JP4202273B2 - フマギロール誘導体又はその塩の包接化合物、及び該包接化合物を含む医薬組成物 - Google Patents
フマギロール誘導体又はその塩の包接化合物、及び該包接化合物を含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4202273B2 JP4202273B2 JP2003580312A JP2003580312A JP4202273B2 JP 4202273 B2 JP4202273 B2 JP 4202273B2 JP 2003580312 A JP2003580312 A JP 2003580312A JP 2003580312 A JP2003580312 A JP 2003580312A JP 4202273 B2 JP4202273 B2 JP 4202273B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fumagillol
- cyclodextrin
- salt
- acid
- inclusion compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/28—Ethers with hydroxy compounds containing oxirane rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
BはO又はH2であり、
R1、R2、R3、R4及びR5は、独立的して、水素、ヒドロキシ、アセトキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ホルミル、アセトアミド、メチレンオキシカルボキシ、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基であり、ただし、R1、R2、R3、R4及びR5が、同時に水素であることはない。)
O-(4-クロロシンナモイル)フマギロール;
O-(4-アミノシンナモイル)フマギロール;
O-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロール;
O-(4-メトキシシンナモイル)フマギロール;
O-(4-ジメチルアミノシンナモイル)フマギロール;
O-(4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール;
O-(3,4-ジメトキシシンナモイル)フマギロール;
O-(3,4-メチレンジオキシシンナモイル)フマギロール;
O-(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)フマギロール;
O-(4-ニトロシンナモイル)フマギロール;
O-(3,4-ジメトキシ-6-アミノシンナモイル)フマギロール;
O-(4-アセトキシ-3,5-ジメトキシシンナモイル)フマギロール;
O-(4-エチルアミノシンナモイル)フマギロール;
O-(4-エチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロール;
O-(3-ジメチルアミノメチル-4-メトキシシンナモイル)フマギロール;
O-(4-トリフルオロメチルシンナモイル)フマギロール;
O-(3,4-ジメトキシ-6-ニトロシンナモイル)フマギロール;
O-(4-アセトキシシンナモイル)フマギロール;
O-(4-シアノシンナモイル)フマギロール;
4-(4-メトキシシンナモイル)オキシ-2-(1,2-エポキシ-1,5-ジメチル-4-ヘキセニル)-3-メトキシ-1-クロロメチル-1-シクロヘキサノール;
O-(4-ジメチルアミノシンナミル)フマギロール;
O-(3,4 5-トリメトキシシンナモイル)オキシ-2-(1,2-エポキシ-1,5-ジメチル-4-ヘキセニル)-3-メトキシ-1-クロロメチル-1-シクロヘキサノール;
O-(4-ジメチルアミノシンナモイル)オキシ-2-(1,2-エポキシ-1,5-ジメチル-4-ヘキセニル)-3-メトキシ-1-クロロメチル-1-シクロヘキサノール;
O-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール;又はこれらの塩であることが好ましい。
4-(4-メトキシシンナモイル)オキシ-2-(1,2-エポキシ-1,5-ジメチル-4-ヘキセニル)-3-メトキシ-1-クロロメチル-1-シクロヘキサノール;
O-(4-メトキシシンナモイル)フマギロール;
O-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシシンナモイル)フマギロール;
O-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロール;
O-(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)フマギロール;
O-(3,4-ジメトキシ-6-アミノシンナモイル)フマギロール;又はこれらの塩である。
本発明に従って得られる包接化合物は、各種の形態で、例えば固形又は溶液で使用できる。
本発明において、フマギロール誘導体又はその塩のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンに対するモル比は、1:1〜1:10が好ましく、より好ましくは1:1〜1:6である。
共溶媒及び界面活性剤を用いて溶解度評価を行った結果、O-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールは、10 %のエタノールと10 %のTween80溶液の混液、又は10 %のクレモフォールCremophor-ELのみで約5 mg/mlの溶解度を示した。しかし、この製剤は多くの欠点がある、すなわち溶液状態では容易に加水分解が起こるため長期安定性を保証できず、沈殿によりイオンに対する感受性が増加するため緩衝されず、かつ界面活性剤には毒性がある。
医薬的に許容可能な添加剤としては、医薬的に許容可能な電解質又は非電解質の希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、増粘剤、滑沢剤及び防腐剤等が挙げられ、本発明の組成物は、これらの成分から選択される少なくとも一成分を含むことができる。
ここで、本発明の組成物に含まれる前記緩衝剤が、リン酸塩緩衝液であることが好ましい。
また、本発明の医薬組成物は、徐放性製剤の形態に剤形化することができる。
例1
30 mgのO-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールを、1.5、3.5、7.0、14.0、28.0 w/v%のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン溶液にそれぞれ加え、4℃で攪拌した。72時間後、混合物を0.2μm膜フィルターでろ過し、ろ液中のO-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で定量した。ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン濃度に従ったO-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールの溶解度を表1に示した。
30mgのO-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールを1.5、3.5、7.0、14.0、28.0 w/v%のスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリン溶液にそれぞれ加え、4℃で攪拌した。72時間後、混合物を0.2μm膜フィルターでろ過し、ろ液中のO-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で定量した。スルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリン濃度に従ったO-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールの溶解度を表2に示した。
20 mgのO-(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)フマギロールを1.5、3.5、7.0、14.0、28.0 w/v%のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン溶液にそれぞれ加え、4℃で攪拌した。72時間後、混合物を0.2μm膜フィルターでろ過し、ろ液中のO-(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)フマギロールを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で定量した。ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン濃度に従ったO-(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)フマギロールの溶解度を表3に示した。
20 mgのO-(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)フマギロールを1.5、3.5、7.0、14.0、28.0 w/v%のスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリン溶液にそれぞれ加え、4℃で攪拌した。72時間後、混合物を0.2μm膜フィルターでろ過し、ろ液中のO-(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)フマギロールを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で定量した。スルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリン濃度に従ったO-(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)フマギロールの溶解度を表4に示した。
50 mgのO-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールを1.5、3.5、7.0、14.0 w/v%のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含有するリン酸塩緩衝液(pH 6.7)にそれぞれ加え、4℃で攪拌した。72時間後、混合物を0.2μm膜フィルターでろ過し、ろ液中のO-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で定量した。ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン濃度に従ったO-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールの溶解度を表5に示した。
マスフラスコに13 gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを入れ、60 mlの蒸留水を加えた後、透明な溶液が得られるまで4℃で攪拌又は超音波振とうした。希釈塩酸又は水酸化ナトリウム溶液を用いて、溶液のpHを6〜8の範囲に調節した。ここに1 gのO-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールを加え、完全に溶解するまで4℃で攪拌した。必要に応じて、最終溶液のpHを希釈塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてpH 6〜8の範囲に調節し、0.2μmの膜フィルターでろ過した後、ろ液を凍結乾燥した。
マスフラスコに13 gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを入れ、60 mlの蒸留水を加えた後、透明な溶液が得られるまで4℃で攪拌又は超音波振とうした。希釈塩酸又は水酸化ナトリウム溶液を用いて、溶液のpHを6〜8の範囲に調節した。ここに1 gのO-(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)フマギロールを加え、完全に溶解するまで4℃で攪拌した。必要に応じて、最終溶液のpHを希釈塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてpH 6〜8の範囲に調節し、0.2μmの膜フィルターでろ過した後、ろ液を凍結乾燥した。
マスフラスコに6.8 gのリン酸カリウムと、21.67 gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを入れ、100 mlの蒸留水を加えた後、透明な溶液が得られるまで4℃で攪拌又は超音波振とうした。ここに1.67 gのO-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールを加え、完全に溶解するまで4℃で攪拌した。最終溶液を0.2μmの膜フィルターでろ過した後、ろ液を凍結乾燥した。
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの代わりにスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンを用いたことを除いて、例8と同様な方法で、スルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンとのO-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールの包接化合物を製造した。
マスフラスコに6.8 gのリン酸カリウムと21.67 gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを入れ、100 mlの蒸留水を加えた後、透明な溶液が得られるまで4℃で攪拌又は超音波振とうした。ここに1.84 gのO-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールのシュウ酸塩を加え、完全に溶解するまで4℃で攪拌した。最終溶液を0.2μmの膜フィルターでろ過した後、ろ液を凍結乾燥した。
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの代わりにスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンを用いたことを除いて、例10と同様な方法で、スルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンとのO-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールのシュウ酸塩の包接化合物を製造した。
例6で得られたろ液を凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物を重水(D2O)に溶解し、二次元1H-NMR(NOSEY)スペクトルで解析した。結果を図1に示す。クロスピークは、O-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールの4個の水素と、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンのグルコース骨格の水素間に相互作用があることを示す。このクロスピークは、O-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールのみのスペクトルでは観測されなかった。この結果から、O-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールが、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンと包接化合物を形成していることがわかる。
例6で得られた凍結乾燥物の安定性とO-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールのみの安定性を25℃で保存し比較した。
O-(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールの残余量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定した。結果を表6に示す。
例7で得られた凍結乾燥物の安定性と、O−(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)フマギロールのみの安定性を25℃で比較した。
O−(3,4,5-トリメトキシシンナモイル)フマギロールの残余量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定した。結果を表7に示す。
種々の濃度のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン存在下でのO−(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールの、酸性、中性及び塩基性溶液中での安定性を50℃で比較した。
O−(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールの残余量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定した。結果を表8に示す。
予め調製された8 mm3の癌細胞(ルイス肺癌細胞)を、4週齢のBDF1マウスの右腋部位に皮下移植した。癌組織の大きさが100〜200 mm3になった時、マウスを無作為に処置群と対照群に分けた。処置群にはO−(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロール又はO−(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとの包接化合物をO−(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールとして30 mg/kg、又は120 mg/kgの用量で一日置きで5回投与し、対照群には0.2 mlのリン酸塩緩衝生理食塩水を投与した。最終日に癌組織の重さを測定し、癌組織の体積を次式により計算した。
癌組織の体積(mm3)= a×b2×0.5
(a: 最長軸の直径, b: 最短軸の直径)
無処置の対照群に対する処置群の抑制率(IR%)は、次式を用いて計算した:
抑制率% = (1−処置群の癌組織の体積/対照群の癌組織の体積)×100
抑制率% = (1−処置群の癌組織の重さ/対照群の癌組織の重さ)×100
表9に結果を示す。
O−(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロール単独と、同量のO−(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールを含むO−(4-ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロールのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンとの包接化合物を静脈注射し、薬物の血中濃度を測定した。実験動物として、1群あたり5匹の雄性ラットを用いた。
Claims (18)
- 下記の化学式1のフマギロール誘導体又はその塩のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンとの包接化合物。
BはO又はH2であり、
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、C1 〜C6アルキル、C1 〜C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ホルミル、アセトアミド、メチレンオキシカルボキシ、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基であり、ただし、R1、R2、R3、R4及びR5が、同時に水素であることはない。) - 該フマギロール誘導体又はその塩が、下記の化合物:
O−(4-クロロシンナモイル)フマギロール;
O−(4−アミノシンナモイル)フマギロール;
O−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロール;
O−(4−メトキシシンナモイル)フマギロール;
O−(4−ジメチルアミノシンナモイル)フマギロール;
O−(4−ヒドロキシシンナモイル)フマギロール;
O−(3,4−ジメトキシシンナモイル)フマギロール;
O−(3,4−メチレンジオキシシンナモイル)フマギロール;
O−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)フマギロール;
O−(4−ニトロシンナモイル)フマギロール;
O−(3,4−ジメトキシ−6−アミノシンナモイル)フマギロール;
O−(4−アセトキシ−3,5−ジメトキシシンナモイル)フマギロール;
O−(4−エチルアミノシンナモイル)フマギロール;
O−(4−エチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロール;
O−(3−ジメチルアミノメチル−4−メトキシシンナモイル)フマギロール;
O−(4−トリフルオロメチルシンナモイル)フマギロール;
O−(3,4-ジメトキシ−6−ニトロシンナモイル)フマギロール;
O−(4−アセトキシシンナモイル)フマギロール;
O−(4−シアノシンナモイル)フマギロール;
4−(4−メトキシシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノール;
O−(3,4,5−トリメトキシシンナミル)フマギロール;
O−(4−ジメチルアミノシンナミル)フマギロール;
O−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノール;
O−(4−ジメチルアミノシンナモイル)オキシ−2−(1,2-エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノール;
O−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシシンナモイル)フマギロール;又はこれらの塩であることを特徴とする請求項1に記載の包接化合物。 - 該フマギロール誘導体又はその塩が、下記の化合物:
4−(4−メトキシシンナモイル)オキシ−2−(1,2−エポキシ−1,5−ジメチル−4−ヘキセニル)−3−メトキシ−1−クロロメチル−1−シクロヘキサノール;
O−(4−メトキシシンナモイル)フマギロール;
O−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシシンナモイル)フマギロール;
O−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロール;
O−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)フマギロール;
O−(3,4−ジメトキシ−6−アミノシンナモイル)フマギロール;又はこれらの塩であることを特徴とする請求項1に記載の包接化合物。 - 該フマギロール誘導体又はその塩がO−(4−ジメチルアミノエトキシシンナモイル)フマギロール又はO−(3,4,5−トリメトキシシンナモイル)フマギロールであることを特徴とする請求項1に記載の包接化合物。
- 該フマギロール誘導体の塩がフマギロール誘導体と塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、硝酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びパラトルエンスルホン酸の塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の包接化合物。
- ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、又はスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンを蒸留水に溶解させ、フマギロール誘導体又はその塩を攪拌下加えることにより製造されることを特徴とする請求項1に記載の包接化合物。
- 包接化合物が、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンを蒸留水に溶解し、希釈塩酸又は水酸化ナトリウム溶液によりpH 6〜8の範囲に調節した後、フマギロール誘導体又はその塩を攪拌下加えることにより製造されることを特徴とする請求項1に記載の包接化合物。
- 包接化合物が、リン酸塩を用いてpH 6〜8の範囲に調節した緩衝液に、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンを加えて溶解させた後、フマギロール誘導体又はその塩を攪拌下加えることにより製造されることを特徴とする請求項1に記載の包接化合物。
- 包接化合物が攪拌後に得られた最終溶液をさらに凍結乾燥する段階により得られることを特徴とする請求項6〜8のいずれか一項に記載の包接化合物。
- ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン又はスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンに対するフマギロール誘導体又はその塩のモル比が、1:1〜1:10であることを特徴とする請求項6〜8のいずれか一項に記載の包接化合物。
- 請求項1に記載の包接化合物と医薬的に許容可能な添加剤を含む医薬組成物。
- 医薬的に許容可能な添加剤が、医薬的に許容可能な希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、増粘剤、滑沢剤及び防腐剤からなる群から選ばれる少なくとも1つであることを特徴とする請求項11に記載の医薬組成物。
- 該緩衝剤がリン酸塩緩衝剤であることを特徴とする請求項12に記載の医薬組成物。
- 経口又は非経口製剤の形態に剤形化されることを特徴とする請求項11に記載の医薬組成物。
- 非経口製剤が注射剤であることを特徴とする請求項14に記載の医薬組成物。
- 徐放性製剤の形態に剤形化されることを特徴とする請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の包接化合物を有効成分として含む抗癌剤。
- 請求項1に記載の包接化合物を有効成分として含む癌転移阻害剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2002-0016946A KR100451485B1 (ko) | 2002-03-28 | 2002-03-28 | 푸마질롤 유도체 또는 그 염의 포접 화합물, 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
PCT/KR2002/000583 WO2003082845A1 (en) | 2002-03-28 | 2002-04-03 | Inclusion compounds of fumagillol derivative or its salt, and pharmaceutical compositions comprising the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005523305A JP2005523305A (ja) | 2005-08-04 |
JP4202273B2 true JP4202273B2 (ja) | 2008-12-24 |
Family
ID=28673032
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003580312A Expired - Lifetime JP4202273B2 (ja) | 2002-03-28 | 2002-04-03 | フマギロール誘導体又はその塩の包接化合物、及び該包接化合物を含む医薬組成物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US20050037994A1 (ja) |
JP (1) | JP4202273B2 (ja) |
KR (1) | KR100451485B1 (ja) |
AU (1) | AU2002246411A1 (ja) |
WO (1) | WO2003082845A1 (ja) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20060127946A (ko) * | 2004-01-29 | 2006-12-13 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 매크롤라이드계 화합물의 안정화 방법 |
CN101142210A (zh) * | 2005-01-26 | 2008-03-12 | 株式会社钟根堂 | 烟曲霉醇衍生物或制备烟曲霉醇衍生物的方法、以及包含该衍生物的药物组合物 |
KR100676057B1 (ko) * | 2005-10-19 | 2007-01-30 | 엘지전자 주식회사 | 무선간섭에 따른 자동으로 채널변경이 가능한 무선랜 기기및 그 방법 |
KR100789379B1 (ko) * | 2005-11-25 | 2007-12-28 | 한국전자통신연구원 | 멀티캐스트 트래픽 조정 기능을 가지는 홈게이트웨이 장치및 그 방법 |
US8865746B2 (en) * | 2008-07-18 | 2014-10-21 | Zafgen, Inc. | Methods of treating an overweight or obese subject |
DK2313111T3 (da) * | 2008-08-01 | 2013-12-02 | Ventirx Pharmaceuticals Inc | Toll-lignende receptoragonistformuleringer og anvendelse deraf |
WO2010054215A1 (en) * | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Methods of synthesis of benzazepine derivatives |
US8642650B2 (en) | 2008-12-04 | 2014-02-04 | Zafgen, Inc. | Methods of treating an overweight or obese subject |
WO2010065877A2 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Zafgen Corporation | Methods of treating an overweight or obese subject |
CN102639494B (zh) | 2009-10-09 | 2016-11-09 | 扎夫根公司 | 砜化合物及其制备和使用方法 |
WO2011085198A1 (en) | 2010-01-08 | 2011-07-14 | Zafgen Corporation | Metap-2 inhibitor for use in treating benign prostatic hypertrophy (bph) |
KR101696960B1 (ko) | 2010-01-08 | 2017-01-16 | 자프겐 인크. | 푸마길롤 타입 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법 |
US20130266578A1 (en) | 2010-04-07 | 2013-10-10 | Thomas E. Hughes | Methods of treating an overweight subject |
WO2012012642A1 (en) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Zafgen Corporation | Tricyclic compounds and methds of making and using same |
CN103347870A (zh) | 2010-11-09 | 2013-10-09 | 扎夫根股份有限公司 | Metap-2抑制剂的结晶固体及其制备和使用方法 |
KR20140009273A (ko) | 2010-11-29 | 2014-01-22 | 자프겐 인크. | 6-o-(4-디메틸아미노에톡시)신나모일 푸마길롤의 비-일일 투여를 사용하는 비만의 치료 |
WO2012103333A1 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Zafgen Corporation | Tetrazole compounds and methods of making and using same |
CA2829204C (en) | 2011-03-08 | 2019-12-24 | Zafgen, Inc. | Oxaspiro[2.5]octane derivatives and analogs |
FR2973376B1 (fr) * | 2011-03-28 | 2013-05-10 | Atlanthera | Derives utiles dans le traitement ou la prevention de tumeurs osseuses |
CN103748094B (zh) | 2011-05-06 | 2016-06-29 | 扎夫根股份有限公司 | 三环磺酰胺化合物及其制备和使用方法 |
AU2012253760B2 (en) | 2011-05-06 | 2016-02-04 | Zafgen, Inc. | Tricyclic pyrazole sulfonamide compounds and methods of making and using same |
US9290472B2 (en) | 2011-05-06 | 2016-03-22 | Zafgen, Inc. | Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same |
EP2763671A2 (en) * | 2011-10-03 | 2014-08-13 | Zafgen, Inc. | Methods of treating age related disorders |
BR112014017780A8 (pt) | 2012-01-18 | 2017-07-11 | Zafgen Inc | Compostos de sulfona tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos |
JP6035347B2 (ja) | 2012-01-18 | 2016-11-30 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 三環式スルホンアミド化合物ならびにその作製および使用方法 |
WO2013116702A1 (en) * | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Becton, Dickinson And Company | Sample collection devices with blood stabilizing agents |
MX2014013525A (es) | 2012-05-07 | 2015-10-22 | Zafgen Inc | Sal polimorfica de la sal de oxalato de 6-o-(4-dimetilaminoetoxi)c inamoil fumagilol y metodos para elaborarla y utilizarla. |
CN104363905A (zh) | 2012-05-08 | 2015-02-18 | 扎夫根股份有限公司 | 用metap2抑制剂治疗下丘脑性肥胖 |
KR20150016534A (ko) | 2012-05-09 | 2015-02-12 | 자프겐 인크. | 푸마지롤형 화합물 및 이의 제조 및 사용 방법 |
EP2917197B1 (en) | 2012-11-05 | 2019-06-05 | Zafgen, Inc. | Tricyclic compounds and methods of making and using same |
US9561209B2 (en) | 2012-11-05 | 2017-02-07 | Zafgen, Inc. | Methods of treating liver diseases |
BR112015010223A2 (pt) | 2012-11-05 | 2017-07-11 | Zafgen Inc | compostos tricíclicos para o uso no tratamento e/ou controle de obesidade |
EP2968250B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-06-19 | Zafgen, Inc. | Methods of treating renal disease and other disorders |
CN106432255A (zh) | 2015-08-11 | 2017-02-22 | 扎夫根公司 | 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法 |
AR105671A1 (es) | 2015-08-11 | 2017-10-25 | Zafgen Inc | Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso |
EP3159647B1 (en) | 2015-10-21 | 2018-12-12 | Airbus Defence and Space SA | A two-phase type heat transfer device for heat sources operating at a wide temperature range |
US20230190660A1 (en) * | 2021-12-03 | 2023-06-22 | Path | Encapsulated pharmaceutical compositions, related methods of making, and related methods of treatment |
KR20240030293A (ko) | 2022-08-30 | 2024-03-07 | 주식회사 경보제약 | 신규 결정형 푸마질롤, 이의 제조방법 및 푸마질롤 결정형을 포함하는 푸마질롤을 유효성분으로 포함하는 안과질환용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4371673A (en) * | 1980-07-21 | 1983-02-01 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble forms of retinoids |
US4596795A (en) * | 1984-04-25 | 1986-06-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives |
US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
US6407079B1 (en) * | 1985-07-03 | 2002-06-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation |
GB8813682D0 (en) * | 1988-06-09 | 1988-07-13 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
EP0415294A3 (en) | 1989-08-31 | 1991-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclohexanol derivatives, production and use thereof |
KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
JP3122163B2 (ja) | 1990-05-25 | 2001-01-09 | 武田薬品工業株式会社 | シクロデキストリン複合体 |
TW282399B (ja) * | 1990-05-25 | 1996-08-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
DE69231457T2 (de) * | 1991-06-21 | 2001-05-23 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zyklodextrin-Zusammensetzung enthaltend Fumagillol-Derivate |
JP2990561B2 (ja) | 1992-01-30 | 1999-12-13 | 武田薬品工業株式会社 | 易水溶性シクロデキストリン複合体の製造方法 |
DE69330690T2 (de) * | 1992-01-30 | 2002-06-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur Herstellung hoch-wasserlöslicher Zyklodextrinkomplexe |
US5840881A (en) * | 1992-11-27 | 1998-11-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition containing a water-insoluble or slightly water-soluble compound with enhanced water-solubility |
ATE153854T1 (de) * | 1992-12-16 | 1997-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stabile pharmazeutische zubereitung mit fumagillolderivaten |
NZ270049A (en) * | 1993-12-06 | 1995-10-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composition comprising a water insoluble or slightly water soluble compound and a cyclodextrin-carboxylic acid |
CA2210600A1 (en) * | 1996-07-17 | 1998-01-17 | Takashi Houkan | Inhibitor of tumor metastasis or recurrence |
KR100357542B1 (ko) | 1998-05-15 | 2002-10-18 | 주식회사종근당 | 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법 |
KR100708360B1 (ko) | 1999-01-21 | 2007-04-17 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | 라스-파르네실트란스퍼라제 억제제와술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린 또는2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린과의 착물 및 방법 |
-
2002
- 2002-03-28 KR KR10-2002-0016946A patent/KR100451485B1/ko active IP Right Grant
- 2002-04-03 WO PCT/KR2002/000583 patent/WO2003082845A1/en active Application Filing
- 2002-04-03 JP JP2003580312A patent/JP4202273B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-03 AU AU2002246411A patent/AU2002246411A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-09-27 US US10/951,164 patent/US20050037994A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-07-25 US US11/828,025 patent/US7718695B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-04-08 US US12/756,372 patent/US20110034550A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-03-07 US US13/414,215 patent/US20130029936A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-06-24 US US13/924,768 patent/US20140155348A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-09-30 US US14/502,101 patent/US20150238634A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-08-31 US US15/252,625 patent/US20170209596A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-10-25 US US15/793,501 patent/US20180271999A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-03-27 US US16/366,408 patent/US20200054766A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20170209596A1 (en) | 2017-07-27 |
US20140155348A1 (en) | 2014-06-05 |
US20110034550A1 (en) | 2011-02-10 |
JP2005523305A (ja) | 2005-08-04 |
KR100451485B1 (ko) | 2004-10-06 |
US7718695B2 (en) | 2010-05-18 |
US20050037994A1 (en) | 2005-02-17 |
US20080085929A1 (en) | 2008-04-10 |
US20200054766A1 (en) | 2020-02-20 |
WO2003082845A1 (en) | 2003-10-09 |
AU2002246411A1 (en) | 2003-10-13 |
US20180271999A1 (en) | 2018-09-27 |
KR20030078117A (ko) | 2003-10-08 |
US20130029936A1 (en) | 2013-01-31 |
US20150238634A1 (en) | 2015-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4202273B2 (ja) | フマギロール誘導体又はその塩の包接化合物、及び該包接化合物を含む医薬組成物 | |
JP5089004B2 (ja) | ボリコナゾールを含有する薬剤製剤 | |
KR100984197B1 (ko) | 아미오다론 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을함유하는 제제 | |
US5536623A (en) | Method of producing highly water-soluble cyclodextrin complex | |
EP0461427B1 (en) | Cyclodextrin complex | |
US7678776B2 (en) | Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparation and the use thereof | |
EA021826B1 (ru) | Усовершенствованный способ синтеза пирфенидона | |
IE922212A1 (en) | New compositions containing taxane derivatives | |
EP0519428A2 (en) | Cyclodextrin composition | |
FR2714067A1 (fr) | Nouveaux dérivés de cyclodextrines, utilisables en particulier pour solubiliser des composés chimiques hydrophobes tels que des médicaments, et leur procédé de préparation. | |
WO2007142440A1 (en) | Stable pharmaceutical composition containing paclitaxel and a method of manufacturing the same | |
KR100673558B1 (ko) | 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체와 부틸프탈리드의 내포 착물, 이들의 제조 방법 및 용도 | |
JP3122163B2 (ja) | シクロデキストリン複合体 | |
JPH04159228A (ja) | 医薬用製剤 | |
KR20070115796A (ko) | 저장안정성이 우수한 파클리탁셀 함유 주사제 조성물 및이의 제조방법 | |
JPH06228202A (ja) | 易水溶性シクロデキストリン複合体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080603 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080916 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081008 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4202273 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111017 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121017 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131017 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |