KR20240030293A - 신규 결정형 푸마질롤, 이의 제조방법 및 푸마질롤 결정형을 포함하는 푸마질롤을 유효성분으로 포함하는 안과질환용 약학적 조성물 - Google Patents
신규 결정형 푸마질롤, 이의 제조방법 및 푸마질롤 결정형을 포함하는 푸마질롤을 유효성분으로 포함하는 안과질환용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에 따른 푸마질롤의 결정형 A는 X-선 분말 회절 패턴 (X-ray powder diffraction pattern)에서 5.6±0.2, 13.3±0.2, 15.5±0.2, 17.3±0.2, 21.5±0.2, 22.6±0.2 및 23.5±0.2 (℃)의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 푸마질롤의 결정형 B는 X-선 분말 회절 패턴 (X-ray powder diffraction pattern)에서 5.4±0.2, 5.7±0.2, 10.8±0.2, 11.5±0.2, 13.4±0.2, 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.3±0.2 및 19.6±0.2 (℃)의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 푸마질롤 결정형을 포함하는 푸마질롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 혈관신생 억제 활성이 우수하여 혈관신생으로 유도될 수 있는 황반변성 및 망막병증과 같은 안과질환의 예방 또는 치료를 위한 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규 결정형 푸마질롤, 이의 제조방법 및 푸마질롤 결정형을 포함하는 푸마질롤을 유효성분으로 포함하는 안과질환용 약학적 조성물에 관한 것이다.
혈관신생(angiogenesis)이란 혈관내피세포가 증식, 침윤 및 이동 등 일련의 과정 및 상호작용에 의해 새로운 모세 혈관이 생성되는 현상으로, 정상적인 생리작용뿐만 아니라, 다양한 질병에서 발생하는 병적인 현상으로 인식된다. 혈관신생은 여러 가지 종류의 생리조절 물질에 의해 적절히 조절되고 있으며, 일예로 태아의 발생, 여성의 월경 후 자궁내피의 생성 또는 상처의 치유 등에서는 나타날 수 있는 중요한 생리작용의 하나인 것이다.
그러나, 조절되지 않는 상태에서 과도하게 새로운 모세혈관이 생성되는 혈관신생은 병적 현상으로 인식되고, 이러한 현상을 나타내는 혈관신생은 고형암 (solid cancer)의 성장과 전이, 당뇨병성 망막증 (diabetic retinopathy), 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis) 및 건선 (psoriasis) 등과 깊은 관계가 있다고 알려져 있다.
지금까지 많은 연구를 통하여 혈관신생을 억제하는 화합물들이 개발되고 있으며, 다양한 화합물들이 혈관신생 억제제로서 제시되고 있다.
그러나, 보다 독성이 적고 혈관신생의 억제 효과가 우수하고, 새로운 구조를 갖는 혈관신생 억제제의 지속적인 개발이 요구되고 있다.
이에, 본 발명자들은 새로운 혈관신생 억제효과가 우수한 화합물을 제조하고자 노력한 결과, 푸마질롤에 대해 신규한 결정형 화합물을 제조하였고, 상기 화합물이 혈관신생 억제 효과 및 독성이 적음을 확인함에 따라, 이를 안과질환의 치료제로서도 사용 가능함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따른 푸마질롤의 결정형 A는 X-선 분말 회절 패턴 (X-ray powder diffraction pattern)에서 5.6±0.2, 13.3±0.2, 15.5±0.2, 17.3±0.2, 21.5±0.2, 22.6±0.2 및 23.5±0.2 (℃)의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 푸마질롤의 결정형 B는 X-선 분말 회절 패턴 (X-ray powder diffraction pattern)에서 5.4±0.2, 5.7±0.2, 10.8±0.2, 11.5±0.2, 13.4±0.2, 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.3±0.2 및 19.6±0.2 (℃)의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 푸마질롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 안과질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 푸마질롤 결정형을 포함하는 푸마질롤은 안과 질환에 대한 예방 및 치료효과가 있음을 확인하였다. 구체적으로 본 발명에 따른 푸마질롤 결정형을 포함하는 푸마질롤은 혈관신생을 효과적으로 억제함으로써 황반변성 및 망막병증과 같은 혈관신생 유래의 다양한 안과질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있음을 알 수 있었다. 특히, 망막 영상 분석 및 CTF (corrected total fluorescence) 분석을 통해 맥락막 신생혈관의 생성을 억제할 수 있고, 빛에 대한 망막의 반응을 회복시킬 수 있는 활성이 있음을 확인하였고, 이러한 망막 기능의 개선 효과는 종래 황반변성 치료제보다 월등하다는 것을 확인함에 따라 본 발명의 푸마질롤 결정형을 포함하는 푸마질롤은 황반변성을 포함하는 다양한 안과질환의 예방 및 치료를 위한 새로운 치료제로서 사용 가능하다.
도 1은 본 발명의 다양한 실시예에 따른 푸마질롤의 결정형 A의 XRD 패턴이다.
도 2는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 푸마질롤의 결정형 A의 온도 시차 주사 열량법 (DSC) 측정 결과이다.
도 3은 본 발명의 다양한 실시예에 따른 푸마질롤의 결정형 A의 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 (FT-IR)이다.
도 4는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 푸마질롤의 결정형 B의 XRD 패턴이다.
도 5는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 푸마질롤의 결정형 B의 온도 시차 주사 열량법 (DSC) 측정 결과이다.
도 6은 본 발명의 다양한 실시예에 따른 푸마질롤의 결정형 B의 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 (FT-IR)이다.
도 7은 본 발명의 다양한 실시예에 따른 푸마질롤 결정형 전환을 보여주는 그래프들이다.
도 8은 맥락막 신생혈관 (CNV) 마우스 모델에서 본 발명의 푸마질롤 처리에 따른 신생혈관 억제 효과를 망막 영상 평가 (FFA)를 통해 확인한 이미지 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 맥락막 신생혈관 (CNV) 마우스 모델에서 본 발명의 푸마질롤 처리에 따른 신생혈관 억제 효과를 CTF (corrected total fluorescence)로 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 맥락막 신생혈관 (CNV) 마우스 모델에서 푸마질롤 처리에 따른 안저 형광 혈관 조영 영상 및 CTF 측정결과를 나타낸 것이다.
도 11은 맥락막 신생혈관 (CNV) 마우스 모델에서 푸마질롤 처리에 따른 OCT 영상 및 병변 부피 측정결과를 나타낸 것이다.
도 12는 맥락막 신생혈관 (CNV) 마우스 모델에서 푸마질롤 처리에 따른 암순응 ERG 추적 및 진폭 측정결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 푸마질롤의 결정형 A의 온도 시차 주사 열량법 (DSC) 측정 결과이다.
도 3은 본 발명의 다양한 실시예에 따른 푸마질롤의 결정형 A의 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 (FT-IR)이다.
도 4는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 푸마질롤의 결정형 B의 XRD 패턴이다.
도 5는 본 발명의 다양한 실시예에 따른 푸마질롤의 결정형 B의 온도 시차 주사 열량법 (DSC) 측정 결과이다.
도 6은 본 발명의 다양한 실시예에 따른 푸마질롤의 결정형 B의 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 (FT-IR)이다.
도 7은 본 발명의 다양한 실시예에 따른 푸마질롤 결정형 전환을 보여주는 그래프들이다.
도 8은 맥락막 신생혈관 (CNV) 마우스 모델에서 본 발명의 푸마질롤 처리에 따른 신생혈관 억제 효과를 망막 영상 평가 (FFA)를 통해 확인한 이미지 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 맥락막 신생혈관 (CNV) 마우스 모델에서 본 발명의 푸마질롤 처리에 따른 신생혈관 억제 효과를 CTF (corrected total fluorescence)로 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 맥락막 신생혈관 (CNV) 마우스 모델에서 푸마질롤 처리에 따른 안저 형광 혈관 조영 영상 및 CTF 측정결과를 나타낸 것이다.
도 11은 맥락막 신생혈관 (CNV) 마우스 모델에서 푸마질롤 처리에 따른 OCT 영상 및 병변 부피 측정결과를 나타낸 것이다.
도 12는 맥락막 신생혈관 (CNV) 마우스 모델에서 푸마질롤 처리에 따른 암순응 ERG 추적 및 진폭 측정결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 명세서의 다양한 실시예들이 첨부된 도면을 참조하여 기재된다. 실시예 및 이에 사용된 용어들은 본 문서에 기재된 기술을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 해당 실시예의 다양한 변경, 균등물, 및/또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
푸마질롤의 결정형 A 및 이의 제조 방법
본 발명은 신규한 결정형의 푸마질롤 결정형 A를 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 푸마질롤 결정형 A는, 도 1을 참고하면, X-선 분말 회절 패턴 (X-ray powder diffraction pattern)에서 5.6±0.2, 13.3±0.2, 15.5±0.2, 17.3±0.2, 21.5±0.2, 22.6±0.2 및 23.5±0.2 (℃)의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 푸마질롤 결정형 A는, 도 2를 참고하면, 시차주사열량계 (DSC) 측정 시, 50℃내지 60℃에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 푸마질롤 결정형 A는, 도 3을 참고하면, 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼으로서 3480±5, 2965±5 및 2810±5 (cm-1) 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 흡수대를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 푸마질롤 결정형 A의 제조 방법은 a) 푸마질린에서 푸마질롤을 합성하는 단계; b) 푸마질롤 결정형의 용액을 제조하는 단계; c) 푸마질롤 결정형의 용액으로부터 동결 건조하는 단계; d) 고체가 용액으로부터 침전되도록 온도를 조정하는 단계; 및 e) 푸마질롤의 결정질 형태를 분리하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 단계 b)에서 사용되는 용매로는 이에 제한되지는 않으나, 메틸삼차부틸에테르, 이소프로필에테르, 에틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 물, 펜탄, 시클로헥산, 디에틸에테르, 톨루엔, 헵탄으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 사용할 수 있고, 가장 바람직하게는 이소프로필에테르 또는 헵탄을 사용할 수 있다.
한편, 단계 d)의 온도를 조정하는 단계는 용액을 약 5℃이하로 바람직하게는 약 -20℃내지 -10℃로 냉각하는 것을 특징으로 한다.
한편, 푸마질롤 결정형 A는 후술할 결정형 B로부터 제조될 수도 있다. 구체적으로, 결정형 B를 3개월 동안 상온에서 방치함으로써, 결정형 A로 전환될 수 있다.
본 발명의 푸마질롤 결정형 A는 안과질환의 예방 또는 치료효과가 있어, 안과질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있으며, 구체적으로는 녹내장, 황반변성, 백내장, 안구건조증, 시신경염 또는 망막색소변성증의 안과질환에 대한 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
푸마질롤의 결정형 B 및 이의 제조 방법
본 발명은 신규한 결정형의 푸마질롤 결정형 B를 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 푸마질롤 결정형 B는, 도 4를 참고하면, X-선 분말 회절 패턴 (X-ray powder diffraction pattern)에서 5.4±0.2, 5.7±0.2, 10.8±0.2, 11.5±0.2, 13.4±0.2, 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.3±0.2 및 19.6±0.2 (℃)의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 푸마질롤 결정형 B는, 도 5를 참고하면, 시차주사열량계 (DSC) 측정 시, 40℃내지 50℃에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 푸마질롤 결정형 B는, 도 6을 참고하면, 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼으로서 3485±5, 3365±5, 2982±5, 2821±5, 1647±5, 1438±5 및1379±5 (cm-1) 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 흡수대를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 푸마질롤 결정형 B의 제조 방법은 a) 푸마질린에서 푸마질롤을 합성하는 단계; b) 푸마질롤 결정형의 용액을 제조하는 단계; c) 푸마질롤 결정형의 용액으로부터 동결 건조하는 단계; d) 고체가 용액으로부터 침전되도록 온도를 조정하는 단계; 및 e) 푸마질롤의 결정질 형태를 분리하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 단계 b)에서 사용되는 용매로는 이에 제한되지는 않으나, 메틸삼차부틸에테르, 이소프로필에테르, 에틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 물, 펜탄, 시클로헥산, 디에틸에테르, 톨루엔, 헵탄으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 사용할 수 있고, 가장 바람직하게는 이소프로필에테르를 사용할 수 있다.
한편, 단계 d)의 온도를 조정하는 단계는 용액을 약 5℃이하로 바람직하게는 약 -20℃내지 -10℃로 냉각하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 푸마질롤 결정형 B는 안과질환의 예방 또는 치료용 조성물로 사용될 수 있다. 구체적으로 본 발명의 푸마질롤 결정형 B는 녹내장, 황반변성, 백내장, 안구건조증, 시신경염 또는 망막색소변성증의 안과질환에 대한 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
푸마질롤의 안과질환 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 푸마질롤의 안과질환용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
구체적으로 본 발명은 푸마질롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안과질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 푸마질롤은 하기 구조식으로 표시되며, "(3R,4S,5S,6R)-5-methoxy-4-[(2R,3R)-2-methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)oxiran-2-yl]-1-oxaspiro[2.5]octan-6-ol"의 IUPAC 명명을 갖는 화합물일 수 있다.
<푸마질롤 구조식>
본 발명의 일실시예에서는 상기 본 발명에서 합성한 푸마질롤을 CNV 유도된 마우스에 투여한 결과, 망막의 신생혈관 형성이 효과적으로 억제되는 것으로 나타났고, 빛에 의한 망막의 반응이 회복되는 것을 확인할 수 있었으며, 이러한 효과는 종래 황반변성 치료제로 알려진 Aflibercept 약물과 유사 또는 이보다 더 우수한 효과를 갖는다는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 푸마질롤은 상기 푸마질롤의 이성질체, 이의 유도체 화합물, 용매화된 형태 또는 결정화된 형태를 모두 포함할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 일실시예에 따른 푸마질롤 결정형 A, 푸마질롤 결정형 B 또는 오일 형태의 푸마질롤일 수 있다.
또한 상기 약학적으로 허용 가능한 염으로는 이에 제한되지는 않으며, 예를 들어 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 포름산염, 초산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 주석산염, 말레인산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 점안제, 주사제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 겔, 시럽, 현탁제, 유제, 점적제 및 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형일 수 있다.
또한 상기 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 약학적 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 조성물이 치료하고자 하는 안과질환은 이에 제한되지는 않으나, 녹내장, 황반변성, 백내장, 안구건조증, 시신경염 또는 망막색소변성증일 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 푸마질롤 결정형 A의 합성
먼저 Fumagillin 1 g을 H2O 36 mL 와 메틸삼차부틸에테르(Methyl tert-butylether, MTBE) 30 mL을 상온에서 주입한 후 동일 온도에서 5N NaOH 수용액을 천천히 적가하여 8시간동안 교반하였다. 반응이 완료되면 추출을 통해 MTBE 층을 모은 후 용매가 약 30% 남을 때까지 농축하였다. 농축액에 Heptane 3 mL을 넣고 공비농축을 2회 진행하여 오일형태의 푸마질롤 crude를 수득하였다. 이후 수득한 푸마질롤 crude에 Heptane 5 mL을 넣어 용해한 다음, 10~15 oC로 냉각하여 5시간 동안 교반하였다. 추가로 -20 oC로 냉각하여 5시간동안 교반 후 고체를 여과한 다음 질소 건조하여 흰색의 푸마질롤 결정형 A를 수득하였다. (수율: 73.1%, 순도 97.45%)
실시예 2: 푸마질롤 결정형 A의 합성
상기 실시예 1에서 수득한 오일 형태의 푸마질롤 crude 500 g에 Heptane 2.5 L을 넣어 상온에서 용해하였다. 이후 10~15 oC로 냉각하여 1시간동안 교반 하였다. 추가로 -20 oC로 냉각하여 5시간 동안 교반 후 고체를 여과한 다음 질소 건조하여 흰색의 푸마질롤 결정형 A를 수득하였다. (수율: 97%, 순도 99.28%)
실시예 3: 푸마질롤 결정형 A의 합성
푸마질롤 0.5 g을 H2O 35 mL 에 완전 용해 후 동결 건조하여 푸마질롤 결정형 A를 수득하였다.
실시예 4: 푸마질롤 결정형 B의 합성
상기 실시예 1에서 수득한 오일 형태의 푸마질롤 crude 2 g에 IPE 4 mL에 용해 후, -20 oC로 서서히 냉각하여 2시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과한 다음 질소 건조하여 흰색의 푸마질롤 결정형 B를 수득하였다. (수율: 37.5%)
실시예 5: 푸마질롤 결정형 A의 합성
상기 실시예 4에 따른 푸마질롤 결정형 B 샘플 소량을 바이알에 밀봉하여 상온에서 방치하였다. 방치된 샘플은 3개월 후에 결정형 A로 전환되었다.
실험예 1: 푸마질롤 결정형 A의 XRD 패턴 분석
상기 실시예 2에서 제조한 푸마질롤 결정형 A에 대한 X-선 분말 회절 분석은 Cu Kα 조사원 및 40 kV 및 40 mA의 발생기 출력과 함께 5 에서 50° 까지 2θ (two-theta)를 연속적으로 스캔하였다. 이 때 각 단계 당 2θ (two-theta)는 0.020°의 크기로 진행하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다. 구체적으로 실시예에 따라 제조한 본 발명의 푸마질롤의 결정형 A는 X-선 분말 회절 패턴 (X-ray powder diffraction pattern)에서 5.6±0.2, 13.3±0.2, 15.5±0.2, 17.3±0.2, 21.5±0.2, 22.6±0.2 및 23.5±0.2 (℃)의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 것으로 확인되었다.
실험예 2: 푸마질롤 결정형 A의 시차주사열량분석
상기 실시예에서 제조한 푸마질롤 결정형 A를 대상으로 시차주사열량분석 (differential scanning calorimetry; DSC)을 수행하였다. DSC 열분석도는 Mettler Toledo 사의 열분석기를 사용하여 분석하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 이로부터 상기 실시예에 따라 제조한 본 발명의 푸마질롤 결정형 A는 50℃내지 60℃에서 흡열 피크를 가짐을 확인하였다.
실험예 3: 푸마질롤 결정형 A의 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 분석
상기 실시예에서 제조한 푸마질롤 결정형 A에 대한 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 (Fournier-Transform Infrared: FT-IR)을 분석하였다. FT-IR 스펙트럼은 브롬화칼륨 정제법을 이용하여 JASCO사의 FT-IR (FT/IR-4100TypeA) 분광계를 통해 획득하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다. 이로부터 상기 실시예에 따라 제조한 본 발명의 푸마질롤 결정형 A는 3480±5, 2965±5 및 2810±5 (cm-1) 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 흡수대를 포함함을 확인하였다.
실험예 4: 푸마질롤 결정형 B의 XRD 패턴 분석
상기 실시예 4에서 제조한 푸마질롤 결정형 B에 대한 X-선 분말 회절 분석을 위하여 앞선 실험예 1과 동일한 방식으로 스펙트럼을 측정하고 분석하였다.
그 결과를 도 4에 나타내었다. 구체적으로 실시예 4에 따라 제조한 본 발명의 푸마질롤의 결정형 B는 X-선 분말 회절 패턴 (X-ray powder diffraction pattern)에서 5.4±0.2, 5.7±0.2, 10.8±0.2, 11.5±0.2, 13.4±0.2, 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.3±0.2 및 19.6±0.2 (℃)의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 것으로 확인되었다.
실험예 5: 푸마질롤 결정형 B의 시차주사열량분석
상기 실시예 4에서 제조한 푸마질롤 결정형 B를 대상으로 시차주사열량분석 (differential scanning calorimetry; DSC)을 수행하기 위해, 앞선 실험예 2와 동일한 방법으로 분석하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다. 이로부터 상기 실시예 4에 따라 제조한 본 발명의 푸마질롤 결정형 B는 40 ℃내지 50 ℃에서 흡열 피크를 가짐을 확인하였다.
실험예 6: 푸마질롤 결정형 B의 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 분석
상기 실시예 4에서 제조한 푸마질롤 결정형 B에 대한 푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼 (Fournier-Transform Infrared: FT-IR)을 분석하였다. 앞선 실험예 3과 동일한 방법으로 분석하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다. 이로부터 상기 실시예 4에 따라 제조한 본 발명의 푸마질롤 결정형 B는 3485±5, 3365±5, 2982±5, 2821±5, 1647±5, 1438±5 및1379±5 (cm-1)로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 흡수대를 포함함을 확인하였다.
실험예 7: 안정성 평가
푸마질롤 오일(oil), 실시예 2에 따른 푸마질롤 결정형 A 및 실시예 4에 따른 푸마질롤 결정형 B 각각에 대해 25 ℃ 및 RH 60 %의 조건과 40 ℃ 및 RH 75 %의 조건에서 흡습 안정성 및 가혹 안정성을 2개월 동안 평가하였다. 그 결과는 하기 표 1과 같다.
상기 표 1을 참고하면, 푸마질롤 결정형 A 및 B 모두 흡습 조건 또는 가혹 조건에서 2개월 후 순도 및 결정형의 변화가 거의 없음을 알 수 있다. 즉, 푸마질롤 결정형 A의 경우 순도가 흡습 조건에서 2개월 후 저하가 없었고, 가혹 조건에서는 0.1 % 만이 저하되었음을 알 수 있다. 또한, 푸마질롤 결정형 B의 경우 순도가 흡습 조건에서 2개월 후 0.1 % 만 저하되었고, 가혹 조건에서는 0.3 % 만이 저하되었음을 알 수 있다.
실험예 8: 용해도 평가
푸마질롤 오일(oil), 실시예 2에 따른 푸마질롤 결정형 A 및 실시예 4에 따른 푸마질롤 결정형 B 각각에 대해 용매(물)에 따른 용해도 테스트를 진행하였고, 그 결과는 하기 표 2와 같다.
상기 표 2를 참고하면, 본 발명에 따른 푸마질롤 결정형은 오일형태에 비해 물에 대한 용해도에 따라 제형 연구에 유리하게 사용할 수 있음을 알 수 있었다.
실험예 9: 실시예 5에 따른 결정형 전환 확인
도 7을 참고하면, 상기 실시예 4에 따른 푸마질롤 결정형 B 샘플 소량을 바이알에 밀봉하여 상온에서 방치한 후, 3개월 후에 결정형 A로 전환되었음을 확인하였다.
실험예 10: 푸마질롤의 안과질환에 대한 예방 또는 치료효과 확인
본 발명자들은 본 발명의 푸마질롤이 안과질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 있는지를 확인하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다.
1. CNV 유도
마우스를 진정제 (럼푼 [Xylazine HCL], 바이엘코리아)와 주사마취제 (케타민 [Ketamine], 유한)로 전신 마취시킨 후, 마취 점안제 (알카인 0.5%점안액 [Alcaine Eye Drops 0.5%], 한국알콘)를 안구에 점안하여 추가로 국소마취를 시키고, 산동제 (트로페린점안액 [Tropherine Eye Drops], 유한)를 점안하여 산동을 유도하였다. 마우스를 제물대 위에 올려놓고 Micron-IV (Phoenix, CA)의 imaging camera 로 fundus 에 영상을 맞춘 후, 해당 안구에 윤활젤을 점안한 뒤 Micron-IV 의 렌즈를 마우스의 각막과 접촉시켰다. Wavelength 532 nm, diameter 50 um, duration 80 ms, power level 240 mW 의 조건으로 CNV 를 유도한 후, 안구에 항생제 점암액 (토브렉스 0.3%점안액 [Tobrex 0.3% Eye Drops], 한국노바티스)을 한 방울씩 점안하였다. Laser burn 유도 과정에서 bubbling 이 관찰되지 않은 병변은 unsuccessful laser burn 으로 분류하고 Gong Y. 등이 제안한 기준을 modification 한 exclusion criteria 에 근거하여 결과분석 및 통계처리 과정에서 제외하였다.
2. 망막 영상 평가 (FFA/OCT)
CNV 유도 후 11 일에 마우스를 진정제와 마취제로 전신 마취시킨 후, 형광 조영제 (후루오레사이트주사 10% [Fluorescite Injection 10%], 한국알콘)를 복강 주사하였다. 마취 점안제를 안구에 점안하여 추가 국소 마취를 시킨 후, 산동제를 점안하여 산동을 유도하였다. 마우스를 제물대 위에 올려놓고 Micron-IV 의 imaging camera 로 fundus 에 영상을 맞춘 후, 해당 안구에 윤활젤을 점안한 뒤 OCT 의 렌즈를 마우스의 각막과 접촉시켰다. FFA/OCT 촬영을 실시한 후 마우스 안구에 항생제 점안액을 한 방울 점안하였다. FFA 및 OCT 에 대한 이미지 분석은 'Image-J' 프로그램을 이용하였다.
3. 망막 전위도 평가(ERG)
마우스는 ERG 평가 12시간 전부터 암실에서 암순응을 유도하였다. 평가 당일 (CNV 유도 후 11일)에 진정제와 마취제로 전신 마취시킨 후, 마취 점안제를 안구에 점안하여 추가 국소마취를 유도하고 산동제를 점안하여 산동을 유도하였다. 마우스를 ERG (Phoenix, CA) 제물대 위에 올려놓고 ERG의 probe를 각각 꼬리, 머리 및 각막에 접촉시켰다. ERG는 단일 flash 자극 (0.9 log cds/m2 (10 responses/intensity))에 대한 망막 전위도 변화로 측정하였다. ERG 평가가 종료되면 마우스 안구에 항생제 점안액을 한 방울 점안하였다. ERG 분석은 'LabScribeERG (iWorx DataAcquisition Software)' 프로그램을 이용하여 실시하였다. 단, Gong Y. 등이 제안한 exclusion criteria에 해당하는 CNV 병변이 2개 이상 포함된 안구는 최종 결과 및 통계 분석 과정에서 제외하였다.
4. 푸마질롤 투여
<4-1> 푸마질롤의 투여 경로별 (안내주사 투여, 점안제 투여, 경구 투여) 안과질환의 예방 또는 치료효과 확인
IVT 투여는 CNV 유도 직후에 IO kit에 연결된 36G needle을 scleral puncture로 자입시킨 후 G2 Aflibercept는 40 μg/eye, G3 푸마질롤을 2.5 μg/eye의 용량으로 양안에 IVT(itravitreal injection) 투여하였다. IVT 투여가 완료되면 마우스의 안구에 항생제 점안액을 한 방울 점안하여 감염을 막도록 하였다. 한편 G23 푸마질롤의 점안 투여는 CNV유발 당일 저녁부터 안구적출 당일 아침까지 안구당 5 μl씩 매일 2회 (오전 09:00 및 오후 17:00) 투여를 실시하였고 마지막으로 경구 투여 (G26)는 CNV 유발 당일 저녁부터 안구적출 당일 아침까지 10 ml/kg의 양으로 매일 1회 (오전) 투여를 실시하였다
본 발명자들은 상기 푸마질롤을 이용하여 안구질환이 유도된 마우스(CNV 유도 마우스)를 대상으로 화합물을 처리한 후, 망막 영상평가를 분석하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 이때 G3 화합물은 IVT 단회 투여하였고, G23 화합물은 0.7 % 점안제형으로 1일 2회 점안 투여 (12일간) 하였으며, G26 화합물은 1일 1회 100 mpk 경구 투여(12일간) 하였다.
분석결과, 상기 표 3 및 도 8에 나타낸 바와 같이, 아무런 약물을 처리하지 않은 대조군(CNV control)에 비해 본 발명의 푸마질롤을 처리한 실험군들에서 망막의 혈관형성이 억제되는 것으로 나타났으며, 이러한 화합물 처리에 따른 망막 내 혈관형성 억제는 황반변성 치료제로 알려진 Aflibercept 약물을 투여한 군에 비해 더 우수한 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 구체적으로, Aflibercept 약물 보다 훨씬 소량으로 처리한 푸마질롤 처리군에서 유사 또는 더 우수한 효과가 나타났다.
한편, 상기 본 발명의 푸마질롤에 대하여, FFA에 대한 CNV 병변의 CTF 값을 분석하였는데, 그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, CNV 유도 후 10일째에 마우스에 조영제를 복강 주사한 후 망막혈관에 대한 FFA를 촬영하여 확보한 이미지를 바탕으로 CNV 병변 혈관에서의 fluorescein leakage를 CTF (corrected total fluorescence)로 측정 결과, 본 발명의 푸마질롤은 CNV가 유도된 대조군(G1)에 비해 모두 CNV 병변에 대한 CTF 수치(pixels)가 감소한 것으로 확인되었다. 특히 점안투여군(G23) 및 경구투여군(G26)에서 유의성있게 감소하였으며 Aflibercept 약물 투여군에 비해 더 우수한 효과가 있는 것으로 나타났다.
<4-2> 낮은 용량의 푸마질롤에 대한 점안제 투여에 따른 안과질환의 예방 또는 치료효과 확인
나아가 본 발명자들은 푸마질롤의 투여 용량을 낮추면서 점안제 투여 방법으로 처리한 군들에 대한 안과질환 예방 또는 치료효과 여부를 분석하였다. 구체적으로, 시험물질(푸마질롤) 및 부형제는 CNV 유도 당일부터 희생당일 아침까지 매일 2회 (오전 10시 및 오후 5시)씩 5 uL/eye의 부피로 양안에 점안 투여하였다. 한편, 대조물질은 CNV 유도 직후에 IO kit에 연결된 36G needle을 scleral puncture로 자입시킨 후 1 uL/eye의 부피로 양안에 IVT 투여하였다. 투여가 완료되면 마우스의 안구에 항생제 점안액을 한 방울 점안하였다.
이를 위해 수행한 실험군 및 각 군의 투여용량은 하기 표 4에 기재된 바와 같다.
CNV 유도 후 10일째에 마우스에 조영제를 복강 주사한 후 망막혈관에 대한 FFA를 촬영하여 확보한 이미지를 바탕으로 CNV 병변 혈관에서의 fluorescein leakage를 CTF (corrected total fluorescence)로 측정하였고, 이를 바탕으로 G1군 (CNV Control: PBS)과 G2군 (Positive control: Aflibercept), 시험물질인 푸마질롤을 용량별로 점안 투여한 G3군부터 G6군 간의 CNV 병변에서 leakage 정도의 차이를 비교하였다.
그 결과, 표 5 및 도 10에 나타낸 바와 같이, 대조약물인 Aflibercept를 투여한 G2군 및 본 발명에서 푸마질롤을 투여한 G3군부터 G6군의 CNV 병변에 대한 CTF 수치 (pixels)가 각각 333167 ± 300459 (n=34), 191038 ± 141270 (n=35), 216116 ± 142280 (n=37) 및 238444 ± 130823 (n=36)으로 나타나, 부형제군인 G1군 (CNV Control: PBS)의 658557 ± 454202 (n=36)보다 통계적으로 유의성 있게 감소한 것을 확인하였다 (각각 P<0.0001).
뿐만 아니라, CNV 유도 후 10일째에 CNV를 유도한 망막부위에 대한 OCT (optical coherence tomography) 촬영을 실시한 후, 확보한 이미지를 바탕으로 CNV 병변의 가로, 세로, 높이의 길이를 측정하여 CNV 부피 (μm3)를 산출하였으며, G1군 (CNV Control: PBS)과 G2군 (Positive control: Aflibercept), 시험물질인 푸마질롤을 용량별로 점안 투여한 G3군부터 G6군 간의 CNV 병변 부피의 차이를 비교하였다.
그 결과, 상기 표 6 및 도 11에 나타낸 바와 같이, Aflibercept를 투여한 G2군의 경우, CNV 병변의 부피 (μm3)가 903749 ± 434581 (n=34)으로 CNV Control G1군의 1420511 ± 963747 (n=36)보다 통계적으로 유의성 있게 감소한 것이 확인되었으며 (P<0.01), 푸마질롤을 용량 별로 투여한 G3군, G4군, G5 및 G6군에서도 각각 503231 ± 293727 (n=35), 563789 ± 214245 (n=38), 856315 ± 408144 (n=37) 및 919485 ± 405823 (n=36)로 G1군 (CNV Control: PBS)보다 CNV 병변의 부피가 유의하게 감소한 것을 확인할 수 있었다 (각각 P<0.0001, P<0.0001, P<0.001및 P<0.01).
특히, 푸마질롤을 4 ug/uL/eye를 반복 점안 투여한 G3군과 2 ug/uL/eye씩 반복 점안 투여한 G4 군은 Aflibercept를 투여한 G2 군과의 비교에 있어서 CNV 병변의 부피 결과가 통계적으로 유의하게 감소된 것을 확인할 수 있었다 (각각 P<0.05).
나아가 CNV 유도 후 11일째에 scotopic ERG를 통하여 망막 전위도의 변화를 측정하였고, A-wave amplitude에서부터 B-wave amplitude까지의 차이를 비교 분석하였으며, 그 결과는 하기 표 7 및 도 12에 나타내었다.
그 결과, 표 7 및 도 12에 나타낸 바와 같이, G2군 (Positive control: Aflibercept)과 본 발명의 푸마질롤을 용량별로 투여한 시험군 (G3, G4, G5, G6) 모두에서 평균 A-wave amplitude (μV)가 각각 -70.9 ± 23.79 (n=10), -56.9 ± 19.13 (n=9), -77.9 ± 22.79 (n=10), -92.4 ± 19.17 (n=10), -84.7 ± 23.78 (n=10)으로 G1군 (CNV Control: PBS)의 -47.6 ± 13.46 (n=10)보다 감소하였다. 특히, G5군 (푸마질롤, 1 ug/uL/eye) 및 G6군 (푸마질롤, 0.5 ug/uL/eye)에서의 A-wave amplitude의 감소는 대조군과의 비교에서 통계적으로 유의한 변화임이 확인되었다 (각각 P<0.001 및 P<0.05). 또한, Aflibercept를 투여한 G2군 및 푸마질롤을 용량별로 투여한 시험군 (G3, G4, G5, G6)에서 평균 B-wave amplitude (μV)가 각각 296.1 ± 72.22 (n=10), 214.8 ± 44.06 (n=9), 309.1 ± 49.61 (n=10), 318.8 ± 56.01 (n=10), 321.8 ± 41.10 (n=10)으로 G1군 (CNV Control: PBS)의 189.6 ± 26.03 (n=10) 보다 증가하였다. 특히, 대조약물을 투여한 G2군 (Positive control: Aflibercept) 과 푸마질롤을 투여한 G4군 (KBP-106-167, 2 ug/uL/eye), G5군 (KBP-106-167, 1 ug/uL/eye), G6군 (KBP-106-167, 0.5 ug/uL/eye) 에서의 B-wave amplitude의 증가는 부형제 투여 대조군인 G1군 (CNV Control: PBS) 대비 통계적으로 유의한 변화임이 확인되었다 (각각 P<0.05, P<0.01, P<0.001 및 P<0.001).
이상의 결과를 통해 본 발명자들은 푸마질롤을 황반변성 및 망막병증과 같은 혈관신생 유래의 다양한 안과질환에 대한 예방, 개선 또는 치료를 목적으로 하는 치료제로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
상술한 실시예에 설명된 특징, 구조, 효과 등은 본 발명의 적어도 하나의 실시예에 포함되며, 반드시 하나의 실시예에만 한정되는 것은 아니다. 나아가, 각 실시예에서 예시된 특징, 구조, 효과 등은 실시예들이 속하는 분야의 통상의 지식을 가지는 자에 의하여 다른 실시예들에 대해서도 조합 또는 변형되어 실시 가능하다. 따라서 이러한 조합과 변형에 관계된 내용들은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
또한, 이상에서 실시예들을 중심으로 설명하였으나 이는 단지 예시일 뿐 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 본 실시예의 본질적인 특성을 벗어나지 않는 범위에서 이상에 예시되지 않은 여러 가지의 변형과 응용이 가능함을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 실시예들에 구체적으로 나타난 각 구성 요소는 변형하여 실시할 수 있는 것이다. 그리고 이러한 변형과 응용에 관계된 차이점들은 첨부한 청구 범위에서 규정하는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (11)
- X-선 분말 회절 패턴 (X-ray powder diffraction pattern)에서 5.6±0.2, 13.3±0.2, 15.5±0.2, 17.3±0.2, 21.5±0.2, 22.6±0.2 및 23.5±0.2 (℃)의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 푸마질롤의 결정형 A.
- 제1항에 있어서
시차주사열량계 (DSC) 측정 시, 50℃내지 60℃에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 A. - 제1항에 있어서
푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼으로서 3480±5, 2965±5 및 2810±5 (cm-1) 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 흡수대를 포함하는 결정형 A. - X-선 분말 회절 패턴 (X-ray powder diffraction pattern)에서 5.4±0.2, 5.7±0.2, 10.8±0.2, 11.5±0.2, 13.4±0.2, 15.1±0.2, 16.0±0.2, 18.3±0.2 및 19.6±0.2 (℃)의 회절각 (2θ)에서 피크를 갖는 푸마질롤의 결정형 B.
- 제4항에 있어서,
시차주사열량계 (DSC) 측정 시, 40℃ 내지 50℃에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 B. - 제4항에 있어서,
푸리에 변환형 적외 흡수 스펙트럼으로서 3485±5, 3365±5, 2982±5, 2821±5, 1647±5, 1438±5 및1379±5 (cm-1) 로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 흡수대를 포함하는 결정형 B. - 다음 단계를 포함하는, 푸마질롤 결정형의 제조 방법:
a) 푸마질린에서 푸마질롤을 합성하는 단계;
b) 푸마질롤 결정형의 용액을 제조하는 단계;
c) 푸마질롤 결정형의 용액으로부터 동결 건조하는 단계;
d) 고체가 용액으로부터 침전되도록 온도를 조정하는 단계; 및
e) 푸마질롤의 결정질 형태를 분리하는 단계 - 제7항에 있어서,
상기 단계 b)에서 사용되는 용매는 메틸삼차부틸에테르, 이소프로필에테르, 에틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 물, 펜탄, 시클로헥산, 디에틸에테르, 톨루엔, 헵탄으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법. - 제7항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 d)의 온도를 조정하는 단계는 용액을 약 5℃ 이하로 냉각하는 것을 특징으로 하는 방법. - 푸마질롤 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안과질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서,
상기 안과질환은 녹내장, 황반변성, 백내장, 안구건조증, 시신경염 또는 망막색소변성증인 것을 특징으로 하는, 안과질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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