JP3122163B2 - シクロデキストリン複合体 - Google Patents
シクロデキストリン複合体Info
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- JP3122163B2 JP3122163B2 JP03120134A JP12013491A JP3122163B2 JP 3122163 B2 JP3122163 B2 JP 3122163B2 JP 03120134 A JP03120134 A JP 03120134A JP 12013491 A JP12013491 A JP 12013491A JP 3122163 B2 JP3122163 B2 JP 3122163B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血管新生阻害作用を有
し、各種炎症性疾患、糖尿病性網膜症または腫瘍などの
治療および予防作用を有するフマギロール誘導体または
その塩について、その水に対する溶解度を高めて吸収を
促進し、薬理活性を高めることができるシクロデキスト
リンによる複合体に関する。
し、各種炎症性疾患、糖尿病性網膜症または腫瘍などの
治療および予防作用を有するフマギロール誘導体または
その塩について、その水に対する溶解度を高めて吸収を
促進し、薬理活性を高めることができるシクロデキスト
リンによる複合体に関する。
【０００２】
【従来の技術】各種炎症性疾患、糖尿病性網膜症、腫瘍
などの発症あるいは進行の過程に深く関わっている血管
新生を抑制することが上述の疾病の治療および予防に結
びつくと考えられ、優れた血管新生阻害物質の探索が行
なわれている。フマギロール誘導体に優れた血管新生阻
害作用のあること及びこれらの誘導体の製造法はＥＰ−
Ａ−３５９,０３６、ＥＰ−Ａ−３５７,０６１、ＥＰ−
Ａ−３５４,７８７、ＥＰ−Ａ−３８６,６６７、ＥＰ−
Ａ−４１５,２９４などに開示あるいは記載されてい
る。これらのフマギロール誘導体のいくつかは水に対す
る溶解度があまり高くないので、投与を容易にし、薬理
作用をより有効に得るためには溶解度を高くする工夫が
望まれている。
などの発症あるいは進行の過程に深く関わっている血管
新生を抑制することが上述の疾病の治療および予防に結
びつくと考えられ、優れた血管新生阻害物質の探索が行
なわれている。フマギロール誘導体に優れた血管新生阻
害作用のあること及びこれらの誘導体の製造法はＥＰ−
Ａ−３５９,０３６、ＥＰ−Ａ−３５７,０６１、ＥＰ−
Ａ−３５４,７８７、ＥＰ−Ａ−３８６,６６７、ＥＰ−
Ａ−４１５,２９４などに開示あるいは記載されてい
る。これらのフマギロール誘導体のいくつかは水に対す
る溶解度があまり高くないので、投与を容易にし、薬理
作用をより有効に得るためには溶解度を高くする工夫が
望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は血管新
生抑制作用を有するフマギロール誘導体の水に対する溶
解度を高めること、およびそれによって薬理作用をより
有効に発現させることにある。
生抑制作用を有するフマギロール誘導体の水に対する溶
解度を高めること、およびそれによって薬理作用をより
有効に発現させることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】このような事情に鑑み、
本発明者らはフマギロール誘導体の水に対する溶解度を
高めることに鋭意研究を行った結果、これらフマギロー
ル誘導体とフマギロール誘導体の分野では従来全く適用
されたことがなかったエーテル化されていてもよいシク
ロデキストリンとの新規な複合体を形成させると、意外
にも溶解度を高め得ることができることを見い出し、こ
れに基づいて本発明を完成した。
本発明者らはフマギロール誘導体の水に対する溶解度を
高めることに鋭意研究を行った結果、これらフマギロー
ル誘導体とフマギロール誘導体の分野では従来全く適用
されたことがなかったエーテル化されていてもよいシク
ロデキストリンとの新規な複合体を形成させると、意外
にも溶解度を高め得ることができることを見い出し、こ
れに基づいて本発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、一般式
【化２】 [式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ5Ｒ6、
Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ
-(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換基を有して
いてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、Ｘ-はカウ
ンターアニオンを、mは０または１を、nは０ないし２の
整数を示す。またＲ5とＲ6とは隣接する窒素原子もしく
は硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素または含硫
黄異項環を形成していてもよく、これらの縮環していて
もよい含窒素または含硫黄異項環は置換基を有していて
もよい。)を示すか、またはＲ1とＲ2とで結合手を示
し、Ｒ3は２−メチル−１−プロペニル基またはイソブ
チル基を示し、ＡはＯまたはＮＲ8(式中、Ｒ8は水素また
は置換基を有していてもよい低級アルキルもしくはアリ
ール基を示す。)を示し、Ｒ4は水素、置換基を有してい
てもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいア
シル基を示す。]で表されるフマギリン誘導体またはそ
の塩とエーテル化されていてもよいシクロデキストリン
との複合体、および該複合体を含有する抗腫瘍剤を提供
するものである。
Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ
-(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換基を有して
いてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、Ｘ-はカウ
ンターアニオンを、mは０または１を、nは０ないし２の
整数を示す。またＲ5とＲ6とは隣接する窒素原子もしく
は硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素または含硫
黄異項環を形成していてもよく、これらの縮環していて
もよい含窒素または含硫黄異項環は置換基を有していて
もよい。)を示すか、またはＲ1とＲ2とで結合手を示
し、Ｒ3は２−メチル−１−プロペニル基またはイソブ
チル基を示し、ＡはＯまたはＮＲ8(式中、Ｒ8は水素また
は置換基を有していてもよい低級アルキルもしくはアリ
ール基を示す。)を示し、Ｒ4は水素、置換基を有してい
てもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいア
シル基を示す。]で表されるフマギリン誘導体またはそ
の塩とエーテル化されていてもよいシクロデキストリン
との複合体、および該複合体を含有する抗腫瘍剤を提供
するものである。
【０００６】上記一般式(Ｉ)中、Ｒ2で示されるハロゲ
ンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。またＲ1とＲ2とで結合手を示すときはエポキシ環を
形成する。
ンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。またＲ1とＲ2とで結合手を示すときはエポキシ環を
形成する。
【０００７】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示される置換基を有
していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、直鎖
状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基(例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シルなど)、炭素数２〜６のアルケニル基(例、ビニル、
アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニル、
２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニルな
ど)、炭素数２〜６のアルキニル基(例、エチニル、プロ
パルギル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イ
ル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イ
ル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イル
など)、炭素数３〜６のシクロアルキル基(例、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなど)、炭素数３〜６のシクロアルケニル基(例、シク
ロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シ
クロヘキサジエニルなど)、炭素数７〜１３のアラルキ
ル基(例、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル
など)、炭素数６〜１０のアリール基(例、フェニル、ナ
フチルなど)が挙げられる。
していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、直鎖
状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルキル基(例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シルなど)、炭素数２〜６のアルケニル基(例、ビニル、
アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニル、
２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニルな
ど)、炭素数２〜６のアルキニル基(例、エチニル、プロ
パルギル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イ
ル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イ
ル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イル
など)、炭素数３〜６のシクロアルキル基(例、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなど)、炭素数３〜６のシクロアルケニル基(例、シク
ロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シ
クロヘキサジエニルなど)、炭素数７〜１３のアラルキ
ル基(例、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル
など)、炭素数６〜１０のアリール基(例、フェニル、ナ
フチルなど)が挙げられる。
【０００８】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示される置換基を有
していてもよい複素環基の複素環基としては、ヘテロ原
子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または
６員複素環基(例、２−フリル、２−チエニル、４−チ
アゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジル、１,３,４
−チアジアゾール−２−イル、１−メチル−５−テトラ
ゾリルなど)が挙げられ、さらに該複素環基は５又は６
員環(例、ベンゼン、ピリジン、シクロヘキサンなど)と
縮合して２環性縮合環基(例、８−キノリル、８−プリ
ニルなど)を形成していてもよい。
していてもよい複素環基の複素環基としては、ヘテロ原
子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または
６員複素環基(例、２−フリル、２−チエニル、４−チ
アゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジル、１,３,４
−チアジアゾール−２−イル、１−メチル−５−テトラ
ゾリルなど)が挙げられ、さらに該複素環基は５又は６
員環(例、ベンゼン、ピリジン、シクロヘキサンなど)と
縮合して２環性縮合環基(例、８−キノリル、８−プリ
ニルなど)を形成していてもよい。
【０００９】Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子と共に形成
していてもよい含窒素異項環としては、４〜７員環の含
窒素異項環(例、ピロリジン−１−イル、ピペラジノ、
モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イルなど)が
挙げられる。
していてもよい含窒素異項環としては、４〜７員環の含
窒素異項環(例、ピロリジン−１−イル、ピペラジノ、
モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イルなど)が
挙げられる。
【００１０】Ｒ5とＲ6とが隣接する硫黄原子と共に形成
していてもよい含硫黄異項環としては、４〜７員環の含
硫黄異項環(例、テトラヒドロチオフェン−１−イル、
１,４−チオキサン−１−イルなど)が挙げられる。
していてもよい含硫黄異項環としては、４〜７員環の含
硫黄異項環(例、テトラヒドロチオフェン−１−イル、
１,４−チオキサン−１−イルなど)が挙げられる。
【００１１】Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子または硫黄
原子と共に形成していてもよい含窒素または含硫黄異項
環は５または６員環(例、ベンゼン、ピリジン、ピラジ
ン、ピリダジン、シクロヘキサンなど)と縮環(縮合)し
て２環性縮合環基(例、イソインドリン−２−イル、２
−イソキノリル、１,３−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン
−２−イル、２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−１
−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−
２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−１−イル、１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピン−３−イル、１,３−ジヒドロチエノ[３,４−
c]ピリジン−２−イル、５,７−ジヒドロチエノ[３,４
−b]ピラジン−６−イル、５,７−ジヒドロチエノ[３,
４−d]ピリダジン−６−イルなど)を形成していてもよ
い。
原子と共に形成していてもよい含窒素または含硫黄異項
環は５または６員環(例、ベンゼン、ピリジン、ピラジ
ン、ピリダジン、シクロヘキサンなど)と縮環(縮合)し
て２環性縮合環基(例、イソインドリン−２−イル、２
−イソキノリル、１,３−ジヒドロベンゾ[c]チオフェン
−２−イル、２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−１
−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−
２−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−１−イル、１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾ
チエピン−３−イル、１,３−ジヒドロチエノ[３,４−
c]ピリジン−２−イル、５,７−ジヒドロチエノ[３,４
−b]ピラジン−６−イル、５,７−ジヒドロチエノ[３,
４−d]ピリダジン−６−イルなど)を形成していてもよ
い。
【００１２】Ｒ8で示される置換基を有していてもよい
低級アルキル基の低級アルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシルなど)が挙げられる。
低級アルキル基の低級アルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシルなど)が挙げられる。
【００１３】Ｒ8で示される置換基を有していてもよい
アリール基のアリール基としては、炭素数６〜１０のア
リール基(例、フェニル、ナフチルなど)が挙げられる。
アリール基のアリール基としては、炭素数６〜１０のア
リール基(例、フェニル、ナフチルなど)が挙げられる。
【００１４】Ｒ4で示される置換基を有していてもよい
炭化水素基としては、上記したＲ5、Ｒ6およびＲ7で示
される置換基を有していてもよい炭化水素基で詳記した
もの等が挙げられる。
炭化水素基としては、上記したＲ5、Ｒ6およびＲ7で示
される置換基を有していてもよい炭化水素基で詳記した
もの等が挙げられる。
【００１５】なお、Ｒ4で表わされる炭化水素基がアル
ケニル基のときは無置換ものが好ましい。
ケニル基のときは無置換ものが好ましい。
【００１６】Ｒ4で示される置換基を有していてもよい
アシル基としては、置換基を有していてもよいカルボン
酸アシル、スルホン酸アシル、カルバモイル、チオカル
バモイル、スルファモイルなどの酸の残基(該当する酸
より導かれるアシル基)が挙げられ、例えば、それぞれ
置換基を有していてもよいアルカノイル、アロイル、複
素環カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、ア
リールスルホニル、アルキルスルホニル、スルファモイ
ル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
などが挙げられる。
アシル基としては、置換基を有していてもよいカルボン
酸アシル、スルホン酸アシル、カルバモイル、チオカル
バモイル、スルファモイルなどの酸の残基(該当する酸
より導かれるアシル基)が挙げられ、例えば、それぞれ
置換基を有していてもよいアルカノイル、アロイル、複
素環カルボニル、カルバモイル、チオカルバモイル、ア
リールスルホニル、アルキルスルホニル、スルファモイ
ル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル
などが挙げられる。
【００１７】上記した置換基を有していてもよいアルカ
ノイル基のアルカノイル基としては、炭素数１〜６のア
ルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキ
サノイルなど)が挙げられる。
ノイル基のアルカノイル基としては、炭素数１〜６のア
ルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキ
サノイルなど)が挙げられる。
【００１８】置換基を有していてもよいアロイル基のア
ロイル基としては、炭素数７〜１１のアロイル基(例、
ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど)が
挙げられる。
ロイル基としては、炭素数７〜１１のアロイル基(例、
ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど)が
挙げられる。
【００１９】置換基を有していてもよい複素環カルボニ
ル基における複素環カルボニル基としては、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環カルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイ
ル、ニコチニル、イソニコチニルなど)が挙げられる。
ル基における複素環カルボニル基としては、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環カルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイ
ル、ニコチニル、イソニコチニルなど)が挙げられる。
【００２０】置換基を有していてもよいアリールスルホ
ニル基のアリールスルホニル基としては、炭素数６〜１
０のアリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、
１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルな
ど)が挙げられる。
ニル基のアリールスルホニル基としては、炭素数６〜１
０のアリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、
１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルな
ど)が挙げられる。
【００２１】置換基を有していてもよいアルキルスルホ
ニル基のアルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６
のアルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど)が挙げられる。
ニル基のアルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６
のアルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど)が挙げられる。
【００２２】置換基を有していてもよいアルコキシカル
ボニル基のアルコキシカルボニル基としては、炭素数２
〜７のアルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルな
ど)が挙げられる。
ボニル基のアルコキシカルボニル基としては、炭素数２
〜７のアルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルな
ど)が挙げられる。
【００２３】置換基を有していてもよいアリールオキシ
カルボニル基のアリールオキシカルボニル基としては、
炭素数７〜１１のアリールオキシカルボニル基(例、フ
ェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、
２−ナフチルオキシカルボニルなど)が挙げられる。
カルボニル基のアリールオキシカルボニル基としては、
炭素数７〜１１のアリールオキシカルボニル基(例、フ
ェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、
２−ナフチルオキシカルボニルなど)が挙げられる。
【００２４】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基、Ｒ
5とＲ6とが隣接する窒素原子または硫黄原子と共に形成
していてもよい縮環していてもよい含窒素または含硫黄
異項環基、Ｒ8で示されるそれぞれ置換基を有していて
もよい低級アルキル基またはアリール基、およびＲ4で
示されるそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基
または置換基を有していてもよいアシル基(アルカノイ
ル基、アロイル基、複素環カルボニル基、カルバモイル
基、チオカルバモイル基、アリールスルホニル基、アル
キルスルホニル基、スルファモイル基、アルコキシカル
ボニル基、またはアリールオキシカルボニル基)は可能
な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。
換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基、Ｒ
5とＲ6とが隣接する窒素原子または硫黄原子と共に形成
していてもよい縮環していてもよい含窒素または含硫黄
異項環基、Ｒ8で示されるそれぞれ置換基を有していて
もよい低級アルキル基またはアリール基、およびＲ4で
示されるそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基
または置換基を有していてもよいアシル基(アルカノイ
ル基、アロイル基、複素環カルボニル基、カルバモイル
基、チオカルバモイル基、アリールスルホニル基、アル
キルスルホニル基、スルファモイル基、アルコキシカル
ボニル基、またはアリールオキシカルボニル基)は可能
な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。
【００２５】該置換基としては、例えばＣ1-6アルキル
基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシルなど)、Ｃ2-6アルケニル基(例、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル
など)、Ｃ2-6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギ
ル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１
−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イル、４−
ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど)、
Ｃ3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、Ｃ3-6シ
クロアルケニル基(例、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルな
ど)、Ｃ6-10アリール基(例、フェニル、ナフチルな
ど)、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、イソプロピルアミなど)、ジＣ1-6ア
ルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
など)、アジド、ニトロ、ハロゲン(例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など)、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ基
(例、メトキシ、エトキシなど)、Ｃ6-10アリールオキシ
基(例、フェニノキシ、ナフチルオキシなど)、Ｃ1-6ア
ルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオなど)、Ｃ6-10アリールチオ基(例、フェニルチオ、
ナフチルチオなど)、シアノ、カルバモイル基、カルボ
キシル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基(例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルなど)、Ｃ7-11アリー
ルオキシカルボニル基(例、フェノキシカルボニル、１
−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカル
ボニルなど)、カルボキシ−Ｃ1-4アルコキシ基(例、カ
ルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシなど)、Ｃ
1-6アルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘ
キサノイルなど)、Ｃ7-11アロイル基(例、ベンゾイル、
１−ナフトイル、２−ナフトイルなど)、Ｃ6-10アリー
ルスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、１−ナフチ
ルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど)、Ｃ1-6ア
ルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチ
ルスルフィニルなど)、Ｃ6-10アリールスルフィニル基
(例、ベンゼンスルフィニル、１−ナフチルスルフィニ
ル、２−ナフチルスルフィニルなど)、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル
など)、ヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜
４個含む５または６員複素環基(例、２−フリル、２−
チエニル、４−チアゾリル、４−イミダゾリル、４−ピ
リジル、１,３,４−チアジアゾール−２−イル、１−メ
チル−５−テトラゾリルなど)、ヘテロ原子(例、窒素、
酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６員複素環カ
ルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイル、ニコチ
ニル、イソニコチニルなど)、ヘテロ原子(例、窒素、酸
素、硫黄など)を１〜４個含む５または６員複素環チオ
基(例、４−ピリジルチオ、２−ピリミジルチオ、１,
３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、１−メチル−
５−テトラゾリルチオなど)などが挙げられ、さらに複
素環チオ基はベンゼン環が縮合して２環性縮合環チオ基
(例、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キノリルチオな
ど)を形成していてもよい。また、Ｒ4がそれぞれジ置換
のカルバモイル基、チオカルバモイル基、もしくはスル
ファモイル基を示す場合、カルバモイル基、チオカルバ
モイル基、もしくはスルファモイル基の窒素原子ととも
に含窒素異項環(例、ピロリジン−１−イル、ピペリジ
ノ、モルフォリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチル
ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−
イルなど)を形成していてもよい。
基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシルなど)、Ｃ2-6アルケニル基(例、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル
など)、Ｃ2-6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギ
ル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１
−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イル、４−
ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど)、
Ｃ3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、Ｃ3-6シ
クロアルケニル基(例、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルな
ど)、Ｃ6-10アリール基(例、フェニル、ナフチルな
ど)、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、イソプロピルアミなど)、ジＣ1-6ア
ルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
など)、アジド、ニトロ、ハロゲン(例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など)、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ基
(例、メトキシ、エトキシなど)、Ｃ6-10アリールオキシ
基(例、フェニノキシ、ナフチルオキシなど)、Ｃ1-6ア
ルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオなど)、Ｃ6-10アリールチオ基(例、フェニルチオ、
ナフチルチオなど)、シアノ、カルバモイル基、カルボ
キシル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基(例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルなど)、Ｃ7-11アリー
ルオキシカルボニル基(例、フェノキシカルボニル、１
−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカル
ボニルなど)、カルボキシ−Ｃ1-4アルコキシ基(例、カ
ルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシなど)、Ｃ
1-6アルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘ
キサノイルなど)、Ｃ7-11アロイル基(例、ベンゾイル、
１−ナフトイル、２−ナフトイルなど)、Ｃ6-10アリー
ルスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、１−ナフチ
ルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど)、Ｃ1-6ア
ルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチ
ルスルフィニルなど)、Ｃ6-10アリールスルフィニル基
(例、ベンゼンスルフィニル、１−ナフチルスルフィニ
ル、２−ナフチルスルフィニルなど)、Ｃ1-6アルキルス
ルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル
など)、ヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜
４個含む５または６員複素環基(例、２−フリル、２−
チエニル、４−チアゾリル、４−イミダゾリル、４−ピ
リジル、１,３,４−チアジアゾール−２−イル、１−メ
チル−５−テトラゾリルなど)、ヘテロ原子(例、窒素、
酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６員複素環カ
ルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイル、ニコチ
ニル、イソニコチニルなど)、ヘテロ原子(例、窒素、酸
素、硫黄など)を１〜４個含む５または６員複素環チオ
基(例、４−ピリジルチオ、２−ピリミジルチオ、１,
３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、１−メチル−
５−テトラゾリルチオなど)などが挙げられ、さらに複
素環チオ基はベンゼン環が縮合して２環性縮合環チオ基
(例、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キノリルチオな
ど)を形成していてもよい。また、Ｒ4がそれぞれジ置換
のカルバモイル基、チオカルバモイル基、もしくはスル
ファモイル基を示す場合、カルバモイル基、チオカルバ
モイル基、もしくはスルファモイル基の窒素原子ととも
に含窒素異項環(例、ピロリジン−１−イル、ピペリジ
ノ、モルフォリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチル
ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−
イルなど)を形成していてもよい。
【００２６】また、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示されるそれ
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環
基における置換基、Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子また
は硫黄原子と共に形成していてもよい縮環していてもよ
い含窒素または含硫黄異項環基における置換基、Ｒ8で
示されるそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基またはアリール基における置換基、およびＲ4で示
されるそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基、
アルカノイル基、アロイル基、複素環カルボニル基、カ
ルバモイル基、チオカルバモイル基、アリールスルホニ
ル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アル
コキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル
基における置換基は、さらに置換可能な位置に１〜３個
置換基を有していてもよい。
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環
基における置換基、Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子また
は硫黄原子と共に形成していてもよい縮環していてもよ
い含窒素または含硫黄異項環基における置換基、Ｒ8で
示されるそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基またはアリール基における置換基、およびＲ4で示
されるそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基、
アルカノイル基、アロイル基、複素環カルボニル基、カ
ルバモイル基、チオカルバモイル基、アリールスルホニ
ル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アル
コキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル
基における置換基は、さらに置換可能な位置に１〜３個
置換基を有していてもよい。
【００２７】該置換基としては上述したごときＣ1-6ア
ルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ
3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-10アリール基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、
ジＣ1-6アルキルアミノ基、アジド基、ニトロ基、ハロ
ゲン、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ6-10ア
リールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ6-10アリー
ルチオ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシル
基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ7-11アリールオ
キシカルボニル基、カルボキシＣ1-4アルコキシ基、Ｃ
1-6アルカノイル基、Ｃ7-11アロイル基、Ｃ6-10アリー
ルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ
6-10アリールスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル基、５または６員複素環基、５または６員複素環カル
ボニル基、５または６員複素環チオ基等が用いられる。
ルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ
3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-10アリール基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、
ジＣ1-6アルキルアミノ基、アジド基、ニトロ基、ハロ
ゲン、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ6-10ア
リールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ6-10アリー
ルチオ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシル
基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ7-11アリールオ
キシカルボニル基、カルボキシＣ1-4アルコキシ基、Ｃ
1-6アルカノイル基、Ｃ7-11アロイル基、Ｃ6-10アリー
ルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ
6-10アリールスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル基、５または６員複素環基、５または６員複素環カル
ボニル基、５または６員複素環チオ基等が用いられる。
【００２８】Ｘ-で示されるカウンターアニオンとして
は、例えばハロゲンイオン(例、ヨードイオン、ブロム
イオン、クロルイオンなど)、硫酸イオン、リン酸イオ
ン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボレ
ートイオン、メタンスルフェートイオン、p−トリルス
ルフェートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水酸
イオン、有機酸のカルボキシレートイオン(例、オキザ
レートイオン、マレエートイオン、フマレートイオン、
サクシネートイオン、シトレートイオン、ラクテートイ
オン、トリフルオロアセテートイオン、ラクトビオネー
トイオン、アセテートイオン、プロピオネートイオン、
タータレートイオン、エチルサクシネートイオンなど)
などが挙げられる。
は、例えばハロゲンイオン(例、ヨードイオン、ブロム
イオン、クロルイオンなど)、硫酸イオン、リン酸イオ
ン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボレ
ートイオン、メタンスルフェートイオン、p−トリルス
ルフェートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水酸
イオン、有機酸のカルボキシレートイオン(例、オキザ
レートイオン、マレエートイオン、フマレートイオン、
サクシネートイオン、シトレートイオン、ラクテートイ
オン、トリフルオロアセテートイオン、ラクトビオネー
トイオン、アセテートイオン、プロピオネートイオン、
タータレートイオン、エチルサクシネートイオンなど)
などが挙げられる。
【００２９】化合物(Ｉ)は分子内に不斉中心をもち光学
活性を有するが、その絶対構造は原料のフマギロールに
基づくものであり、特に明示の場合はフマギロールの絶
対構造と一致するものを意味する。シクロヘキサン環上
の置換基の結合様式は、
活性を有するが、その絶対構造は原料のフマギロールに
基づくものであり、特に明示の場合はフマギロールの絶
対構造と一致するものを意味する。シクロヘキサン環上
の置換基の結合様式は、
【化３】 場合を表す。化合物(Ｉ)が分子内に酸性置換基(例、カ
ルボキシルなど)あるいは塩基性置換基(例、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、含窒素異項
環基など)を有する場合には、生理学的に受容される塩
として用いることもできる。生理学的に受容される塩と
しては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との
塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩な
どが用いられる。これらの塩類を生成させうる無機塩基
としてはアルカリ金属(例、ナトリウム、カリウムな
ど)、アルカリ土類金属(例、カルシウム、マグネシウム
など)などが、有機塩基としては例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ−
ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエ
タノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタ
ン、ジシクロヘキシルアミンなどが、無機酸としては例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有
機酸としては例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シ
ュウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸
などが、塩基性または酸性アミノ酸としては例えばアル
ギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸などが用いられる。これらの塩のうち塩基との塩
(すなわち無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性ア
ミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換基中のカルボキシル
基と、また酸との塩(すなわち無機酸との塩、有機酸と
の塩、酸性アミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換基中の
アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基、含窒素異項環基などと形成しうる塩を意味する。
ルボキシルなど)あるいは塩基性置換基(例、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、含窒素異項
環基など)を有する場合には、生理学的に受容される塩
として用いることもできる。生理学的に受容される塩と
しては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との
塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩な
どが用いられる。これらの塩類を生成させうる無機塩基
としてはアルカリ金属(例、ナトリウム、カリウムな
ど)、アルカリ土類金属(例、カルシウム、マグネシウム
など)などが、有機塩基としては例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ−
ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエ
タノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタ
ン、ジシクロヘキシルアミンなどが、無機酸としては例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有
機酸としては例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シ
ュウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸
などが、塩基性または酸性アミノ酸としては例えばアル
ギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸などが用いられる。これらの塩のうち塩基との塩
(すなわち無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性ア
ミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換基中のカルボキシル
基と、また酸との塩(すなわち無機酸との塩、有機酸と
の塩、酸性アミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換基中の
アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基、含窒素異項環基などと形成しうる塩を意味する。
【００３０】また、化合物(Ｉ)が分子内にジ低級アルキ
ルアミノ基、含窒素異項環基もしくは含窒素芳香族複素
環基などを有する場合にはこれらの置換基中の窒素原子
がさらにアルキル化されて４級アンモニオ基(例、トリ
メチルアンモニオ、Ｎ−メチルピリジニオ、Ｎ−メチル
ピロリジン−１−イリウムなど)を形成していてもよ
く、カウンターアニオンとしては前記のＸ-で示したカ
ウンターアニオンと同様のカウンターアニオンが挙げら
れる。
ルアミノ基、含窒素異項環基もしくは含窒素芳香族複素
環基などを有する場合にはこれらの置換基中の窒素原子
がさらにアルキル化されて４級アンモニオ基(例、トリ
メチルアンモニオ、Ｎ−メチルピリジニオ、Ｎ−メチル
ピロリジン−１−イリウムなど)を形成していてもよ
く、カウンターアニオンとしては前記のＸ-で示したカ
ウンターアニオンと同様のカウンターアニオンが挙げら
れる。
【００３１】化合物(Ｉ)においては、Ｒ1とＲ2とで結合
手を示すか、Ｒ1が水素でＲ2がＮ(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5
Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5およびＳ+(Ｏ)mＲ5Ｒ6・Ｘ-で
あることが好ましく、とりわけＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-でＲ5お
よびＲ6が炭化水素基であり、Ｘ-がハロゲンである化合
物が好ましい。
手を示すか、Ｒ1が水素でＲ2がＮ(Ｏ)mＲ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5
Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5およびＳ+(Ｏ)mＲ5Ｒ6・Ｘ-で
あることが好ましく、とりわけＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ-でＲ5お
よびＲ6が炭化水素基であり、Ｘ-がハロゲンである化合
物が好ましい。
【００３２】ＡとしてＯまたはＮＨが好ましく、Ｒ3と
して２−メチル−１−プロペニルが好ましく、Ｒ4とし
て置換基を有するカルバモイルまたはウレイドが好まし
い。
して２−メチル−１−プロペニルが好ましく、Ｒ4とし
て置換基を有するカルバモイルまたはウレイドが好まし
い。
【００３３】一般式(Ｉ)で表される化合物またはその塩
は、微生物の生産するフマギリン(fumagillin)の加水分
解産物フマギロール(fumagillol)[ターベル、ディー・
エス（Tarbell,D. S.）ら、ジャーナル オブ アメリ
カン ケミカル ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)８
３、３０９６(１９６１)]を出発物質として用いること
によって製造でき、その製造法,物理化学的および生物
学的性質は前記したＥＰ公報に詳細に記載されている。
は、微生物の生産するフマギリン(fumagillin)の加水分
解産物フマギロール(fumagillol)[ターベル、ディー・
エス（Tarbell,D. S.）ら、ジャーナル オブ アメリ
カン ケミカル ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)８
３、３０９６(１９６１)]を出発物質として用いること
によって製造でき、その製造法,物理化学的および生物
学的性質は前記したＥＰ公報に詳細に記載されている。
【００３４】本発明で用いるエーテル化されていてもよ
いシクロデキストリン(以下ＣyＤと略記する)は６〜１
２個のグルコース単位から成る環状オリゴ糖およびその
グルコースの２,３,６位の水酸基の一部あるいは全部を
他の官能基に置換した化合物をいう。
いシクロデキストリン(以下ＣyＤと略記する)は６〜１
２個のグルコース単位から成る環状オリゴ糖およびその
グルコースの２,３,６位の水酸基の一部あるいは全部を
他の官能基に置換した化合物をいう。
【００３５】該ＣyＤの例としては、一般式
【化４】 [式中、xは６〜１２を満足する整数を、Ｒ9、Ｒ10およ
びＲ11は個々の繰り返し単位中で同一または異なって、
それぞれ水素、アルキル基、モノヒドロキシアルキル
基、ジヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基あ
るいは糖残基を示す。]で表わされる化合物が挙げら
れ、より具体的にはα−ＣyＤ(x＝６)、β−ＣyＤ(x＝
７)、γ−ＣyＤ(x＝８)、δ−ＣyＤ(x＝９)等およびこ
れらの水酸基のエーテル誘導体である。
びＲ11は個々の繰り返し単位中で同一または異なって、
それぞれ水素、アルキル基、モノヒドロキシアルキル
基、ジヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基あ
るいは糖残基を示す。]で表わされる化合物が挙げら
れ、より具体的にはα−ＣyＤ(x＝６)、β−ＣyＤ(x＝
７)、γ−ＣyＤ(x＝８)、δ−ＣyＤ(x＝９)等およびこ
れらの水酸基のエーテル誘導体である。
【００３６】Ｒ9〜Ｒ11で示されるアルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ1-4アルキ
ル基が、モノヒドロキシアルキル基としては、例えばヒ
ドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル等のモノヒドロ
キシ−Ｃ1-4アルキル基が、ジヒドロキシアルキル基と
しては、例えばジヒドロキシメチル、２,２−ジヒドロ
キシエチル等のジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基が、カ
ルボキシアルキル基としては、例えばカルボキシメチ
ル、２−カルボキシエチル等のカルボキシ−Ｃ1-4アル
キル基が、糖残基としてはグルコシル基、マルトシル
基、パノシル基などが用いられる。
は、例えばメチル、エチル、プロピル等のＣ1-4アルキ
ル基が、モノヒドロキシアルキル基としては、例えばヒ
ドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル等のモノヒドロ
キシ−Ｃ1-4アルキル基が、ジヒドロキシアルキル基と
しては、例えばジヒドロキシメチル、２,２−ジヒドロ
キシエチル等のジヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル基が、カ
ルボキシアルキル基としては、例えばカルボキシメチ
ル、２−カルボキシエチル等のカルボキシ−Ｃ1-4アル
キル基が、糖残基としてはグルコシル基、マルトシル
基、パノシル基などが用いられる。
【００３７】これらのＣyＤは１種類でもよく、また２
種類以上混合しても使用され、その使用量は化合物(Ｉ)
またはその塩と化合物(II)との組合せの種類によって異
なるが、化合物(Ｉ)またはその塩に対して１／１０〜５
０倍(重量比)、特に１／５〜２０倍(重量比)、より好ま
しくは１〜１０倍（重量比）となる量から選ばれる。
種類以上混合しても使用され、その使用量は化合物(Ｉ)
またはその塩と化合物(II)との組合せの種類によって異
なるが、化合物(Ｉ)またはその塩に対して１／１０〜５
０倍(重量比)、特に１／５〜２０倍(重量比)、より好ま
しくは１〜１０倍（重量比）となる量から選ばれる。
【００３８】通常、本発明の複合体は、該シクロデキス
トリン(II)を水に溶解し、室温(−１０℃〜３５℃)〜８
０℃で撹拌下化合物(Ｉ)またはその塩を添加すること等
により製造される。また所望により濾過、凍結乾燥およ
び有機溶媒を添加して粉末として取り出す等の工程を加
えることもできる。
トリン(II)を水に溶解し、室温(−１０℃〜３５℃)〜８
０℃で撹拌下化合物(Ｉ)またはその塩を添加すること等
により製造される。また所望により濾過、凍結乾燥およ
び有機溶媒を添加して粉末として取り出す等の工程を加
えることもできる。
【００３９】これらの複合体は包接化合物であるか、静
電気的あるいは疎水的な相互作用等もしくは水素結合に
よる複合体である。本明細書中の「複合体」なる語は、
複合体自体ならびに複合体、遊離のフマギロール誘導
体、その塩および／または遊離のＣｙＤの混合物を意味
する。
電気的あるいは疎水的な相互作用等もしくは水素結合に
よる複合体である。本明細書中の「複合体」なる語は、
複合体自体ならびに複合体、遊離のフマギロール誘導
体、その塩および／または遊離のＣｙＤの混合物を意味
する。
【００４０】本発明の複合体はそのまま筋肉内、皮下、
血管、臓器あるいは腫瘍等の病巣などに通常の注射剤と
して投与することができる。また、常法に従って、種々
の放出制御製剤・標的化製剤に成形して投与することも
でき、そのような製剤を製造する際の原材料としても使
用され得る。
血管、臓器あるいは腫瘍等の病巣などに通常の注射剤と
して投与することができる。また、常法に従って、種々
の放出制御製剤・標的化製剤に成形して投与することも
でき、そのような製剤を製造する際の原材料としても使
用され得る。
【００４１】本発明の複合体に通常注射剤に用いられる
防腐剤、安定化剤、等張化剤などを添加してもよい。
防腐剤、安定化剤、等張化剤などを添加してもよい。
【００４２】また、常法に従って、注射剤以外の鼻、口
腔、直腸、膣、子宮などの粘膜投与製剤、経皮投与製剤
あるいは直接腫瘍部ないしは腫瘍切除部に投与する埋込
み剤などの製剤としてもよい。
腔、直腸、膣、子宮などの粘膜投与製剤、経皮投与製剤
あるいは直接腫瘍部ないしは腫瘍切除部に投与する埋込
み剤などの製剤としてもよい。
【００４３】本発明の複合体は低毒性で強い抗腫瘍作用
を有し、哺乳動物(サル、ウシ、イヌ、ヒトなど)の抗腫
瘍剤として有用である。
を有し、哺乳動物(サル、ウシ、イヌ、ヒトなど)の抗腫
瘍剤として有用である。
【００４４】例えば、成人の担ガン患者の治療に用いる
場合、一日当り本発明の複合体を１.０mg〜１.０g、好
ましくは５０mg〜１.０gを１〜３回に分けて経口的また
は非経口的に投与する。
場合、一日当り本発明の複合体を１.０mg〜１.０g、好
ましくは５０mg〜１.０gを１〜３回に分けて経口的また
は非経口的に投与する。
【００４５】
【作用および実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するも
のではない。
らに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するも
のではない。
【００４６】実施例１ ５、１０または２０mgのαあるいはβ−シクロデキスト
リン(α−ＣyＤあるいはβ−ＣyＤ)をそれぞれ溶解させ
た蒸留水１ミリリットルに５mgの６−Ｏ−(Ｎ−クロロ
アセチルカルバモイル)フマギロールをそれぞれ添加し
て室温(１５〜２５℃)で撹拌した。４時間後、これを孔
径０.２２μmのフィルターで濾過して得た濾液中のこの
フマギロール化合物を高速液体クロマトグラフィー(Ｈ
ＰＬＣ)法で定量した。表１にＣyＤ無添加時の溶解度を
１として添加時の溶解度を示す。
リン(α−ＣyＤあるいはβ−ＣyＤ)をそれぞれ溶解させ
た蒸留水１ミリリットルに５mgの６−Ｏ−(Ｎ−クロロ
アセチルカルバモイル)フマギロールをそれぞれ添加し
て室温(１５〜２５℃)で撹拌した。４時間後、これを孔
径０.２２μmのフィルターで濾過して得た濾液中のこの
フマギロール化合物を高速液体クロマトグラフィー(Ｈ
ＰＬＣ)法で定量した。表１にＣyＤ無添加時の溶解度を
１として添加時の溶解度を示す。
【表１】
【００４７】実施例２ ２０mgのβ−ＣyＤを溶解させた蒸留水１ミリリットル
に５mgの６α−(Ｎ'−クロロアセチルウレイド)−６−
デソキシフマギロールを添加して室温(１５〜２５℃)で
撹拌した。４時間後、これを孔径０.２２μmのフィルタ
ーで濾過して得た濾液中のこのフマギロール化合物をＨ
ＰＬＣ法で定量した。表２にβ−ＣyＤ無添加時の溶解
度を１として添加時の溶解度を示す。
に５mgの６α−(Ｎ'−クロロアセチルウレイド)−６−
デソキシフマギロールを添加して室温(１５〜２５℃)で
撹拌した。４時間後、これを孔径０.２２μmのフィルタ
ーで濾過して得た濾液中のこのフマギロール化合物をＨ
ＰＬＣ法で定量した。表２にβ−ＣyＤ無添加時の溶解
度を１として添加時の溶解度を示す。
【表２】
【００４８】実施例３ ２０mgのβ−ＣyＤ、ジメチル−β−ＣyＤ、２−ヒドロ
キシエチル−β−ＣyＤまたは２,３−ジヒドロキシプロ
ピル−β−ＣyＤを溶解させた蒸留水１ミリリットルに
５mgの６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマ
ギロールをそれぞれ添加して室温(１５〜２５℃)で撹拌
した。４時間後、これを孔径０.２２μmのフィルターで
濾過して得た濾液中のこのフマギロール化合物をＨＰＬ
Ｃ法で定量した。表３にＣyＤ無添加時の溶解度を１と
して添加時の溶解度を示す。
キシエチル−β−ＣyＤまたは２,３−ジヒドロキシプロ
ピル−β−ＣyＤを溶解させた蒸留水１ミリリットルに
５mgの６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマ
ギロールをそれぞれ添加して室温(１５〜２５℃)で撹拌
した。４時間後、これを孔径０.２２μmのフィルターで
濾過して得た濾液中のこのフマギロール化合物をＨＰＬ
Ｃ法で定量した。表３にＣyＤ無添加時の溶解度を１と
して添加時の溶解度を示す。
【表３】
【００４９】実施例４ ２０mgのβ−ＣyＤを溶解させた蒸留水１ミリリットル
に１０mgの１−ベンジルメチルスルホニオメチル−４−
Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)−２−(１,２−
エポキシ−１,５−ジメチル−４−ヘキセニル)−５−メ
トキシ−１,４−シクロヘキサンジオールブロミドを添
加して室温(１５〜２５℃)で撹拌した。４時間後、これ
を孔径０.２２μmのフィルターで濾過して得た濾液中の
このブロミド化合物をＨＰＬＣ法で定量した。表４にβ
−ＣyＤ無添加時の溶解度を１として添加時の溶解度を
示す。
に１０mgの１−ベンジルメチルスルホニオメチル−４−
Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)−２−(１,２−
エポキシ−１,５−ジメチル−４−ヘキセニル)−５−メ
トキシ−１,４−シクロヘキサンジオールブロミドを添
加して室温(１５〜２５℃)で撹拌した。４時間後、これ
を孔径０.２２μmのフィルターで濾過して得た濾液中の
このブロミド化合物をＨＰＬＣ法で定量した。表４にβ
−ＣyＤ無添加時の溶解度を１として添加時の溶解度を
示す。
【表４】
【００５０】実施例５ ３００mgの２−ヒドロキシエチル−β−ＣyＤを溶解さ
せた蒸留水１ミリリットルに１００mgの４−(Ｎ−クロ
ロアセチルカルバモイルオキシ)−２−(１,２−エポキ
シ−１,５−ジメチル−４−ヘキセニル)−１−(１,３−
ジヒドロベンゾ[Ｃ]チオフェン−２−イリオ)−３−メ
トキシシクロヘキサノールクロリドを添加して室温(１
５〜２５℃)で撹拌した。４時間後、これを孔径０.２２
μmのフィルターで濾過して得た濾液中のこのクロリド
化合物をＨＰＬＣ法で定量した。表５に２−ヒドロキシ
エチル−β−ＣyＤ無添加時の溶解度を１として添加時
の溶解度を示す。
せた蒸留水１ミリリットルに１００mgの４−(Ｎ−クロ
ロアセチルカルバモイルオキシ)−２−(１,２−エポキ
シ−１,５−ジメチル−４−ヘキセニル)−１−(１,３−
ジヒドロベンゾ[Ｃ]チオフェン−２−イリオ)−３−メ
トキシシクロヘキサノールクロリドを添加して室温(１
５〜２５℃)で撹拌した。４時間後、これを孔径０.２２
μmのフィルターで濾過して得た濾液中のこのクロリド
化合物をＨＰＬＣ法で定量した。表５に２−ヒドロキシ
エチル−β−ＣyＤ無添加時の溶解度を１として添加時
の溶解度を示す。
【表５】
【００５１】実施例６ 雌性のＣ５７ＢＬ／６マウス皮下に２×１０6個のマウ
スレティキュラムセルサルコーマ(細網細胞肉芽)Ｍ５０
７６の細胞浮遊液を移植した。移植翌日より１２日間に
１０回腫瘍移植部位から離れた皮下に６−Ｏ−(Ｎ−ク
ロロアセチルカルバモイル)フマギロール(以下化合物a
と略記する)とβ−ＣyＤとの複合体(化合物a／β−Ｃy
Ｄ＝１／３、重量比)の生理食塩水溶液を投与した。１
３日後に腫瘍体積(縦×(横／２)2)を測定し、対照群と
の比(Ｔ／Ｃ、％)で表した。化合物aの５％アラビアゴ
ム−生理食塩水懸濁液(１％エタノールを含む)を対照と
して投与した。またさらに同様にして移植した担癌ラッ
トに上記化合物aの懸濁液およびβ−ＣyＤ複合体の水溶
液を経口投与し制癌効果を評価した。表６にその結果を
示す。
スレティキュラムセルサルコーマ(細網細胞肉芽)Ｍ５０
７６の細胞浮遊液を移植した。移植翌日より１２日間に
１０回腫瘍移植部位から離れた皮下に６−Ｏ−(Ｎ−ク
ロロアセチルカルバモイル)フマギロール(以下化合物a
と略記する)とβ−ＣyＤとの複合体(化合物a／β−Ｃy
Ｄ＝１／３、重量比)の生理食塩水溶液を投与した。１
３日後に腫瘍体積(縦×(横／２)2)を測定し、対照群と
の比(Ｔ／Ｃ、％)で表した。化合物aの５％アラビアゴ
ム−生理食塩水懸濁液(１％エタノールを含む)を対照と
して投与した。またさらに同様にして移植した担癌ラッ
トに上記化合物aの懸濁液およびβ−ＣyＤ複合体の水溶
液を経口投与し制癌効果を評価した。表６にその結果を
示す。
【表６】
【００５２】化合物aとβ−ＣyＤとの複合体の水溶液
は、皮下投与および経口投与のいずれにおいても化合物
aのアラビアゴム懸濁液を投与した場合よりも制癌効果
が大きかった。この結果は、化合物aがβ−ＣyＤと複合
体を形成することによって溶解度が高くなり、吸収が促
進され、薬理作用がより強く発現されたものと考えられ
る。
は、皮下投与および経口投与のいずれにおいても化合物
aのアラビアゴム懸濁液を投与した場合よりも制癌効果
が大きかった。この結果は、化合物aがβ−ＣyＤと複合
体を形成することによって溶解度が高くなり、吸収が促
進され、薬理作用がより強く発現されたものと考えられ
る。
【００５３】また一方、本発明によりこれらのフマギロ
ール(Ｉ)またはその塩を水溶液とすることができ、より
高い投与量での血管投与が可能になった。
ール(Ｉ)またはその塩を水溶液とすることができ、より
高い投与量での血管投与が可能になった。
【００５４】実施例７ １０mg又は２０mgの６−Ｏ−α−マルトシル−β−Ｃy
Ｄ(Ｇ2−β−ＣyＤ)を溶解させた蒸留水１ミリリットル
に５mgの６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フ
マギロールを添加して室温(１５〜２５℃)で撹拌した。
４時間後、これを孔径０.２２μmのフィルターで濾過し
て得た濾液中のこのフマギロール化合物をＨＰＬＣ法で
定量した。表７にＧ2−β−ＣyＤ無添加時の溶解度を１
として添加時の溶解度を示す。
Ｄ(Ｇ2−β−ＣyＤ)を溶解させた蒸留水１ミリリットル
に５mgの６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フ
マギロールを添加して室温(１５〜２５℃)で撹拌した。
４時間後、これを孔径０.２２μmのフィルターで濾過し
て得た濾液中のこのフマギロール化合物をＨＰＬＣ法で
定量した。表７にＧ2−β−ＣyＤ無添加時の溶解度を１
として添加時の溶解度を示す。
【表７】
【００５５】実施例８ ５mgの６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマ
ギロールと等モルのα−あるいはβ−ＣyＤを蒸留水３
ミリリットルに添加して室温(１５〜２５℃)で撹拌し
た。４時間後、これを孔径０.２２μmのフィルターで濾
過した後、凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物を重水に
溶解し、1Ｈ−ＮＭＲで分析した結果を表８に示す。
ギロールと等モルのα−あるいはβ−ＣyＤを蒸留水３
ミリリットルに添加して室温(１５〜２５℃)で撹拌し
た。４時間後、これを孔径０.２２μmのフィルターで濾
過した後、凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物を重水に
溶解し、1Ｈ−ＮＭＲで分析した結果を表８に示す。
【表８】
【化５】 α−ＣyＤの添加では、３'、４'および６'aプロトンの
シグナルがシフトし、この部分とα−ＣyＤとの相互作
用が認められた。
シグナルがシフトし、この部分とα−ＣyＤとの相互作
用が認められた。
【００５６】β−ＣyＤの添加では、１'−Ｍe、２'、
３'および４'プロトンのシグナルがシフトした。２'お
よび３'プロトンのシグナルはクロロホルム−d中のそれ
らと良く一致したことから、この部分のβ−ＣyＤによ
る包接および１'−Ｍeおよび４'部分とβ−ＣyＤとの相
互作用が認められた。
３'および４'プロトンのシグナルがシフトした。２'お
よび３'プロトンのシグナルはクロロホルム−d中のそれ
らと良く一致したことから、この部分のβ−ＣyＤによ
る包接および１'−Ｍeおよび４'部分とβ−ＣyＤとの相
互作用が認められた。
【００５７】実施例９ 実施例４の濾液を凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物を
重水に溶解し、1Ｈ−ＮＭＲで分析した結果を表９に示
す。
重水に溶解し、1Ｈ−ＮＭＲで分析した結果を表９に示
す。
【表９】
【化６】 １'−Ｍeおよび３'プロトンのシグナルがシフトし、こ
の部分とβ−ＣyＤとの相互作用が認められた。
の部分とβ−ＣyＤとの相互作用が認められた。
【００５８】
【発明の効果】本発明の複合体は、水に易溶性で強力な
抗腫瘍作用を示す。
抗腫瘍作用を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−190824（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−121300（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−93587（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開354787（ＥＰ，Ａ １) 欧州特許出願公開357061（ＥＰ，Ａ １) 欧州特許出願公開359036（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 303/00 - 303/16 A61K 47/40 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 [式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ5Ｒ6、
Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ
-(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、置換基Ａ群
（Ｃ 1-6 アルキル基、Ｃ 2-6 アルケニル基、Ｃ 2-6 アルキ
ニル基、Ｃ 3-6 シクロアルキル基、Ｃ 3-6 シクロアルケニ
ル基、Ｃ 6-10 アリール基、アミノ基、Ｃ 1-6 アルキルア
ミノ基、ジＣ 1-6 アルキルアミノ基、アジド基、ニトロ
基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ 1-4 アルコキシ基、
Ｃ 6-10 アリールオキシ基、Ｃ 1-6 アルキルチオ基、Ｃ
6-10 アリールチオ基、シアノ基、カルバモイル基、カル
ボキシル基、Ｃ 1-4 アルコキシカルボニル基、Ｃ 7-11 ア
リールオキシカルボニル基、カルボキシＣ 1-4 アルコキ
シ基、Ｃ 1-6 アルカノイル基、Ｃ 7-11 アロイル基、Ｃ
6-10 アリールスルホニル基、Ｃ 1-6 アルキルスルフィニ
ル基、Ｃ 6-10 アリールスルフィニル基、Ｃ 1-6 アルキル
スルホニル基、ヘテロ原子を１〜４個含む５または６員
複素環基、ヘテロ原子を１〜４個含む５または６員複素
環カルボニル基、ヘテロ原子を１〜４個含む５または６
員複素環チオ基もしくはベンゼン環と縮合した２環性縮
合環チオ基）から選択される１〜３個の置換基で置換さ
れていてもよい、Ｃ 1-6 アルキル基、Ｃ 2-6 アルケニル
基、Ｃ 2-6 アルキニル基、Ｃ 3-6 シクロアルキル基、Ｃ
3-6 シクロアルケニル基、Ｃ 6-10 アリール基、アミノ
基、Ｃ 1-6 アルキルアミノ基、ジＣ 1-6 アルキルアミノ
基、アジド基、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、
Ｃ 1-4 アルコキシ基、Ｃ 6-10 アリールオキシ基、Ｃ 1-6 ア
ルキルチオ基、Ｃ 6-10 アリールチオ基、シアノ基、カル
バモイル基、カルボキシル基、Ｃ 1-4 アルコキシカルボ
ニル基、Ｃ 7-11 アリールオキシカルボニル基、カルボキ
シＣ 1-4 ア ルコキシ基、Ｃ 1-6 アルカノイル基、Ｃ 7-11 ア
ロイル基、Ｃ 6-10 アリールスルホニル基、Ｃ 1-6 アルキ
ルスルフィニル基、Ｃ 6-10 アリールスルフィニル基、Ｃ
1-6 アルキルスルホニル基、ヘテロ原子を１〜４個含む
５または６員複素環基、ヘテロ原子を１〜４個含む５ま
たは６員複素環カルボニル基、ヘテロ原子を１〜４個含
む５または６員複素環チオ基もしくはベンゼン環と縮合
した２環性縮合環チオ基（以下、「置換基Ｂ群」とい
う）から選択される置換基を有していてもよい炭化水素
基もしくは複素環基を、Ｘ-はカウンターアニオンを、m
は０または１を、nは０ないし２の整数を示す。またＲ5
とＲ6とは隣接する窒素原子もしくは硫黄原子と共に縮
環していてもよい含窒素または含硫黄異項環を形成して
いてもよく、これらの縮環していてもよい含窒素または
含硫黄異項環は置換基Ｂ群から選択される置換基を有し
ていてもよい。)を示すか、またはＲ1とＲ2とで結合手
を示し、Ｒ3は２−メチル−１−プロペニル基またはイ
ソブチル基を示し、ＡはＯまたはＮＲ8(式中、Ｒ8は水素
または置換基Ｂ群から選択される置換基を有していても
よい低級アルキルもしくはアリール基を示す。)を示
し、Ｒ4は水素、置換基Ｂ群から選択される置換基を有
していてもよい炭化水素基、または、置換基Ｂ群から選
択される置換基を有していてもよいアシル基を示す。]
で表されるフマギリン誘導体またはその塩と一般式（Ｉ
Ｉ）： 【化７】 ［式中、ｘは６〜１２を満足する整数を、Ｒ 9 、Ｒ 10 お
よびＲ 11 は個々の繰り返し単位中で同一または異なっ
て、それぞれ水素、アルキル基、モノヒドロキシアルキ
ル基、ジヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基
あるいは糖残基を示す。］で表わされる化合物との複合
体。 - 【請求項２】 フマギリン誘導体が６−Ｏ−（Ｎ−クロ
ロアセチルカルバモイル）フマギロールである請求項１
記載の複合体。 - 【請求項３】 請求項１記載の複合体を含有する抗腫瘍
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03120134A JP3122163B2 (ja) | 1990-05-25 | 1991-05-24 | シクロデキストリン複合体 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-136343 | 1990-05-25 | ||
| JP13634390 | 1990-05-25 | ||
| JP1533391 | 1991-02-06 | ||
| JP3-15333 | 1991-02-06 | ||
| JP03120134A JP3122163B2 (ja) | 1990-05-25 | 1991-05-24 | シクロデキストリン複合体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04297469A JPH04297469A (ja) | 1992-10-21 |
| JP3122163B2 true JP3122163B2 (ja) | 2001-01-09 |
Family
ID=27280958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03120134A Expired - Fee Related JP3122163B2 (ja) | 1990-05-25 | 1991-05-24 | シクロデキストリン複合体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3122163B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100451485B1 (ko) | 2002-03-28 | 2004-10-06 | 주식회사종근당 | 푸마질롤 유도체 또는 그 염의 포접 화합물, 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
-
1991
- 1991-05-24 JP JP03120134A patent/JP3122163B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04297469A (ja) | 1992-10-21 |
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