JP2689131B2 - 経口用セファロスポリン組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、経口用セファロスポリン組成物に関する。

さらに詳しくは、ピバロイルオキシメチル＝７β−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（５−メチ
ル−2H−テトラゾール−２−イル）メチル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（以下、Ｔ−2588と称す
る。）またはその酸付加塩および上記化合物に対して１
〜８倍モルのメチル化β−シクロデキストリンを含有す
る経口用セファロスポリン組成物に関する。

［従来の技術］ Ｔ−2588またはその酸付加塩はすみやかに消化管から
吸収され、吸収後直ちに生体内酵素により４位カルボキ
シル基のエステルが代謝され、対応する遊離カルボン酸
化合物、すなわち、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（５−メチル−2H−テトラゾール−２−
イル）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸（以
下、Ｔ−2525と称する。）が生成する。このＴ−2525
は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して、幅広い
抗菌スペクトルを有する極めて優れた化合物である（特
公昭60-52755号公報）。

一方、脂溶性のセファロスポリン化合物とシクロデキ
ストリンを含有した経口用組成物が知られている（特開
昭60-233012号、同62-30713号公報）。しかしそこで
は、いずれもα−シクロデキストリンが特に好ましいと
されており、Ｔ−2588またはその酸付加塩およびメチル
化β−シクロデキストリンを含有する経口用セファロス
ポリン組成物は全く知られていない。

［発明が解決しようとする課題］ Ｔ−2588またはその酸付加塩は、通常、経口投与で使
用されるが、経口剤としてさらに吸収され易い製剤の開
発が求められていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行っ
た結果、Ｔ−2588またはその酸付加塩に、メチル化β−
シクロデキストリンをＴ−2588またはその酸付加塩に対
して１〜８倍モル配合すると、Ｔ−2588またはその酸付
加塩の経口投与による体内への吸収が、Ｔ−2588もしく
はその酸付加塩単独またはＴ−2588もしくはその酸付加
塩とα−シクロデキストリンとの組成物（参照；特開昭
60-233012号など）などに比して著しく改善されること
を見出し、本発明を完成した。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明においてＴ−2588の酸付加塩としては、医薬と
して許容されうる塩であれば特に限定されることなく、
たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との
塩；マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などの有機
カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メシチレンスルホン酸などのスルホン酸との
塩などが挙げられる。

またメチル化β−シクロデキストリンとしては、たと
えば、ジメチル−β−シクロデキストリン、トリメチル
−β−シクロデキストリンなどが挙げられる。

また、所望に応じて、本発明組成物に、炭素数２〜６
のカルボン酸または／および酸性アミノ酸もしくはその
塩を配合してもよい。

炭素数２〜６のカルボン酸としては医薬として許容さ
れうる有機カルボン酸であれば特に限定されないが、た
とえば、フマル酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
アジピン酸などのジカルボン酸；グリコール酸、グルコ
ン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸などのオキシカルボ
ン酸；エリソルビン酸およびアスコルビン酸などが挙げ
られる。

また酸性アミノ酸としては、たとえば、グルタミン
酸、アスパラギン酸などが挙げられ、酸性アミノ酸の塩
としては、たとえば、塩酸との塩などが挙げられる。

本発明におけるメチル化β−シクロデキストリンの使
用量は、通常、Ｔ−2588またはその酸付加塩に対して１
〜８倍モルであるが、特に２〜５倍モルが好ましい。

また、本発明組成物への炭素数２〜６のカルボン酸ま
たは酸性アミノ酸もしくはその塩の配合量は、通常、Ｔ
−2588またはその酸付加塩に対して、それぞれ0.2〜10
倍モルである。

本発明組成物は、Ｔ−2588またはその酸付加塩とメチ
ル化β−シクロデキストリンを均一に混合することによ
って得ることができる。

また、Ｔ−2588またはその酸付加塩とメチル化β−シ
クロデキストリンは包接化合物を生成していてもよい。

本発明組成物は、経口投与剤として通常知られている
剤形、たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、細
粒剤、散剤またはシロップ剤などに製剤化して使用する
ことができる。さらに、賦形剤、溶解補助剤、崩壊剤、
滑沢剤および結合剤などの製剤において通常使用される
添加剤を適宜加えることもできる。

また、本発明組成物の投与方法、投与量および投与回
数は患者の症状に応じて適宜選択することができ、通常
成人に対して経口投与によりＴ−2525に換算して100〜1
200mg/日を１〜数回に分割して投与すればよい。

［発明の効果］ つぎに、本発明組成物の経口投与による尿中回収率を
示す。

なお、表−１および表−２における略語は、以下の意
味を有する。

CyD:シクロデキストリン DM−β−CyD:ジメチル−β−シクロデキストリン TM−β−CyD:トリメチル−β−シクロデキストリン α−CyD:α−シクロデキストリン （１） ラット尿中回収率 Ｔ−2588および下記の表−１に記載の各種シクロデキ
ストリンを0.5％カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム水溶液（w/v）に懸濁または溶解させた被験液1ml（投
与量;T−2588として10mg）をラット（Wista系、１群４
匹、雄、210〜230g）に経口投与した後、６時間までの
尿を回収した。

対照としてＴ−2588のみを0.5％カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム水溶液（w/v）に懸濁させた被験液1
ml（Ｔ−2588として10mg）を経口投与した。

Ｔ−2525の０〜６時間の尿中回収率を表−１に示す。

定量方法：高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法 カラム：デベロジル（Develosil）ODS−７φ４×250mm
［野村化学社製］ 測定波長:254nm 移動相:1モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液（pH5）100ml
およびアセトニトリル60mlに水を加え１とした液 （２） ラット血中濃度 Ｔ−2588およびジメチル−β−シクロデキストリン
（Ｔ−2588に対し２倍モル）を0.5％カルボキシメチル
セルロースナトリウム水溶液（w/v）に懸濁させた被験
液1ml（投与量;T−2588として10mg）をラット（Wister
系、１群４匹、雄、210〜230g）に経口投与した。投与
後1,2,4および６時間後のラットの血清中のＴ−2525の
濃度を測定し、０〜６時間の血清中濃度時間曲線下面積
（AUC）を計算した。

対照としてＴ−2588を0.5％カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム水溶液（w/v）に懸濁させた被験液1ml
（投与量;T−2588として10mg）を経口投与した。

結果を表−２に示す。

定量方法：高速液体クロマトグラフィー（HPLC）法 プレカラム：ヌクレオジル（Nucleosil）₁₀Ｃ₁₈φ４×5
0mm［ナーゲル（Nagel）社製］｛牛血清アルブミン処理
した物｝ カラム：デベロジル（Develosil）ODS−７φ４×250mm
［野村化学社製］ 測定波長:254nm 移動相:1モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液（pH5）100m
l、アセトニトリル160mlおよびテトラブチルアンモニウ
ムブロマイド（以下、TBAと称する。）1.5gに水を加え
１とした液 （洗浄液;1モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液（pH5）100
mlおよびTBA1.5gに水を加え１とした液） 表−１および表−２から明らかなように、本発明組成
物の経口投与による体内への吸収は、Ｔ−2588単独また
はＴ−2588とα−シクロデキストリンとの組成物の経口
投与による体内への吸収に比して著しく改善されてい
る。

［実施例］ つぎに、本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明
は、これに限定されるものではない。

実施例１ Ｔ−2588 10g、ジメチル−β−シクロデキストリン4
4.8gおよびステアリン酸マグネシウム0.32gを均一に混
合し、散剤とする。

実施例２ Ｔ−2588 10g、トリメチル−β−シクロデキストリン
72.3g、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ECG 5
05:五徳薬品社製）3.0gおよびステアリン酸マグネシウ
ム0.4gを均一に混合し、常法にしたがってスラッグ打錠
する。得られたスラッグ錠を粉砕し、24メッシュスクリ
ーンで篩過して顆粒剤とする。

実施例３ Ｔ−2588 10g、ジメチル−β−シクロデキストリン4
4.8g、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩10g、カルボキシメチル
セルロースカルシウム（ECG 505:五徳薬品社製）2.8gお
よびステアリン酸マグネシウム0.7gを均一に混合し、常
法にしたがってスラッグ打錠する。得られたスラッグ錠
を粉砕し、24メッシュスクリーンで篩過して顆粒剤とす
る。

実施例４ Ｔ−2588 10g、トリメチル−β−シクロデキストリン
48.2g、クロスリンクド・カルボキシメチルセルロース
（Ac-Di-Sol:旭化成社製）1.5g、クエン酸10gおよびス
テアリン酸マグネシウム0.2gを均一に混合し、常法にし
たがってスラッグ打錠する。得られたスラッグ錠を粉砕
して24メッシュスクリーンで篩過し、ステアリン酸マグ
ネシウム0.05gを加えて均一に混合し、常法にしたがっ
て、１錠当たり300mg（Ｔ−2525として115mg力価）に打
錠し、錠剤とする。

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ピバロイルオキシメチル＝７β−［（Ｚ）
   −２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
   キシイミノアセトアミド］−３−［（５−メチル−2H−
   テトラゾール−２−イル）メチル］−３−セフェム−４
   −カルボキシレートまたはその酸付加塩および上記化合
   物に対して１〜８倍モルのメチル化β−シクロデキスト
   リンを含有する経口用セファロスポリン組成物。
2. 【請求項２】メチル化β−シクロデキストリンがジメチ
   ル−β−シクロデキストリンである特許請求の範囲第１
   項記載の経口用セファロスポリン組成物。
3. 【請求項３】メチル化β−シクロデキストリンがトリメ
   チル−β−シクロデキストリンである特許請求の範囲第
   １項記載の経口用セファロスポリン組成物。