JPH07149634A - 連続投与用抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】優れた抗腫瘍剤を提供する。 【構成】血管新生阻害活性を有するフマギロール誘導体
またはその塩と殺細胞作用を有する白金錯体とを組み合
わせてなる連続投与用抗腫瘍剤。 【効果】極めて低い投与量で優れた抗腫瘍活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血管新生阻害作用を有す
るフマギロール誘導体またはその塩(以下、単にＴＮＰ
と略記することがある)と殺細胞作用を有する白金錯体
とを組み合わせてなる連続投与用抗腫瘍剤に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】最近の癌薬物療法は殺細胞作用による腫
瘍細胞死を目的とした化学療法剤の使用がその主流を占
めている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら現在使用
可能な化学療法剤は有用な薬効を示すものの、正常細胞
に対する毒性も強い。逆に副作用を抑えた投与量では抗
腫瘍効果も弱く、満足すべきものではない。 近年、新しい癌薬物療法として血管新生阻害剤の開発研
究が盛んに行われ、数多くの前臨床試験成績も報告され
ている〔例、アドバンシス・イン・キャンサー・リサー
チ(Advances in Cancer Research)，４３，１７５ (１
９８５)等〕。固型腫瘍の増殖には血管新生が必須であ
り、腫瘍組織では血管内皮細胞の増殖は極めて活発であ
る。一方、正常な成人では生殖に関与する組織を除いて
は血管新生は認められず血管内皮細胞のターンオーバー
も月単位である。従って血管内皮細胞の増殖を選択的に
阻害する血管新生阻害剤は、従来の癌化学療法剤に比べ
て副作用が顕著に低減された新しい機序の抗腫瘍剤とな
る可能性が示唆されている。６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセ
チルカルバモイル)フマギロールは血管内皮細胞の増殖
に対して低濃度、広範囲(例えば３０pg／mlないし３μg
／ml)で、静細胞的阻害作用を示し、またチューブ形成
を選択的に阻害することが見いだされた血管新生特異的
阻害剤のひとつであり〔バイオケミカル・アンド・バイ
オフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Bioch
emical and Biophysical Research Communicatioms)，
１７４，１０７０(１９９１)〕、この化合物は直接増殖
阻害作用が弱い腫瘍細胞を移植した担癌動物に全身投与
しても血管新生阻害作用に基づく腫瘍増殖抑制作用なら
びに延命効果を示すことが報告されている〔ネイチャー
(Nature)，３４８，５５５(１９９０)〕。さらに、上記
の６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロ
ールと他の薬剤との併用については、ホルモン剤のタモ
キシフェン（Tamoxifen）との併用によるホルモン依存
性乳癌の治療効果が報告されている〔インターナショナ
ルジャーナル オブ オンコロジー(International Jou
rnal of Oncology)，３，５２５(１９９３)〕。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述の問
題点に鑑み、より強力な抗腫瘍作用を示し、なおかつよ
り安全性の高い抗腫瘍剤を得るべく鋭意研究を続けたと
ころ、６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマ
ギロールとシスプラチンとを組み合わせて担癌動物に連
続投与すると優れた治療効果が得られることを見いだ
し、さらにこれらの知見にもとづき種々検討の結果、本
発明を完成した。すなわち、本発明は、（１）血管新生
阻害活性を有するフマギロール誘導体またはその塩と殺
細胞作用を有する白金錯体とを組み合わせてなる連続投
与用抗腫瘍剤、（２）フマギロール誘導体が一般式：

【化２】 〔式中、Ｒ¹は水素を、Ｒ²はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ
⁵Ｒ⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶
・Ｘ^-(式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ置換基を有
していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していて
もよい複素環基を、Ｘ^-はカウンターアニオンを、ｍは
０または１を、ｎは０ないし２の整数を示す。また、Ｒ
⁵とＲ⁶とは隣接する窒素原子もしくは硫黄原子と共に縮
環していてもよい含窒素または含硫黄複素環基を形成し
ていてもよく、これらの縮環していてもよい含窒素また
は含硫黄複素環基は置換基を有していてもよい)を示す
か、または、Ｒ¹とＲ²とで結合手を示し、Ｒ³は置換基
を有していてもよい２−メチル−１−プロペニル基また
は置換基を有していてもよいイソブチル基を示し、Ａは
酸素原子またはＮＲ⁸(式中、Ｒ⁸は水素、それぞれ置換
基を有していてもよい低級アルキル基またはアリール基
を示す)を示し、Ｒ⁴は水素、それぞれ置換基を有してい
てもよい炭化水素基またはアシル基を示す〕で表される
化合物である上記（１）記載の抗腫瘍剤、（３）Ｒ¹と
Ｒ²とで結合手を示す上記（２）記載の抗腫瘍剤、
（４）Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示される炭化水素基が直鎖
または分枝状のＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、
Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シ
クロアルケニル基、Ｃ_7-13アラルキル基またはＣ_6-10ア
リール基である上記（２）記載の抗腫瘍剤、（５）Ａが
酸素原子である上記（２）記載の抗腫瘍剤、（６）Ｒ³
が２−メチル−１−プロペニル基である上記（２）記載
の抗腫瘍剤、（７）Ｒ⁴が置換基を有するカルバモイル
基である上記（２）記載の抗腫瘍剤、（８）フマギロー
ル誘導体が６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)
フマギロールである上記（１）記載の抗腫瘍剤、（９）
フマギロール誘導体が６−Ｏ−(Ｎ−メチルカルバモイ
ル)フマギロールである上記（１）記載の抗腫瘍剤、
（１０）フマギロール誘導体またはその塩がシクロデキ
ストリン誘導体との複合体である上記（１）記載の抗腫
瘍剤、（１１）シクロデキストリン誘導体がマルトシル
−β−シクロデキストリンである上記（１０）記載の抗
腫瘍剤、（１２）白金錯体がＤＮＡのアルキル化作用を
有する白金錯体である上記（１）記載の抗腫瘍剤、（１
３）白金錯体がシスプラチン、カルボプラチン、ネダプ
ラチン、ゼニプラチン、エンロプラチン、ロバプラチ
ン、オルマプラチン、ロボプラチンまたはセブリプラチ
ンである上記（１）記載の抗腫瘍剤、（１４）白金錯体
がシスプラチンである上記（１３）記載の抗腫瘍剤、
（１５）治療されるべき腫瘍が、悪性黒色腫、悪性リン
パ腫、消化器癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、乳癌、肝臓
癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、
血管腫、骨肉腫または筋肉腫である上記（１）記載の抗
腫瘍剤、（１６）治療されるべき腫瘍が、乳癌、肝臓
癌、前立腺癌、消化器癌、肺癌、脳腫瘍またはカポジ肉
腫である上記（１５）記載の抗腫瘍剤、（１７）血管新
生阻害活性を有するフマギロール誘導体またはその塩と
殺細胞作用を有する白金錯体とを組み合わせてなり、各
成分を対象物に２回以上投与することを特徴とする抗腫
瘍剤、および（１８）血管新生阻害活性を有するフマギ
ロール誘導体またはその塩を含有してなる製剤と殺細胞
作用を有する白金錯体とを組み合わせたことを特徴とす
る連続投与用腫瘍治療セットを提供するものである。

【０００５】本発明で用いる血管新生阻害活性を有する
フマギロール誘導体（ＴＮＰ）としては、血管内皮細胞
の増殖を選択的に静細胞的阻害する活性を保持するもの
であればよく、例えば一般式（Ｉ）：

【化３】 〔式中、Ｒ¹は水素を、Ｒ²はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ
⁵Ｒ⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶
・Ｘ^-（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ置換基を有
していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していて
もよい複素環基を、Ｘ^-はカウンターアニオンを、mは０
または１を、nは０ないし２の整数を示す。また、Ｒ⁵と
Ｒ⁶とは隣接する窒素原子または硫黄原子と共に縮環し
ていてもよい含窒素または含硫黄複素環基を形成してい
てもよく、これらの縮環していてもよい含窒素または含
硫黄複素環基は置換基を有していてもよい）を示すか、
または、Ｒ¹とＲ²とで結合手を示し、Ｒ³は置換基を有
していてもよい２−メチル−１−プロペニル基または置
換基を有していてもよいイソブチル基を示し、Ａは酸素
原子またはＮＲ⁸(式中、Ｒ⁸は水素、それぞれ置換基を
有していてもよい低級アルキル基またはアリール基を示
す)を示し、Ｒ⁴は水素、それぞれ置換基を有していても
よい炭化水素基またはアシル基を示す〕で表される化合
物（以下、化合物(Ｉ)と略記することもある）またはそ
の塩である。上記一般式(Ｉ)中、Ｒ²で示されるハロゲ
ンとしては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げ
られる。また、Ｒ¹とＲ²とで結合手を示すときはエポキ
シ環を形成する。

【０００６】Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示される置換基を有
していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、例え
ば直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキル基(例、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘ
キシルなど)、直鎖または分枝状の炭素数２〜６のアル
ケニル基(例、ビニル、アリル、２−ブテニル、メチル
アリル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニ
ル、５−ヘキセニルなど)、直鎖または分枝状の炭素数
２〜６のアルキニル基(例、エチニル、プロパルギル、
２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１−ペ
ンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イル、４−ペン
チン−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど)、炭素
数３〜６のシクロアルキル基(例、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、
炭素数３〜６のシクロアルケニル基(例、シクロブテニ
ル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキ
サジエニルなど)、炭素数７〜１３のアラルキル基(例、
ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチルなど)、炭
素数６〜１０のアリール基(例、フェニル、ナフチルな
ど)などが挙げられる。

【０００７】Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示される置換基を有
していてもよい複素環基の複素環基としては、例えばヘ
テロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５
または６員複素環基(例、２−フリル、２−チエニル、
４−チアゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジル、
１,３,４−チアジアゾール−２−イル、５−テトラゾリ
ルなど)などが挙げられる。該複素環基は、炭素原子の
他に１〜３個のヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)
を含んでいてもよい５または６員環(例、ベンゼン、ピ
リジン、シクロヘキサンなど)と縮合して２環性縮合環
基(例、８−キノリル、８−プリニルなど)などを形成し
ていてもよい。Ｒ⁵とＲ⁶とが隣接する窒素原子と共に形
成していてもよい含窒素複素環基としては、窒素原子の
他に１〜３個のヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)
を含んでいてもよい４〜７員環の含窒素複素環基(例、
ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペ
ラジン−１−イルなど)などが挙げられる。Ｒ⁵とＲ⁶と
が隣接する硫黄原子と共に形成していてもよい含硫黄複
素環基としては、硫黄原子の他に１〜３個のヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を含んでいてもよい４〜７
員環の含硫黄複素環基(例、テトラヒドロチオフェン−
１−イル、１,４−チオキサン−１−イルなど)などが挙
げられる。Ｒ⁵とＲ⁶とが隣接する窒素原子または硫黄原
子と共に形成していてもよい含窒素または含硫黄複素環
基は５または６員環(例、ベンゼン、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、シクロヘキサンなど)と
縮環(縮合)して２環性縮合環基(例、イソインドリル−
２−イル、２−イソキノリル、１,３−ジヒドロベンゾ
〔c〕チオフェン−２−イル、２,３−ジヒドロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−１−イル、１,２,４,５−テトラヒ
ドロベンゾ〔ｄ〕チエピン−３−イル、１,３−ジヒド
ロチエノ〔３,４−ｃ〕ピリジン−２−イル、５,７−ジ
ヒドロチエノ〔３,４−ｂ〕ピラジン−６−イル、５,７
−ジヒドロチエノ〔３,４−ｄ〕ピリダジン−６−イル
など)などを形成していてもよい。

【０００８】Ｒ⁸で示される置換基を有していてもよい
低級アルキル基の低級アルキル基としては、例えば炭素
数１〜６のアルキル基(例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど)などが挙
げられる。Ｒ⁸で示される置換基を有していてもよいア
リール基のアリール基としては、炭素数６〜１０のアリ
ール基(例、フェニル、ナフチルなど)などが挙げられ
る。Ｒ⁴で示される置換基を有していてもよい炭化水素基
としては、上記したＲ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示される置換
基を有していてもよい炭化水素基で詳記したもの等が挙
げられる。なお、Ｒ⁴で表される炭化水素基がアルケニ
ル基のときは、無置換のものが好ましい。

【０００９】Ｒ⁴で示される置換基を有していてもよい
アシル基としては、それぞれ置換基を有していてもよい
カルボン酸アシル、スルホン酸アシル、カルバモイル、
チオカルバモイル、スルファモイルなどの酸の残基(該
当する酸より導かれるアシル基)などが挙げられ、例え
ば、それぞれ置換基を有していてもよいアルカノイル、
アロイル、複素環カルボニル、カルバモイル、チオカル
バモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、
スルファモイル、アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニルなどが挙げられる。上記した置換基を有し
ていてもよいアルカノイル基のアルカノイル基として
は、炭素数１〜６のアルカノイル基(例、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、
ペンタノイル、ヘキサノイルなど)などが挙げられる。
置換基を有していてもよいアロイル基のアロイル基とし
ては、炭素数７〜１１のアロイル基(例、ベンゾイル、
１−ナフトイル、２−ナフトイルなど)などが挙げられ
る。

【００１０】置換基を有していてもよい複素環カルボニ
ル基における複素環カルボニル基としては、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環カルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイ
ル、ニコチノイル、イソニコチノイルなど)などが挙げ
られる。置換基を有していてもよいアリールスルホニル
基のアリールスルホニル基としては、炭素数６〜１０の
アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、１−
ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど)な
どが挙げられる。置換基を有していてもよいアルキルス
ルホニル基のアルキルスルホニル基としては、炭素数１
〜６のアルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、
エチルスルホニルなど)などが挙げられる。置換基を有
していてもよいアルコキシカルボニル基のアルコキシカ
ルボニル基としては、炭素数２〜７のアルコキシカルボ
ニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニルなど)などが挙げられる。
置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基
のアリールオキシカルボニル基としては、炭素数７〜１
１のアリールオキシカルボニル基(例、フェノキシカル
ボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチル
オキシカルボニルなど)などが挙げられる。

【００１１】Ｒ³で示される置換基を有していてもよい
２−メチル−１−プロペニル基または置換基を有してい
てもよいイソブチル基の置換基としては、例えばヒドロ
キシル基、アミノ基、低級（Ｃ_1-3）アルキルアミノ基
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミ
ノなど）、ジ低級（Ｃ_1-3）アルキルアミノ基(例、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノなど)などが挙げられる。
これらのうち、ヒドロキシル基およびジ低級（Ｃ_1-3）
アルキルアミノ基が好ましく、特にジメチルアミノ基が
好ましい。Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示されるそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基または複素環基、Ｒ⁵
とＲ⁶とが隣接する窒素原子もしくは硫黄原子と共に縮
環していてもよく、置換基を有していてもよい含窒素ま
たは含硫黄複素環基、Ｒ⁸で示されるそれぞれ置換基を
有していてもよい低級アルキル基またはアリール基、お
よびＲ⁴で示されるそれぞれ置換基を有していてもよい
炭化水素基またはアシル基(例、アルカノイル基、アロ
イル基、複素環カルボニル基、カルバモイル基、チオカ
ルバモイル基、アリールスルホニル基、アルキルスルホ
ニル基、スルファモイル基、アルコキシカルボニル基、
またはアリールオキシカルボニル基など)の置換基の数
は１〜３個が好ましい。

【００１２】該置換基としては、例えば、Ｃ_1-6アルキ
ル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ヘキシルなど)、Ｃ_2-6アルケニル基(例、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル
など)、Ｃ_2-6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギ
ル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１
−ペンチル−３−イル、３−ペンチル−１−イル、４−
ペンチル−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど)、
Ｃ_3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、Ｃ_3-6シ
クロアルケニル基(例、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルな
ど)、Ｃ_6-10アリール基(例、フェニル、ナフチルな
ど)、アミノ基、モノＣ_1-6アルキルアミノ基(例、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなど)、
ジＣ_1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノなど)、アジド基、ニトロ基、ハロゲン(例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ヒドロキシル基、Ｃ
_1-4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシなど)、Ｃ
_6-10アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキ
シなど)、Ｃ_1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオなど)、Ｃ_6-10アリールチオ基
(例、フェニルチオ、ナフチルチオなど)、シアノ基、カ
ルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ_1-4アルコキシカル
ボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなど)、Ｃ_7-11アリールオキシカルボニル基(例、フェ
ノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２
−ナフチルオキシカルボニルなど)、カルボキシ−Ｃ_1-4
アルコキシ基(例、カルボキシメトキシ、２−カルボキ
シエトキシなど)、Ｃ_1-6アルカノイル基(例、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチ
リル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど)、Ｃ_7-11アロ
イル基(例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフト
イルなど)、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基(例、メチルス
ルホニル、エチルスルホニルなど)、Ｃ_6-10アリールス
ルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、１−ナフチルス
ルホニル、２−ナフチルスルホニルなど)、Ｃ_1-6アルキ
ルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルス
ルフィニルなど)、Ｃ_6-10アリールスルフィニル基(例、
ベンゼンスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２
−ナフチルスルフィニルなど)、ヘテロ原子(例、窒素、
酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６員複素環基
(例、２−フリル、２−チエニル、４−チアゾリル、４
−イミダゾリル、４−ピリジル、１,３,４−チアジアゾ
ール−２−イル、５−テトラゾリルなど)、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環カルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイ
ル、ニコチノイル、イソニコチノイルなど)、ヘテロ原
子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または
６員複素環チオ基(例、４−ピリジルチオ、２−ピリミ
ジルチオ、１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、
５−テトラゾリルチオなど)などが挙げられ、さらに複
素環チオ基はベンゼン環が縮合して２環性縮合環チオ基
(例、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キノリルチオな
ど)を形成していてもよい。また、Ｒ⁴が、それぞれジ置
換のカルバモイル基、チオカルバモイル基またはスルフ
ァモイル基を示す場合、カルバモイル基、チオカルバモ
イル基またはスルファモイル基はその窒素原子とともに
含窒素複素環〔例、ピロリジン−１−イル、ピペリジ
ノ、モルフォリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチル
ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−
イルなどのような、窒素原子の他に１〜３個のヘテロ原
子(例、窒素、酸素、硫黄など)を含んでいてもよい４〜
７員環含窒素複素環など〕を形成していてもよい。

【００１３】また、Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示されるそれ
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環
基における置換基、Ｒ⁵とＲ⁶とが隣接する窒素原子また
は硫黄原子と共に縮環していてもよく、置換基を有して
いてもよい含窒素または含硫黄複素環基における置換
基、Ｒ⁸で示されるそれぞれ置換基を有していてもよい
低級アルキル基またはアリール基における置換基、およ
びＲ⁴で示されるそれぞれ置換基を有していてもよい炭
化水素基またはアシル基(例、アルカノイル基、アロイ
ル基、複素環カルボニル基、カルバモイル基、チオカル
バモイル基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニ
ル基、スルファモイル基、アルコキシカルボニル基また
はアリールオキシカルボニル基等)における置換基は、
さらに置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していて
もよい。

【００１４】該置換基としては、例えば、上記のＣ_1-6
アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、
Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルケニル基、Ｃ
_6-10アリール基、アミノ基、モノＣ_1-6アルキルアミノ
基、ジＣ_1-6アルキルアミノ基、アジド基、ニトロ基、
ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ
_6-10アリールオキシ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_6-10
アリールチオ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキ
シル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ_7-11アリー
ルオキシカルボニル基、カルボキシＣ_1-4アルコキシ
基、Ｃ_1-6アルカノイル基、ハロゲノＣ_1-6アルカノイル
基、Ｃ_7-11アロイル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、
Ｃ_6-10アリールスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィ
ニル基、Ｃ_6-10アリールスルフィニル基、５または６員
複素環基、５または６員複素環カルボニル基、５または
６員複素環チオ基等が挙げられる。

【００１５】Ｘ^-で示されるカウンターアニオンとして
は、例えば、ハロゲンイオン(例、ヨードイオン、ブロ
ムイオン、クロルイオンなど)、硫黄イオン、リン酸イ
オン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボ
レートイオン、メタンスルフェートイオン、ｐ−トリル
スルフェートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水
酸イオン、有機酸のカルボキシレートイオン(例、オキ
ザレートイオン、マレエートイオン、フマレートイオ
ン、サクシネートイオン、シトレートイオン、ラクテー
トイオン、トリフルオロアセテートイオン、ラクトビオ
ネートイオン、アセテートイオン、プロピオネートイオ
ン、タータレートイオン、エチルサクシネートイオンな
ど)などが挙げられる。

【００１６】化合物(Ｉ)は分子内に不斉中心をもち光学
活性を有するがその絶対構造は原料のフマギロールに基
づくものであり、特に明示のない場合はフマギロールの
絶対構造と一致するものを意味する。シクロヘキサン環
上の置換基の結合様式は、

【化４】 場合を示す。化合物(Ｉ)においては、Ｒ¹とＲ²とで結合
手を示すか、Ｒ¹が水素でＲ²がＮ(Ｏ)mＲ⁵Ｒ⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵
Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶・Ｘ^-である
化合物が好ましい。Ｒ¹とＲ²とで結合手を示す化合物が
特に好ましい。Ａは、酸素原子またはＮＨが好ましい。
とりわけ酸素原子が好ましい。Ｒ³は、それぞれ（１）
ヒドロキシル基もしくは（２）ジアルキルアミノ基で置
換されていてもよい２−メチル−１−プロペニルまたは
イソブチル基が好ましい。とりわけ２−メチル−１−プ
ロペニル基が好ましい。

【００１７】Ｒ⁴は、水素または置換基を有するカルバ
モイル基が好ましい。とりわけ置換基を有するカルバモ
イル基が好ましく、該置換基としては、（１）Ｃ_1-6ア
ルキル基もしくは（２）ハロゲンで置換されていてもよ
いＣ_1-6アルカノイル基が特に好ましい。化合物（Ｉ）
のうち好ましいものとしては、例えば、６−Ｏ−（Ｎ−
クロロアセチルカルバモイル)フマギロール、６α−
（Ｎ’−クロロアセチルウレイド）−６−デオキシフマ
ギロール、４−（Ｎ’−クロロアセチルウレイド）−２
−（１,２−エポキシ−１,５−ジメチル−４−ヘキセニ
ル）−１−（１,３−ジヒドロベンゾ〔ｃ〕チオフェン
−２−イリオ)−３−メトキシシクロヘキサノールクロ
リド、６−Ｏ−（Ｎ−メチルカルバモイル）フマギロー
ルなどが挙げられる。６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカ
ルバモイル）フマギロールおよび６−Ｏ−（Ｎ−メチル
カルバモイル）フマギロールが特に好ましい。

【００１８】化合物(Ｉ)が分子内に酸性置換基(例、カ
ルボキシルなど)あるいは塩基性置換基(例、アミノ、モ
ノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、含窒素
複素環基など)を有する場合には、生理学的に受容され
る塩を形成していてもよい。その塩の例としては、無機
塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸と
の塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられ
る。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはアル
カリ金属(例、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土
類金属(例、カルシウム、マグネシウムなど)などが、有
機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエ
チレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘ
キシルアミンなどが、無機酸としては、例えば、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸として
は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ
酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
が、塩基性または酸性アミノ酸としては、例えば、アル
ギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸などが用いられる。これらの塩のうち塩基との塩
(すなわち、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性
アミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換基中のカルボキシ
ル基と、また、酸との塩(すなわち無機酸との塩、有機
酸との塩、酸性アミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換基
中のアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、含窒素複素環基などと形成しうる塩を意
味する。

【００１９】また、化合物(Ｉ)が分子内にジ低級アルキ
ルアミノ基、含窒素複素環基または含窒素芳香族複素環
基などを有する場合にはこれらの基中の窒素原子がさら
にアルキル化されて４級アンモニオ基(例、トリメチル
アンモニオ、Ｎ−メチルピリジニル、Ｎ−メチルピロリ
ジン−１−イリウムなど）を形成していてもよく、カウ
ンターアニオンとしては上記のＸ^-で示したカウンター
アニオンと同様のカウンターアニオンが挙げられる。一
般式(Ｉ)で表される化合物またはその塩は、微生物の生
産するフマギリン(fumagillin)の加水分解産物フマギロ
ール(fumagillol)〔ターベル、ディー・エス(Tarbell,
D. S. )ら、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル
ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc. ) ８３、３０９６
(１９６１)〕を出発物質として用いることによって製造
でき、例えば特開平１−２７９８２８号（ＥＰ−Ａ−３
２５,１９９）、特開平３−７２７０号（ＥＰ−Ａ−３
５９,０３６）、特開平３−７２２２号（ＥＰ−Ａ−３
５７,０６１）、特開平３−１４５７１号（ＥＰ−Ａ−
３８６,６６７）、特開平３−７２７１号（ＥＰ−Ａ−
３８７,６５０）、特開平３−２７９３７６号（ＥＰ−
Ａ−４１５,２９４）、特開平２−７６８６６号（ＥＰ
−Ａ−３５４,７８７）、ＥＰ−Ａ−３５４,７８７など
に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造でき
る。

【００２０】本発明で用いる血管新生阻害活性を有する
フマギロール誘導体は、その塩としてもよく、また公知
の製剤学的製造法に準じて製剤化された複合体としても
よい。例えば水に対する溶解度を高めて吸収を促進し、
薬理活性を高める目的で該フマギロール誘導体をシクロ
デキストリン誘導体との複合体として使用してもよい。
シクロデキストリン誘導体としては、シクロデキストリ
ン（例、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリ
ン、γ-シクロデキストリン、δ-シクロデキストリン
等）またはその誘導体が用いられる。シクロデキストリ
ン誘導体としては、例えば糖残基で置換されたシクロデ
キストリンがあげられ、例えばグルコシル-α-，-β-，
-γ-，-δ-シクロデキストリン、マルトシル-α-，-β
-，-γ-，-δ-シクロデキストリン、マルトトリオシル-
α-，-β-，-γ-，-δ-シクロデキストリン、ジマルト
シル-α-，-β-，-γ-，-δ-シクロデキストリン等が挙
げられる。これらの中でマルトシル-α-，-β-，-γ-，
-δ-シクロデキストリン、グルコシル-α-，-β-，-γ
-，-δ-シクロデキストリンが好ましく、さらにマルト
シル-β-シクロデキストリンが特に好ましい。上記フマ
ギロール誘導体またはその塩とシクロデキストリン誘導
体との複合体の製造法としては、例えば特開平４−２９
７,４６９号に記載の方法（例、フマギロール誘導体ま
たはその塩およびシクロデキストリン誘導体を水に溶解
し、室温（−１０℃〜３５℃）〜８０℃で撹拌し、溶液
とする方法、及び、得られた溶液をろ過、凍結乾燥して
粉末化する方法など）またはそれに準じた方法が採用さ
れる。

【００２１】本発明で用いる殺細胞作用を有する白金錯
体としては、例えばＤＮＡのアルキル化作用を有する白
金錯体などが挙げられる。このような白金錯体として
は、例えばシスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチ
ン、ゼニプラチン、エンロプラチン、ロバプラチン、オ
ルマプラチン、ロボプラチン、セブリプラチンなどが挙
げられる。好ましくはシスプラチンである。

【００２２】本発明の連続投与用抗腫瘍剤は、通常、こ
れらの有効成分を薬理学的に許容され得る担体もしくは
賦形剤と混合してなる医薬組成物として経口または非経
口的に用いられる。例えば、各有効成分をあらかじめ水
溶液としたもの、各有効成分を凍結乾燥することによっ
て固型状の混合物としたもの、各有効成分の水溶液とし
たものを凍結乾燥することによってそれぞれ固型状とし
たもの、有効成分のいずれかが水溶液で別の有効成分が
凍結乾燥することにより固型状としたもの、各有効成分
を別個に製剤として組み合わせたセットなどの形態が挙
げられる。本発明の連続投与用抗腫瘍剤は、これらの有
効成分を、公知の製剤学的製造法に準じ、所望により製
剤学的に許容され得る希釈剤、賦形剤などを用い、混合
して一剤として投与できる。また、それぞれの有効成分
を別途、所望により製剤学的に許容され得る希釈剤、賦
形剤などを用い、製剤化し、用時希釈剤等を用いて一剤
として投与することができる。さらに、前記したように
それぞれ別途製剤化したものを組み合わせておき、これ
らを別個に、同時に、または時間差をおいて、同一対象
に対して同一経路または異なった経路で投与する剤形と
することもできる。いずれの投与方法を採用する場合に
おいても、本発明の連続投与用抗腫瘍剤中の有効成分で
ある血管新生阻害活性を有するフマギロール誘導体また
はその塩、および殺細胞作用を有する白金錯体の各々を
２回以上対象物に投与する。

【００２３】本発明の抗腫瘍剤が溶液である場合は、水
性溶剤(例えば、蒸留水等)、水溶性溶剤(例えば、生理
的食塩水，リンゲル液等)、油性溶剤(例えば、ゴマ油，
トウモロコシ油，オリーブ油等)等の溶剤を用いて、常
套手段により調製される。この際、所望により溶解補助
剤(例えば、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム
等)、緩衝剤(例えば、クエン酸ナトリウム，グリセリン
等)、等張化剤(例えば、ブドウ糖，転化糖等)、安定剤
(例えば、ヒト血清アルブミン，ポリエチレングリコー
ル等)、保存剤(例えば、ベンジルアルコール，フェノー
ル等)、無痛化剤(例えば、塩化ベンザルコニウム，塩酸
プロカイン等)等の添加剤を用いることもできる。製剤
中におけるＴＮＰ、白金錯体の含量は調剤により種々異
なるが、例えば溶液の場合、溶液における白金錯体の濃
度は、好ましくは約０．０５〜５mg／ml、さらに好まし
くは約０．１〜１mg／mlである。また溶液におけるＴＮ
Ｐの濃度は好ましくは約０．１〜１００mg／mlである。
特に、ＴＮＰの濃度は、皮下または静脈内投与の場合、
約５〜５０mg／mlが、点滴の場合、約０．１〜４mg／ml
が好ましい。

【００２４】使用するＴＮＰの量は、殺細胞作用を有す
る白金錯体との個々の組み合わせによって異なるが、例
えば白金錯体の約０．５〜１０００倍（重量比）であ
る。さらに好ましくは約１〜１０００倍（重量比）であ
る。経口投与のための組成物としてはさらに、錠剤、丸
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸
濁剤などが挙げられる。かかる組成物は自体公知の方法
によって製造され、担体もしくは賦形剤として、乳糖、
でんぷん、ショ糖、ステアリン酸マグネシウムなどが用
いられる。非経口投与のためには、例えば、注射剤、坐
剤、外用剤などとすることができ、注射剤としては例え
ば、静脈注射剤、皮下注射剤、筋肉内注射剤、点滴注射
剤などとして用いられる。注射剤は通常適当なアンプル
に充填されて提供される。坐剤としては例えば、直腸坐
剤、膣坐剤等が挙げられ、外用剤としては例えば軟膏剤
(クリームを含む)、経鼻投与製剤、経皮製剤等が挙げら
れる。

【００２５】たとえば外用剤とするには、自体公知の方
法に従い、本発明の組成物を固状、半固状または液状の
外用剤とすることができる。たとえば、上記固状のもの
としては、本発明の組成物をそのまま、あるいは賦形剤
（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セ
ルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース
誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合して
粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤
の場合とほぼ同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。
半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟
膏剤のものがよい。また、これらはいずれも、pＨ調節
剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリ
ウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル
類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）な
どを加えてもよい。たとえば坐剤とするには、自体公知
の方法にしたがい、本発明の組成物を油性または水性の
固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。

【００２６】本発明の抗腫瘍剤は腫瘍を保持する哺乳動
物(例えば、マウス，ラット，家兎，ネコ，イヌ，ウ
シ，ウマ，ヤギ，サル，ヒト等）の治療に有用であり、
これら担癌動物の延命及び癌移転抑制剤に著効を奏す
る。かかる対象疾患としては各種悪性および良性腫瘍、
例えば、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、
腸など）癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、乳癌、肝臓癌、卵
巣癌、子宮癌、前立腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管
腫、骨肉腫、筋肉腫などが挙げられる。中でも乳癌、肝
臓癌、前立腺癌、消化器癌、肺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫
の治療に特に有効である。

【００２７】本発明の抗腫瘍剤は低毒性であり、ヒトを
含む哺乳動物に経口的または非経口的に投与することが
できる。なお、所望により前記したと同様に薬理学的、
製剤学的に許容され得る添加剤（例えば、希釈剤、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、安定化剤など）を混合ま
たはこれらを用いて製剤化したものを使用することもで
きる。本発明の抗腫瘍剤の投与量は剤形、投与方法によ
っても異なるが、例えばマウスに注射剤として投与する
際にはＴＮＰ量として１日当たり、約０．１〜２００mg
／kgが好ましく、殺細胞作用を有する白金錯体の量とし
ては、１日当たり約０．０１〜１００mg／kg投与するの
が好ましい。またマウス以外の哺乳動物にはＴＮＰ量と
して１日当たり約０．００１〜１００mg／kgが好まし
く、白金錯体量としては１日当たり約０．００１〜１０
０mg／kgを投与するのが好ましい。さらに好ましい投与
量は、ＴＮＰ量として１日当たり約１〜１００mg／kg、
白金錯体量として１日当たり約０．０１〜５０mg／kgで
ある。本発明の抗腫瘍剤においては、ＴＮＰと殺細胞作
用を有する白金錯体とを別途製剤化したものを同時に同
一対象に投与することができ、また、時間差をおいて同
一対象に、例えば患者の症状に応じＴＮＰ、白金錯体の
順にあるいは逆の順序で投与することができる。

【００２８】

【実施例】以下に参考例、実施例および実験例を示し、
本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。 参考例１ ６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロ
ールとマルトシル−β−シクロデキストリンとの包接化
合物の調製 マルトシル−β−シクロデキストリン ７１９ｇを水に
溶解したのち、６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモ
イル）フマギロール（以下、化合物Ａと略記することも
ある）９９ｇを加え、撹拌機を用い２５℃で３時間撹拌
し、４９５０mlの水溶液を得た。化合物Ａがほとんど溶
解したことを確認後、０．２２μm のポアサイズを有す
るフィルターでろ過し、得られた薬液を５mlずつバイア
ルに充填し、凍結乾燥し、包接化合物を得た。

【００２９】実施例１ 参考例１の方法に従って得られた包接化合物３０mg（化
合物Ａとして３.６mg含有）と、ランダ注（商品名、１m
l中シスプラチン０．５mg含有、日本化薬（製））２０m
lとを混合し、バイアルに封入後、凍結乾燥し、化合物
Ａとシスプラチンとを含有する製剤を得た。

【００３０】実施例２ ランダ注（商品名、１ml中シスプラチン０．５mg含有、
日本化薬（製））５０mlバイアルおよび参考例１で得ら
れたバイアルとをそれぞれ５本ずつ１セットにした。 実施例３ 参考例１の方法に従って得られた包接化合物２４７mg
（化合物Ａとして３０mg含有）と、ランダ注（商品名、
１ml中シスプラチン０．５mg含有、日本化薬（製））２
０mlとを混合し、バイアルに封入後、凍結乾燥し、化合
物Ａとシスプラチンとを含有する製剤を得た。

【００３１】実験例１ 皮下移植腫瘍に対する６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカ
ルバモイル）フマギロール（化合物Ａ）、シスプラチン
の単独および併用連続投与における腫瘍増殖抑制作用 組織培養用シャーレを用い in vitro で継代培養したホ
ルモン非依存性ヒト前立腺癌ＰＣ−３細胞株（以下、Ｐ
Ｃ−３細胞と略記する）を０．２５％トリプシンで器壁
からはがし、得られた細胞を１０％血清を含むハムＦ−
１２Ｋ培地で洗った後、３×１０⁷／mlになるようにＰ
ＢＳ（リン酸緩衝液）に懸濁し、その１００μlを Balb
/c nu/nuマウス（９週齢、雄）の右側腹部中央に注射
筒（２５Ｇ針）を用いて移植した。移植１７日目に腫瘍
サイズを測定し、平均腫瘍サイズが９６〜９７mm³ にな
るようにグループ分けをし、次いで以下の方法により調
製した薬物の投与を開始した。腫瘍サイズは長径(ａ)と
短径(ｂ)をキャリパーで測定し、計算式０．５×ａ×ｂ
² から算出した。参考例１で得られた化合物Ａとマルト
シル−β−シクロデキストリンとの包接化合物を５％グ
ルコース溶液で投与液量として１０μl／ｇマウス体重
となるように調節し、マウス背部皮下に投与した。シス
プラチンとしてランダ注（商品名、日本化薬（製））を
用い、これを生理食塩水に溶かし、投与液量として１０
μl／ｇマウス体重となるように調製し、マウス腹腔内
に投与した。化合物Ａ単独投与およびシスプラチン単独
投与の場合には、移植１７日目に初回の投与を行い、以
後１週間間隔で投与した。化合物Ａおよびシスプラチン
を併用投与する場合には移植１７日目にシスプラチン
を、移植２１日目に化合物Ａを投与し、以後１週間間隔
でそれぞれの薬剤の投与を行った。腫瘍移植４９日目に
腫瘍増殖抑制作用の評価を以下の方法により行った。移
植４９日目に各腫瘍体積を求め、薬物投与開始日の腫瘍
体積を差し引いたのち、薬物投与群(Ｔ)とコントロール
群(Ｃ)との腫瘍体積比（Ｔ／Ｃ ％）を求めた。結果を
〔表１〕に示す。薬物の投与量は１回当たりの薬物重量
（mg／kg体重）で表した。

【表１】 化合物Ａとシスプラチンとの併用により、優れた腫瘍増
殖抑制効果が認められた。

【００３２】実験例２ 皮下移植腫瘍に対する化合物Ａ、シスプラチンの単独お
よび併用連続投与における腫瘍増殖抑制作用 ＰＣ−３細胞担癌マウスを実験例１と同様の方法で作成
し、移植１７日目に腫瘍サイズを測定し、平均腫瘍サイ
ズが１０８〜１０９mm³ になるようにグループ分けを
し、次いで薬物投与を開始した。薬物の調製、腫瘍サイ
ズの測定、腫瘍増殖抑制作用の評価等は実験例１で示し
た方法に従って行った。化合物Ａ単独投与およびシスプ
ラチン単独投与の場合には移植１７日目に初回の投与を
行い、以後１週間間隔で投与した。併用投与方法につい
ては、移植１７日目にシスプラチンを、移植２１日目に
化合物Ａを投与し、以後１週間間隔でそれぞれの薬剤の
投与を行った場合を併用１とした。移植１７日目に化合
物Ａを、移植２１日目にシスプラチンを投与し、以後１
週間間隔でそれぞれの薬剤の投与を行った場合を併用２
とした。移植１７日目に化合物Ａおよびシスプラチンを
同時に投与し、以後１週間間隔でそれぞれの薬剤の投与
を行った場合を併用３とした。腫瘍移植４２日目に腫瘍
増殖抑制作用の評価を実験例１の方法に準じて行った。
結果を〔表２〕に示す。

【表２】 併用１、２および３のいずれの投与スケジュールにおい
ても化合物Ａとシスプラチンとの併用による優れた腫瘍
増殖抑制効果が認められた。

【００３３】

【発明の効果】血管新生阻害活性を有するフマギロール
誘導体またはその塩と殺細胞作用を有する白金錯体とを
組み合わせて連続投与することにより、優れた抗腫瘍作
用効果が得られると共に副作用の軽減が認められた。

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Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】血管新生阻害活性を有するフマギロール誘
   導体またはその塩と殺細胞作用を有する白金錯体とを組
   み合わせてなる連続投与用抗腫瘍剤。
2. 【請求項２】フマギロール誘導体が一般式： 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素を、Ｒ²はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ
   ⁵Ｒ⁶、Ｎ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷・Ｘ^-、Ｓ(Ｏ)nＲ⁵またはＳ⁺Ｒ⁵Ｒ⁶
   ・Ｘ^-(式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ置換基を有
   していてもよい炭化水素基もしくは置換基を有していて
   もよい複素環基を、Ｘ^-はカウンターアニオンを、ｍは
   ０または１を、ｎは０ないし２の整数を示す。また、Ｒ
   ⁵とＲ⁶とは隣接する窒素原子もしくは硫黄原子と共に縮
   環していてもよい含窒素または含硫黄複素環基を形成し
   ていてもよく、これらの縮環していてもよい含窒素また
   は含硫黄複素環基は置換基を有していてもよい)を示す
   か、または、Ｒ¹とＲ²とで結合手を示し、Ｒ³は置換基
   を有していてもよい２−メチル−１−プロペニル基また
   は置換基を有していてもよいイソブチル基を示し、Ａは
   酸素原子またはＮＲ⁸(式中、Ｒ⁸は水素、それぞれ置換
   基を有していてもよい低級アルキル基またはアリール基
   を示す)を示し、Ｒ⁴は水素、それぞれ置換基を有してい
   てもよい炭化水素基またはアシル基を示す〕で表される
   化合物である請求項１記載の抗腫瘍剤。
3. 【請求項３】Ｒ¹とＲ²とで結合手を示す請求項２記載の
   抗腫瘍剤。
4. 【請求項４】Ｒ⁵、Ｒ⁶またはＲ⁷で示される炭化水素基
   が直鎖または分枝状のＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニ
   ル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ
   _3-6シクロアルケニル基、Ｃ_7-13アラルキル基またはＣ
   _6-10アリール基である請求項２記載の抗腫瘍剤。
5. 【請求項５】Ａが酸素原子である請求項２記載の抗腫瘍
   剤。
6. 【請求項６】Ｒ³が２−メチル−１−プロペニル基であ
   る請求項２記載の抗腫瘍剤。
7. 【請求項７】Ｒ⁴が置換基を有するカルバモイル基であ
   る請求項２記載の抗腫瘍剤。
8. 【請求項８】フマギロール誘導体が６−Ｏ−(Ｎ−クロ
   ロアセチルカルバモイル)フマギロールである請求項１
   記載の抗腫瘍剤。
9. 【請求項９】フマギロール誘導体が６−Ｏ−(Ｎ−メチ
   ルカルバモイル)フマギロールである請求項１記載の抗
   腫瘍剤。
10. 【請求項１０】フマギロール誘導体またはその塩がシク
    ロデキストリン誘導体との複合体である請求項１記載の
    抗腫瘍剤。
11. 【請求項１１】シクロデキストリン誘導体がマルトシル
    −β−シクロデキストリンである請求項１０記載の抗腫
    瘍剤。
12. 【請求項１２】白金錯体がＤＮＡのアルキル化作用を有
    する白金錯体である請求項１記載の抗腫瘍剤。
13. 【請求項１３】白金錯体がシスプラチン、カルボプラチ
    ン、ネダプラチン、ゼニプラチン、エンロプラチン、ロ
    バプラチン、オルマプラチン、ロボプラチンまたはセブ
    リプラチンである請求項１記載の抗腫瘍剤。
14. 【請求項１４】白金錯体がシスプラチンである請求項１
    ３記載の抗腫瘍剤。
15. 【請求項１５】治療されるべき腫瘍が、悪性黒色腫、悪
    性リンパ腫、消化器癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、乳癌、
    肝臓癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、脳腫瘍、カポジ肉
    腫、血管腫、骨肉腫または筋肉腫である請求項１記載の
    抗腫瘍剤。
16. 【請求項１６】治療されるべき腫瘍が、乳癌、肝臓癌、
    前立腺癌、消化器癌、肺癌、脳腫瘍またはカポジ肉腫で
    ある請求項１５記載の抗腫瘍剤。
17. 【請求項１７】血管新生阻害活性を有するフマギロール
    誘導体またはその塩と殺細胞作用を有する白金錯体とを
    組み合わせてなり、各成分を対象物に２回以上投与する
    ことを特徴とする抗腫瘍剤。
18. 【請求項１８】血管新生阻害活性を有するフマギロール
    誘導体またはその塩を含有してなる製剤と殺細胞作用を
    有する白金錯体とを組み合わせたことを特徴とする連続
    投与用腫瘍治療セット。