KR20110010742A - 술포알킬에테르 시클로덱스트린 조성물 - Google Patents

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Abstract

SAE-CD 조성물, 그의 제조방법 및 그의 사용방법을 제공한다. SAE-CD 조성물은 술포알킬에테르 시클로덱스트린 및 100ppm 이하의 인산염을 포함하고, 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 300mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는다.

Description

술포알킬에테르 시클로덱스트린 조성물 {SULFOALKYL ETHER CYCLODEXTRIN COMPOSITIONS}
본 발명은 술포알킬에테르 시클로덱스트린 ("SAE-CD") 조성물, 그의 제조방법 및 그의 사용방법에 관한 것이다.
술포알킬에테르 시클로덱스트린 ("SAE-CD") 유도체는 술포알킬에테르 작용기로 유도한 다중음이온 친수성, 수용성 시클로덱스트린을 말한다. 음이온성 술포알킬에테르 치환물은 비유도성 시클로덱스트린과 비교할 때 수용해도(aqueous solubility) 및 안전성을 현저히 향상시킨다. 반대로, 술포알킬에테르 치환의 시클로덱스트린을 이용한 약물의 비공유성 착체화 반응은 일반적으로, 약제학적 활성 성분의 용해도 상승을 가능하게 하거나, 일부의 경우, 수용액 내에서 약물의 안정성을 증가시킨다.
평균 치환도가 약 7 정도인 술포부틸에테르--시클로덱스트린은 현재 CAPTISOL® (사이덱스 파마슈티컬즈사, Lenexa, KS)로 시판되고 있다. CAPTISOL®은 다음과 같은 화학구조를 갖는다:
Figure pct00001
여기서 R은 (-H)21-n 또는 (-CH2CH2CH2CH2SO3 -Na+)n이고, n은 6 내지 7.1 이다.
술포알킬에테르-치환의 시클로덱스트린은 미국특허 제 5,134,127호, 제 5,376,645호 및 제 6,153,746호 등에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있으며 이들 내용은 본원에 참고로서 수록한다. 술포네이트 작용기를 함유하는 SAE-CD 유도체나 시클로덱스트린 유도체도 또한 다음과 같은 공지의 기술에 따라 제조할 수 있다: Parmerter et al. (미국특허 제 3,426,011호); Gadelle et al. (미국특허 제 5,578,719호); Joullie et al. (미국특허 제 5,760,015호 및 제 5,846,954호); Buchanan et al. (미국특허 제 6,610,671호 및 제 6,479,467호); Perrier et al. (미국특허 제 6,524,595호); Uchiyama et al. (미국특허 제 5,512,665호); Lammers et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 91:733 (1972); Staerke 23:167 (1971); Qu et al., J. Inclusion Phenom. Macro. Chem. 43:213 (2002); Yoshinaga, 일본 특허 제 JP 05001102호; 미국특허 제 5,241,059호; PCT 국제공개 제 WO01/40316호, Adam et al., J. Med. Chem. 45: 1806 (2002); 및 Tarver et al., Bioorg. Med. Chem. 10:1819 (2002).
따라서, SAE-CD 조성물에 존재하는 불순물은 활성화제 조성물의 반감기와 농도를 감소시킬 수 있다. 불순물은 활성탄에 노출시켜 (예, 이와 혼합하여) 시클로덱스트린이나 SAE-CD 조성물로부터 제거할 수 있다. 시클로덱스트린-함유의 수용액과 현탁액을 활성탄으로 처리하는 것은 공지된 기술이다. 예를 들어, 미국특허 제 4,738,923호, 제 5,393,880호 및 제 5,569,756호 등을 참고한다. 그러나 고순도의 SAE-CD 조성물은 여전히 요구되고 있다.
인산염 및 약물 분해 불순물을 SAE-CD 조성물로부터 모두 제거하면, 활성화제와 쉽게 혼합되어 고안정성의 제형을 제공할 수 있는 조성물을 얻을 수 있음을 확인하였다.
따라서 본 발명은 술포알킬에테르 시클로덱스트린 및 100ppm 이하의 인산염을 함유하는 SAE-CD 조성물에 관한 것으로서, 이 SAE-CD 조성물은, 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이(path length)를 갖는 세포내의 용액 1mL당 300mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법(spectrophotometry)에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 부형제 및 SAE-CD 조성물을 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 상기 SAE-CD 조성물은 술포알킬에테르 덱스트린 및 100ppm 이하의 인산염을 함유하고, 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 300mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 활성화제 및 SAE-CD 조성물을 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 여기서 SAE-CD 조성물은 술포알킬에테르 덱스트린 및 100ppm 이하의 인산염을 함유하고 또한, 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 300mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로 한다.
어떤 구현예에서, SAE-CD 조성물은, 색 형성제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 320nm 내지 350nm의 파장에서 0.2 A.U. 이하의 흡광도를 갖는다.
어떤 구현예에서, SAE-CD 조성물은:
20ppm 이하의 술포알킬화제;
0.5중량% 이하의 비유도화된 시클로덱스트린;
1중량% 이하의 알칼리금속 할로겐화염; 및
0.25중량% 이하의 가수분해 술포알킬화제를 포함한다.
어떤 구현예에서, SAE-CD 조성물은, 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는다.
어떤 구현예에서, 술포알킬에테르 시클로덱스트린은 하기 식(I)의 화합물이다:
Figure pct00002
식(I)
여기서, p는 4, 5 또는 6이며 R1은 독립적으로 -OH 또는 -SAE-T 중에서 선택되고; 또한 -SAE-는 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 -기 중에서 선택되며, -T는 독립적으로 약제학적 수용가능한 양이온 중에서 선택되되, 적어도 하나의 R1은 -OH 이고, 적어도 하나의 R1은 -SAE-T이다.
어떤 구현예에서, -SAE- 는 -O-(C4 알킬렌)-SO3 -기이고, -T 는 Na+ 이다.
어떤 구현예에서, SAE-CD 조성물은:
50ppm 이하의 인산염;
10ppm 이하의 술포알킬화제;
0.2중량% 이하의 비유도화된 시클로덱스트린;
0.5중량% 이하의 알칼리금속 할로겐화염; 및
0.1중량% 이하의 가수분해 술포알킬화제를 포함하고,
상기 SAE-CD 조성물은 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖고; 또한
상기 SAE-CD 조성물은, 색 형성제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 320nm 내지 350nm의 파장에서 0.2 A.U. 이하의 흡광도를 갖는다.
어떤 구현예에서, SAE-CD 조성물은:
10ppm 이하의 인산염;
2ppm 이하의 술포알킬화제;
0.1중량% 이하의 비유도화된 시클로덱스트린;
0.2중량% 이하의 알칼리금속 할로겐화염; 및
0.08중량% 이하의 가수분해 술포알킬화제를 포함하고,
상기 SAE-CD 조성물은 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.25 A.U. 이하의 흡광도를 갖고; 또한
상기 SAE-CD 조성물은 색 형성제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 320nm 내지 350nm의 파장에서 0.1 A.U. 이하의 흡광도를 갖는다.
또한 어떤 구현예에서, SAE-CD 조성물은:
5ppm 이하의 인산염;
2ppm 이하의 술포알킬화제; 및
0.05중량% 이하의 알칼리금속 할로겐화염을 포함한다.
본 발명은 또한 부형제와 SAE-CD 조성물을 함유하는 조성물에 관한 것으로서, 여기서 SAE-CD 조성물은 평균 치환도가 7인 술포부틸에테르 시클로덱스트린 및 100ppm 이하의 인산염을 포함하며, 또한 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 활성화제와 SAE-CD 조성물을 함유하는 조성물에 관한 것으로서, 여기서 SAE-CD 조성물은 평균 치환도가 7인 술포부틸에테르 시클로덱스트린 및 100ppm 이하의 인산염을 포함하며, 또한 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로 한다.
어떤 구현예에서, SAE-CD 조성물은:
250ppb 이하의 술포알킬화제;
약 0.1중량% 이하, 0.08중량% 이하 또는 0.5중량% 이하의 비유도화된 시클로덱스트린;
약 200ppm 이하, 150ppm 이하, 100ppm 이하, 50ppm 이하, 20ppm 이하, 10ppm 이하, 5ppm 이하 또는 2ppm 이하의 인산염;
1중량% 이하, 0.5중량% 이하, 0.2중량% 이하, 0.1중량% 이하, 0.08중량% 이하 또는 0.05중량% 이하의 알칼리금속 할로겐화염;
1중량% 이하, 0.5중량% 이하, 0.25중량% 이하, 0.1중량% 이하, 0.08중량% 이하 또는 0.05중량% 이하의 가수분해 술포알킬화제;
용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 흡광도 단위량('A.U.') 이하, 0.25 A.U. 이하, 0.2 A.U. 이하, 0.15 A.U. 이하, 0.1 A.U. 이하 또는 0.05 A.U. 이하의 약물분해제; 또한
용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 320nm 내지 350nm의 파장에서 0.2 A.U. 이하, 0.1 A.U. 이하, 0.05 A.U. 이하 또는 0.01 A.U. 이하의 약물분해제를 포함한다.
SAE-CD 조성물은 비유도화된 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린의 직접 유도체화 또는 사전 제조된 시클로덱스트린 유도체의 추가 유도체화에 의해 조제될 수 있다. 상기 유도체화 방법은 수용성 시클로덱스트린 유도체의 제조에 관한 공지된 일련의 화학적 합성 단계를 변경한 제조방법이다. 적절한 방법을 본원에 기술한다.
어떤 구현예에서, SAE-CD 조성물은, 색 형성제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 320nm 내지 350nm의 파장에서 0.2 A.U. 이하의 흡광도를 갖는다.
어떤 구현예에서, SAE-CD 조성물은 하나 이상의 부형제를 더 포함한다.
본 발명은 또한, 술포알킬에테르 시클로덱스트린을 함유하는 SAE-CD 조성물의 제조방법에 관한 것으로서, 이 방법은:
(a) 알칼리화제의 존재하에 수성 매질에서 시클로덱스트린을 술포알킬화제와 혼합하여 술포알킬에테르 시클로덱스트린, 하나 이상의 불필요 성분 및 하나 이상의 약물분해 불순물을 포함하는 수성 반응환경(aqueous reaction milieu)을 형성하고;
(b) 하나 이상의 분리공정을 수행하여 상기 수성 반응환경으로부터 하나 이상의 불필요 성분을 제거하여 술포알킬에테르 시클로덱스트린 및 하나 이상의 약물분해 불순물을 함유하는 부분적으로 정제된 수성 용액을 형성하되, 상기 하나 이상의 분리공정은 한외여과, 투석여과(diafiltration), 원심분리, 추출, 용매 침전 및 투석 중에서 선택되며;
(c) 상기 부분 정제된 수성 용액을 인산염 무함유 활성탄으로 처리하여 술포알킬에테르 시클로덱스트린 및 100ppm 이하의 인산염을 함유하는 SAE-CD 조성물을 제공하되, 상기 SAE-CD 조성물은 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 300mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 부형제 및 SAE-CD 조성물을 포함한 조성물의 제조방법에 관한 것으로서 여기서 SAE-CD 조성물은 술포알킬에테르 시클로덱스트린을 함유하고, 상기 방법은:
(a) 알칼리화제의 존재하에 수성 매질에서 시클로덱스트린을 술포알킬화제와 혼합하여 술포알킬에테르 시클로덱스트린, 하나 이상의 불필요 성분 및 하나 이상의 약물분해 불순물을 포함하는 수성 반응환경을 형성하고;
(b) 하나 이상의 분리공정을 수행하여 상기 수성 반응환경으로부터 하나 이상의 불필요 성분을 제거하여 술포알킬에테르 시클로덱스트린 및 하나 이상의 약물분해 불순물을 함유하는 부분적으로 정제된 수성 용액을 형성하되, 상기 하나 이상의 분리공정은 한외여과, 투석여과(diafiltration), 원심분리, 추출, 용매 침전 및 투석 중에서 선택되며;
(c) 상기 부분 정제된 수성 용액을 인산염 무함유 활성탄으로 처리하여 술포알킬에테르 시클로덱스트린 및 100ppm 이하의 인산염을 함유하는 SAE-CD 조성물을 제공하되, 상기 SAE-CD 조성물은 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 300mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 가지며;
(d) 상기 SAE-CD 조성물을 부형제와 배합하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 활성화제 및 SAE-CD 조성물을 포함한 조성물의 제조방법에 관한 것으로서 여기서 SAE-CD 조성물은 술포알킬에테르 시클로덱스트린을 함유하고, 상기 방법은:
(a) 알칼리화제의 존재하에 수성 매질에서 시클로덱스트린을 술포알킬화제와 혼합하여 술포알킬에테르 시클로덱스트린, 하나 이상의 불필요 성분 및 하나 이상의 약물분해 불순물을 포함하는 수성 반응환경을 형성하고;
(b) 하나 이상의 분리공정을 수행하여 상기 수성 반응환경으로부터 하나 이상의 불필요 성분을 제거하여 술포알킬에테르 시클로덱스트린 및 하나 이상의 약물분해 불순물을 함유하는 부분적으로 정제된 수성 용액을 형성하되, 상기 하나 이상의 분리공정은 한외여과, 투석여과(diafiltration), 원심분리, 추출, 용매 침전 및 투석 중에서 선택되며;
(c) 상기 부분 정제된 수성 용액을 인산염 무함유 활성탄으로 처리하여 술포알킬에테르 시클로덱스트린 및 100ppm 이하의 인산염을 함유하는 SAE-CD 조성물을 제공하되, 상기 SAE-CD 조성물은 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 300mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 가지며;
(d) 상기 SAE-CD 조성물을 부형제와 배합하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한: 알칼리화 작용제의 존재하에, 수성 매질에서 시클로덱스트린을 술포알킬화제와 함께 혼합하여 SAE-CD, 하나 이상의 불필요 성분 및 하나 이상의 약물분해 불순물을 포함하는 수성 반응환경을 형성하고; 하나 이상의 분리반응을 수행해서 하나 이상의 불필요 성분을 상기 수성 반응환경(aqueous reaction milieu)으로부터 제거하여 SAE-CD 및 하나 이상의 약물분해 불순물을 함유하는 부분적으로 정제된 수성 용액을 형성하고; 또한 상기 부분 정제된 수성 용액을 활성탄으로 반복 처리하여 하나 이상의 약물분해 불순물을 완전히 제거하거나 실질적으로 그 양을 감소시키는 한편 SAE-CD 함유의 수용성 조성물을 형성하는 것을 포함하는 제조방법에 관한 것이다. 이 방법은 선택적으로, SAE-CD 형성후 또는 혼합 완료후 상기 수성 반응환경에 존재할 수 있는 술포알킬화제 잔량을 제거 또는 이를 분해하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 선택적으로, 반응의 급랭단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상술한 방법에 따라 제조한 생성물에 관한 것이다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 방법에 이용된 술포알킬에테르 시클로덱스트린은 하기 식(1)의 화합물이다:
Figure pct00003
식(1)
여기서, p는 4, 5 또는 6이며, R1은 독립적으로 -OH 또는 -SAE-T 중에서 선택되고; 또한 상기 -SAE-는 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 -기 중에서 선택되며, 상기 -T는 독립적으로 약제학적 허용가능한 양이온 중에서 선택되되, 적어도 하나의 R1은 -OH 이고, 적어도 하나의 R1은 -SAE-T이다.
어떤 구현예에서, -SAE- 는 -O-(C4 알킬렌)-SO3 -기이고, -T 는 Na+ 이다.
어떤 구현예에서, 상기 인산염 무함유 활성탄으로 처리하는 단계는
인산염 무함유 입상체 또는 분체의 활성탄을 부분 정제된 수성 용액에 가하여 혼합하고, 활성탄을 상기 용액으로부터 분리하고, 용액내 약물분해제의 양이 목표 수준으로 감소할 때까지 상기 첨가 및 분리를 1회 이상 반복하거나; 또는
용액내 약물분해제의 양이 목표 수준으로 감소할 때까지, 유동(flow-through) 장치에 충전된 다량의 인산염 무함유 활성탄을 통하여 상기 부분 정제된 수성용액을 통과시켜 재순환하는 단계를 포함한다.
어떤 구현예에서, 상기 분리공정을 수행하는 단계는 2회 이상의 통과 및 재순환 과정을 수행하는 것을 포함하고, 매회 통과시 상이한 양의 활성탄을 이용한다.
어떤 구현예에서, 상기 분리공정을 수행하는 단계 중에 존재하는 활성탄의 양은 술포알킬에테르 시클로덱스트린의 약 12중량%이고, 상기 단계는 적어도 2시간 동안 수행된다.
어떤 구현예에서, 상기 혼합단계는 시클로덱스트린 함유의 수성 알칼리 조성물을 제공하고 이 조성물에 술포알킬화제를 첨가하는 것을 포함한다. 어떤 구현예에서, 상기 혼합단계는 술포알킬화제 조성물을 제공하고, 상기 조성물에 대해 시클로덱스트린 함유의 수성 알킬리 조성물을 첨가하는 것을 포함한다.
상기 혼합단계는 시클로덱스트린의 술포알킬화 반응에 영향을 미칠 염기의 존재하에, 비치환된 시클로덱스트린 출발물질 및 미리 결정된 치환도에 영향을 미치기에 충분한 양의 알킬술톤을 수성 매질 내에서 배합하고; 비치환된 시클로덱스트린 출발물질의 초기 중량에 대해 미반응 시클로덱스트린 잔사물이 0.5중량% 이하 수준에 도달하는 방식으로, 술포알킬화 반응과정에서 반응 매질의 pH값을 시클로덱스트린 소비에 충분한 시간 동안 약 pH 9 내지 11 범위에서 염기 수준으로 유지하며; 염기를 술포알킬화 반응의 완료에 영향을 미치기에 충분한 양으로 첨가하고; 또한, 상기 반응 완료후, 알킬술톤 잔사물이 상기 수성 용액 중량에 대해 20ppm 이하 또는 2ppm 이하로 분해되는데 영향을 미치기에 충분한 양으로 또한 적합한 조건하에 또다른 염기를 첨가하는 것을 포함할 수 있다.
어떤 구현예에서, 혼합단계는 알칼리금속 수산화물의 존재하에, 비치환된 시클로덱스트린 출발물질 및 미리 결정된 치환도에 영향을 미치기에 충분한 양의 알킬술톤을 수성 매질 내에서 배합하고; 미반응 시클로덱스트린 잔사물이 0.5중량% 이하 또는 0.1중량% 이하의 수준에 도달할 때까지 약 pH 8 내지 11에서 시클로덱스트린의 술포알킬화 반응을 진행하고; 소정의 치환도를 달성하고 술포알킬화 반응이 완료되기에 충분한 양으로써 또다른 수산화물을 첨가하고; 또한, 상기 반응 완료후, 알킬술톤 잔사물이 상기 수성 용액 중량에 대해 20ppm 이하 또는 2ppm 이하로 분해되는데 영향을 미치기에 충분한 양으로 및 적합한 조건하에 또다른 수산화물을 첨가하는 것을 포함할 수 있다.
과잉의 술포알킬화제를 분해하는 단계는 혼합 종료후 허용불가한 양의 술포알킬화제가 반응환경에 존재할 경우에 필요할 수 있다. 분해공정은 적어도 6시간 또는 6시간 내지 72시간 동안 적어도 60℃, 60 내지 85℃ 또는 60 내지 80℃의 승온에 반응환경을 노출시킴으로써 수행되고, 이에 따라 술포알킬화제가 분해되고 또한 수성매질 내의 술포알킬화제가 제거되거나 또는 그의 양이 감소할 수 있다.
급랭단계(quenching)는 분해과정이 수행된 후에 행해질 수 있으며, 또는 혼합후 및 분리전 및/또는 1회 이상의 정제과정 전에 행할 수도 있다. 급랭공정은 통상: 산성화제를 알칼리성 SAE-CD 함유액에 첨가하여 이의 pH 값을 약 5 내지 9, 6 내지 8 또는 6.5 내지 7.5로 조정하는 것이다.
어떤 구현예에서, 상기 공정은, 1회 이상의 분리공정을 수행하여 하나 이상의 불필요한 성분을 수성환경으로부터 제거함으로써, 술포알킬에테르 시클로덱스트린 및 하나 이상의 약물분해 불순물을 함유하는 부분 정제된 수성 용액을 형성하는 것을 포함하고, 이때 상기 1회 이상의 분리공정은, 한외여과, 투석여과(diafiltration), 원심분리, 추출, 용매침전 및 투석 중에서 선택된 하나의 공정을 포함한다.
본 발명의 방법은 수성 반응환경을 여과매질을 통해 여과하여 부유고형물을 제거하는 한편 여액을 유지하거나; 수성 반응환경을 원심분리한 후 상층액을 분리 유지하거나; 또는 부유고형물이나 불순물을 추출하는 것을 포함할 수 있다.
정제단계는: 반응환경이나 이로부터 얻은 액체를 투석처리하는 것을 포함할 수 있다. 투석은 투석여과, 한외여과 및/또는 나노여과를 통해 행할 수 있다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 방법은 상기 분리 및/또는 정제 과정을 1회 이상 반복하는 것을 포함한다. 반복처리 (예, 1회 이상 처리)는: 입상체나 분체형 활성탄 및/또는 기타의 불활성 물질을 부분 정제된 수용액에 가하고 이를 혼합하며, 상기 활성탄을 용액으로부터 분리하고, 또한 용액내 약물분해제의 양이 목표 수준 이하로 감소할 때까지 각 첨가 및 분리 단계를 1회 이상 또는 2회 이상 반복하거나; 또는, 용액내 약물분해제의 양이 목표 수준 이하로 감소할 때까지, 부분 정제된 수용액을 유동(flow-through) 장치에 충전된 활성탄에 통과 및 재순환시키는 단계를 포함할 수 있다. 반복처리시 이에 동반하여, 부분 정제된 용액에 존재하는 하나 이상의 다른 불필요한 성분들, 예를 들면, 색 형성제, 단백질, 미네랄, 아미노산, 금속, 또한 탄소흡착성 화합물 등을 제거할 수 있다.
본 발명은 상술한 방법 및 기타의 공지 방법에 따라 소정 등급의 SAE-CD를 제조하는 방법을 제공하며, 단, 인산에 의해 활성화되지 않은 활성탄을 이용하고 또한 활성탄을 이용한 다수의 처리공정이 수반되는 점이 이들과 상이하다. 활성탄은 큰 표면적을 갖는다. 이는 즉 입자 크기가 작다는 것을 의미하며 본 발명의 공정은 회분식(뱃치식) 또는 연속 포맷으로 행할 수 있다. 활성탄은 분체, 입상체 또는 유통장치에 충전할 수 있다.
본 발명은 또한, SAE-CD 및 하나 이상의 기타 성분을 함유하는 수성 용액 내의 술포알킬화제의 양을 감소시키는 열반응법을 제공하며, 이 방법은 수성 용액을 적어도 5분 또는 5분 내지 200분 동안 적어도 25℃ 또는 25 내지 75℃의 승온에 노출시킴으로써 수행되고, 이에 따라 술포알킬화제가 분해되고 또한 수성 용액 내의 술포알킬화제가 제거되거나 또는 그의 양이 감소할 수 있다.
어떤 구현예에서, 본 발명은 SAE-CD 조성물의 제조방법을 제공하며, 이 방법은: 수성 알칼리 매질 내에서 적어도 하나의 비유도체화된 히드록실 성분을 함유한 초기 시클로덱스트린을, 단일, 2중, 3중 또는 다중 치환 프로파일을 갖는 시클로덱스트린 유도체 조성물 환경을 형성하기에 충분한 온도 및 용액 pH에서 충분한 시간 동안, 치환 전구체(substituent precursor)에 대해 노출시키고, 또한 선택적으로는, 상기 환경을 적절히 처리하여 불필요한 성분을 제거함으로써, 결과적으로 SAE-CD 조성물을 형성할 수 있다. 본 발명에 이용되는 시클로덱스트린 출발물질은 비유도체화된 시클로덱스트린, 사전 유도체화된 시클로덱스트린, 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
어떤 구현예에서, 본 발명은 SAE-CD 조성물의 제조방법을 제공하며, 이 방법은: 치환 전구체가 함유된 제1 액상 조성물을 제공하고; 시클로덱스트린 (비유도체화된 또는 유도체화된)을 함유하는 알칼리성 제2 액상 조성물을 제공하며; 또한, 단일, 2중, 3중 또는 다중 치환 프로파일을 갖는 시클로덱스트린 유도체 조성물 환경을 형성하기에 충분한 온도 및 용액 pH에서 충분한 시간 동안, 제2 액상 조성물을 상기 제1 액상 조성물에 첨가하는 것을 포함하고, 또한 선택적으로는, 상기 환경을 적절히 처리하여 불필요한 성분을 제거함으로써, 결과적으로 상술한 복합 조성물을 형성할 수 있다. 어떤 구현예에서, 상기 제2 액상 조성물은 제1 액상 조성물에 대해 주사(bolus), 부분적(portionwise), 액적(dropwise), 반연속적 또는 연속적으로 첨가한다. 어떤 구현예에서, 제1 및 제2 액상 조성물은 모두 알칼리성이다.
어떤 구현예에서, 본 발명은 SAE-CD조성물의 제조방법을 제공하며, 이 방법은: 중성 내지 알칼리성 수성 매질 내에서, SAE-CD, 하나 이상의 불필요한 성분 및 하나 이상의 약물분해 성분을 함유하는 수성 반응환경을 제공하기에 충분한 온도에서 충분한 시간 동안, 시클로덱스트린 출발물질을 치환 전구체에 노출하고; 상기 반응환경에 존재할 수 있는 미반응 치환 전구체를 분해하고; 상기 반응환경에 대해 하나 이상의 분리 및/또는 정제를 수행하여 SAE-CD 및 하나 이상의 약물분해 성분을 함유한 부분 정제된 수용액을 형성하고; 또한 상기 수용액을 활성탄으로 적어도 2회 처리하여 수용액에 존재하는 약물분해 성분의 양을 감소시키거나 이를 제거함으로써, 결과적으로 수성 SAE-CD 조성물을 제조한다.
상기 치환 전구체는 점진적으로 양을 증대하여 첨가하거나 또는 주사액 형태로 첨가할 수 있으며, 선택적으로, 알칼리성 수성 매질에 대해 시클로덱스트린 출발물질을 노출하기 전, 노출 동안 또는 노출 후에 첨가할 수 있다. 필요시 또다른 알칼리성 물질이나 완충제를 첨가하여 원하는 수준의 pH를 유지할 수 있다. 유도체화 반응은 실온 내지 승온에서 행할 수 있다. 유도체화 반응이 소정의 수준까지 진행되면 경우에 따라 산을 첨가하여 반응을 급랭처리한다. 반응환경은 추후 적절히 처리하여 불필요한 물질을 제거하고 (예, 용매 침전, 여과, 원심분리, 증발, 농축, 건조, 크로마토그래피, 투석 및/또는 한외여과), 원하는 목표 조성물을 형성한다. 마지막 처리후, 얻어진 조성물은 고상, 액상, 반고체상, 겔, 시럽, 페이스트, 분말, 응집체, 입자, 펠릿, 압축물, 재구성형 고체(reconstitutable solid), 현탁제, 유리, 결정체, 비정질체, 과립, 비이드, 에멀션 또는 습윤체(wet mass) 등의 형태가 될 수 있다.
어떤 구현예에서 SAE-CD 조성물은, 본원에 기술하는 바와 같이 각 종류의 치환도로부터 SAE-CD 조성물의 평균 치환도를 계산할 수 있는 방식으로, 각각 치환도가 상이한 다수의 개별 SAE-CD 유도체를 포함한다. 각각의 시클로덱스트린 유도체는 동일한 치환도를 가질 수도 있으나, 시클로덱스트린 분자당 치환체 수가 상이하거나 또는 시클로덱스트린 분자당 치환체 개수가 서로 같거나 상이한 각종 치환물을 포함한다.
SAE-CD 유도체의 시클로덱스트린은 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린이나 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
술포알킬에테르(SAE) 치환체에 의한 유도체화 반응의 위치 이성체 성질은, 주요 치환체가 시클로덱스트린의 1차 수산기 또는 2차 수산기 중 어느 한쪽 또는 양쪽에 우선적으로 위치할 수 있도록 하는 방식으로, 필요에 따라 달라질 수 있다. 하나의 구현예에서 치환물의 1차 분포는 C-3＞C-2＞C-6 인 반면, 또다른 구현예에서는 치환물의 1차 분포가 C-2＞C-3＞C-6 이다. 치환체의 치환 패턴은 본원에 기술된 바와 같이 1H-NMR 또는 13C-NMR에 의해 측정할 수 있다.
어떤 구현예에서, SAE-CD 조성물은 약 10% 이하의 비치환된 시클로덱스트린을 포함한다. 비치환된 시클로덱스트린을 조성물에 별도 첨가하거나 시클로덱스트린 출발물질의 불완전 제거로 인하여 잔존할 수도 있으며 또한 이의 조합물 형태로 존재할 수도 있다.
어떤 구현예에서, SAE-CD 조성물은 50% 이상, 50% 또는 50% 이하의 수산기 성분이 유도체화된 상태로 존재하는 술포알킬에테르 시클로덱스트린을 포함하며, 술포알킬에테르 시클로덱스트린의 모든 치환체는 서로 유사한 알킬렌 (알킬) 라디칼을 함유하며 또는 술포알킬에테르 시클로덱스트린의 치환체는 상이한 알킬렌(알킬) 라디칼을 함유한다.
본 발명의 SAE-CD 조성물은 시클로덱스트린 유도체가 활용되는 어떤 공지의 방법이나 공정에도 이용할 수 있다. 이 조성물은 출발물질인 시클로덱스트린 유도체 조성물이 이용되는 유사한 공정 또는 방법에 이용될 수 있다. 본 발명의 복합 조성물은 그 적절한 용도로서 약제학적 또는 비-약제학적 제형에 사용된다. 본 발명의 복합 조성물은 이 조성물과 함께 제형화에 이용되는 하나 이상의 화합물을 용해, 안정화, 고미차폐 (taste-mask), 현택, 부동화, 정제 또는 추출할 때 이용될 수 있다. SAE-CD 조성물과 하나 이상의 치료학적 효능을 가진 작용제를 함유하는 활성 복합 조성물은 상기 하나 이상의 치료학적 효능을 가진 작용제에 치료학적으로 반응하는 증세, 질병 또는 질환을 치료 (진단, 예방, 치유, 경감, 완화, 발병 저하, 발생 빈도 저하 등)하는데 이용할 수 있다.
어떤 구현예에서, 적어도 일부의 활성제를 술포알킬에테르 시클로덱스트린과 조합한다.
본 발명의 조성물은 다음과 같은 공지 문헌에 발표된 조성물, 제형, 방법 및 시스템에 이용될 수 있다: 미국특허 제 5,134,127호, 제 5,376,645호, 제 6,046,177호, 제 5,914,122호, 제 5,874,418호, 제 7,034,013호, 제 6,869,939호 및 제 6,133,248호; 미국특허 공개 제 2005/0164986호, 2005/0186267호, 2007/0175472호, 2005/0250738호, 2007/0020299호, 2007/0202054호, 2007/0020298호, 2008/0194519호, 2006/0258537호, 2007/0020196호; 미국 출원 제 60/914,555호 및 제 60/952,771호; 및 국제출원 제 PCT/US05/38933호, PCT/US06/62346호, PCT/US07/71758호, PCT/US07/71748호, PCT/US07/72442호, PCT/US07/72387호 및 PCT/US07/78465호 등으로서 이들의 전반적인 내용을 본원에 참고로서 수록한다. 본 발명의 SAE-CD는 또한 기타 공지 SAE-CD 제품특히 저순도 제품을 적절히 대체할 수 있으며, 따라서 조성물 및 제형의 안정성이 상승하며, 특히 약물 안정성이 향상된다.
본 발명은 다양한 측면 및 실시형태를 조합 및 반조합한 구현예도 포함한다. 위와 같은 본 발명의 측면 및 기타의 측면을 다음의 상세한 설명, 실시예, 청구범위 및 도면에 근거하여 더 구체적으로 기술한다.
본원 명세서의 일부로서 포함된 첨부 도면은 본 발명의 하나 이상의 실시예를 예시하는 것으로서, 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 개시하고 또한 당해 분야에 통상의 지식을 가진 자(당업자)로 하여금 본 발명을 구현 및 사용하는데 도움이 될 것이다. 하기 도면은 예시를 목적으로 하며 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
도 1은 단일의 탄소처리 후 SAE-CD 조성물 함유 용액의 UV/가시광 스캔 (190nm 내지 400nm)을 나타낸 것으로서, 술포알킬에테르 시클로덱스트린 농도가 1 내지 60중량%까지 변화하는 것을 도시하는 그래프이고;
도 2는 2차 탄소처리 후 SAE-CD 조성물 함유 용액의 UV/가시광 스캔 (190nm 내지 400nm)을 나타낸 것으로서, 술포알킬에테르 시클로덱스트린 농도가 1 내지 60중량%까지 변화하는 것을 도시하는 그래프이고;
도 3은 0, 24시간, 72시간, 96시간 및 168시간 동안 60℃의 온도에서 열처리 및 분해한 후의 SBE6 .6-β-CD 용액에 대한 VU/가시광 스캔 (190nm 내지 400nm) 그래프로서, β-시클로덱스트린의 분해 및 245 내지 270nm 파장에서 흡광도를 나타내는 약물분해 불순물 및/또는 320 내지 350nm 파장에서 흡수성을 나타내는 색 형성제의 형성 상태를 보여주고;
도 4는 48시간 동안 70℃의 온도에 노출한 후 활성탄의 양을 달리하여 실시한 후속 처리 뒤의 SAE-β-CD 함유 용액에 대한 VU/가시광 스캔 (190nm 내지 400nm) 그래프를 도시하고; 또한
도 5는 API 안정도에 대한 SBE6 .6-β-CD 용액의 초기 UV/V 흡수 효과를 나타내는 그래프를 도시한다.
본 발명의 하나 이상의 실시예를 첨부 도면과 함께 다음과 같이 상세히 기술한다. 도면에서 동일한 부호는 동일한 성분 또는 작용 측면에서 유사한 성분에 부여된다. 또한 부호의 가장 왼쪽 숫자는 해당 부호가 처음 나오는 도면을 표시한다.
본 발명의 특성을 도입한 하나 이상의 실시예를 다음과 같이 상세 기술한다. 개시된 실시예는 본 발명을 예시하는 목적에 지나지 않으며 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지는 않는다. 본 발명은 특허청구범위에 의해서만 한정된다.
공간적 표현 (예, "위", "아래", "상측", "하측", "상" "하" 등)은 세부 설명 및 예시를 목적으로 할 뿐 본 발명의 방법을 실행하는 공정, 장치, 조성물 및 생성물 등을 제한하는 것으로 해석하지 않으며, 이들은 임의의 방향 또는 방식에 따라 적절한 공간에 배치될 수 있다.
본 발명의 SAE-CD 조성물은 이것과 구조적으로 연계성이 있는 시클로덱스트린 유도체 조성물을 함유하는 기타 조성물을 능가하는 예상밖의 장점을 갖는다. "구조적 연계성(structurally related)"이란 예컨대, 조성물에 함유된 시클로덱스트린 유도체의 치환체가 이에 비교되는 시클로덱스트린 유도체의 치환체와 실질적으로 동일한 것을 의미한다. 상기 장점의 예를 들면, 활성제 등 중성, 양이온성 또는 음이온성 분자를 안정화하는 복합 조성물의 개선된 능력을 포함할 수 있다.
"시클로덱스트린 유도체 조성물"은 특정 치환체에 대한 평균 치환도 ("ADS")를 가진 조성물이다. 시클로덱스트린 유도체 조성물은 각 유도체 종에 대해 특이적인 치환체의 치환도가 각각 상이한 복수의 시클로덱스트린 유도체를 포함하며, 이때의 특이적 치환체는 모두 동일하다.
본 발명의 조성물은 액상, 고체, 현탁액, 콜로이드, 펠릿, 비드, 입상체, 필름, 분말, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 스틱, 정제, 캡슐, 삼투체, 분산체, 에멀션, 패치 및 기타의 제형으로 할 수 있다.
어떤 구현예에서, SAE-CD 조성물은 다음의 식(1)으로 표현되는 수용성 시클로덱스트린 유도체를 포함한다:
Figure pct00004
식(I)
여기서, p는 4, 5 또는 6이며
R1은 독립적으로 -OH 또는 -SAE-T 중에서 선택되고;
SAE는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 -기이고, 적어도 하나의 SAE는 독립적으로, -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 -기, -O-(CH2)g-SO3 -기로서, 이때의 g는 2 내지 6 또는 2 내지 4 (예, -OCH2CH2CH2SO3 - 또는 -OCH2CH2CH2CH2SO3 -) 중에서 선택되며;
-T는 약제학적 허용가능한 양이온 중에서 독립적으로 선택되고, 이때의 양이온 그룹은 예컨대, H+, 알칼리금속 (예, Li+, N+, K+), 알칼리토금속 (예, Ca2 +, Mg+2), 암모늄 이온, 및 (C1-C6)-알킬아민, 피페리딘, 피라진, (C1-C6)-알칸올아민, 에틸렌디아민 및 (C4-C8)-시클로알칸올아민의 양이온 등의 아민 양이온을 포함하며, 단 적어도 하나의 R1은 수산기 성분이고, 적어도 하나의 R1은 -SAE-T이다.
유도체화된 시클로덱스트린 분자의 적어도 하나의 R1이 -SAE-T일 때, -SAE-T 성분 측면에서 치환도는 1 이상으로 이해된다. -SAE-는 술포알킬-(알킬술폰산)-에테르 성분을 뜻하며 -SAE- 성분은 별도의 언급이 없을 경우 양이온 (-T)을 함유하는 것으로 이해한다. 따라서 "SAE" 및 "-SAE-T"는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
SAE-CD 유도체의 예를 들면 다음과 같다:
SAEX-α-CD SAEX-β-CD SAEX-γ-CD
SEEX-α-CD SEEX-β-CD SEEX-γ-CD
SPEX-α-CD SPEX-β-CD SPEX-γ-CD
SBEX-α-CD SBEX-β-CD SBEX-γ-CD
SPtEX-α-CD SPtEX-β-CD SPtEX-γ-CD
SHEX-α-CD SHEX-β-CD SHEX-γ-CD
여기서, SEE는 술포에틸에테르이고, SPE는 술포프로필에테르, SBE는 술포부틸에테르, SPtE는 술포펜틸에테르이고, SHE는 술포헥실에테르이고, x는 평균치환도를 나타낸다. 이의 염 ("T" 양이온)이 존재하는 것으로 이해한다.
SAE-CD 조성물은 상이한 염 형태로 존재할 수 있는 음이온성 치환체를 통해 유도체화된 시클로덱스트린을 포함한다. 적절한 카운터 이온은 특별히 한정되지 않으나, 양이온성 유기원자나 분자 및 양이온성 무기원자나 분자를 포함한다. SAE-CD 조성물은 단일의 카운터 이온 또는 상이한 카운터 이온의 혼합물을 포함할 수 있다. 카운터 이온의 특성을 변경하여 SAE-CD 조성물의 특성을 변형할 수 있다. 예를 들면, 제1 염형 술포알킬에테르 시클로덱스트린은 상이한 제2 염형 술포알킬에테르 시클로덱스트린보다 수활성도 저하능력을 더 높일 수 있다. 마찬가지로, 1차 치환도를 갖는 술포알킬에테르 시클로덱스트린은 상이한 치환도를 갖는 제2 술포알킬에테르 시클로덱스트린보다 더 우수한 수활성도 저하능력을 가질 수 있다.
어떤 구현예에서, 술포알킬에테르 시클로덱스트린은 본 발명의 SAE-CD 조성물 제조에 이용되는 상응하는 시클로덱스트린보다 더 높은 수용해도를 갖는다. 예를 들어, 어떤 구현예에서, 비유도체화된 시클로덱스트린은 예컨대, 와커 바이오켐사 (Adrian, MI)나 기타의 공급처로부터 상용화되는 α,β,γ-시클로덱스트린 출발물질로 활용된다. 비유도체화된 시클로덱스트린은 본 발명의 SAE-CD 조성물과 비교시 제한된 수용해도를 갖는다. 예를 들어, 비유도체화된 α-CD, β-CD, γ-CD 는 각각 포화시 약 145g/L, 18.5g/L 및 232g/L의 수용해도를 갖는다.
수용해성 시클로덱스트린 유도체 조성물은 선택적으로 적절히 처리하여, 비유도체화된 시클로덱스트린 또는 기타의 오염물을 상당량 (예, 50% 이상) 제거한다.
상술한 바와 같이 "치환 전구체"는 "술포알킬화제"와 상호교환적으로 사용되며, 작용제(agent)를 일컫거나 또는, 술포알킬에테르 치환체를 이용하여 시클로덱스트린 수산기를 유도체화 하기에 적합한 반응조건과 상기 작용제의 조합을 뜻하기도 한다. 치환 전구체는 시클로덱스트린 분자에 존재하는 수산기의 산소 원자와 반응하여 -OH기를 술포알킬에테르기로 전환할 수 있다. 본 발명에서 사용하기 적합한 술포알킬화제는 특별히 한정되지 않으나, 알킬술톤 (예, 1,4-부탄술톤, 1,5-펜탄술톤, 1,3-프로판술톤 등)을 예로 들 수 있다.
여기서 "알킬렌" 및 "알킬"은 (예, -O-(C2-C6-알킬렌)SO3 -기 또는 알킬아민 양이온 내의) 선형, 고리형 및 분지쇄형의 포화 및 불포화 (예, 하나 이상의 이중결합을 가진), 2가 알킬렌기와 1가 알킬기를 각각 의미한다. 마찬가지로 "알칸올"은 수산기가 알킬 부분의 임의의 위치에 놓일 수 있는 알칸올기의 선형, 고리형 및 분지쇄형의 포화 및 불포화 알킬 성분을 포함한다. "시클로알칸올"은 비치환 또는 치환된 (예, 메틸이나 에틸에 의한) 고리형 알콜을 포함한다.
본 발명의 시클로덱스트린은 작용기, 작용기 내의 탄소수, 분자량, 염기성 시클로덱스트린에 존재하는 글루코피라노즈의 수, 및/또는 치환 패턴 등에 따라 상이한 치환도를 가질 수 있다. 또한, 작용기에 의한 시클로덱스트린의 유도체화 반응은 정확히 규정된 것은 아니나 적절한 제어방식으로 발생된다. 이 때문에, 치환도는 실질적으로 덱스트린당 평균 작용기수를 나타내는 수치값이며 (예들 들어, SBE7-β-CD는 덱스트린당 평균 치환도가 7이다). 따라서 평균 치환도 ("ADS")는 약 7이다. 또한, 시클로덱스트린에 함유된 수산기의 화학적 치환 위치는 헥소스 고리의 특정 수산기의 치환과 관련하여 변화할 수 있다. 이 때문에, 상이한 수산기의 치환은 유도체화된 시클로덱스트린 제조 과정에서 일어나기 쉽고 특정의 유도체화된 시클로덱스트린은 독점적이나 특이적인 것은 아니지만, 선호적인 치환 패턴을 갖게 된다. 상술한 바와 같이, 특정 유도체화된 시클로덱스트린 조성물의 분자량은 뱃치별로 다를 수 있다.
소정의 시클로덱스트린 유도체 조성물에서, 시클로덱스트린 유도체의 치환물은 동일할 수 있다. 예를 들어, SAE 성분은 시클로덱스트린 유도체 조성물 생성시, 각각 독립적으로 동일한 종류의 알킬렌 (알킬) 라디칼을 가질 수 있다. 이러한 예에서, SAE 부분의 알킬렌 라디칼은 시클로덱스트린 유도체 조성물 생성시, 각각 독립적으로 에틸, 프로필, 펜틸 또는 헥실일 수 있다.
시클로덱스트린 유도체 조성물에는 개별 치환도 (Individual Degree of Substitution, IDS)를 가진 다수의 개별 물질이 상대적인 비율로 분포되어 있다. 특정 조성물에 함유된 각 시클로덱스트린의 함량은 모세관 전기영동법으로 정량화할 수 있다. 분석방법 (하전된 시클로덱스트린 유도체의 모세관 전기영동 등)은 개별 시클로덱스트린 유도체의 함량이 단지 5% 이상인 조성물을 서로 구별하는데에 충분한 민감도를 갖는다.
시클로덱스트린 분자는 유도체화에 유리한 3v+6개의 수산기를 포함할 수 있으며, 여기서 v는 통상 약 4 내지 약 10이다. 예컨대 v=4 (α-CD)에서, "y" (치환도)는 1 내지 17의 범위이다. v=5 (β-CD)의 경우 "y" (치환도)는 1 내지 20일 수 있다. v=6 (γ-CD)는 "y" (치환도)가 1 내지 23이다. 일반적으로, "y"는 1 내지 3v+g, 1 내지 2v+g, 또는 1 내지 1v+g 의 정수이고 여기서 "g"는 0 내지 5의 정수이다.
치환도 ("DS")는 시클로덱스트린 분자에 부착된 술포알킬에테르 치환체의 갯수를 말한다. 다시 말하여 시크로덱스트린 1몰당 치환기의 몰수이다. 따라서 각 치환체는 개별 시클로덱스트린 유도체에 관하여 고유의 DS를 갖는다. 한 치환체의 평균 치환도 ("Average Degree of Substitution, ADS")는, 본 발명의 시클로덱스트린 유도체 조성물 내에 배분된 시클로덱스트린 유도체들과 관련하여 시클로덱스트린 1몰에 존재하는 치환체의 총수를 측정한 값이다. 따라서 SAE-CD는 (시클로덱스트린 분자당) 4의 ADS 값을 갖는다.
본 발명의 시클로덱스트린 유도체 조성물에는 상이한 개별 시클로덱스트린 유도체들 또는 분자들이 분포되어 있다. 더욱 구체적으로, SAE-CD 유도체 조성물은 복수종의 SAE-CD를 포함하며, 이들은 SAE 치환과 관련하여 특이적인 개별 치환도를 갖는다. 따라서, SAE4-CD 유도체 조성물의 SAE에 대한 ADS는 조성물에 함유된 개별 분자들의 집합이 갖는 개별 DS (IDS)값의 평균치를 나타낸다. 예를 들어, SAE5 .2-CD 조성물에는 다수의 SAEx-CD 분자들이 분포되어 있으며, 여기서 x (SAE 그룹의 DS)는 개별 시클로덱스트린 분자들과 관련하여 1 내지 10 또는 1 내지 11 범위이다. 그러나 SAE-CD 분자 집합의 경우 평균 x값이 (SAE 그룹의 ADS) 5.2 이다.
시클로덱스트린 유도체 조성물의 평균 치환도 ("ADS")는 다음의 식(I)에 따른 개별 치환도에 근거하여 계산할 수 있다:
Figure pct00005
여기서 "PAC(Peak Area Count)"는 피크면적값; "MT(Migration Time)"는 이동시간: 및 "SCA(Summation of Corrected Area)"는 보정면적의 합을 각각 나타낸다. 이들 값은 예컨대, 모세관 전기영동법 등으로 통해 얻을 수 있다. 보정면적은 PAC x MT 의 결과값이다. 개별 치환도 ("IDS")는 보정면적을 보정면적의 합으로 나눈 값이다 (IDS = (PAC x MT)/SCA].
SAE-CD 조성물에 존재하는 개별 시클로덱스트린 유도체들의 다양화는 착화 평형상수 K1 : 1 의 변화를 가져오며 이는 활성화제 등의 착물을 형성하는데 필요한 SAE-CD 조성물의 몰랄농도비에 영향을 미칠 수 있다. 평형상수는 또한 온도-의존적이거나 및/또는 pH-의존적일 수 있으며 따라서 SAE-CD 조성물 내의 활성화제 함량비는, 예컨대 생산, 보관, 수송, 사용 등의 과정에서 일어날 수 있는 온도 및/또는 pH의 변동시에도 활성화제가 가용성을 유지할 수 있도록 하는, 허용 범위 내의 값이 요구된다. 평형상수는 또한 기타의 부형제 (예, 완충제, 보존제, 항산화제)의 존재에 따라 달라질 수도 있다. 따라서, 활성화제에 대한 유도체화된 시클로덱스트린의 상대비는 상기 정의된 범위 안에서 변화하여 상술한 변수를 보상할 수 있다.
복합 조성물의 제조에 이용되는 SAE-CD 조성물은 독립적으로, 높은 ADS 내지 낮은 ADS를 가질 수 있다. 시클로덱스트린 유도체 조성물은 또한 넓거나 좁은 "구간(span)"을 가질 수 있으며, 이 구간은 SAE-CD 조성물 내에서 소정 치환도를 갖는 개별 물질의 갯수를 말한다. 예컨대, 단일의 특정 개별 치환도를 갖는 단일의 시클로덱스트린 유도체를 함유하는 시클로덱스트린 유도체 조성물은 1의 간격을 갖고, 이 경우 시클로덱스트린의 개별 치환도는 시클로덱스트린 유도체 조성물의 ADS와 동등하다. 예컨대, 1의 구간을 갖는 SAE-CD 유도체의 전기영동도는 치환도에 관하여 단 1개의 SAE-CD 종류만 가져야 한다. 2의 구간을 갖는 시클로덱스트린 유도체 조성물은 개별 치환도가 상이한 2종의 시클로덱스트린 유도체를 포함하며 이의 전기영동도는 상기와 같이 치환도가 상이한 2종의 시클로덱스트린 유도체를 가리킨다. 마찬가지로, 3의 구간을 갖는 시클로덱스트린 유도체 조성물은 각각 상이한 개별 치환도를 갖는 3종류의 시클로덱스트린 유도체를 포함한다. 본 발명의 복합 조성물은 2종 이상의 상이한 시클로덱스트린 유도체 조성물을 포함하며, 이들은 각각의 ADS를 갖기 때문에, 상기 복합 조성물의 구간은 적어도 4이며, 이는 각 출발물질인 시클로덱스트린 유도체 조성물이 적어도 2의 구간값을 갖는다는 것을 의미한다.
어떤 구현예에서, 시클로덱스트린 출발물질은 시클로덱스트린을 형성할 글루코피라노스 잔사물의 C-2 및 C-3 위치에 2차 수산기를 및 이 동일물의 C-6 위치에 1차 수산기를 각각 포함한다. 이들 수산기 부분은 치환 전구체에 의해 유도체화에 이용될 수 있다. 합성 방법에 따라, 치환체 부분은 이용될 수산기 위치에 무작위로 또는 다소 규칙적인 방식으로 분포될 수 있다. 어떤 구현예에서, 본 발명은 치환체 중 일부분만 C-6 위치에 있고 대부분의 치환체는 C-2 및/또는 C-3 위치에 존재하는 시클로덱스트린 유도체 분자들을 포함한다. 그 밖의 또다른 실시예에 있어서, 본 발명은 치환체 부분이 실질적으로 C-2, C-3 및 C-6 위치에 균일하게 분포되어 있는 시클로덱스트린 유도체 분자들을 포함한다.
본 발명의 복합 조성물은, 제1 방법, 즉, 비유도체화된 α-,β-,γ-시클로덱스트린의 직접 유도체화 반응법; 또는 제2 방법, 즉, 사전 제조된 시클로덱스트린 유도체의 추가적인 유도체화 반응법에 따라 제조할 수 있다.
하기의 실시예는 SAE-CD 조성물 제조를 위한 몇가지 방법에 대해 상세히 기술한다. 일반적으로, 알칼리성 수성 매질에 담긴 중성의 비유도체화된 시클로덱스트린 출발물질을 치환 전구체에 노출한다. 이 치환 전구체는 증량 방식으로 또는 주사 방식으로 첨가할 수 있으며 또한, 시클로덱스트린 출발물질을 경우에 따라 알칼리성 수성 매질에 선택적으로 노출하기 전, 노출 중 또는 노출 후에 첨가할 수도 있다. 소정의 pH값으로 유지하기 위해 필요하다면 또다른 알칼리성 물질 또는 완충물질을 더 가할 수도 있다. 유도체화 반응은 실온 내지 승온에서 실시할 수 있다. 유도체화 반응이 소정 수준까지 진행한 후, 경우에 따라, 산을 첨가하여 반응을 급랭처리한다. 이 결과로 나온 반응환경을 추가로 적절히 처리하여 (예, 용매 침전, 여과, 원심분리, 증발, 농축, 건조, 크로마토그래피, 투석, 및/또는 한외여과) 불필요한 물질을 제거하고 목표 조성물을 형성한다. 최종 처리후, 조성물은 고체, 액체, 반고체, 겔, 시럽, 페이스트, 분말, 응집체, 과립, 펠릿, 압축체, 재구성용 고체, 현탁물, 유리, 결정체, 비정질체, 입상체, 비드, 에멀션 또는 습윤체 등이 형태를 가질 수 있다.
본 발명은 술포알킬에테르 시클로덱스트린을 함유하고, 선택적으로, 미리 결정된 치환도를 갖는 SAE-CD 조성물의 제조방법을 제공하며, 이 방법은: 알칼리금속 수산화물의 존재하에, 비치환된 시클로덱스트린 출발물질 및 미리 결정된 치환도에 영향을 미치기에 충분한 양의 알킬술톤을 수성 매질 내에서 조합하고; 미반응 시클로덱스트린 잔사물이 0.5중량% 이하, 또는 0.1중량% 이하의 수준에 도달할 때까지, 약 pH 9 내지 11 범위에서 시클로덱스트린의 술포알킬화 반응을 수행하며; 상기 반응을 완료될 때까지 진행하면서 소정의 치환도를 달성하기에 충분한 양으로 또다른 수산화물을 첨가하고; 또한 상기 술톤 잔사물을 파괴하기 위해 또다른 수산화물을 첨가하는 단계들을 포함한다.
또다른 수산화물을 첨가하는 단계는, 수성 조생성물 (aqueous crude product)에 함유된 술톤 잔사의 농도가 20ppm 이하 또는 2ppm 이하로 감소하는 방식으로, 소정의 조건에서 (예, 첨가되는 수산화물의 양, 온도, 술톤 가수분해가 수행되는 기간 등) 소정량의 수산화물을 사용하여 행할 수 있다.
반응환경 또는 부분 정제된 수용액은 미반응된 술포알킬화제를 포함할 수 있다. 술포알킬화제는, 별도의 알칼리화제를 첨가하거나 또는 상기 작용제를 함유하는 용액을 가열함으로써 자체 분해할 수 있다. 과잉의 술포알킬화제를 분해하는 단계는, 혼합 완료후 반응환경에 존재하는 술포알킬화제의 양이 허용할 수 없는 수준일 경우에 필요하다. 술포알킬화제는 또한 별도의 알칼리화제를 첨가하거나 상기 작용제를 함유하는 용액을 가열함으로써 자체 분해할 수 있다.
분해 공정은 다음과 같이 수행될 수 있다: 적어도 6시간, 8시간 이상, 8시간 내지 12시간, 6시간 내지 72시간 또는 48시간 내지 72시간 동안 적어도 60℃, 60 내지 85℃, 60 내지 80℃, 또는 60 내지 95℃의 승온에 반응환경을 노출하며, 이에 따라 술포알킬화제가 자체 분해되고 또한 수성매질 내의 술포알킬화제가 제거되거나 또는 그의 양이 감소할 수 있다.
상술한 바와 같이 반응이 행해진 후, 술포알킬에테르 시클로덱스트린 함유의 수성 매질은 약 pH 7까지 중화처리하여 반응을 급랭처리한다. 이 용액에 물을 첨가하여 희석시켜 점도를 낮춘다. 이 과정은 특히 추후 정제처리가 있을 때 필요하다. 상기 정제공정은 특별히 한정되지 않으나, 염 (예, 수산화나트륨을 염기로 사용하는 경우는 NaCl) 및 기타 저분자량 부생성물 등의 반응부생성물을 제거하기 위해 한외여과 장치에서 수행되는 투석여과를 이용할 수 있다. 반응 생성물은 다시 한외여과법으로 농축할 수 있다. 반응 생성물의 용액을 활성탄으로 처리하여 색상을 개선하고, 미생물 허용량을 감소시키고, 또한 하나 이상의 약물분해 불순물을 제거할 수 있다. 반응 생성물을 동결건조, 분무건조 또는 진공 드럼 건조 등의 적절한 건조기술로 분리할 수 있다.
반응물은 먼저 수성 염기액, 대체로 수산화리튬, 수산화나트륨이나 수산화칼륨 등의 수산화물에 비치환 α-,β-, 또는 γ-시클로덱스트린 출발물질을 용해하여 준비할 수 있다. 이 염기는 촉매량 (예, 시클로덱스트린에 대해 1:1 미만의 몰비)으로 존재함으로써 미리 결정된 또는 소정의 치환도를 달성한다. 즉, 시클로덱스트린 분자에서 유도체화 될 각 수산기에 관하여 1몰 당량 이하의 양으로 존재한다. 시클로덱스트린은 온도가 상승하면 수성 용액에서의 용해성이 증가하므로, 염기와 시클로덱스트린을 함유한 수성 반응 혼합물을 약 50℃까지 승온시켜 완전 용해한다. 술포알킬화 반응이 행해지는 동안 계속 교반한다.
용해를 완료한 후, 알킬술톤을 첨가하여 술포알킬화 반응을 시작한다. 반응 중 첨가되는 알킬술톤의 총량은, 시클로덱스트린 양을 기준으로, 일반적으로 반응 완료시까지 필요한 화학량론적 이론량 보다 많다. 그 이유는 알킬술톤(alkyl sultone)의 일부가 반응 과정에서 가수분해하거나 및/또는 파괴/분해되기 때문으로, 이들은 술포알킬화 반응에 이용되지 않는다. 소정의 치환도를 위하여 사용되는 알킬술톤의 정확한 사용량은 반복적인 실험을 통해 결정할 수 있다. 반응을 완료할 때까지 필요한 알킬술톤을 전량, 반응 개시 전에 첨가할 수 있다. 반응계가 수성이므로 통상 반응은 약 50 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 반응을 100℃ 미만의 온도에서 수행할 수 있다면 특별한 가압장치를 이용하지 않아도 된다. 일반적으로 65 내지 95℃의 온도가 적합하다.
반응 초기에 (본원의 경우 pH-제어 단계라 함), pH값을 관측 및 이를 적어도 염기성 또는 pH 8 내지 11 범위로 유지하도록 주의를 기울인다. pH 관측은 표준 pH측정기를 이용하여 종래의 방식에 따라 행할 수 있다. pH 조정은, 수산화물 수용액 예컨대 10 내지 15% 용액을 첨가하여 행할 수 있다. 초기 pH-제어 단계에서, 용액에 잔존하는 미반응 시클로덱스트린의 양이 0.5중량% 이하 또는 0.1중량% 이하가 될 때까지 상기 미반응 시클로덱스트린을 반응시킨다. 시클로덱스트린은 소정의 치환도보다 낮은 수준으로 부분 치환됨으로써 사실상 전량 반응한다. 시클로덱스트린 출발물질의 잔사물에 관하여 0.5% 이하 또는 0.1% 이하의 종말점을 얻을 때까지, 상기 초기단계 동안 시클로덱스트린 잔사물을 예컨대 하기와 같이 HPLC을 통해 관측할 수 있다. 농축 수산화물을 반응 매질에 연속 첨가하거나 또는 점차 증량하면서 비연속적으로 첨가하여 pH값을 유지 및/또는 상승시킬 수 있다.
술포알킬화 반응 절차를 표준화 및 최적화할 경우, 원하는 치환도를 달성하는 한편 시클로덱스트린 잔사물의 양을 감소시키는 어떤 특정의 절차에서, 소정량의 반응물을 합류시켜 상기 절차가 종료될 때 이를 간단히 검사할 수 있으며 즉, 초기 pH-제어 단계를 수행하는 동안 또는 이 단계의 전 과정에 걸쳐 검사할 필요가 없다. 또한 시클로덱스트린 출발물질의 잔사물 (즉 미반응물)의 농도가 낮아진다. 하기의 표는 반응기에 충전된 부탄술톤의 양과 SAE-CD의 평균치환도 간의 관계를 나타낸다.
부탄술톤 충전물 (시클로덱스트린 1몰당 BS 당량 근사치) 형성된 SAE-CD의 소정 ADS 근사치
2 2
3 3
4 4
5 5
6 5 내지 5.5
7 5.5 내지 6.5
8 6.5 내지 7
9 7-8
12 8-9
반응 매질의 초기 pH는, 예컨대 초기 충전된 시클로덱스트린 출발물질과 염기가 결합한 후 및 알킬술톤을 첨가하기 전에는 11 이상일 수 있다. 알킬술톤을 첨가하고 반응을 시행하면 pH값이 급속히 떨어지므로 약 pH 8 내지 pH 11의 염기성을 유지하기 위해 염기를 첨가해야 한다.
pH 제어 단계에서 미반응 시클로덱스트린 잔사물의 농도가 소정의 수준, 예컨대, 0.5중량% 이하에 도달하면, 염기를 더 첨가하여 pH값을 11 이상, 예컨대 pH 12 이상으로 상승시킬 수 있으며, 따라서 반응이 완료되도록 유도한다. pH값이 12 이상이므로 반응이 적절한 속도로 진행할 수 있으며, 다만 상기 pH값은 미반응 알킬술톤이 시클로덱스트린과 반응하는 대신 급속히 가수분해될 정도로 높지는 않다. 상기 후자의 반응 단계에서, 시클로덱스트린 분자의 추가적인 치환은 미리 결정된 치환도를 달성할 때까지 계속된다. 반응 내내 첨가된 수산화물의 총량은 통상 요구되는 화학량론적 이론량에 알킬술톤 이용량의 10 내지 20몰% 을 더한 수준이다. 10 내지 20몰% 이상을 첨가하는 경우도 또한 적당하다. 상술한 바와 같이 반응 종말점은 HPLC로 검출할 수 있다. 적절한 온도는 65 내지 95℃이다. HPLC 장치는 보통 펄스 전류계형 검출법(PAD)에 따른 음이온교환용 분석 컬럼을 이용한다. 2-용매계 예컨대, 25mM (밀리몰)의 용매 A (수용성 수산화나트륨) 및 250mM의 수산화나트륨에 용해된 1M의 용매 B (질산나트륨)를 이용하여 구배처리함으로써 용리가 이루어진다.
술포알킬화 반응이 완료되고 시클로덱스트린 종말점이 하강하면, 또다른 수산화물을 첨가하여 술톤 잔사물을 파괴 및/또는 분해할 수 있다. 또다른 수산화물은 통상 시클로덱스트린에 대해 0.5 내지 3몰 당량의 양으로 첨가하며, 반응 매질은 65 내지 95℃에서 통상 6 내지 72시간 동안 계속 가열한다.
술톤 잔사물 분해후, 결과로 나온 초기 생성물을 적절히 처리하여 최종 생성물을 수득하며 이를 희석, 투석여과함으로써 저분자량 성분 예컨대, 염 등의 생성물을 제거 또는 그 양을 감소시키고, 농축하고, 탄소처리하고 또한, 수분 함량 측면에서 시클로덱스트린 출발물질의 10중량% 이하의 수준까지 건조한다.
pH값은 초기 관측에서, 술포알킬에테르 유도체화 반응이 실행될 때 약 pH 8 내지 11을 유지하는 것으로 확인되었다. 초기 단계에서, 수산화물을 첨가하여 술포알킬화 반응을 촉진하는 것은 단계식으로 이루어질 수 있다. 반응 pH값을 관측한 결과, 공급된 시클로덱스트린 출발물질 전량이 시클로덱스트린 분자당 최소 1개의 술포알킬 평균 치환도에 작용하는 수준까지 반응할 수 있도록, 반응을 제어할 수 있음이 확인된다. 따라서 공정이 시작되면 시클로덱스트린 반응물 전량이 소진되므로, 전체 화학량론적 양 또는 과량의 염기를 시클로덱스트린 및 알킬술톤과 반응시키고 이 반응에 대한 제어가 없는 공정에 따라 생산된 초기 생성물에 대하여, 초기 생성물내 시클로덱스트린 잔사물(미반응물)의 농도가 낮다. 시클로덱스트린 출발물질 전량이 부분적으로 반응한 후, 남은 수산화물을 첨가하여 반응을 완료시킬 수 있으며 술포알킬 치환이 원하는 치환도로 마감된다. 시클로덱스트린의 초기 충전량이 처음 pH-제어 단계에서 소진된 후에는, 수산화물 첨가율이 큰 영향을 미치지 않는다. 따라서 수산화물을 (예컨대 용액 상태로) 연속 또는 간헐적으로 첨가할 수 있다. 또한, 실행할 수 있는 반응 속도를 얻기 위해 반응 매질의 pH는 항상 12 이상으로 유지해야 한다.
초기 pH 제어는, 반응 혼합물로부터 특정 부생성물을 감소시킬 수 있는 방법을 제공한다. 예컨대, 술포알킬화 반응 결과 산이 생성되며 반응 진행에 따라 반응 혼합물의 pH가 감소하는 경향이 있다 (즉, 더욱 산성화된다). 한편으로, 반응 매질이 산성화 될 경우 반응이 천천히 느려지다가 중단되므로 상기 반응은 염기성을 유지한다. 따라서, 필요시 수산화물 수용액을 첨가하여 반응 매질의 pH를 8 이상으로 유지해야 한다. 다른 한편, pH가 소정 수준을 초과할 경우 즉 pH 12를 초과하면, 4-히드록시알킬술포네이트 및 비스-술포알킬에테르 등의 부생성물을 고농도로 생성할 수 있으며, 이 결과 알킬술톤 출발물질이 소비된다. 반응 용액의 pH를 관측하여 pH 8 내지 12, 또는 8 내지 11로 유지하면, 비교적 낮은 농도의 부생성물을 생성하면서 반응이 진행되며, 또한 이 부생성물을 함유한 비교적 깨끗한 반응 혼합물이 제공된다.
상기에서 "화학량론적으로 충분한" 양으로 공급되는 반응물이란, 문제의 시클로덱스트린을 소정의 치환도까지 완전히 유도체화 하는데 필요한 반응물의 양을 말한다. 본 명세서에서 "알칼리금속 수산화물"이란 LiOH, NaOH, KOH 등을 의미한다. 비경구식 투여에 적합한 생성물을 생성할 경우 NaOH를 사용할 수 있다.
저치환도 또는 고치환도의 필요 여부에 따라 소량 또는 다량의 알킬술톤을 이용함으로써 치환도를 조절할 수 있다. 일반적으로 달성할 수 있는 치환도는 평균 4.5 내지 7.5, 5.5 내지 7.5, 또는 6 내지 7.1이다.
상기 공정에 따른 초기 생성물, 예컨대, 알킬술톤 잔사물 분해 후 수득되는 생성물은, 염기를 초기에 전량 첨가하는 공정에 의해 생성된 생성물보다 시클로덱스트린 잔사물의 함량이 적다. 이는 본 발명의 또다른 장점이다. 본 발명의 공정에서 생성된 초기 생성물은 통상 0.5중량% 이하 또는 0.1중량% 이하의 시클로덱스트린 잔사물을 함유한다. 하기에 기술되는 바와 같이, 초기 생성물은 또한 알킬술톤 함량도 매우 적다는 장점이 있다.
일반적으로, 알킬술톤 잔사물의 분해 후 수득된 초기 생성물인 수성 덱스트린 용액을 한외여과로 정제하는데, 이는 초기 생성물을 반투과막과 접촉시켜 저분자량의 불순물이 막을 통과하게 하는 방법이다. 막을 통과한 불순물의 분자량은 막의 분자량 컷오프(cut-off)에 의존한다. 본 발명의 경우, 보통 상기 분자량 컷오프가 1,000 달톤 ("Da")인 막을 사용한다. 분자량 컷오프가 500 내지 2,000 Da, 500 내지 1,500 Da, 750 내지 1,250 Da, 900 내지 1,100 Da 또는 약 1,000 Da인 여과막을 이용하여 정용여과 및/또는 한외여과를 실시할 수 있다. 보유액에 존재하는 원하는 생성물을 추후 활성탄으로 처리하여 실질적으로 약물분해 불순물을 모두 제거한다. 초기 생성물인 시클로덱스트린 용액 (알킬술톤 잔사물 분해 후 및 정제 전에 수득된)에는 용액의 전체 중량에 대해 2ppm 이하, 1ppm 이하 또는 250ppb 이하의 알킬술톤 잔사물이 함유되므로 바람직하다. 상기 용액은 또한 알킬술톤 잔사물을 사실상 함유하지 않을 수도 있다.
이제 여과 등의 방법으로 활성탄을 제거하고 물을 증발시켜 (증류, 분무 건조, 동결건조 등을 통해) 실제로 이용할 최종 생성물을 분리할 수 있다. 본 발명에 따라 생성된 최종 생성물에는, 바람직하게 매우 낮은 함량, 예컨대, 최종 생성물의 건조 중량(즉, 10 중량% 이하의 물을 함유)에 대해 2ppm 이하, 1ppm 이하, 250ppb 이하의 알킬술톤 잔사물이 존재하거나 또는 실질적으로 전혀 존재하지 않는다. 250ppb 이하의 알킬술톤을 함유한 최종 생성물은 따라서 본 발명의 또다른 장점이 된다. 상술한 바와 같은 알칼리성 가수분해 처리, 예를 들어, 건조된 생성물 내의 미반응 술폰의 양을 2ppm 이하, 1ppm 이하 또는 250ppb 이하로 감소시키는데 충분한 조건하에 과량의 수산화물 용액을 첨가함으로써 술포알킬화 반응을 소정의 치환도로 종료하면, 알킬술톤 함량이 감소한다.
본 발명의 방법에 사용하기 적합한 활성탄은 인산염을 함유하지 않고, 분말이나 입상체 또는 이로부터 얻은 현탁액이나 슬러리 형태일 수 있다. 일반적으로 인산염-무함유 활성탄은, 인산을 사용하거나 이에 노출시켜 활성화한 탄소가 아닌 것을 말한다.
다양한 활성탄을 이용할 수 있다. 예를 들어, 노리트-아메리카즈는 현재 150가지 상이한 등급 및 종류의 활성탄을 DARCO®, HYDRODARCO®, NORIT®, BENTONORIT®, PETRODARCO® 및 SORBONORIT® 등의 제품명으로 시판하고 있다. 이들 탄소는 입자 크기, 응용분야, 활성처리 방법 및 용도 등이 상이하다. 예를 들어, 일부는 색 및/또는 향의 제거에 적합하며 또다른 종류는 단백질, 미네랄 및/또는 아미노산 성분을 제거하거나 투명한 용액을 얻는데 효과적이다.
본 발명의 방법에 적합한 활성탄은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어: 갈탄으로부터 얻은 스팀 활성탄인 DARCO® 4x12, 12x20 또는 20x40 입상체 (노리트 아메리카즈사, Amersfoort, NE); DARCO® S 51HF (갈탄 원료, 스팀 활성탄, 분체); 및 목재로부터 염화아연 활성처리로 얻은 분체 또는 입상체의 탄소인 SHIRASAGI® DC-32 (타케다 케미칼공업사, 오사카, JP) 등을 들 수 있다.
술포알킬에테르 시클로덱스트린 정제를 위한 공지기술에서 이용되는 것으로서 인산을 이용하여 활성화한 탄소는 본 발명에서는 사용하기 적절하지 않으며, 이러한 탄소로는 DARCO® KB-G, DARCO® KB-B 및 DARCO® KB-WJ, 또한 NORIT® CASP 및 NORIT® CNI 등이 있다.
활성탄의 충전비는 용액에 함유되는 SAE-CD, 색 형성제, 약물분해제 등의 양이나 농도, 또한 사용된 활성탄의 물성에 의존한다. 일반적으로, 활성탄에 대한 시클로덱스트린 중량비는 처리 사이클 1회당 5:1 내지 10:1, 6:1 내지 9:1, 7:1 내지 9:1, 8:1 내지 9:1, 8.3:1 내지 8.5:1, 8.4:1 내지 8.5:1, 또는 8.44:1 이다.
여기서 "처리 사이클" 이란 소정량의 시클로덱스트린 조성물과 소정량의 활성탄을 접촉시키는 것을 말한다. 처리 사이클은 단일 처리 또는 복수회의 관통 처리 (재순환성) 형태로 행해진다.
본원의 실시예는, SAE-CD 용액이나 처리환경에 존재하는 하나 이상의 약물분해 성분과 하나 이상의 색 형성제 성분을 제거함에 있어, 상이한 등급, 로트, 공급원 및 종류의 활성탄이 갖는 제거효율을 평가 및 상호 비교하는데 이용되는 절차들을 상세히 기술한다. 일반적으로, 처리환경이나 용액은 활성탄으로 처리하고 120분간 교반한다. 느슨한 입상체 또는 분체형 활성탄을 사용할 경우, 탄소 함유 액체를 여과 매질에 통과시켜 여과함으로써 이를 제거하여 투명한 용액을 얻을 수 있다.
여과막은 나일론, TEFLON®, PVDF 또는 기타의 적절한 재질을 포함할 수 있다. 여과막의 기공 크기는 SAE-CD 함유 용액으로부터 분리되는 물질의 입자크기나 분자량에 따라 적절히 변화시킬 수 있다.
본 발명의 실시예는 또한, 본 발명의 수성 반응환경에서 하나 이상의 분리 및/또는 정제를 수행하는 절차들에 대해 상세히 기술한다. 반응용액을 수성 용액으로 희석하고 이를 보유액의 용적을 실질적으로 지속 유지하는 정용여과법에 따라 처리한다. 정용여과는, 하나 이상의 불필요한 성분이 필터를 통과하는 반면 SAE-CD 조성물에 존재하는 대부분의 술포알킬에테르는 여액에 포함되지 않고 보유액에 그대로 남아있게 되는 방식으로, 1,000 Da 필터를 통해 행할 수 있다. 다음에, 보유액의 용적을 감소시켜 농축함으로써 한외여과를 행한다. 분자량 컷오프가 약 1,000 Da인 필터를 한외여과에 사용할 수 있다. 보유액은 SAE-CD를 포함하며, 이는 활성탄으로 처리할 수 있다.
하나 이상의 불필요한 성분은 특별히 한정되지 않으나, 저분자량 불순물 (예, 약 500 Da 이하의 분자량을 갖는 불순물), 수용해성 및/또는 수불용성 이온 (예, 염), 가수분해 술포알킬화제, 5-(히드록시메틸)-2-푸르알데히드, 미반응 시클로덱스트린 출발물질, 분해된 시클로덱스트린 (예, 미반응 시클로덱스트린, 부분반응한 시클로덱스트린 및/또는 SAE-CD로부터 형성된 분해물 및/또는 고리개방된 물질), 미반응 술포알킬화제 (예, 1,4-부탄술톤), 또한 이들의 조합물 등을 들 수 있다.
어떤 구현예에서, 본 발명의 조성물은 실질적으로 하나 이상의 약물분해제를 함유하지 않는다. 하나 이상의 약물분해제의 존재 여부는 특히, UV/가시광 ("UV/vis") 분광광도법에 따라 측정할 수 있다. 여기서 "약물분해제"는 수용액 내의 활성성분을 분해하는 물질, 성분 등을 의미한다. 어떤 구현예에서, 약물분해성 물질은 스펙트럼의 UV/가시광 영역에서 소정의 흡광율 예컨대, 245 내지 270nm 의 파장에서 최대 흡광율을 갖는다.
특별한 이론에 근거하지 않아도, 약물분해제, 물질 또는 성분은 하나 이상의 저분자량 물질 (예, 1,000 Da 이하의 분자량을 갖는 물질)을 포함하며, 반응 혼합물로부터의 부생성물 및/또는 분해 생성물에 특별히 한정되지는 않는다. 이와 같이, 약물분해성 물질은 특별히 한정되지 않으나, 글리코시드 성분, 고리개방된 시클로덱스트린 물질, 환원성 당, 글루코스 분해 생성물 (예, 3,4-디데옥시글루코존-3-엔, 2-푸르알데히드, 5-히드록시메틸-2-푸르알데히드 등과 같은 카르보닐-함유 분해물), 또한 이들의 조합물을 포함한다.
"착물화된" 는 "포접(clathrate) 또는 포집(inclusion) 착물의 일부가 되는"것을 말하며, 예컨대 "착물화된" 치료작용제는 술포알킬에테르 시클로덱스트린을 함유하는 포접 또는 포집 착물의 일부이다. "대부분" 이란 중량이나 몰 기준으로 50% 이상을 말한다. 따라서, 본 발명에 따른 제형은 50중량% 이상이 술포알킬에테르 시클로덱스트린과 착물화된 활성화제를 함유할 수 있다. 착물화 되는 활성화제의 실제 함유율은 특정의 시클로덱스트린과 특정의 활성화제 간 착물화 반응을 특징짓는 착물화 평형 결합상수에 따라 달라진다. 본 발명은 또한 활성화제가 시클로덱스트린과 착물을 형성하지 않는 구현예 또는 활성화제의 일부만 술포알킬에테르 시클로덱스트린과 착물을 형성하는 구현예를 포함한다. 술포알킬에테르 시클로덱스트린은 양전하 화합물과 하나 이상의 이온결합을 형성할 수 있다는 점에 유의한다. 이러한 이온 결합은, 포집 착물화 반응에 따라 양전하 화합물이 시클로덱스트린과 착물화 되는지 여부와 관계없이 일어날 수 있다.
다양한 용도 중에서, 본 발명의 SAE-CD 조성물은 각종 상이한 물질의 가용화 및/또는 안정화에 이용할 수 있으며, 또한 특정 응용분야의 제형을 제조하는 데에도 사용할 수 있다. 본 발명의 SAE-CD 조성물은 이 조성물에 함유된 기타 성분들의 용해도 향상 및/또는 화학적, 열화학적, 가수분해적 및/또는 광화학적 안정성 향상 등도 제공할 수 있다. 예를 들어, SAE-CD 조성물은 수성 매질에서 활성화제를 안정화하는데 사용할 수 있다. SAE-CD 조성물은 또한 수성 매질에서 활성화제의 용해도를 증가시키는데 이용할 수 있다.
본 발명의 SAE-CD 조성물은 하나 이상의 활성화제를 포함한다. 본 발명의 SAE-CD 조성물에 함유된 하나 이상의 활성화제는 광범위한 수용해도, 생체이용성 및 친수성을 갖는다. 본 발명이 특히 적절히 이용되는 활성화제는 수불용성, 낮은 수용해성, 다소 낮거나 중간 수준의 수용해성, 수용해성, 우수한 수용해성, 소수성 및/또는 친수성 등을 갖는 치료 작용제를 포함한다. 당업자라면, 조성물에 존재하는 하나 이상의 작용제가 상술한 활성화제 및 공지의 활성화제 중에서 독립적으로 선택할 수 있음을 이해할 것이다. 하나 이상의 활성화제가 술포알킬에테르 시클로덱스트린과 함께 착물을 형성하거나 또는 술포알킬에테르 시클로덱스트린과 이온결합을 형성할 필요는 없다.
활성화제는 일반적으로, 동물과 인간에게 계통적 또는 국소적 효과를 제공하는 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. 활성화제는 또한 농약, 제초제, 살충제, 항산화제, 식물 성장용 영양제, 살균제, 촉매, 화학 시약, 식품 생생성물, 영양소, 화장품, 비타민류, 불임 억제제, 임신 촉진제, 미생물, 향 발생제(flavoring), 감미제, 세정제, 약제학적 활성화제, 약제학적, 수의학적, 원예학적, 가정용, 식품, 주방용, 농업용, 화장품, 산업용, 정화용, 제과 및 향료 분야 등에 이용되는 기타의 화합물도 포함한다. 활성화제는 중성, 이온, 염, 염기성, 산성, 천연, 합성, 거울상 이성질체, 이성질체, 에난시오머 순수형, 라세미체, 수화물, 킬레이트, 유도체, 유사체 또는 기타의 일반 형태로 존재할 수 있다.
대표적인 약제학적 활성화제는 영양소 및 영양제, 혈액 작용제, 내분비계 및 대사 작용제, 심혈관 작용제, 신장 및 요생식기 작용제, 호흡기 작용제, 중추신경계 작용제, 위장제, 항진균제, 항염증제, 생물학적 및 면역학적 작용제, 피부학적 작용제, 안과용 작용제, 항신생물 작용제(antineoplastic agent), 및 진단학적 작용제 등을 포함한다. 상기 영양소 및 영양제의 예는, 미네랄, 트레이스 성분, 아미노산, 리포트로핀 작용제, 효소 및 킬레이트 작용제 등을 포함한다. 혈액 작용제의 예는, 혈액발생 작용제, 항혈소판 작용제, 항응집제, 쿠마린 및 인단디온 유도체, 응집제, 혈전 작용제, 항겸상 적혈구화 작용제, 중추신경제, 항혈우병 작용제, 지혈제, 혈장 증량제 및 헤민(hemin) 등을 포함한다. 내분비계 및 대사 작용제의 예는, 성 호르몬, 뇨-활성화제, 비포스포네이트, 항당뇨제, 글루코스 증강제, 코르티코스테로이드, 부신피질 스테로이드, 파라티로이드 호르몬, 티로이드 약물, 성장 호르몬, 뇌하수체 후엽 호르몬, 오크트레오티드 아세테이트, 이미글루세라제, 칼시토닌-살몬, 소듐 페닐부티레이트, 베타인 무수물, 시스테아민 비타르트레이트, 벤조산나트륨 및 소듐 페닐아세테이트, 브로모크립틴 메실레이트, 카베르골린(cabergoline), 통풍 치료제, 해독제 등을 포함한다. 본 발명의 SAE-CD 조성물과 함께 사용하기 적합한 항진균제는 특별히 한정되지 않으나, 포사코나졸, 보리코나졸, 클로트리마졸, 케토코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 테르코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸 및 미코나졸 등을 포함한다. 본 발명의 SAE-CD 조성물과 함께 사용하기 적합한 항정신병 작용제는 특별히 한정되지 않으나, 클로자핀, 프로클로르페라진, 할로페리돌, 티오리다진, 티오틱센, 리스페리돈, 트리플루오페라진 히드로클로라이드, 클로르프로마진, 아리피프라졸, 록사핀, 록시탄, 올란자핀, 쿠에티아핀 푸마레이트, 리스페리돈 및 지프라시돈 등을 포함한다.
심혈관 작용제의 예를 들면, 기억력 개선제, 항부정맥 제제, 칼슘채널 차단제, 혈관확장제, 항아드레너직 작용제/교감신경 차단제, 레닌 안지오텐신계 길항제, 항고혈압 복합제, 크롬친화성아세포종 제제, 응급 고혈압 치료제, 항고지질 치료제, 항고지질 복합제, 쇼크시 이용되는 혈압상승제, 칼륨 제거용 수지, 에데테이트 2나트륨, 심장마비 치료액, 동맥관개존증 치료제 및 자궁수축 억제제 등을 포함한다. 신장 및 요생식기 작용제의 예를 들면, 간질성 방광염 치료제, 셀룰로오스 인산나트륨, 성기능 개선제, 하세토히드록사믹산(aha), 비뇨생식기 세척제, 시스틴-결핍 제제, 비뇨기 알칼리화제, 비뇨기 산성화제, 항콜린성 약물, 비뇨기 콜린성 차단제, 고분자 인산염 결합제, 질 제제 및 이뇨제 등을 포함한다. 호흡기 작용제의 예를 들면, 기관지확장제, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 형성 억제제, 호흡기 흡입제제, 비강용 거제, 호흡기 효소, 폐 계면활성제, 항히스타민제, 항염증성 진해제, 및 거담제 등을 포함한다. 중추신경계 작용제의 예를 들면, CNS 자극제, 마약성 항제형 진통제, 마약성 항제-길항제형 진통제, 중추신경 진통제, 아세타미노펜, 살리실산염, 비마약성 진통제, 비스테로이드성 항염증제, 편두통 치료제, 항구토/항현기증제, 항불안제, 항우울제, 정신병 치료제, 콜린스테라제 억제제, 무-바르비투레이트 진정제 및 수면제, 무처방형 수면보조제, 바르비투레이트 진정제 및 수면제, 일반적인 마취제, 주사형 국소 마취제, 항경련제, 근육이완제, 항파킨슨 제제, 아데노신 인산염, 콜린형 근육자극제, 디술푸람, 금연제제, 리루졸, 히알루론산 유도체, 및 보툴리늄 독소 등을 포함한다. 위장용 약제의 예를 들면, H 파일로리 작용제, 히스타민 H2 길항제, 양성자펌프 억제제, 수크랄페이트, 프로스타글란딘, 안타시드, 위장용 항콜린제/항경련제, 메살라민, 오살라진 나트륨, 발살라지드 2나트륨, 술파살라진, 셀레콕시브, 인플릭시마브, 테가세로드 말레이트, 락사티브, 지사제, 복통 치료제, 리파제 저해재, GI 자극제, 소화효소, 위장 산성화제, 수양담즙 분비제, 담석 용해제, 구강 및 인후 제제, 전신 탈취제 및 항문직장 제제 등을 포함한다. 항감염성 제제의 예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린 및 관련 항생제, 카르바페넴, 모노박탐, 클로르암페니콜, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 테트라사이클린, 마크로라이드, 스펙티노마이신, 스트렙토그라민, 반코마이신, 옥살로디논, 린코사미드, 경구 및 비경구형 아미노글리코시드, 콜리스티메테이트 나트륨, 폴리마익신 b 설페이트, 바시트라신, 메트로니다졸, 술폰아미드, 니트로푸란, 메텐아민, 폴레이트 길항제, 항진균성 제제, 항말라리아제, 항결핵제, 아메바 살충제, 항바이러스제, 항레트로바이러스제, 나병 치료제, 항원충제, 구충제, 및 cdc 항감염성 제제 등을 포함한다. 생물학적 및 면역학적 작용제의 예를 들면, 면역글로불린, 단클론 항체, 항뱀독소, 활성 면역화제, 알러젠 추출물, 면역학적 제제, 항류마티스제 등을 포함한다. 피부질환계열 약제의 예를 들면, 국소용 항히스타민 제제, 국소용 항감염제, 항염증제, 항정신병제, 항-세보레익 제제, 아니카, 아스트린젠트, 클린저, 캡사이신, 분해제, 건조제, 효소 제제, 국소용 면역조절제, 각질분해제, 간 유도체 복합제, 국소용 마취제, 미녹시딜, 에플로니틴 히드로클로라이드, 광화학치료제, 안료 작용제, 국소용 포이즌 아이비 제제, 국소용 피리미딘 길항제, 피리티온 아연, 레티노이드, 렉시노이드, 옴치료제/이치료제, 상처 치유제, 완화제, 보호제, 자외선 차단제, 연고 및 로션의 베이스, 럽 및 리니먼트, 드레싱 및 과립, 기타의 생리학적 세정액 등을 포함한다. 안과용 약제의 예를 들면, 녹내장 치료제, 안만 세포 안정화제, 안과용 소독제, 안과용 광치료제, 안구용 윤활제, 인공눈물, 안과용 고삼투압 제제, 및 콘택트 렌즈 제품 등을 포함한다. 항신생물 약제의 예를 들면, 알킬화제, 항대사성 제제, 세포분열 억제제, 에피포도필로톡신, 항생제, 호르몬, 효소, 방사선약물, 백금 착물, 항트라센디온, 치환 우레아, 메틸히드라진 유도체, 이미다조테트라진 유도체, 세포보호제, dna 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 레티노이드, 렉시노이드, 단클론 항체, 단백질-티로신 키나제 저해제, 포르피머 나트륨, 미토탄(o, p'-ddd) 및 삼산화비소 등을 포함한다. 진단제의 예를 들면, 체내 진단 보조제, 체내 진단 생물학 제제, 및 방사선비투과성 작용제 등을 포함한다.
상기 열거된 활성화제는 이에 국한되는 것이 아니라, 본 발명의 범위에 속하는 다수의 구현예에서 예시를 목적으로 제시된다. 그외의 수많은 활성화제도 본 발명의 제형과 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 제형은 2개 이상의 상이한 활성화제를 전달하는데 이용할 수 있다. 특정의 활성화제를 조합하여 본 발명의 제형에 포함시킬 수도 있다. 이러한 활성화제 조합물은: 1) 제1 치료군에서 선택된 제1 약물 및 동일한 치료군에서 선택된 상이한 제2 약물; 2) 제1 치료군에서 선택된 제1 약물 및 상이한 치료군에서 선택된 상이한 제2 약물; 3) 제1형 생물학적 활성을 갖는 제1 약물 및 동일한 생물학적 활성을 갖는 상이한 제2 약물; 또한 4) 제1형 생물학적 활성을 갖는 제1 약물 및 제2형 생물학적 활성을 갖는 상이한 제2 약물을 포함한다. 활성화제의 조합물의 예가 본원에 개시되어 있다.
본 발명의 제형에 함유된 활성화제는 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 존재할 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 상기 개시된 화합물의 유도체로서, 여기에 함유된 활성화제를 필요할 경우 산 및/또는 염기와 반응시켜 개질하여 이온 결합쌍을 형성하는 것을 특징으로 하는 유도체를 말한다. 약제학적 수용가능한 염의 예를 들면, 종래의 무독성 염 또는 예컨대, 무독성 무기산이나 유기산으로부터 형성된 화합물의 4가 암모늄염을 포함한다. 적절한 무독성 염은 염산, 브롬산, 황산, 술폰산, 술팜산, 인산, 질산 및 당해 분야에서 공지된 그 밖의 산 등의 무기산으로부터 유래된 것을 포함한다. 아미노산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 주석산, 시트르산, 아스코르빈산, 파몬산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐초산, 글루타민산, 안식향산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이세티온산 및 당해 분야에서 공지된 그 밖의 산 등의 유기산을 이용하여 제조한 염도 포함된다. 본 발명과 함께 사용하기에 적절한 약제학적 수용가능한 염은 종래의 방법에 따라 염기성 기 또는 산성 기를 갖는 활성화제를 이용하여 제조할 수 있다. 적절한 부가염은 공지 문헌 Remington's Pharmaceutical Sciences (17th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1985)에 개시되어 있다. 이 문헌의 관련 내용을 본원에 참고로서 수록한다.
본 발명은 또한 활성화제를 안정화하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은: 술포알킬에테르 시클로덱스트린과 100ppm 이하의 인산염을 함유하는 SAE-CD 조성물을 제공하고, 이 때의 SAE-CD 조성물은, 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 300mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것이며; 또한 상기 SAE-CD 조성물을 활성화제와 조합하는 것을 포함한다.
하나 이상의 활성화제 및 술포알킬에테르 시클로덱스트린과 100ppm 이하의 인산염을 함유한 SAE-CD 조성물을 함께 포함하는 새로운 조성물이 무수 용액, 습윤 용액, 흡입형 조성물, 비경구형 조성물, 고용액, 고체 혼합물, 과립체, 겔, 및 당해 분야에 공지된 기타의 활성화제 조성물의 형태로 존재하도록, 상기 작용제 안정화 방법을 수행할 수 있다.
어떤 구현예에서, 활성화제 안정화 방법은, 하나 이상의 활성화제 및 술포알킬에테르 시클로덱스트린과 100ppm 이하의 인산염을 함유한 SAE-CD 조성물을 함께 포함하는 조성물이 약 80℃의 온도에서 약 120분간 유지된 후에, 약 2% 이하, 약 1.5% 이하, 약 1% 이하 또는 약 0.5% 이하의 약물분해 불순물을 제공한다.
마찬가지로 어떤 구현예에서, 활성제의 안정화 방법은, 하나 이상의 활성화제 및 술포알킬에테르 시클로덱스트린과 100ppm 이하의 인산염을 함유한 SAE-CD 조성물을 함께 포함하는 조성물이 약 80℃의 온도에서 약 120분간 유지된 후에, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상 또는 약 99.5% 이상의 활성화제를 제공한다.
일반적으로, SAE-CD는 활성화제를 안정화하는데 충분한 양으로 존재한다. 이 충분한 양은 약 0.1:1 내지 10:1, 약 0.5:1 내지 10:1, 약 0.8:1 내지 10:1 또는 약 1:1 내지 5:1 (SAE-CD:활성화제)의 몰비일 수 있다.
복합 조성물 내의 시클로덱스트린은 또다른 물질, 예컨대, 제형에 함유된 활성화제와 결합할 필요가 없다. 그러나, 시클로덱스트린이 이러한 물질과 결합할 경우, 상기 결합은 포집 착물화, 이온쌍 형성, 수소결합 및/또는 반데르 발스 상호작용 등의 결과로서 형성될 수 있다.
음이온 유도체화된 시클로덱스트린은 착물화하거나 산-이온성 작용제와 결합할 수 있다. 여기서, 산-이온성 작용제는 산의 존재하에 이온화되는 화합물을 의미한다. 산-이온화 작용제는 산에 노출시 또는 산성 매질에 존재할 때 이온화되는 적어도 하나의 산-이온성 작용기를 포함한다. 산-이온성 작용기의 예를 들면, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 4차 아민, 방향족 아민, 불포화 아민, 1차 티올, 2차 티올, 술포늄, 수산기, 에놀 및 화학 분야의 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함할 수 있다.
산-이온성 작용제가 비공유성 이온 결합에 의해 결합되는 정도와 포집 착물 형성 정도를 1H-NMR, 13C-NMR 또는 원편광 이색성 등의 방법을 이용하여, 또한 산-이온성 작용제와 음이온 유도체화된 시클로덱스트린에 관한 상 용해도 데이터를 분석하여 분광학적으로 측정할 수 있다. 당업자라면 이러한 종래의 방법을 이용하여 용액 내에서 일어나는 결합을 각각 정량적으로 산출하고, 이에 따라 비공유 이온결합이나 포집 착물 형성에 의해 선호적으로 생성되는 물질들 간의 결합 여부를 확인할 수 있다. 비공유 이온결합이 포집 착물 형성의 전반에 걸쳐 우세할 경우, 상 용해도 데이터가 위와 같은 조건에서 생성된 물질들 간의 현저한 결합을, 가리킨다고 해도 NMR이나 원평광 이색성 방법(circular dichroism)에 따라 측정된 포집 착물의 형성량은 감소할 것이다. 또한, 상 용해도 데이터로부터 결정된 산-이온성 작용제의 고유 용해도는 일반적으로 상기 조건에서 예측된 수준보다 클 것이다.
여기서 "비공유 이온결합"이란 음이온 물질과 양이온 물질 간에 형성된 결합을 가리킨다. 2개의 성분이 함께 염이나 이온쌍을 형성하는 것이 비공유 결합이다. 음이온 유도체화된 시클로덱스트린은 이온쌍의 음이온 부분을 제공하며 산-이온성 작용제는 동일한 이온쌍의 양이온 물질을 제공한다. 이러한 음이온 유도체화된 시클로덱스트린은 다가 물질이므로 SAE-CD는 하나 이상의 산-이온성 작용제나 아니면 양이온 작용제와 함께 이온쌍을 형성할 수 있다.
본 발명의 액상 제형은 재구성을 위해 고체 제형으로 전환할 수 있다. 재구성이 가능한 본 발명의 고체 조성물은 활성화제, 유도체화된 시클로덱스트린 및 선택적으로 하나 이상의 기타 약제학적 부형제를 포함한다. 재구성형 조성물은 수성 용액과 함께 재구성되어 보존용 액상 제형을 형성할 수 있다. 이 조성물은 고형의 유도체화된 시클로덱스트린과 활성화제 함유 고체 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적 부형제로 이루어진 혼합물 (포집 착물이 존재하지 않거나 극소량 존재하는)을 포함할 수 있으며, 이 조성물의 경우 대부분의 활성화제가 재구성 전에는 유도체화된 시클로덱스트린과 착물을 형성하지 않는 특징이 있다. 이와 별도로, 조성물은 유도체화된 시클로덱스트린 및 활성화제의 고체 혼합물을 포함할 수 있으며, 이 경우 대부분의 활성화제가 재구성 전에는 유도체화된 시클로덱스트린과 착물을 형성하는 특징이 있다. 재구성형 고체 조성물은 또한 유도체화된 시클로덱스트린과 활성화제를 포함하며, 이 경우 대부분 또는 전량의 활성화제가 유도체화된 시클로덱스트린과 착물을 형성하는 특징이 있다.
재구성형 고체 조성물은 다음 중 어느 하나의 공정에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 액상 제형을 1차 조제하고 이를 동결건조, 분무건조, 분무 동결건조, 용매 침전, 무균 분무건조, 초임계나 초임계에 가까운 유체를 활용한 각종 처리법, 또는 당업자에게 공지된 기타의 방법에 따라 처리함으로써 고체를 형성한다.
본 발명의 제형에 함유된 액상 비히클은 수성 액상 담체 (예, 물), 수성 알코올, 수성 유기용매, 비수성 액상 담체, 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 제형은 종래의 보존제, 소포제, 항산화제, 완충제, 산성화제, 알칼리화제, 벌크제, 착색제, 착물화 증강제, 냉동보관제, 전해질, 글루코스, 유화제, 오일, 가소제, 용해도 향상제, 안정화제, 삼투성 조절제, 향료, 감미제, 흡착제, 항접착제(antiadherent), 결합제, 희석제, 직타식(direct compression) 부형제, 붕해제, 유동화제(glidant), 윤활제, 혼탁제(opaquant), 광택제, 착물화제, 착향제(fragrance), 및 제형의 용도에 관하여 당업자에게 공지된 기타의 부형제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약제학적 부형제를 단독 또는 이의 조합물 형태로 포함할 수 있다.
여기서 "흡착제"는 물리적 또는 화학적 (화학흡착) 방법에 따라 표면에 분자들을 유지할 수 있는 작용제를 지칭한다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 분말이나 활성화된 목탄 및 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "알칼리화제"는 제품의 안정성을 위한 알칼리성 매질을 제공하는데 이용되는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 유기아민 베이스, 알칼리성 아미노산 및 트롤아민, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "산성화제"는 제품의 안정성을 위한 산성 매질을 제공하는데 이용되는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 아세트산, 아세트 아미노산, 시트르산, 푸마르산, 기타의 α-히드록시산, 염산, 아스코르빈산, 인산, 황산, 주석산, 질산, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "항접착제"는 제조 과정에서 타정기의 펀치나 다이 등에 고체 투약 제형의 성분이 부착되는 것을 방지하기 위한 작용제를 지칭한다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 스테아르산 마그네슘, 활석, 스테아르산 칼슘, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 수첨 식물성 오일, 광유, 스테아르산, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "결합제"는 고체 투약 제형내 분말 입자의 접착을 유도하는 물질을 지칭한다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리(비닐피롤리돈), 압축성 백당, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액상 글루코스, 메틸셀룰로오스, 포비돈(povidone), 프리젤라틴 전분, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
필요할 경우, 결합제는 또한 투약 제형에 함유될 수 있다. 이러한 결합제의 예를 들면, 아카시아, 트라가칸스, 젤라틴, 전분, 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 같은 셀룰로오스 물질, 알긴산 및 그의 염, 폴리에틸렌글리콜, 구아검, 다당류, 벤토나이트, 백당, 전환당, 폴록사머 (PLURONICTM F68, PLURONICTM F127), 콜라겐, 알부민, 젤라틴, 비수성 용매에 용해된 셀룰로오스, 이들의 조합물, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다. 이밖의 결합제로서 또한, 폴리프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 공중합체, 폴리에틸렌 에스테르, 폴리에틸렌 소르비탄 에스테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 이들의 조합물, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 종래의 보존제는 적어도 미생물의 양이 증가하는 속도를 감소시키는데 이용되는 화합물이지만, 오염 후에도 미생물량을 지속 유지하거나 이를 감소시킬 수 있다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 염화 벤즈알코늄, 염화 벤즈에토늄, 벤조산, 벤질 알코올, 염화 세틸피리디늄, 클로로부탄올, 페놀, 펜틸에틸 알코올, 질산 페닐수은, 아세트산 페닐수은, 티메로살, 메타크레졸, 염화 미리스틸감마 피콜리늄, 벤조산칼륨, 소르빈산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산 나트륨, 소르빈산, 티몰(thymol), 및 메틸, 에틸, 프로필이나 부틸 파라벤, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다. 일부의 보존제는 시클로덱스트린 유도체와 상호반응하므로 보존 효율이 떨어질 수도 있음을 이해해야 한다. 그럼에도 불구하고, 보존제 선택 및 보존제와 시클로덱스트린 유도체의 농도를 조정하면, 적절히 보존된 제형을 확인할 수 있다.
여기서 "희석제" 또는 "충전제"란 액상 또는 고체 투약 형태로 제조시 원하는 벌크성, 유동성 및 압축성을 얻기 위해 충전제로 사용되는 불활성 물질을 지칭한다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 액상 비히클 (예, 물, 알코올, 용매 등), 인산 2염기칼슘, 카올린, 락토오스, 덱스트로스, 탄산마그네슘, 슈크로스, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 분말형 셀룰로오스, 침강성 탄산칼슘, 소르비톨, 전분, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "직타식 부형제"는 압축 고형 투약 제형에 사용되는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 인산 2염기칼슘, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "항산화제"는 산화 저해를 위한 작용제를 지칭하며 산화성 공정에 따라 제조물의 품질이 열화되는 것을 막기 위해 사용된다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 아세톤, 메타중아황산 칼륨, 아황산칼륨, 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미테이트, 시트르산, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르빈산 나트륨, 시트르산 나트륨, 황화나트륨, 아황산나트륨, 중아황산나트륨, 포름알데히드 나트륨 술폭실산염, 티오글리콜산, EDTA, 펜테테이트, 메타중아황산 나트륨, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "완충제"는 희석 또는 산이나 알칼리 첨가시 pH 변화를 방지하기 위해 사용되는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 아세트산, 아세트산나트륨, 아디프산, 벤조산, 벤조산나트륨, 붕산, 붕산나트륨, 시트르산, 글리신, 말레산, 인산 1염기나트륨, 인산 2염기나트륨, 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄 술폰산, 락트산, 주석산, 메타인산칼륨, 인산칼륨, 아세트산 1염기나트륨, 중탄산나트륨, 트리스, 주석산나트륨, 시트르산나트륨 무수물 및 2수화물, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
착물화 증강제를 본 발명의 제형에 첨가할 수 있다. 이 작용제가 존재하면, 시클로덱스트린/활성화제의 상대비가 변화할 수 있다. 착물화 증강제는 활성화제와 시클로덱스트린의 착물화 반응을 향상시키는 화합물 또는 복수의 화합물을 말한다. 적절한 착물화 증강제는 하나 이상의 약리학적 불활성 수용해형 고분자, 히드록시산, 또한 통상적으로 특정의 작용제와 시클로덱스트린의 착물화 반응을 개선하기 위하여, 보존 제형에 이용되는 기타의 유기 화합물을 포함할 수 있다.
친수성 고분자는 착물화-증강, 용해도-향상 및/또는 수분 활성의 감소를 위해 사용되는 작용제로서, CD계 보존제를 함유한 제형의 효능을 개선할 수 있다. 로프트슨(Loftsson)은 시클로덱스트린의 효능 및/또는 특성을 개선하기 위해 시클로덱스트린 (비유도체화 또는 유도체화된)과 조합하여 사용하기에 적합한 다수의 고분자를 소개하였다. 적절한 고분자는 다음과 같은 공지 문헌에 개시되어 있다: Pharmazie 56:746 (2001); Int. J. Pharm 212:29 (2001); 시클로덱스트린: 기초연구에서 시판까지, 10회 국제 시클로덱스트린 심포지엄, Ann Arbor, MI, US, May 21-24, p.10-15 (2000); PCT 국제공개 제 WO 99/42111호; Pharmazie 53:733 (1998); Pharm. Technol. Eur. 9:26 (1997); J. Pharm. Sci. 85:1017 (1996); 유럽특허 출원 제 0,579,435호; Proc. 9회 국제 시클로덱스트린 심포지엄, 산티아고 데 콤포스텔라, ES, May 31-June 3, 1998, pp.261-264 (1999); S.T.P. Pharma Sciences 9:237 (1999); Amer, Chem. Soc. Symposium Series 737 (다당류 적용분야): 24-45 (1999); Pharma. Res. 15:1696 (1998); Drug. Dev. Ind. Pharm. 24:365 (1998); Int. J. Pharm. 163:115 (1998); Book of Abstracts, 216회 Amer. Chem. Soc. Nat'l Meeting, Boston, Aug. 23-27 CELL-016 (1998); J. Controlled Release 44:95 (1997); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37:119 (1996); Proc. 23회 생활성제의 제어방출에 관한 국제 심포지엄 453-454 (1996); Drug. Dev. Ind. Pharm. 22:401 (1996); Proc. 8회 국제 시클로덱스트린 심포지엄, 부다페스트, HU, Mar. 31-Apr. 2, 1996, pp. 373-376 (1996); Pharma. Sci. 2:277 (1996); Eur. J. Pharm. Sci 4S:S144 (1996); 3rd Eur. Congress of Pharma. Sci. 에딘버러, 스코틀랜드, UK, Sep. 15-17, 1996; Pharmazie 51:39 (1996); Eur. J. Pharma. Sci. 4S:S143 (1996); 미국특허 제 5,472,954호 및 제 5,324,718호; Int. J. Pharm. 126:73 (1995); 논문 요약서, Amer. Chem. Soc. 209:33-CELL (1995); Eur. J. Pharm. Sci. 2:297 (1994); Pharm. Res. 11:S225 (1994); Int. J. Pharm. 104:181 (1994); 또한 Int. J. Pharm. 110:169 (1994) 등이 있으며 이들의 내용 전반을 본원에 참고로서 수록한다.
기타의 적절한 고분자는 약제학 제형 분야에 널리 공지되고 통상적으로 이용되는 부형제이며 공지 문헌에 기술되어 있다. 이러한 공지문헌은, 예컨대: Reminton's Pharmaceutical Sciences, 18판, pp. 291-294, A.R. Gennaro (편집), Mack 출판사, 이스턴, PA. (1990); A. Martin et al., Physical Pharmacy. 의약품 과학의 물리화학적 원리, 3판, pp. 592-638 (Lea & Febinger, 필라델피아, PA (1983); A.T. Florence et al., 의약품의 약리화학적 원리, 2판, pp. 281-334, MacMillan Press, 런던, UK (1988) 등을 포함하며 이들의 내용 전반을 본원에 참고로서 수록한다. 그 밖에도 적절한 고분자로서 수용성 천연 고분자, 수용성 반합성 고분자 (예, 셀룰로오스의 수용성 유도체) 및 수용성 합성 고분자 등을 포함한다. 천연 고분자는 이뉼린, 펙틴, 알기닌 유도체 (예, 알긴산 나트륨) 및 한천 등의 다당류, 또한 카제인 및 젤라틴 등의 폴리펩티드 등이 있다. 반합성 고분자는 메틸셀룰로오스 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 같은 이들의 복합에테르, 히드록시에틸-에틸셀룰로오스와 히드록시프로필메틸셀룰로오스 같은 이들의 또다른 복합에테르, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 카르복시메틸셀룰로오스와 이의 염, 특히, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등을 포함한다. 합성 고분자는 폴리옥시에틸렌 유도체 (폴리에틸렌 글리콜) 및 폴리비닐 유도체 (폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리스티렌 술포네이트), 또한 아크릴산의 다양한 고분자 (예, 카르보머) 등을 포함한다. 그 밖에 본원에 열거하지 않았으나 수분 용해도, 약제학적 수용가능성 및 약리학적 불활성 등의 기준을 만족하는 자연, 반합성 및 합성 고분자도 위와 마찬가지로 본 발명의 범위에 속하는 것으로 본다.
여기서, 착향제는 휘발성이 상대적으로 큰 물질 또는 복수의 물질의 조합물로서 검출가능한 향, 냄새 또는 향취를 발산한다. 이러한 착향제의 예를 들면, 미국 식품의약청에서 안전성을 승인한 물질들을 포함한다.
여기서 "유동화제"는 고체물의 유동성을 향상하기 위해 고체 투약 제형에 사용되는 작용제를 지칭한다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 콜로이드성 실리카, 콘스타치, 활석, 규산칼슘, 규산마그네슘, 콜로이드성 실리콘, 인산 3염기칼슘, 실리콘 하이드로겔, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "윤활제"는 압축시 마찰을 저감하기 위해 고체 투약 제형에 사용되는 물질을 지칭한다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 활석, 광유, 스테아르산, 스테아르산아연, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "혼탁제"는 코팅물에 혼탁성을 제공하기 위해 사용되는 화합물을 지칭한다. 혼탁제는 단독으로 또는 착색제와 함께 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 이산화티탄, 활석, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "광택제"는 고체 투약 제형에 미적인 외관을 부여하기 위해 사용되는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 카르바나 왁스, 화이트 왁스, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "붕해제"는 보다 쉽게 분산 또는 용해될 수 있는 소형 입자로 고체물의 붕괴를 촉진하기 위해 고체 투약 제형에 사용되는 화합물을 지칭한다. 이러한 붕해제는, 비제한적인 예로서, 옥수수전분이나 감자전분 같은 전분, 사전에 젤라틴화 및 개질된 전분, 감미제, 점토, 벤토나이트, 미세결정성 셀룰로오스 (예, AVICEL®), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 알긴산, 알긴산나트륨, 셀룰로오스 폴라크릴린 칼륨 (예, AMBERLITE®), 알긴산염, 글리콜산나트륨 전분, 검, 한천, 구아검, 로커스트빈, 카라야, 펙틴, 트라가칸스, 크로스포비돈, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "안정화제"는 작용제의 치료활성을 감소시키는 물리적, 화학적 또는 생화학적 공정에 대항하여 치료제를 안정화하는데 사용되는 화합물을 지칭한다. 적절한 안정화제는, 비제한적인 예로서, 알부민, 시알릭산, 크레아티닌, 글리신 및 기타 아미노산, 나이아신아미드, 아세틸트립폰산 나트륨, 산화아연, 슈크로스, 글루코스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 카프릴산나트륨, 사카린나트륨, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "삼투성 조절제"는 액상 제형의 삼투성을 조정하는데 이용할 수 있는 화합물 또는 복수의 화합물을 지칭한다. 적절한 삼투성 조절제는 글리신, 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 염화나트륨, 황산나트륨, 소르비톨, 트레할로스, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다. 하나의 실시예에서, 액상 제형의 삼투성은 혈액이나 혈장의 삼투성에 근사한 값이다.
여기서 "소포제"는 액상 제형의 표면에 형성되는 발포량을 감소시키거나 이를 방지하는 화합물 또는 복수의 화합물을 지칭한다. 적절한 소포제는 디메티콘, 시메티콘, 옥토시놀, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "벌크제"는 고체 생성물에 벌크성을 더하거나 및/또는 동결건조시 제형의 성질을 조절하는데 조력할 수 있는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 덱스트란, 트리하로스, 슈크로스, 폴리비닐피롤리돈, 락톤, 이노시톨, 소르비톨, 디메틸술폭시드, 글리세롤, 알부민, 칼슘 락토비오네이트, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "냉동보존제"는 동결건조 동안 활성 치료제의 물리적 화학적 분해를 방지하기 위한 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 디메틸 술폭시드, 글리세롤, 트레할로스, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
여기서 "유화제" 또는 "유화 작용제"는 외부 상 안에 있는 내부 상의 액적을 안정화할 목적으로 에멀션에 함유된 하나 이상의 상 성분들에 첨가되는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은, 비제한적인 예로서, 레시틴, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 스테아릴 알코올, 틸록사폴, 트라가칸스, 크산탄검, 아카시아, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 콜레스테롤, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 옥톡시놀, 올레일 알코올, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌글리콜 모노스테아레리트, 황산라우릴나트륨, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
용해도 향상제를 본 발명의 제형에 첨가할 수 있다. 용해도 향상제는 액상 제형에 들어있는 활성화제의 용해도를 개선하는 화합물이나 복수의 화합물을 지칭한다. 상기 작용제가 존재하면, 시클로덱스트린/활성화제의 비율을 변화시킬 수 있다. 적절한 용해도 향상제는 하나 이상의 유기용매, 세제, 비누, 계면활성제, 또한 특정 작용제의 용해도를 개선하기 위해 비경구식 제형에 통상적으로 이용되는 기타의 유기 화합물을 포함한다.
적절한 유기 용매는 예컨대 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴록소머, 또한 당업자에게 공지된 기타의 물질을 포함한다.
본 발명의 SAE-CD 조성물을 포함하는 제형은, 오일 (예, 고정유, 피넛오일, 참기름, 옥수수 오일, 올리브 오일 등), 지방산 (예, 올레익산, 스테아르산, 이소스테아르산 등), 지방산 에스테르 (예, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트 등), 지방산 글리세라이드, 아세틸화 지방산 글리세라이드, 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 SAE-CD 조성물을 함유하는 제형은 또한 알코올 (예, 에탄올, 이소-프로판올, 헥사데실 알코올, 글리세롤, 프로필렌글리콜 등), 글리세롤 케탈 (에, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 등), 에테르 (예, 폴리(에틸렌글리콜)450, 등), 석유 탄화수소 (예, 광유, 페트롤라툼 등), 물, 계면활성제, 현탁제, 유화 작용제, 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
약제학적 제형에 종래적으로 사용되는 화합물은 다양한 기능 또는 목적을 달성하는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에서 지칭하는 화합물을 1회만 언급하거나 한가지 이상의 용어로 정의할 때, 그 목적이나 기능이 명시된 목적 또는 기능에 국한되지 않는 것으로 해석한다.
본 발명의 SAE-CD 조성물을 함유하는 제형은 또한 생물학적 염, 염화나트륨, 염화칼륨, 및 기타의 전해액을 포함할 수 있다.
일부의 활성화제는 산화적 분해가 일어나기 때문에, 본 발명의 액상 제형은 실질적으로 산소를 함유하지 않는다. 예컨대, 액상 제형이 담긴 용기의 상부 공간은 불활성 기체 (예, 질소, 아르곤, 이산화탄소 등)를 이용하여 청소함으로써, 또는 액상 제형을 관통하는 불활성 기체를 기포화 함으로써, 무산소 환경으로 만든다. 즉, 산소가 존재하지 않거나 산소의 양이 감소하도록 할 수 있다. 장기 보관시, 산화성 분해가 일어날 활성화제가 함유된 액상 제형은 산소 무함유 또는 저산소 환경에 보관할 수 있다. 제형으로부터 산소를 제거하여 호기성 미생물에 대한 제형의 보존성을 향상하고; 반면에 제형에 산소를 첨가하여 혐기성 미생물에 대한 보존성을 개선한다.
본 명세서에서 "약제학적으로 허용가능한" 이란, 적절한 이점/위험의 비율에 비례하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타의 문제나 합병증 없이, 엄격한 의학 규정의 범위 내에서 인간 및 동물의 조직과 적절히 접촉 이용될 수 있는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 의미한다.
"환자" 또는 "대상" 이란 포유류 예컨대 고양이, 개, 생쥐, 기니아픽, 말, 태아소, 양, 인간외 또는 인간 등을 포함한 온혈 동물을 지칭한다.
본 발명의 제형은 유효량의 활성화제를 포함한다. "유효량"이란 필요하거나 바람직한 반응을 유도하기에 충분한 활성화제의 양이나 용량, 다시 말하면, 대상에 투여시 적절한 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양을 말한다.
본 발명의 조성물은 재구성형 고체, 정제, 캡슐, 필, 트로체, 패치, 삼투기구, 스틱, 좌약, 임플란트, 검, 발포성 조성물, 주사액, 안액 또는 비강액, 흡입식 분말이나 용액 등의 투약 형태로 된 제형에 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 활성화제와 SAE-CD 조성물을 포함하는 액상 제형을 제조하는 방법을 제공하며, 이때의 SAE-CD 조성물은 술포알킬에테르 시클로덱스트린과 100ppm 이하의 인산염을 함유한다. 첫번째 방법은: SAE-CD 조성물을 함유하는 제1 수성 용액을 형성하고; 하나 이상의 활성화제를 함유하는 제2 용액 또는 현탁액을 형성하며; 상기 제1 및 제2 용액을 혼합하여 액상 제형을 제조하는 것이다. 이와 유사한 두번째 방법은, 제2 용액을 제조하지 않고 제1 용액에 하나 이상의 활성화제를 직접 첨가하는 것을 포함한다. 세번째 방법은 하나 이상의 활성화제를 함유한 용액/현탁액에 직접 SAE-CD 조성물을 첨가하는 것을 포함한다. 또한 네번째 방법은, 분말 또는 입자형 SAE-CD 조성물에 하나 이상의 활성화제를 함유한 용액을 첨가하는 것을 포함한다. 다섯번째 방법은 분말 또는 입자형 SAE-CD 조성물에 직접 하나 이상의 활성화제를 첨가한 뒤 이 혼합물을 제2 용액에 첨가하는 것을 포함한다. 여섯번째 방법은 상술한 방법 중 어느 하나에 따라 액상 제형을 제조한 뒤 동결건조, 분무건조, 무균성 분무건조, 분무 동결건조, 무용매 침전, 초임계 또는 초임계에 가까운 유체를 이용한 방법, 또는 재구성 분말을 제조하는 분야에서 공지된 기타의 방법에 따라 고체 물질을 분리하는 것을 포함한다.
액상 제형을 제조하는 방법에 관한 구체적인 예를 들면: 1) 기공의 크기가 0.1 ㎛ 이상인 여과 매질을 이용하여 제형을 멸균 여과하는 것을 더 포함하는 방법; 2) 자외선 조사나 고압처리로 제형을 멸균하는 방법; 3) 용액으로부터 고체 물질을 분리하는 것을 포함하는 방법; 4) 용액에 용해되어 있거나 또는 접촉된 표면상의 산소를 실질적으로 모두 제거하는 방식으로, 용액에 질소나 아르곤 기타 약제학적으로 수용가능한 불활성 기체를 통과시키는 방법 등을 포함한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 활성화제, SAE-CD 조성물 및, 선택적으로, 적어도 하나의 약제학적 부형제를 포함하는 재구성할 수 있는 고체형 약제학적 조성물을 제공한다. 이 조성물을 수성 용액과 함께 재구성하여 보존형 액상 제형을 형성하면, 이 제형을 대상에 대해 주사, 주입, 국소투여, 흡입 또는 경구적으로 투여할 수 있다.
재구성 고체형 약제학적 조성물의 구체적인 예를 들면: 1) SAE-CD 조성물, 또한 하나 이상의 활성화제 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적 부형제를 함유한 고체 물질의 혼합물을 포함하는 것으로서, 이 활성화제의 대부분은 재구성 전에는 술포알킬에테르 시클로덱스트린과 착물을 형성하지 않는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물; 및/또는 2) SAE-CD 조성물과 하나 이상의 활성화제로 된 고체 혼합물을 포함하는 것으로서, 이 활성화제의 대부분은 재구성 전에 술포알킬에테르 시클로덱스트린과 착물을 형성하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물을 약제학적 투약 형태, 약제학적 조성물 또는 그 밖에 각 물질의 조합물 형태로 이용할 수 있다. SAE-CD 조성물은 또한, 비제한적인 예로서, 분석시약, 식품 및 화장품 보조제 및/또는 첨가제, 환경정화제 등으로 이용할 수 있다.
하기와 같은 구체적인 실시예를 통하여, 당해 분야의 기술자라면 규정외 실험 등을 실시하지 않고도 본원 발명을 실행할 수 있다. 상술한 내용은, 본 발명에 따른 분자물, 조성물 및 제형 등을 제조하는 절차에 대해 상세히 기술한 하기 실시예를 참조하면 더 구체적으로 이해할 수 있을 것이다. 본 실시예에 나와 있는 참고 문헌은 예시를 목적으로 한다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않으며 본 발명의 다수 구현예 중 일부만을 예시하는 것이다.
실시예
실시예 1
단일 분포 프로파일을 갖는 SBE2 .0-β-CD 조성물의 제조
다음과 같은 절차에 따라, 즉, 알칼리성 수성 매질에 용해되어 있는 비유도체화된 β-CD 출발물질을 SBE 전구체를 이용하여 유도체화 하여 평균 치환도가 2인 SBE-β-CD를 형성함으로써 SBE2-β-CD 조성물을 제조하였다. 비유도체화된 β-CD을 6.5 당량의 3.6N NaOH 수용액에 용해하고, 이를 50℃까지 가열하고, 완전히 용해될 때까지 교반했다. 반응 온도를 다시 70 내지 75℃로 상승시켰다. 2 당량의 술포알킬화제 (1,4-부탄술톤)을 20분에 걸쳐 상기 조제물에 첨가했다. 첨가된 술포알킬화제의 총 당량은 SAE-CD 생성물의 치환도와 비례했다. pH값을 4시간 동안 관측한 결과 12 이하로 저하되지 않음을 확인하였다. 2.7 당량의 3.5M NaOH를 다시 가하고 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/2 정도). 7M HCl을 이용하여 용액을 pH 6.5 내지 7.5 정도로 중화처리한 후 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 1000 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 다시 활성탄 (0.12g 활성탄/g 시클로덱스트린)을 처리하고, 0.22㎛ 필터에 통과시켜 여과한 후 중화시켰다 (pH 6.5-7). 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 백색 고체 형태의 SBE2 .0-β-CD을 수득했다.
실시예 2
단일 분포 프로파일을 갖는 SBE3 .1-β-CD 조성물의 제조
다음과 같은 절차에 따라, 즉, 알칼리성 수성 매질에 용해되어 있는 비유도체화된 β-CD 출발물질을 SBE 전구체를 이용하여 유도체화 하여 SBE-β-CD를 형성함으로써 SBE3 ,1-β-CD 조성물을 제조하였다. 비유도체화된 β-CD을 6.5 당량의 3.6N NaOH 수용액에 용해하고, 이를 50℃까지 가열하고, 완전히 용해될 때까지 교반했다. 반응 온도를 다시 70 내지 75℃로 상승시켰다. 3 당량의 1,4-부탄술톤을 15분에 걸쳐 상기 조제물에 첨가했다. 첨가된 물질의 총 당량은 최종 생성물의 치환도와 비례했다. pH값을 처음 4시간 동안 관측한 결과 12 이하로 저하되지 않음을 확인하였다. 2.7 당량의 3.5M NaOH를 다시 가하고 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/2 정도). 7M HCl을 이용하여 용액을 pH 6.5 내지 7.5 정도로 중화처리한 후 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 1000 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 다시 탄소 (0.12g 탄소/g 시클로덱스트린)을 처리하고, 0.22㎛ 필터에 통과시켜 여과한 후 중화시켰다 (pH 6.5-7). 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 백색 고체 형태의 SBE3,1-β-CD을 수득했다.
실시예 3
단일 분포 프로파일을 갖는 SBE4 .1-β-CD 조성물의 제조
다음과 같은 절차에 따라, 즉, 알칼리성 수성 매질에 용해되어 있는 비유도체화된 β-CD 출발물질을 SBE 전구체를 이용하여 유도체화 하여 SBE-β-CD를 형성함으로써 SBE4 .1-β-CD 조성물을 제조하였다. 비유도체화된 β-CD을 6.5 당량의 3.6N NaOH 수용액에 용해하고, 이를 50℃까지 가열하고, 완전히 용해될 때까지 교반했다. 완전 용해한 후, 반응 온도를 다시 70 내지 75℃로 상승시켰다. 4 당량의 1,4-부탄술톤을 20분에 걸쳐 상기 조제물에 첨가했다. 첨가된 물질의 총 당량은 최종 생성물의 치환도와 비례했다. pH값을 처음 4시간 동안 관측한 결과 12 이하로 저하되지 않음을 확인하였다. 2.7 당량의 3.5M NaOH를 다시 가하고 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/2 정도). 7M HCl을 이용하여 용액을 pH 6.5 내지 7.5 정도로 중화처리한 후 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 1000 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 다시 탄소 (0.12g 탄소/g 시클로덱스트린)을 처리하고, 0.22㎛ 필터에 통과시켜 여과한 후 중화시켰다 (pH 6.5-7.5). 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 백색 고체 형태의 SBE4 ,1-β-CD을 수득했다.
실시예 4
단일 분포 프로파일을 갖는 SBE4 .7-β-CD 조성물의 제조
다음과 같은 절차에 따라, 즉, 알칼리성 수성 매질에 용해되어 있는 비유도체화된 β-CD 출발물질을 SBE 전구체를 이용하여 유도체화 하여 SBE-β-CD를 형성함으로써 SBE4 .7-β-CD 조성물을 제조하였다. 비유도체화된 β-CD을 11 당량의 3.8N NaOH 수용액에 용해하고, 이를 가열하고, 완전히 용해될 때까지 교반했다. 완전히 용해된 후, 반응 온도를 다시 70 내지 80℃로 상승시켰다. 6 당량의 1,4-부탄술톤을 20분에 걸쳐 상기 조제물에 첨가했다. pH값을 처음 4시간 동안 관측한 결과 13 이하로 저하되지 않음을 확인하였다. 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/2 정도). 8.4M HCl을 이용하여 용액을 pH 6.5 내지 7.5 정도로 중화처리한 후 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 1000 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 0.22㎛ 필터에 통과시켜 여과한 후 중화시켰다 (pH 6.5-7.5). 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 백색 고체 형태의 SBE4 ,7-β-CD을 수득했다.
실시예 5
단일 분포 프로파일을 갖는 SBE6 .2-β-CD 조성물의 제조
다음과 같은 절차에 따라, 즉, 알칼리성 수성 매질에 용해되어 있는 비유도체화된 β-CD 출발물질을 SBE 전구체를 이용하여 유도체화 하여 SBE-β-CD를 형성함으로써 SBE6 .2-β-CD 조성물을 제조하였다. 비유도체화된 β-CD을 11 당량의 3.7N NaOH 수용액에 용해하고, 이를 50℃까지 가열하고, 완전히 용해될 때까지 교반했다. 완전히 용해된 후, 반응 온도를 다시 70 내지 75℃로 상승시켰다. 6.8 당량의 1,4-부탄술톤을 35분에 걸쳐 상기 조제물에 첨가했다. pH값을 처음 4시간 동안 관측한 결과 12.9 이하로 저하되지 않음을 확인하였다. 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/2 정도). 7M HCl을 이용하여 용액을 pH 6.5 내지 7.5 정도로 중화처리한 후 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 1000 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 활성탄 (0.12g 활성탄/g 시클로덱스트린)으로 처리하고 0.22㎛ 필터에 통과시켜 여과한 후 중화시켰다 (pH 6.5-7). 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 백색 고체 형태의 SBE6 .2-β-CD을 수득했다.
실시예 6
단일 분포 프로파일을 갖는 SBE6 .8-β-CD 조성물의 제조
다음과 같은 절차에 따라, 즉, 알칼리성 수성 매질에 용해되어 있는 비유도체화된 β-CD 출발물질을 SBE 전구체를 이용하여 유도체화 하여 SBE-β-CD를 형성함으로써 SBE6 .8-β-CD 조성물을 제조하였다. 비유도체화된 β-CD을 6.5 당량의 3.7N NaOH 수용액에 용해하고, 이를 50℃까지 가열하고, 완전히 용해될 때까지 교반했다. 완전히 용해된 후, 반응 온도를 다시 70 내지 75℃로 상승시켰다. 다음, 8.7 당량의 1,4-부탄술톤을 40분에 걸쳐 상기 조제물에 첨가했다. pH값을 처음 4시간 동안 관측한 결과 8.6 이하로 저하되지 않음을 확인하였다. 다시, 4.4 당량의 3.9M NaOH를 가하고 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/2 정도). 7M HCl을 이용하여 용액을 pH 6.5 내지 7.5 정도로 중화처리한 후 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 1000 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 탄소 (0.12g 탄소/g 시클로덱스트린)로 처리하고 0.22㎛ 필터에 통과시켜 여과한 후 중화시켰다 (pH 6.5-7). 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 백색 고체 형태의 SBE6 .8-β-CD을 수득했다.
실시예 7
단일 분포 프로파일을 갖는 SBE4 .2-γ-CD 조성물의 제조
다음과 같은 절차에 따라, 즉, 알칼리성 수성 매질에 용해되어 있는 비유도체화된 γ-CD 출발물질을 SBE 전구체를 이용하여 유도체화 하여 SBE-γ-CD를 형성함으로써 SBE4 .2-γ-CD 조성물을 제조하였다. 비유도체화된 γ-CD을 6.5 당량의 3.9N NaOH 수용액에 용해하고, 이를 70℃까지 가열하고, 완전히 용해될 때까지 교반했다. 완전히 용해된 후, 반응 온도를 다시 70 내지 75℃로 상승시켰다. 다음, 4.2 당량의 1,4-부탄술톤을 110분에 걸쳐 상기 조제물에 첨가했다. pH값을 처음 4시간 동안 관측한 결과 12.6 이하로 저하되지 않음을 확인하였다. 다시, 4.2 당량의 6.3M NaOH를 가하고 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/3 정도). 이 용액을 다시 탄소 (0.07g 탄소/g 시클로덱스트린)로 처리하고, 2.5M HCl을 이용하여 pH 6 내지 6.5 정도로 중화처리한 후 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 650 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 0.22㎛ 필터에 통과시켜 여과한 후 중화시켰다 (pH 6-6.5). 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 백색 고체 형태의 SBE4 .2-γ-CD을 수득했다.
실시예 8
단일 분포 프로파일을 갖는 SBE4 .8-γ-CD 조성물의 제조
다음과 같은 절차에 따라, 즉, 알칼리성 수성 매질에 용해되어 있는 비유도체화된 γ-CD 출발물질을 SBE 전구체를 이용하여 유도체화 하여 SBE-γ-CD를 형성함으로써 SBE4 .8-γ-CD 조성물을 제조하였다. 비유도체화된 γ-CD을 6.5 당량의 4N NaOH 수용액에 용해하고, 이를 70℃까지 가열하고, 완전히 용해될 때까지 교반했다. 완전히 용해된 후, 반응 온도를 다시 70 내지 75℃로 상승시켰다. 다음, 4.5 당량의 1,4-부탄술톤을 103분에 걸쳐 상기 조제물에 첨가했다. pH값을 처음 4시간 동안 관측한 결과 12.4 이하로 저하되지 않음을 확인하였다. 다시, 4.3 당량의 6.3M NaOH를 가하고 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/3 정도). 이 용액을 다시 탄소 (0.11g 탄소/g 시클로덱스트린)로 처리하고, 2.5M HCl을 이용하여 pH 6 내지 6.5 정도로 중화처리한 후 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 650 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 0.22㎛ 필터에 통과시켜 여과한 뒤 중화처리했다 (pH 6-6.5). 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 백색 고체 형태의 SBE4 .8-γ-CD을 수득했다.
실시예 9
단일 분포 프로파일을 갖는 SBE5 .8-γ-CD 조성물의 제조
다음과 같은 절차에 따라, 즉, 알칼리성 수성 매질에 용해되어 있는 비유도체화된 γ-CD 출발물질을 SBE 전구체를 이용하여 유도체화 하여 SBE-γ-CD를 형성함으로써 SBE5 .8-γ-CD 조성물을 제조하였다. 비유도체화된 γ-CD을 6.5 당량의 4N NaOH 수용액에 용해하고, 이를 70℃까지 가열하고, 완전히 용해될 때까지 교반했다. 완전히 용해된 후, 반응 온도를 다시 70 내지 75℃로 상승시켰다. 다음, 5.8 당량의 1,4-부탄술톤을 77분에 걸쳐 상기 조제물에 첨가했다. pH값을 처음 4시간 동안 관측한 결과 11.5 이하로 저하되지 않음을 확인하였다. 다시, 4 당량의 6.3M NaOH를 가하고 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/3 정도). 이 용액을 다시 2.5M HCl을 이용하여 pH 7 내지 7.25 정도로 중화처리한 후, 활성탄 (0.08g 활성탄/g 시클로덱스트린)으로 처리하고 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 500 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 0.22㎛ 필터에 통과시켰다. 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 백색 고체 형태의 SBE5 .8-γ-CD을 수득했다.
실시예 10
단일 분포 프로파일을 갖는 SBE6 .1-γ-CD 조성물의 제조
다음과 같은 절차에 따라, 즉, 알칼리성 수성 매질에 용해되어 있는 비유도체화된 γ-CD 출발물질을 SBE 전구체를 이용하여 유도체화 하여 SBE-γ-CD를 형성함으로써 SBE6 .1-γ-CD 조성물을 제조하였다. 비유도체화된 γ-CD을 실온에서 6.2 당량의 4N NaOH 수용액에 용해하고 완전히 용해될 때까지 교반했다. 다음, 6.5 당량의 1,4-부탄술톤을 상기 조제물에 첨가했다. pH값을 처음 4시간 동안 관측한 결과 11 이하로 저하되지 않음을 확인하였다. 다시, 3.8 당량의 6.3M NaOH를 가하고 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 이 용액을 4.9M HCl을 이용하여 pH 6 내지 6.5 정도로 중화처리한 후, 활성탄 (0.08g 활성탄/g 시클로덱스트린)으로 처리하고 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 500 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 중화처리하고 (pH 6-6.5) 다시 0.22㎛ 필터에 통과시켰다. 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 백색 고체 형태의 SBE6 .1-γ-CD을 수득했다.
실시예 11
이중 분포 프로파일을 갖고 AP-ADS가 4.6인 SBE-β-CD 조성물의 제조
β-시클로덱스트린을 6.5 당량의 3.6N NaOH 에 용해하여 본 실시예의 이중 SBE-β-CD (AP-ADS 4.6)을 제조하였다. 이 용액을 70 내지 75℃에서 30분 동안 6.5 당량의 1,4-부탄술톤 및 4.4 당량의 4.2N NaOH의 교반 혼합물에 첨가했다. 다시, 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각 및 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/2 정도). 이 용액을 다시 7.3M HCl을 이용하여 pH 6.5 내지 7.5 정도로 중화처리한 후 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 1000 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 탄소 (0.12g 탄소/g 시클로덱스트린)로 처리하고 0.22㎛ 필터에 통과시켜 여과한 후 중화시켰다 (pH 6-7). 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 AP-ADS가 4.62인 백색 고체 형태의 이중 SBE-β-CD을 수득했다.
실시예 12
이중 분포 프로파일을 갖고 AP-ADS가 6.6인 SBE-β-CD 조성물의 제조
β-시클로덱스트린을 12.6 당량의 3.7N NaOH 에 용해하여 본 실시예의 이중 SBE-β-CD (AP-ADS 6.6)을 제조하였다. 이 용액을 70 내지 75℃에서 30분 동안 6.5 당량의 1,4-부탄술톤에 교반 첨가했다. 다시, 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각 및 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/2 정도). 이 용액을 다시 7.3M HCl을 이용하여 pH 6.5 내지 7.5 정도로 중화처리한 후 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 1000 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 탄소 (0.12g 탄소/g 시클로덱스트린)로 처리하고 0.22㎛ 필터에 통과시켜 여과한 후 중화시켰다 (pH 6-7). 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 AP-ADS가 6.6인 백색 고체 형태의 이중 SBE-β-CD을 수득했다.
실시예 13
이중 분포 프로파일을 갖고 AP-ADS가 6.9인 SBE-β-CD 조성물의 제조
β-시클로덱스트린을 10.9 당량의 3.8N NaOH 에 용해하여 본 실시예의 이중 SBE-β-CD (AP-ADS 6.9)을 제조하였다. 이 용액을 70 내지 75℃에서 65분 동안 6.5 당량의 1,4-부탄술톤에 교반 첨가했다. 다시, 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각 및 탄소 (0.12g 탄소/g 시클로덱스트린)로 처리했다. 이 용액을 여과 및 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/20 정도). 이 용액을 다시 8.25M HCl을 이용하여 pH 6 내지 7 정도로 중화처리한 후 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 650 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 AP-ADS가 6.9인 백색 고체 형태의 이중 SBE-β-CD을 수득했다.
실시예 14
이중 분포 프로파일을 갖고 AP-ADS가 3.8인 SBE-γ-CD 조성물의 제조
γ-시클로덱스트린을 12.5 당량의 3.7N NaOH 에 용해하여 본 실시예의 이중 SBE-γ-CD (AP-ADS 3.8)을 제조하였다. 이 용액을 65 내지 72℃에서 30분 동안 4.25 당량의 1,4-부탄술톤에 교반 첨가했다. 다시, 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각한 후 8.9M HCl을 이용하여 pH 6.5 내지 7.5로 중화시켰다. 이 용액을 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/2 정도). 이 용액을 다시 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 1000 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 탄소 (0.12g 탄소/g 시클로덱스트린)로 처리하고 0.22㎛ 필터에 통과시켜 여과한 후 중화시켰다 (pH 6-7). 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 AP-ADS가 3.8인 백색 고체 형태의 이중 SBE-γ-CD을 수득했다.
실시예 15
이중 분포 프로파일을 갖고 AP-ADS가 6.5인 SBE-γ-CD 조성물의 제조
γ-시클로덱스트린을 12.5 당량의 3.7N NaOH 에 용해하여 본 실시예의 이중 SBE-γ-CD (AP-ADS 6.5)을 제조하였다. 이 용액을 67 내지 74℃에서 35분 동안 6.5 당량의 1,4-부탄술톤에 교반 첨가했다. 다시, 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각한 후 8.5 M HCl을 이용하여 pH 6.5 내지 7.5로 중화시켰다. 이 용액을 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/2 정도). 이 용액을 다시 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 1000 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 탄소 (0.12g 탄소/g 시클로덱스트린)로 처리하고 0.22㎛ 필터에 통과시켜 여과한 후 중화시켰다 (pH 6-7). 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 AP-ADS가 6.5인 백색 고체 형태의 이중 SBE-γ-CD을 수득했다.
실시예 16
이중 분포 프로파일을 갖고 AP-ADS가 6.9인 SBE-γ-CD 조성물의 제조
γ-시클로덱스트린을 12.5 당량의 3.7N NaOH 에 용해하여 본 실시예의 이중 SBE-γ-CD (AP-ADS 6.9)을 제조하였다. 이 용액을 66 내지 73℃에서 38분 동안 10 당량의 1,4-부탄술톤에 교반 첨가했다. 다시, 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행시켰다. 반응 혼합물을 냉각한 후 8.5 M HCl을 이용하여 pH 6.5 내지 7.5로 중화시켰다. 이 용액을 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/2 정도). 이 용액을 다시 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 1000 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 탄소 (0.12g 탄소/g 시클로덱스트린)로 처리하고 0.22㎛ 필터에 통과시켜 여과한 후 중화시켰다 (pH 6-7). 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 AP-ADS가 6.9인 백색 고체 형태의 이중 SBE-γ-CD을 수득했다.
실시예 17
활성화제의 용해도 측정
각종 술포알킬에테르 시클로덱스트린 조성물이 약제학적 활성화제에 미치는 가용화 효과를 다음과 같이 비교 평가했다. 선택된 시클로덱스트린이 함유된 0.04M 원액을 정제수를 이용하여 조제했다. 용액의 투명도는 육안검사로 또는 장비를 이용하여 측정했다. 투명한 용액은 육안 검사시 적어도 깨끗했다. 각 약제학적 활성화제를 각각 2회 시험한 후 2mL 또는 4mL의 SAE-CD 수용액과 조합했다.
약제학적 활성화제은 무게측정시 예상 용해도를 초과하는 양이었으며 이를 TEFLON®-내부코팅된 나사캡 유리병에 넣었다. 이 활성화제의 양은 적어도 3mg/mL 이었다. 각각의 유리병에 적정량의 시클로덱스트린 용액 (2mL 또는 4mL)을 담았다. 유리병을 강하게 교반 및 초음파 처리하여 유체를 이용한 고체 습윤처리를 돕는다. 이 유리병을 랩 쿼크(lab quake) 또는 롤러 믹서에 담아 평형화 처리하였다. 주기적으로 유리병을 육안 검사하여 고체가 적절히 습윤처리되었는지 유체와 접촉하고 있는지 확인하였다. 유리병에 담긴 유체를 주기적으로 샘플링하여 용액에 함유된 약제학적 활성화제의 농도를 측정했다. 시료는 24시간 주기로 측정했다.
활성화제의 용해도를 측정하기 위해, 유리병에서 1mL의 용액을 청정분리( decant)한 다음, 필요하면 원심분리하여 유리병의 시료를 추출했다. 분리한 상청액을 다시 0.22㎛ 주사기필터를 이용하여 여과한 후 이동상을 이용하여 표준 곡선 안의 적정 농도까지 희석했다. 다시, HPLC를 이용하여 시료를 분석함으로써 가용화된 약물 유도체의 농도를 결정했다.
실시예 18
수분 함량 측정
다음과 같은 절차를 실시하여 시클로덱스트린의 수분 함량을 평가했다. 측정은, 브린크맨 칼-피셔 전기량계 (Brinkman Instruments Co., IL)을 이용하여 각각 250mg의 대상물에 대해 2회 반복 실시했다. 소정량(중량)의 고체 시클로덱스트린을 칼-피셔 전기량계에 가하고 시료내 총 수분량을 측정한다. 시료에 존재하는 수분의 총량을 고체의 백분율로 전환하여 시료의 수분 함량을 백분율로 표시한다.
실시예 19
모세관 전기영동을 이용한 분석
다음과 같은 절차를 실시하여 모세관 전기영동에 따라 SAE-CD 유도체 조성물을 분석하였다. UV 흡수 검출기가 탑재된 벡맨 P/ACE 2210 모세관 전기영동 장치 (Beckman instruments, Inc., Fullereton, CA)를 이용하여 SBE-β-CD 및 SBE-γ-CD 유도체 용액을 분석했다. 30mM 벤조산 및 100mM TRIS (트리스-히드록시메틸-아미노메탄올)로 이루어지고 pH 조절된 유동 완충액을 충전한 융해실리카 모세관 (내경 50㎛, 총길이 57cm, 및 유효길이 50cm)을 이용하여 25℃에서 분리작업을 행했다.
모세관에 주입하기 앞서서 물, 0.01N NaOH 및 유동 완충액의 순서로 세정처리했다. 검출기를 214nm으로 조정했다. 전압은 30kV이었다. 시료를 가압 주사식으로 도입하였다: 0.5psi에서 20초간.
실시예 20
β-CD 또는 γ-CD 대신 α-CD를 이용하는 것을 제외하고, 단일 분포 프로파일을 가진 α-CD 유도체 조성물을 상술한 실시예 1 내지 10 또는 기타의 공지 방법에 따라 제조할 수 있다. 다음과 같은 방법, 즉, 알칼리성 수성 매질에 용해한 α-시클로덱스트린을 SBE 전구체를 이용하여 유도체화 함으로써 본 실시예의 SBE-α-CD을 제조한다. 상기 α-CD을 NaOH 수용액에 용해하고, 70℃로 가열한 후 완전히 용해될 때까지 교반했다. 완전 용해 후, 반응 온도를 다시 70 내지 75℃로 상승시켰다. 다음, 1,4-부탄술톤을 30분에 걸쳐 상기 조제물에 첨가했다. pH값을 처음 4시간 동안 관측하고 다시 70℃에서 추가로 적어도 16시간 동안 반응을 더 진행했다. 반응 혼합물을 냉각하고 물에 희석하였다 (총 반응 체적의 1/3 정도). 이 용액을 다시 활성탄 (0.07g 활성탄/g 시클로덱스트린)으로 처리하고, HCl을 이용하여 pH 6 내지 6.5 정도로 중화처리한 후 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과했다. 650 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제했다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 0.22㎛ 필터에 통과시키고 중화처리했다 (pH 6-6.5). 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 백색 고체 형태의 SBE-α-CD을 수득했다.
실시예 21
이중 분포 프로파일을 가진 복합 조성물의 제조
상술한 바와 같이 제조된, 단일 또는 이중 분포 파일을 가진 시클로덱스트린 유도체 조성물을 수성 알칼리성 액체 매질에 담는다. 치환 전구체를 용기에 담긴 선택적인 알칼리성 액체 매질에 넣는다. 시클로덱스트린 유도체 조성물이 함유된 알칼리성 매질을 상기 치환 전구체 함유 매질에 점적형, 부분 첨가형, 반연속 또는 연속 방식으로 첨가하며, 이때의 첨가 시간, 온도 및 pH값은 이중 또는 삼중 분포 프로파일의 복합 조성물을 함유한 반응환경을 구성하기에 적합한 값으로 한다. 예컨대, 유도체화된 조성물이 포함된 용해물을 적어도 30분간 상기 치환 전구체에 가한다. pH값을 처음 4시간 동안 관측하고 반응을 70℃에서 추후 16시간 동안 더 진행시킨다. 반응 혼합물을 냉각 및 물에 희석한다 (총 반응 체적의 1/3 정도). 선택적으로, 복합 조성물을 정제하여 불필요한 성분을 제거하거나 및/또는 필요한 성분을 더 추가한다. 예를 들어, 용액을 탄소 (0.07g 탄소/g 시클로덱스트린)로 처리하고, HCl을 이용하여 pH 6.5 내지 7.5로 중화처리한 후 0.45㎛ 필터에 통과시켜 여과한다. 650 MWCO 막을 이용하는 한외여과로 용액을 정제한다. 모세관 전기영동법으로 한외여과 종말점을 측정한 결과, 여액 안에는 4-히드록시부탄-1-술폰산 및/또는 비스(4-술포부틸)에테르 2나트륨이 실질적으로 존재하지 않았다. 또한 삼투법에 의하면 투과시료에는 이온이 거의 또는 전혀 존재하지 않았다. 이 용액을 0.22㎛ 필터에 통과시키고 중화처리한다 (pH 6-6.5). 결과로 나온 용액을 30mmHg 감압하에 50 내지 60℃에서 회전 증발법에 따라 대체로 50% 용액이 될 때까지 농축하였다. 이 용액을 동결건조하여 백색 고체 형태의 SBE-α-CD을 수득했다.
실시예 22
SBE6 .6-β-CD 합성
다음과 같은 절차에 따라, 즉, 알칼리성 수성 매질에 용해되어 있는 β-CD를 SBE 전구체를 이용하여 유도체화 함으로써 SBE6 .6-β-CD를 합성 제조하였다. 61.8kg의 수산화나트륨을 433kg의 물에 가하여 12.5중량%의 알칼리성 수산화나트륨 용액을 제조했다. 반응기 내용물을 40 내지 50℃로 가열한 후 30분 내지 60분에 걸쳐 270kg의 β-CD를 가했다. 다시, 반응 온도를 65 내지 95℃로 조정한 후 30분 내지 60분에 걸쳐 259kg의 1,4-부탄술톤을 가했다. 다음, 수산화나트륨 수용액을 이용하여 6시간 동안 용액의 pH값을 9 이상으로 유지하였다. 계속해서 추가로 13.5kg의 수산화나트륨을 20% 용액 형태로 상기 반응에 추가했다. 1,4-부탄술톤의 잔사물 농도가 충분한 수준으로 낮아질 때까지 내용물을 70 내지 80℃로 유지했다. 이 내용물을 30℃ 이하로 냉각하고 염산 수용액을 이용하여 반응 용액의 pH값을 pH 6.5 내지 7.5로 조정했다. 이 방법에 따라 350 내지 450kg의 SAE-CD를 수득했다.
실시예 23
SBE6 .6-β-CD의 투과여과 및 한외여과
실시예 22의 SBE6 .6-β-CD를 다음과 같은 절차에 따라 정제했다. 반응 용액을 800kg의 물에 희석했다. 용액을 옮긴 후 500kg의 물에 추가로 희석했다. 막 면적이 적어도 750ft3인 1000 MWCO 나사권선형 재생 셀룰로오스막을 이용하고 소정의 용액부피(±1%)를 유지하는 밀리포어 헬리콘 자동 한외여과 장치에서 투과여과를 개시하여, 회수액 시료에 함유된 염화나트륨의 양이 25ppm 이하가 될 때까지 계속 처리했다. 상기 용액은 적절한 용액량에 도달할 때까지 한외여과에 따라 농축시켰다.
실시예 24
본 발명의 SBE6 .6-β-CD 탄소 가공처리
실시에 23에서와 같이 투과여과 및 한외여과를 실시한 후, 수득된 SBE6 .6-β-CD 는 다음과 같이 탄소 정제처리하였다: 컬럼에 32kg (시작량으로 약 11 내지 12중량% (11.8 내지 12중량%)의 β-시클로덱스트린)의 SHIRASAGI®DC32 과립형 활성탄을 충전하고 세정 시료가 일정한 전도성을 나타낼 때까지 물로 완전히 세척했다. 활성탄에 대한 SBE6 .6-β-CD의 비율은 8.4:1 내지 8.5:1 (약 8.44:1)이었다. 세척 후, 적어도 2시간 동안 반응 용액을 탄소에 통과(순환)시켜 1차 처리 사이클을 종료하였다.
두번째 컬럼에 32kg (시작량으로 약 11 내지 12중량%의 β-시클로덱스트린)의 SHIRASAGI®DC32 과립형 활성탄을 충전하고 세정 시료가 일정한 전도성을 나타낼 때까지 물로 완전히 세척했다. 세척 후 적어도 2시간 동안 반응 용액을 탄소에 통과(순환)시켜 2차 처리 사이클을 종료하였다.
실시예 25
SBE6 .6-β-CD 농축 및 분리
실시예 24에서 제조한 탄소처리된 SBE6 .6-β-CD는 다음과 같은 절차에 따라 농축 및 분리했다: SBE6 .6-β-CD 용액을 0.65㎛ 및 0.22㎛ 필터에 통과시켜 여과하고 다시, 용액내 SBE6 .6-β-CD 농도가 50중량%에 도달할 때까지, 상기 여과액을 70 내지 100rpm로 교반하면서 -0.6 내지 -0.7 바아 정도의 감압 및 65 내지 72℃의 온도에서 농축하였다. 농축액을 60℃ 이하로 냉각한 뒤 0.65㎛ 및 0.22㎛ 필터에 차례로 통과시켜 여과했다. 여과된 용액은 170℃의 불활성 온도 및 20 바아의 초기압력에서 유동화 분무 건조장치("FSD")를 이용하여 분무건조했다. 이 건조장치에는 125℃, 105℃ 및 100℃로 각각 설정된 3대의 챔버가 구비되어 있다.
실시예 26
D2O 용액을 이용한 브루커 AVANCE® 400 또는 500 장비 상에서 실시된 1H-NMR, 13C-NMR, COSY-NMR 및 HMQC에 의한 시클로덱스트린 치환 패턴의 측정
본원에 참고로서 수록된 국제 특허공개 W0 2005/042584의 실시예 6에 개시된 방법에 따라 치환 패턴을 측정한다.
실시예 27
SBE6 .6-β-CD 탄소 가공처리 비교예
상기 실시예에 얻은 SBE6 .6-β-CD을 다음의 절차에 따라 탄소 정제처리하였다: 컬럼에 32kg (시작량으로 약 11 내지 12중량% (11.8 내지 12중량%)의 실시예 22에 따른 β-시클로덱스트린)의 SHIRASAGI® DC32 과립형 활성탄을 충전하고 세정 시료가 일정한 전도성을 나타낼 때까지 물로 완전히 세척했다. 세척 후, 적어도 2시간 동안 반응 용액을 탄소에 통과시켰다.
실시예 28
SBE6 .6-β-CD 불순물 분석 I
SBE6 .6-β-CD 시료를 실시예 27 및 24에 따라 활성탄을 이용하여 각각 1회 또는 2회 처리하고, 실시예 25의 방법에 따라 농축 및 분리하고, 다시 UV/가시광 분광광도법에 따라 분석했다. 적정량의 SBE6 .6-β-CD을 물에 용해하여 (예, 수분함량을 보정한 0.1g 내지 6g의 SBE6 .6-β-CD을 10mL의 물에 용해하여) 1 내지 60중량%의 유도체화된 시클로덱스트린 함유액을 제공함으로써, 상기 분석을 실시했다.
탄소처리된 시클로덱스트린 용액을, 240nm/분의 속도 및 1.0nm의 슬릿 폭으로 190 내지 400nm까지 스캔하는 페르킨 엘머(Perkin-Elmer) 람다 35 UV/가시광 분광광도계로 분석했다. 분석 전에 시료에서 수분을 제거했다. 1회 및 2회 활성탄 처리후 다양한 농도의 SBE6 .6-β-CD 용액에 대한 UV/가시광 흡수 스펙트럼을 각각 도 1 및 도 2에 그래프로 도시하며, 이들 도면은 1회 또는 2회의 탄소처리 후 SBE6 .6-β-CD 로트를 UV법으로 분석한 그래프 결과를 보여준다. 도 1의 데이터로부터, SBE6 .6-β-CD 용액을 활성탄으로 단 1회 처리하면 스펙트럼의 UV/가시광 영역에서 흡수성을 나타내는 고농도 불순물이 존재함을 알 수 있다. 도 2의 데이터는 2차 탄소처리시 UV/가시광 흡수 불순물의 농도가 5배 이상 감소하는 것을 보여준다.
실시예 29
SBE6 .6-β-CD 불순물 분석 II
비색계 분석법(Colorimeter Analysis Method)
SBE6 .6-β-CD 시료를 다음의 절차에 따라 헌터랩 비색계로 분석했다: 30mL의 물에 15g의 SBE6 .6-β-CD (수분 함량 보정됨)을 용해시켜 50중량%의 용액을 조제했다. 헌터랩 유니버설 소프트웨어, 버전 4.10을 사용하는 헌터랩 ULTRASCAN® 비색계로 상기 조제 용액을 분석했다. 이 장비는 USP 컬러매칭 솔루션의 황산제1구리 CS, 염화철 CS 및 염화코발트 CS에 대해 표준화되어 있다. 시료를 1cm 헌터쿠벳에 넣었다. DE값이 증가하면 가시성이 우수한 색상을 얻는다. 따라서, SBE6 .6-β-CD 로트 No. 17CX01.HQ00025 가 가장 높은 가시성 색상을 갖는 반면 SBE6.6-β-CD 로트 No. 17CX01.HQ00029는 가장 낮은 가시성 색상을 갖는다. 한편, SBE6.6-β-CD 로트 No. 17CX01.HQ00041은 상기 로트 No. 17CX01.HQ00029 보다 약간 높지만 자외선 영역에서 흡수성을 나타내는 불순물의 수가 1/5에 불과했다. 하기의 표는 1회 이상의 탄소 처리를 거친 SAE-CD 생성물들을 헌터 비색계로 분석하여 얻은 데이터를 포함한다.
시료에 대한 설명 L a DE
50중량% 17CX01.HQ00041 96.85 -0.29 0.24
50중량% 17CXO1.HQ00029 96.88 -0.32 0.16
50중량% 17CX01.HQ00025 96.24 -0.39 1.98
L = 명도; 백색일 때 100, 흑색일 때 0;
a = 양의 수일 때 적색, 0일 때 회색, 및 음의 수일 때 녹색;
b = 양의 수일 때 황색, 0일 때 회색, 및 음의 수일 때 청색;
DE = 표준값에 대한 총 차이값의
Figure pct00006

실시예 30
SBE6 .6-β-CD 불순물 분석 III
실시예에서 얻은 SBE6 .6-β-CD 시료를 다음의 절차를 이용하여 UV/가시광 분광광도 분석계로 분석했다: 100mL의 물에 녹인 12.5g의 가성소다 용액에 54.1g의 SBE6 .6-β-CD(수분 함량 보정됨)을 용해시켜 50중량%의 용액을 조제했다. 240nm/분의 속도 및 1.0nm의 슬릿 폭으로 190 내지 400nm까지 스캔하는 페르킨 엘머 람다 35 UV/가시광 분광광도계로 초기용액을 분석했다. 분석 전에 시료에서 수분을 제거했다. 이 용액을 60℃ 오븐에서 최고 168시간 동안 유지했다. 용액 시료를 24시간, 72시간, 96시간 및 168시간에 분석했다.
도 3은 SBE6 .6-β-CD 조성물에 대한 열적 및 가성응력의 결과를 그래프로 도시한 것이다. 도 3의 데이터로부터, 24시간 내에 245 내지 270nm의 파장에서 높은 흡수력을 나타내며 열 및 가성응력에 노출되는 기간에 따라 상기 흡수력이 증가함을 확인할 수 있다. 168시간 (7일)에서, 245nm 내지 270nm 파장일 때의 최대 흡광도는 약 230nm에서의 최대 흡광도와 동등한 수준으로 증가했다. 또한 320nm 내지 350nm 파장에서의 흡광도는 노출 시간에 비례하여 증가한다. 상기 데이터는 또한, 245nm 내지 270nm 파장에서 흡수성이 있는 약물분해 불순물 및 320nm 내지 350nm에서 흡수성이 있는 색 형성제는 열 및/또는 가성응력 조건에 노출시 시간 경과에 따라 그 농도가 증가하는 것을 보여준다.
실시예 31
SBE6 .6-β-CD 제형 안정성
활성탄을 이용하여 단일 또는 2중 처리 (실시예 27 및 24에 따라)를 행한 다양한 SBE6 .6-β-CD 조성물을 글루코코르티코스테로이드 (부데소나이드) 및 부형제와 함께 제형으로 만들고, HPLC 시험을 통해 이들에 대한 비교평가를 시행하였다. 일반적인 절차는 다음과 같다.
100mL의 물에 7.5g의 SBE6 .6-β-CD(수분 함량 보정됨)을 용해하여 SBE6 .6-β-CD 용액 (7.5중량%, SBE6 .6-β-CD 로트 Nos. 17CX01.HQ00025, 17CX01.HQ00029 및 17CX01.HQ00041)을 제조했다.
글루코코르티코스테로이드는 무게측정시 예상 용해도를 초과하는 양이었으며 이를 TEFLON® -내부코팅된 나사캡 유리병에 넣었다. 대략 275㎛/mL의 글루코코르티코이드 스테로이드를 앰버 유리용기에 넣고 2시간 동안 강하게 교반하였다. 교반이 끝나면, 글루코코르티코스테로이드 용액을 0.22㎛ 주사기필터를 이용하여 여과했다.
대조액 시료를 고압 처리후 제거했다. 121℃에서 1회 20분 순환주기로 용액 분획물을 4회 고압 처리하였다. 이 시료를 HPLC로 분석하여 가열 순환시 생성된 불순물의 농도 및 성분 함량을 측정하였다. SBE6 .6-β-CD 용액 시료를 준비하고 이 시료를, 240nm/분의 속도 및 1.0nm의 슬릿 폭으로 190 내지 400nm까지 스캔하는 페르킨 엘머 람다 35 UV/가시광 분광광도계로 분석하여 UV 강도를 측정했다.
글루코코르티코이드 스테로이드 HPLC 조건
장비 시마즈 프로미넌스®
컬럼 GL 사이언스 INERTSIL® S-3 (4.6mm×250mm×5㎛)
이동상 A 64% 인산염 완충액/33.5% 아세토니트릴/2.5% 메탄올
이동상 B 47.5% 인산염 완충액/50% 아세토니트릴/2.5% 메탄올
파장 240nm
유속 1.5mL/분
컬럼 온도 40℃
주입량 50μL
SBE6.6-β-CD 용액에 대한 UV 분석
SBE6 .6-β-CD 로트 번호 UV 분석 (245-270nm 파장에서의 최대 흡광도)
50중량% 17CX01.HQ00041 0.130
50중량% 17CXO1.HQ00029 0.339
50중량% 17CXO1.HQ00025 0.652
열응력 처리된 SBE6.6-β-CD/글루코코르티코스테로이드의 함량 분석 및 불순물 분석
불순물 함량 분석
로트 번호
 A B1 R-GS1 S-GS3 GS 총량 Δ
면적 % 면적 % 면적 % 면적 % 면적 % %
글루코코르티코스테로이드 ("GS") 0.001 0.127 51.888 47.497 99.385 0
17CXO1.HQ00025a,* 0.010 0.132 51.799 47.483 99.282 0.103
17CXO1.HQ00025b 0.096 0.134 32.879 36.213 69.092 30.293
17CXO1.HQ00029a ,* 0.003 0.140 51.784 47.498 99.282 0.103
17CXO1.HQ00029b 0.207 0.164 50.656 46.86 97.516 1.869
17CX01.HQ00041a ,* 0.001 0.130 51.778 47.526 93.304 0.081
17CX01.HQ00041b 0.058 0.139 38.138 39.791 77.929 21.456
1 - 불순물 B는 글루코코르티코스테로이드의 S-11-케토-유도체로 확인되었다.
2 - "R-GS"는 글루코코르티코스테로이드의 R-에난시오머이다.
3 - "S-GS"는 글루코코르티코스테로이드의 S-에난시오머이다.
* - 로트 Nos. 17CX01.HQ00025 및 17CX01.HQ00041은 활성탄을 이용하여 단일 처리하였으며 (실시예 27 참조), 반면 로트 No. 17CX01.HQ00029는 2중의 활성탄 처리를 거쳤다 (실시예 24 참조).
a - 초기 측정시 (t=0)
b - 121℃에서 80분간 처리
본 연구 결과, UV-활성 약물분해 불순물의 양이 적은 SBE6 .6-β-CD 조성물은 보다 안정한 API 제형을 제공하고 API 분해가 적은 것으로 나타났다. SBE6 .6-β-CD 용액 첨가량이 증가해도, 색은 글루코코르티코스테로이드 불순물의 농도가 증가하지는 것을 나타내지 않는다. 또한, 글루코코르티코스테로이드의 안정성에 근거할 때, SBE6 .6-β-CD 로트 No. 17CX01.HQ00041가 SBE6 .6-β-CD 로트 No. 17CX01.HQ00025보다 글루코코르티코스테로이드 이성제의 안정화에 훨씬 더 유리했다.
실시예 32
트리아졸 항진균성 API을 이용하여 얻은 SBE6 .6-β-CD 제형의 안정성
활성탄을 이용한 단일 또는 2중 처리를 거친 (각각 실시예 27 및 24에 따라) SBE6.6-β-CD 조성물을 트리아졸 항진균성 API (포사코나졸, Schering-Plough사 수성 경구 현탁제, NOXAFIL®)를 이용하여 제형화하고, 헌터 색도측정법 및 HPLC 분석법으로 API 제형의 안정도를 측정했다. 제형화 절차는 다음과 같다:
SBE6 .6-β-CD 로트 No. 17CX01.HQ00044, 17CX01.HQ00037, 17CX01.HQ00035, 17CX01.HQ00033 및 17CX01.HQ0029를 이용하여 SBE6 .6-β-CD 조성물 (100mM, pH 3) 및 트리아졸 항진균성 API (5mg/mL)의 수성 용액 시료를 제조했다. 용액 시료는 모두 0.22㎛ PVDF 필터에 통과시켜 여과후 각각의 유리병에 나누어 담았다. 초기 용액중 일부의 UV/가시광 흡광도는, 240nm/분의 속도 및 1.0nm의 슬릿 폭으로 190 내지 400nm까지 스캔하는 페르킨 엘머 람다 35 UV/가시광 분광광도계에서 1cm 헌터 큐벳을 이용하여 측정하였으며, 이를 헌터랩 유니버설 소프트웨어, 버전 4.10을 사용하는 헌터랩 ULTRASCAN® 비색계로 분석하였다. 측정에 앞서 시료에서 수분을 제거했다. 시료의 나머지 부분은 7일간 60℃의 오븐에 넣어 유지한 후 상기와 동일한 방법으로 색 변화를 재분석했다. 이 데이터를 다음의 표에 나타낸다.
SBE6.6-β-CD 초기 용액: UV/가시광 분석
30%SBE6 .6-β-CD 용액 로트 번호 탄소 처리 조건 UV 분석 ( (245-270nm 파장에서의 최대 흡광도)
17CX01.HQ00044 2회 입상형 탄소 처리 (SHIRASAGI® DC-32) 0.05
17CX01.HQ00037 2회 입상형 탄소 처리 (SHIRASAGI® DC-32) 0.11
17CX01.HQ00035 2회 입상형 탄소 처리 (SHIRASAGI® DC-32) 0.16
17CX01.HQ00033 1회 입상형 탄소 처리 (SHIRASAGI® DC-32) 0.25
17CX01.HQ00029 1회 입상형 탄소 처리 (SHIRASAGI® DC-32) 0.32
SBE6.6-β-CD 용액의 색도 분석
SBE6 .6-β-CD(100mM) 탄소 처리 조건 t=0 (DE) 60℃에서 t=7일 (DE)
17CX01.HQ00044 2회 입상형 탄소 처리 (SHIRASAGI® DC-32) 0.08 0.01
17CX01.HQ00037 2회 입상형 탄소 처리 (SHIRASAGI® DC-32) 0.12 0.15
17CX01.HQ00035 2회 입상형 탄소 처리 (SHIRASAGI® DC-32) 0.09 0.18
17CX01.HQ00033 1회 입상형 탄소 처리 (SHIRASAGI® DC-32) 0.2 0.41
17CX01.HQ00029 1회 입상형 탄소 처리 (SHIRASAGI® DC-32) 0.12 0.38
L = 명도; 백색일 때 100, 흑색일 때 0;
a = 양의 수일 때 적색, 0일 때 회색, 및 음의 수일 때 녹색;
b = 양의 수일 때 황색, 0일 때 회색, 및 음의 수일 때 청색;
DE = 표준값에 대한 총 차이값의
Figure pct00007
트리아졸 API/SBE6.6-β-CD 용액의 색도 분석
제형 UV/가시광 분석 (DE)
t=0 (DE) 60℃에서 t=7일 (DE)
17CX01.HQ00044 0.46 4.37
17CX01.HQ00037 0.2 3.76
17CX01.HQ00035 0.24 4.43
17CX01.HQ00033 0.45 5
17CX01.HQ00029 0.36 6.26
L = 명도; 백색일 때 100, 흑색일 때 0;
a = 양의 수일 때 적색, 0일 때 회색, 및 음의 수일 때 녹색;
b = 양의 수일 때 황색, 0일 때 회색, 및 음의 수일 때 청색;
DE = 표준값에 대한 총 차이값의
Figure pct00008
트리아졸 API/SBE6.6-β-CD-트리아졸 API 함량 분석
0%SBE6 .6-β-CD 용액 로트 번호 트리아졸 API 함량 분석
t=0 60℃에서 t=7일 함량 차이 (t=0 → t=7일)
17CX01.HQ00044 99.94% 99.80 0.14
17CX01.HQ00037 99.98% 99.61 0.36
17CX01.HQ00035 99.97% 99.60 0.37
17CX01.HQ00033 99.96% 99.60 0.36
17CX01.HQ00029 99.95% 99.57 0.38
UV 분석 결과, 초기 SBE6 .6-β-CD 조성물에 함유된 UV-활성 불순물은 시클로덱스트린 조성물을 활성탄으로 2회 처리시 대폭 감소하는 것으로 확인되었다. SBE6.6-β-CD 조성물 단독 및 트리아졸 API/SBE6 .6-β-CD 제형 시료에 대한 헌터 색도 분석에서, 2중 활성탄 처리를 통해 처리된 상기 SBE6 .6-β-CD 로트에 해당하는 조성물들이 낮은 DE값을 갖는다는 것을 확인할 수 있었다. 7일 및 60℃ 응력 시험 전후의 트리아졸 API 함량은 거의 차이가 없었다. 따라서 활성탄으로 2회 처리한 SBE6.6-β-CD 조성물의 경우 불순물 함량이 낮으며, 결과적으로 트리아졸 API 분해 수준이 저하되고 또한 색 형성제의 생성도 감소하였다.
실시예 33
SBE6 .6-β-CD DS의 열처리 및 탄소 처리
본 발명의 유도체화된 시클로덱스트린 조성물의 가열 효과를 다음과 같이 조사했다. 실시예 22에 따라 제조된 SBE6 .6-β-CD 조성물을 수성 용액에 용해하고 UV/가시광 분광광도법에 따라 분석했다. 구체적으로, 230mL 물에 70g의 SBE6 .6-β-CD 로트 No. 17CX01.HQ00044 (수분 함량 보정)을 용해하여 30중량% β-시클로덱스트린 용액을 조제했다. 240nm/분의 속도 및 1.0nm의 슬릿 폭으로 190 내지 400nm까지 스캔하는 페르킨 엘머 람다 35 UV/가시광 분광광도계로 상기 초기 용액을 분석했다. 분석 전에 시료에서 수분을 제거했다. 용액을 교반하면서 48시간 동안 70℃로 가열했다. 이 용액을 실온으로 냉각 및 분리했다. 분리된 용액 각각에 대해 미리 세정한 SHIRASAGI®DC32 입상 활성탄을 첨가했다. SBE6 .6-β-CD 용액을 3시간 동안 교반한 후 0.22㎛ PVDF 필터에 통과시켜 활성탄을 여과했다. 240nm/분의 속도 및 1.0nm의 슬릿 폭으로 190 내지 400nm까지 스캔하는 페르킨 엘머 람다 35 UV/가시광 분광광도계로 상기 용액을 분석했다. 분석 전에 시료에서 수분을 제거했다.
이 데이터를 도 4에 그래프로 도시한다. 도 4에 있어서, 열처리전 (++++), 열처리 48시간 후(■■■■), 또한 각각 0.24중량% (●●●●), 10중량% (------), 25중량% (◆◆◆◆) 및 50중량% (○○○○)의 충전량일 때 (SBE6 .6-β-CD 용액의 농도에 따라) 활성탄에 노출된 후의 UV/가시광 흡광도를 각각 나타낸다. 이 데이터는, SBE6.6-β-CD 용액을 48시간 열에 노출시킨 경우 245 내지 270nm 파장에서의 최대 흡광도가 현저히 증가하는 것 (약 95%)을 보여주었다. 그러나 활성탄으로 처리한 경우는 상기 파장 범위에서 흡광도가 감소한다. 따라서, 245nm 내지 270nm의 파장에서 흡수성을 갖는 약물분해 불순물은 가열시 증가하지만 탄소 처리를 통해 제거할 수 있다.
실시예 34
SBE6 .6-β-CD DS 및 API 안정성
단일 또는 2중 탄소처리를 거친 다수의 SBE6 .6-β-CD 조성물 및 항정신병 제제 API(아리피프라졸)를 UV/가시광 분광광도법 및 HPLC 분석으로 검사하여 서로 비교평가하였다. SBE6 .6-β-CD/API 제형의 안정성 평가에 이용되는 일반적인 방법은 다음과 같다.
API(아리피프라졸) 시료를 함유하는 수용액을 7.5mg/mL의 API 농도 및 150mg/mL의 SBE6 .6-β-CD 농도로 조제했다. 구체적으로, 주석산을 용해될 때까지 물에 첨가하고 상기 SBE6 .6-β-CD를 이 주석산 용액에 가했다. API를 이 용액에 더하고 첨가후 10분 내에 완전히 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 뒤, 가열하고 멸균 필터에 통과시켜 여과했다. 이 방법을 다음과 같은 다수의 SBE6 .6-β-CD 로트 조성물에 대해 실시했다. 조성물 중 일부는 활성탄을 이용한 단일처리를 거친 것이며 나머지는 역시 활성탄을 이용하여 2회 처리한 것이다 (SBE6 .6-β-CD 로트 Nos. 17CX01.HQ00021, 17CX01.HQ00025, 17CX01.HQ00029, 17CX01.HQ00035, 17CX01.HQ00036, 17CX01.HQ00037, 17CX01.HQ00038, 17CX01.HQ00039, 17CX01.HQ00041, 17CX01.HQ00042, 17CX01.HQ00043 및 17CX01.HQ00044). 용액 시료를 50℃의 안정화 챔버에 담아 9주간 보관했다. 시료를 4주째에 분리하고 다시 9주째에 분리하였다. API 분해 정도를 확인하기 위해 HPLC 분석을 시행했다.
수용액 시료는 다음과 같은 절차로 UV/가시광 분광광도법에 따라 분석했다. 상기 SBE6 .6-β-CD 로트 조성물 (수분 함량 보정됨)을 물에 용해하여 30중량%의 β-시클로덱스트린 용액을 제조했다. 240nm/분의 속도 및 1.0nm의 슬릿 폭으로 190 내지 400nm까지 스캔하는 페르킨 엘머 람다 35 UV/가시광 분광광도계로 1cm 큐벳에서 상기 용액을 분석했다. 분석 전에 시료에서 수분을 제거했다. 본 연구 결과로 얻은 데이터를 다음의 표에 나타낸다.
SBE6 .6-β-CD 로트의 요약 및 UV 흡광도
30% SBE6 .6-β-CD 용액 로트 번호 탄소 처리 횟수(#) SAE-CD UV 분석 (245-270nm 파장에서의 최대 흡광도)
17CX01.HQ00021 1 0.21
17CX01.HQ00025 1 0.44
17CX01.HQ00029 1 0.21
17CX01.HQ00035 2 0.16
17CX01.HQ00036 2 0.14
17CX01.HQ00037 2 0.15
17CX01.HQ00038 2 0.1
17CX01.HQ00039 2 0.09
17CX01.HQ00040 2 0.09
17CX01.HQ00041 2 0.08
17CX01.HQ00042 2 0.07
17CX01.HQ00043 2 0.1
17CX01.HQ00044 2 0.05
SAE-CD 및 API 불순물 분석
SBE6 .6-β-CD (150mg/mL) API (7.5mg/mL)
 API 함량 분석
t=0 50℃에서 t=4주 함량 차이 (t=0 → t=4주) 50℃에서 t=9주 함량 차이 (t=0 → t=9주)
17CX01.HQ00021 0.05 0.90 0.85 1.24 1.19
17CX01.HQ00025 0.00 1.08 1.08 1.42 1.42
17CX01.HQ00029 0.23 1.04 0.81 1.52 1.29
17CX01.HQ00035 0.08 0.63 0.55 0.96 0.88
17CX01.HQ00036 0.08 0.58 0.50 0.87 0.79
17CX01.HQ00037 0.08 0.65 0.57 0.85 0.77
17CX01.HQ00038 0.07 0.52 0.45 0.78 0.71
17CX01.HQ00039 0.07 0.55 0.48 0.86 0.79
17CX01.HQ00040 0.00 0.21 0.21 0.53 0.53
17CX01.HQ00041 0.00 0.27 0.27 0.51 0.51
17CX01.HQ00042 0.00 0.34 0.34 0.64 0.64
17CX01.HQ00043 0.07 0.61 0.54 1.00 0.93
17CX01.HQ00044 0.00 0.13 0.13 0.35 0.35
상기 데이터는, 활성탄 처리를 1회만 거치는 SBE6 .6-β-CD 로트 조성물을 이용하여 제형하는 경우 API의 분해가 현저한 것을 보여준다. SBE6 .6-β-CD 로트 No. 17CX01.HQ00025를 함유한 API 제형이 가장 높은 UV-활성 불순물 농도 (최대 흡광도=0.44 A.U.)를 나타냈으며 9주후 총 분해율이 1.42%이었다. 활성탄 처리를 2회 실시한 SBE6 .6-β-CD 로트의 경우 UV-활성 불순물의 농도 및 API 분해 정도가 모두 낮았다. 50℃에서 9주간 보관하는 동안의 API 분해율은 제형내 존재하는 UV-활성 불순물의 농도와 상호관계가 있었다. 예를 들어, SBE6 .6-β-CD 로트 No. 17CX01.HQ00044 (최대 흡광도가 0.05 A.U.인 UV-활성 불순물을 함유한)를 함유하는 API 제형은 50℃에서 9주 보관 후의 총 분해율이 0.35%에 불과했다.
도 5는 245 내지 270nm 파장에서 SBE6 .6-β-CD 로트의 초기 UV/가시광 흡광도와 4주 및 9주에 측정된 API 분해도 간의 상호관계를 그래프로 도시한 것이다. 도 5에서, 4주 (
Figure pct00009
) 및 9주 (
Figure pct00010
)에, API 분해도는 SBE6 .6-β-CD 조성물에 존재하는 UV/가시광 흡수성 약물분해 불순물의 농도와 비례하여 증가하는 것을 알 수 있다.
결론
상술한 실시예는 본 발명의 가능성 있는 구현예를 예시한다. 본 발명의 다양한 구현예를 상술하였으나 이들은 예시를 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하지는 않는다. 당해 분야의 기술자라면 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않는 한도에서 다양한 세부적 변화가 가능함을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 범위는 상술한 구체적인 실시예가 아닌 첨부된 특허청구범위 및 이의 등가물에 따라 한정되어야 한다.
발명의 개요 및 요약서가 아닌 본원의 상세한 설명으로부터 본 발명의 특허청구범위를 판단한다. 즉 발명의 개요 및 요약서는 본 발명의 하나 이상의 구현예를 개시하고 있으나 본 발명의 모든 구현예를 포함하는 것은 아니며, 또한 본 발명및 첨부된 특허청구범위를 제한하는 것으로 해석하지 않는다.

Claims (19)

  1. 부형제와 SAE-CD 조성물을 포함하는 조성물에 있어서, 상기 SAE-CD 조성물은 술포알킬에테르 시클로덱스트린 및 100ppm 이하의 인산염을 함유하며, 약물분해제로 인하여 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 300mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 SAE-CD 조성물은 색 형성제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 320nm 내지 350nm의 파장에서 0.2 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서,
    상기 SAE-CD 조성물은
    20ppm 이하의 술포알킬화제;
    0.5중량% 이하의 비유도화된 시클로덱스트린;
    1중량% 이하의 알칼리금속 할로겐화염; 및
    0.25중량% 이하의 가수분해 술포알킬화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 SAE-CD 조성물은 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 술포알킬에테르 시클로덱스트린은 하기 식(1)의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물:
    Figure pct00011

    식(1)
    상기 식중, p는 4, 5 또는 6이며, R1은 독립적으로 -OH 또는 -SAE-T 중에서 선택되고;
    상기 -SAE-는 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 -기 중에서 선택되며, -T는 독립적으로 약제학적 허용가능한 양이온 중에서 선택되되, 적어도 하나의 R1은 -OH 이고, 적어도 하나의 R1은 -SAE-T이다.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 -SAE- 는 독립적으로 -O-(C4 알킬렌)-SO3 -기이고, 상기 -T 는 독립적으로 Na+ 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 SAE-CD 조성물은
    50ppm 이하의 인산염;
    10ppm 이하의 술포알킬화제;
    0.2중량% 이하의 비유도화된 시클로덱스트린;
    0.5중량% 이하의 알칼리금속 할로겐화염; 및
    0.1중량% 이하의 가수분해 술포알킬화제를 포함하고,
    상기 SAE-CD 조성물은 약물분해제로 인하여 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 가지며;
    상기 SAE-CD 조성물은 색 형성제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 320nm 내지 350nm의 파장에서 0.2 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 SAE-CD 조성물은
    10ppm 이하의 인산염;
    2ppm 이하의 술포알킬화제;
    0.1중량% 이하의 비유도화된 시클로덱스트린;
    0.2중량% 이하의 알칼리금속 할로겐화염; 및
    0.08중량% 이하의 가수분해 술포알킬화제를 포함하고,
    상기 SAE-CD 조성물은 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.25 A.U. 이하의 흡광도를 가지며;
    상기 SAE-CD 조성물은 색 형성제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 320nm 내지 350nm의 파장에서 0.1 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 SAE-CD 조성물은
    5ppm 이하의 인산염;
    0.1중량% 이하의 알칼리금속 할로겐화염; 및
    0.05중량% 이하의 가수분해 술포알킬화제를 포함하는 조성물.
  10. 부형제와 SAE-CD 조성물을 포함하는 조성물에 있어서, 상기 SAE-CD 조성물은 평균 치환도가 7인 술포부틸에테르 시클로덱스트린 및 100ppm 이하의 인산염을 포함하고, 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 부형제 및 SAE-CD 조성물을 포함하는 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 SAE-CD 조성물은 술포알킬에테르 시클로덱스트린을 함유하고,
    (a) 알칼리화제의 존재하에 수성 매질에서 시클로덱스트린을 술포알킬화제와 혼합하여 술포알킬에테르 시클로덱스트린, 하나 이상의 불필요 성분 및 하나 이상의 약물분해 불순물을 포함하는 수성 반응환경을 형성하고;
    (b) 하나 이상의 분리공정을 수행하여 상기 수성 반응환경으로부터 하나 이상의 불필요 성분을 제거하여 술포알킬에테르 시클로덱스트린 및 하나 이상의 약물분해 불순물을 함유하는 부분적으로 정제된 수성 용액을 형성하되, 상기 하나 이상의 분리공정은 한외여과, 투석여과(diafiltration), 원심분리, 추출, 용매 침전 및 투석 중에서 선택되며;
    (c) 상기 부분 정제된 수성 용액을 인산염 무함유 활성탄으로 처리하여 술포알킬에테르 시클로덱스트린 및 100ppm 이하의 인산염을 함유하는 SAE-CD 조성물을 제공하되, 상기 SAE-CD 조성물은 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 300mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 가지며;
    (d) 상기 SAE-CD 조성물을 부형제와 배합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 SAE-CD 조성물은 색 형성제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 320nm 내지 500nm의 파장에서 0.2 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제 11항 또는 12항에 있어서,
    상기 SAE-CD 조성물은
    50ppm 이하의 인산염;
    10ppm 이하의 술포알킬화제;
    0.2중량% 이하의 비유도화된 시클로덱스트린;
    0.5중량% 이하의 알칼리금속 할로겐화염; 및
    0.1중량% 이하의 가수분해 술포알킬화제를 포함하고,
    상기 SAE-CD 조성물은 약물분해제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 245nm 내지 270nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 가지며;
    상기 SAE-CD 조성물은 색 형성제로 인하여, 1cm 경로 길이를 갖는 세포내의 용액 1mL당 500mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 UV/가시광 분광광도법에 따라 측정시, 320nm 내지 350nm의 파장에서 0.2 A.U. 이하의 흡광도를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제 11항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 술포알킬에테르 시클로덱스트린은 하기 식(1)의 화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법:
    Figure pct00012

    식(1)
    상기 식중, p는 4, 5 또는 6이고, R1은 독립적으로 -OH 또는 -SAE-T 중에서 선택되며;
    상기 -SAE-는 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 -기 중에서 선택되고, 상기 -T는 독립적으로 약제학적 허용가능한 양이온 중에서 선택되되, 적어도 하나의 R1은 -OH 이고, 적어도 하나의 R1은 -SAE-T이다.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 -SAE- 는 독립적으로 -O-(C4 알킬렌)-SO3 -기이고, 상기 -T 는 Na+ 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제 11항 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인산염 무함유 활성탄으로 처리하는 단계는
    인산염 무함유 입상체 또는 분체의 활성탄을 부분 정제된 수성 용액에 가하여 혼합하고, 활성탄을 상기 용액으로부터 분리하고, 용액내 약물분해제의 양이 목표 수준으로 감소할 때까지 상기 첨가 및 분리를 1회 이상 반복하거나; 또는
    용액내 약물분해제의 양이 목표 수준으로 감소할 때까지, 유동(flow-through) 장치에 충전된 다량의 인산염 무함유 활성탄을 통하여 상기 부분 정제된 수성용액을 통과시켜 재순환하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제 11항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분리공정을 수행하는 단계는 2회 이상 통과 및 재순환시키는 단계를 포함하고, 매회 통과시 상이한 양의 활성탄을 이용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제 11항 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분리공정을 수행하는 단계 중에 존재하는 활성탄의 양은 술포알킬에테르 시클로덱스트린의 약 12중량%이고, 상기 단계는 적어도 2시간 동안 수행되는 제조방법.
  19. 제 11항 내지 18항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 생성물.
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