0.2μm的Dv50和pH6.1-6.2的组合物B。
·制剂5-2--0.2％的亚微米DFBA凝胶悬浮液--类似于制剂5-1但含有0.2％的DFBA
·制剂5-3--0.8％的亚微米DFBA凝胶悬浮液--类似于制剂5-1但含有0.8％的DFBA
·制剂5-4--0.8％的微米DFBA凝胶悬浮液--类似于制剂5-3但含有具有3μm的Dv50的0.8％DFBA
·制剂5-5--二氟泼尼酯眼用乳液，0.05％的DFBA，无菌防腐眼用乳液
图36-42报告DFBA代谢物、21-脱乙酰基二氟泼尼酯在多个眼部组织和血浆中的浓度。表5.1概括单次局部眼部施用DFBA后，DFBA的制剂和粒度对代谢物在兔房水中的暴露的影响。表5.2概括单次局部眼部施用DFBA后，DFBA的制剂和粒度对21-脱乙酰基DFBA在血浆中的全身暴露的影响。
表5.1--单次局部眼部施用DFBA至兔后，制剂和粒度对21-脱乙酰基DFBA在房水中的暴露的影响
表5.2--单次局部眼部施用DFBA至兔后，制剂和粒度对21-脱乙酰基DFBA的全身暴露的影响
此研究得出以下的观察结果。
与0.05％的DFBA的商用乳液产品(制剂5-5)相比，单次局部眼部施用0.05％的具有亚微米粒度的DFBA凝胶悬浮液(制剂5-1)引起在所有眼部组织中活性代谢物的浓度和暴露显著更大。Cmax和AUC在房水中增加约3-倍。
在结膜和角膜中发现DFBA代谢物的浓度和暴露的最大浓度，其次是虹膜/睫状体和房水。
在施用亚微米凝胶制剂中增加浓度的DFBA引起在房水和其它眼部组织中活性代谢物的暴露增加；然而，增加不是与剂量成比例的。增加浓度的亚微米凝胶制剂之间在房水中的Cmax无显著差异。
除了在虹膜/睫状体中，在任何眼部组织中0.8％的DFBA的亚微米颗粒和微米颗粒之间(制剂5-3和5-4)无显著差异。
与制剂5-5相比，在局部施用之后，制剂5-1的全身暴露显著更大。全身暴露还随着DFBA浓度的增加(制剂5-2、5-3和5-4)而增加。
实施例6–稳定性研究
稳定性研究显示组合物A可稳定储存2年保质期。
本发明通过参考某些优选实施方案进行了描述；然而，应理解，在不背离其特定的或基本的特征下，本发明可以以其它具体形式或其变化体现。因此，认为上述实施方案在所有方面都是示例性的而不是限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是由前述说明书指示。

Claims (23)

1.眼用悬浮液，其包含悬浮在制剂载体中的眼用活性成分，其中所述眼用活性成分以具有Dv90<5μm且Dv50<1μm的颗粒存在，且所述制剂载体包含助悬剂和非离子纤维素衍生物。
2.权利要求1所述的悬浮液，其可稳定储存至少1年。
3.权利要求1所述的悬浮液，其可稳定储存至少2年。
4.权利要求1所述的悬浮液，其中所述眼用活性成分是皮质类固醇。
5.权利要求4所述的悬浮液，其中所述眼用活性成分是依碳酸氯替泼诺。
6.权利要求4所述的悬浮液，其中所述眼用活性成分是二氟泼尼酯。
7.权利要求1所述的悬浮液，其中所述助悬剂包含羧乙烯基聚合物。
8.权利要求7所述的悬浮液，其中所述羧乙烯基聚合物选自聚卡波非和卡波姆。
9.权利要求8所述的悬浮液，其中所述非离子纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。
10.权利要求9所述的悬浮液，其中所述非离子纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素E4M。
11.权利要求1所述的悬浮液，其中所述制剂载体还包含表面活性剂。
12.权利要求11所述的悬浮液，其中所述表面活性剂包含泊洛沙姆407。
13.权利要求1所述的悬浮液，其中所述制剂载体包含聚卡波非、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆表面活性剂、甘油、丙二醇和硼酸盐缓冲剂。
14.权利要求1所述的悬浮液，其包含0.1-0.4wt％的氯替泼诺。
15.权利要求14所述的悬浮液，其包含0.38wt％的依碳酸氯替泼诺。
16.权利要求11所述的悬浮液，其包含0.01-0.1wt％的二氟泼尼酯。
17.权利要求16所述的悬浮液，其包含0.05wt％的二氟泼尼酯。
18.权利要求1所述的悬浮液，其中所述眼用活性成分以具有Dv90<3μm且Dv50<1μm的颗粒存在。
19.权利要求1所述的悬浮液，其中所述眼用活性成分以具有Dv90<3μm且Dv50<0.6μm的颗粒存在。
20.治疗眼部炎性病症的方法，其包括向需要所述治疗的患者的眼施用包含悬浮在制剂载体中的眼用消炎活性成分的悬浮液，其中所述眼用消炎活性成分以具有Dv90<5μm且Dv50<1μm的颗粒存在，且所述制剂载体包含助悬剂和非离子纤维素衍生物。
21.权利要求20所述的方法，其中所述悬浮液以每天1次或2次的频率施用。
22.权利要求20所述的方法，其中所述眼部炎性病症是由眼后手术或葡萄膜炎导致的炎症。
23.权利要求20所述的方法，其中所述眼用活性成分是皮质类固醇，且所述制剂载体包含聚卡波非、羟丙基甲基纤维素、苯扎氯铵、非离子表面活性剂、甘油、丙二醇和硼酸盐缓冲剂。
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