JPH01290629A - 経口用セファロスポリン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、経口用セファロスポリン組成物に関する。

さらに詳しくは、ピバロイルオキシメチル＝７β−［（
Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−［（５−メチル−
２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（以下、Ｔ−２５８８と称す
る。）またはその酸付加塩および上記化合物に対して１
〜８倍モルのメチル化β−シクロデキストリンを含有す
る経口用セファロスポリン組成物に関する。

［従来の技術］ Ｔ−２５８８またはその酸付加塩はすみやかに消化管か
ら吸収され、吸収後直ちに生体内酵素により４位カルボ
キシル基のエステルが代謝され、対応する遊離カルボン
酸化合物、すなわち、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−
２−イル）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸く
以下、Ｔ−２５２５と称する。）が生成する。このＴ−
２５２５は、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対し、
幅広い抗菌スペクトルを有する極めて優れた化合物であ
る（特公昭６０−５２７５５号公報）。

一方、脂溶性のセファロスポリン化合物とシクロデキス
トリンを含有した経口用組成物が知られている（特開昭
６０−２３３０１２号、同６２−３０７１３号公報）。

しかしそこでは、いずれもα−シクロデキストリンが特
に好ましいとされており、■−２５８８またはその酸付
加塩およびメチル化β−シクロデキストリンを含有する
経口用セファロスポリン組成物は全く知られていない。

［発明が解決しようとする課題］ Ｔ−２５８８またはその酸付加塩は、通常、経口投与で
使用されるが、経口剤としてざらに吸収され易い製剤の
開発が求められていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った
結果、Ｔ−２５８８またはその酸付加塩に、メチル化β
−シクロデキストリンをＴ−２５８８またはその酸付加
塩に対して１〜８倍モル配合すると、Ｔ−２５８８また
はその酸付加塩の経口投与による体内への吸収が、Ｔ−
２５８８もしくはその酸付加塩単独またはＴ−２５８８
もしくはその酸付加塩とα−シクロデキストリンとの組
成物（参照；特開昭６Ｏ−２３３０１２Ｑなど）などに
比して著しく改善されることを見出し、本発明を完成し
た。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明においてＴ−２５８８の酸付加塩としては、医薬
として許容されうる塩であれば特に限定されることなく
、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との
塩；マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などの有機
カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、叶トルエンスル
ホン酸、メシチレンスルホン酸などのスルホン酸との塩
などが挙げられる。

またメチル化β−シクロデキストリンとしては、たとえ
ば、ジメチル−β−シクロデキストリン、トリメチル−
β−シクロデキストリンなどが挙げられる。

また、所望に応じて、本発明組成物に、炭素数２〜６の
カルボン酸または／および酸性アミノ酸もしくはその塩
を配合してもよい。

炭素数２〜６のカルボン酸としては医薬として許容され
うる有機カルボン酸であれば特に限定されないが、たと
えば、フマル酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、ア
ジピン酸などのジカルボン酸；グリコール酸、グルコン
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸などのオキシカルボン
酸；エリソルビン酸およびアスコルビン酸などが挙げら
れる。

また酸性アミノ酸としては、たとえば、グルタミン酸、
アスパラギン酸などが挙げられ、酸性アミノ酸の塩とし
ては、たとえば、塩酸との塩などが挙げられる。

本発明におけるメチル化β−シクロデキストリンの使用
口は、通常、Ｔ−２５８８またはその酸付加塩に対して
１〜８倍モルであるが、特に２〜５倍モルが好ましい。

また、本発明組成物への炭素数２〜６のカルボン酸また
は酸性アミノ酸もしくはその塩の配合量は、通常、Ｔ−
２５８８またはその酸付加塩に対して、それぞれ０．２
〜１０倍モルである。

本発明組成物は、Ｔ−２５８８またはその前付加塩とメ
チル化β−シクロデキストリンを均一に混合することに
よって得ることができる。

また、Ｔ−２５８８またはその酸付加塩とメチル化β−
シクロデキストリンは包接化合物を生成していてもよい
。

本発明組成物は、経口投与剤として通常知られている剤
形、たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、細粒
剤、散剤またはシロップ剤などに製剤化して使用するこ
とができる。ざらに、賦形剤、溶解補助剤、崩壊剤、潤
沢剤および結合剤などの製剤において通常使用される添
加剤を適宜加えることもできる。

また、本発明組成物の投与方法、投与量および投与回数
は患者の症状に応じて適宜選択することができ、通常成
人に対しては経口投与によりＴ−２５２５に換算して１
００〜１２００ｍｇ／日を１〜数回に分割して投与すれ
ばよい。

［発明の効果］ つぎに、本発明組成物の経口投与による尿中回収率を示
す。

なお、表−１および表−２における略８旧よ、以下の意
味を有する。

ＣｙＤ　：シフロブキシン Ｄ）ｌ−β−ＣｙＤ　ニジメチル−β−シクロデキスト
リン ＴＨ−β−ＣｙＤニトリメチルーβ−シクロデキストリ
ン α−ｃｙｏ　：α−シクロデキストリン（１）ラット尿
中回収率 Ｔ−２５８８および下記の表−１に記載の各種シクロデ
キストリンを０．５％カルボキシメチルセルロースナト
リウム せた被験液１ｍｇ（投与量：　Ｔ−２５８８としテ１０
ｍｇ）をラット（ＷｉＳｔｅｒ系、１群４匹、雄、２１
０〜２３０び）に経口投与した後、６時間までの尿を回
収した。

対照としてＴ−２５８８のみを０．５％カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム水溶液（Ｗ／Ｖ）に懸濁させた
被験液１ｄ（Ｔ−２５８８としテ１０ｍｇ）ヲ経ロ投与
した。

Ｔ−２５２５の０〜６時間の尿中回収率を表−１に示す
。

定置方法：高速液体りＯマドグラフィー（ＨＰＬＣ）法 カラム：デベロジル（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ）ＯＤＳ−７
φ４　Ｘ２５０　ｍ　［野村化学社製］測定波長：　２
５４ｎｍ 移動相：１モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ　５
　）１００ｄおよびアセトニトリル６０ｍに水を加え１
１とした液 （以下余白） 表−１ （２）ラット血中濃度 Ｔ−２５８８およびジメチル−β−シクロデキストリン
（Ｔ−２５８８に対し２倍モル）を０．５％カルボキシ
メチルセルロースナトリウム水溶液（Ｗ／Ｖ）に懸濁さ
せた被験液１ｍｅ（投与量：Ｔ−２５８８として１　０
１ｎｇ）をラット（Ｗｉｎｔｅｒ系、１群４匹、雄、２
１０〜２３０９）に経口投与した。投与後１，２．４お
よび６時間後のラットの血清中のＴ−２５２５の濃度を
測定し、０〜６時間の血清中濃度時間曲線上面積（＾Ｕ
Ｃ）を計算した。

対照としてＴ−２５８８を０．５％カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム水溶液（Ｗ／Ｖ）に懸濁させた被験
液１１ｄ（投与量：Ｔ−２５８８として１０Ｉｒｔｇ）
を経口投与した。

結果を表−２に示す。

定量方法：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法 プレカラム：ヌクレオジル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉ　Ｉ）１
０ｃ１８φ４Ｘ５０ｍ［ナーゲル（Ｎａｏｅｌ）社製］
（牛血清アルブミン処理した物） カラム：デベロジル（Ｄｅｖｅｌｏｓｉ　ｌ　）　ＯＤ
Ｓ−７φ４　ｘ２５０　ｍ　［野村化学社製］測定波長
：　２５４ｎｍ 移動相：１モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５　
）　１００　ｄ１アセトニトリル１６０　ｄおよびテト
ラブチルアンモニウムブロ マイド（以下、ＴＢＡと称する。）１．５ｇに水を加え
１１とした液 （洗浄液；１モル酢酸−酢酸ナトリウ ム緩衝液（ｐＨ５）　１００　ｄおよびＴＢＡｌ、５り
に水を加え１１とした液） 表−２ 表−１および表−２から明らかなように、本発明組成物
の経口投与による体内への吸収は、Ｔ−２５８８単独ま
たはＴ−２５８８とα−シクロデキストリンとの組成物
の経口投与による体内への吸収に比して著しく改善され
ている。

［実施例］ つぎに、本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明は
、これに限定されるものではない。

実施例１ Ｔ−２５８８１０９、ジメチル−β−シクロデキストリ
ン４４．８９およびステアリン酸マグネシウム０、３２
　ｇを均一に混合し、散剤とする。

実施例２ Ｔ−２５８８Ｔｏ　９、トリメチル−β−シクロデキス
トリン７２．３９、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム ステアリン酸マグネシウム０．４９を均一に混合し、常
法にしたがってスラッグ打錠する。１ｑられたスラッグ
錠を粉砕し、２４メツシユスクリーンで篩過して顆粒剤
とする。

実施例３ Ｔ−２５８８　１０　９、ジメチル−β−シクロデキス
トリン４４．８ｇ、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩ｉｏｇ、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ　５０５
：五徳薬品社製＞２．８ｇおよびステアリン酸マグネシ
ウム０．７ｇを均一に混合し、常法にしたがってスラッ
グ打錠する。得られたスラッグ錠を粉砕し、２４メツシ
ユスクリーンで篩過して顆粒剤とする。

実施例４ Ｔ−２５８８　１０凱トリメチル−β−シクロデキスト
リン４８．　２　ｇ、クロスリンクド・カルボキシメチ
ルセルロース（＾ｃーＤｉーＳｏｌ：旭化成社製）１．
５９、クエン酸１０ｇ＃よびステアリン酸マグネシウム
０．２９を均一に混合し、常法にしたがってスラッグ打
錠する。得られたスラッグ錠を粉砕して２４メツシユス
クリーンで篩過し、ステアリン酸マグネシウム０．０５
ｇを加えて均一に混合し、常法にしたがって、１錠当た
り３００　！Ｉｔｇ（Ｔ−２５２５として１１１ｇ力価
）に打錠し、錠剤とする。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）ピバロイルオキシメチル＝７β−［（Ｚ）−２−
   （２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
   ミノアセトアミド］−３−［（５−メチル−２Ｈ−テト
   ラゾール−２−イル）メチル］−３−セフェム−４−カ
   ルボキシレートまたはその酸付加塩および上記化合物に
   対して１〜８倍モルのメチル化β−シクロデキストリン
   を含有する経口用セフアロスポリン組成物。
2. （２）メチル化β−シクロデキストリンがジメチル−β
   −シクロデキストリンである特許請求の範囲第１項記載
   の経口用セフアロスポリン組成物。
3. （３）メチル化β−シクロデキストリンがトリメチル−
   β−シクロデキストリンである特許請求の範囲第１項記
   載の経口用セフアロスポリン組成物。