KR20190085561A

KR20190085561A - 즉시 사용가능한 케토로락 제제

Info

Publication number: KR20190085561A
Application number: KR1020197019855A
Authority: KR
Inventors: 조셉 페르골리지; 알렉산더 미로노프; 차드 제임스 피켄즈; 더글라스 자일스 존슨
Original assignee: 알티유 파머수티컬즈, 엘엘시
Priority date: 2010-10-21
Filing date: 2011-10-21
Publication date: 2019-07-18
Also published as: LT2616064T; US20170007575A1; HRP20191994T1; US20120101142A1; KR20180119610A; EP4190327A1; JP2013543843A; US11116750B2; PL2616064T3; EP2616064A4; JP6013346B2; US10278959B2; WO2012054831A3; CA2814805A1; MX346879B; MX2013004393A; CN103167800A; ES2933198T3; EP2616064A2; CA2814805C

Abstract

개시된 특정 실시양태는 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 양으로 포함하는 수용액; 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 알코올을 실질적으로 갖지 않는, 비경구 투여용 약학적 조성물이다.

Description

즉시 사용가능한 케토로락 제제{Ready to use ketorolac formulations}

본 출원은 그 내용 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함되는, 2010년 10월 21일 출원된 미국 가출원 번호 61/405,384호 및 2011년 5월 2일 출원된 미국 가출원 번호 61/481,602호를 우선권 주장한다.

케토로락(ketorolac) 또는 5-벤조일-2,3-디히드로-lH-피롤리진-l-카르복시산은 공지된 비-스테로이드성 항염증제이며 또 진통제 및 항염증 특성을 갖는다. 케토로락은 미국 특허번호 4,089,969호에 기재되어 있다.

케토로락은 다수의 다른 비-스테로이드 항염증성 약물에 비하여 더 높은 진통제 및 항염증 활성을 갖는다. 가장 현저하게는, 케토로락은, 모르핀의 잘 알려진 부작용을 갖지 않으면서, 모르핀에 비하여 더 높은 진통제 활성을 갖는다. 참고: 예컨대 "Ketorolac-A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic potential", Drugs 39(1): 86-109, 1990.

약물은 라세미 혼합물로서 경구적으로 또는 주사에 의해 현재 투여되며 또 그러한 전달 양태에 적합한 형태로 시중에서 입수할 수 있다. 근육내 및 정맥내 투여를 위한 케토로락 트로메타민 염은 1.5% (1 ml 중 15 mg) 내지 3% (2 ml 중 60 mg) 범위의 농도로 입수할 수 있다. 전형적으로, 다수 투여 처리의 경우, 추천되는 투여량은 매 6시간 마다 30 mg의 약물이다. 특정 상황에서, 상기 약물은 30 내지 60 mg의 하중 투여량(load dose)으로서 제공된 다음 매 6 내지 8시간 마다 하중 투여량의 절반(15 내지 30 mg)을 주사한다. 약물의 총 매일 투여량은 60-120 mg 범위이다. 다수회 주사에 의한 투여는 환자에게 편리하지 않거나 또는 잘 용인되지 않으며 또 약물의 볼루스(bolus)를 정맥내 또는 근육내로 투여하는 것은 더 빈번한 부작용 발생율을 초래할 수 있다.

케토로락은 경구 정제 및 경비 스프레이로 이용할 수 있다. 그러나, 이들 제제는 수술 후 세팅에서와 같이 아편 수준의 진통제를 필요로 하는 심각한 급성 통증을 관리하기에는 불충분하다.

케토로락의 연속 주입이 고려되지만, 급성 세팅에서 이러한 제제의 제조는 복용량 투여 오류, 안전 문제 및 멸균된 안정한 제제를 유지하는 것과 관련된 문제를 갖는다.

예컨대 급성 수술 후 세팅에서 무통증(analgesia) 처리를 위해 환자에게 직접 투여하기에 적합한 즉시 사용가능한 케토로락 제제가 당해 분야에서 필요하다.

본 명세서에 기재된 모든 참고문헌은 모든 목적을 위해 이들 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.

발명의 목적 및 요약

본 발명의 목적은 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 투여 전에 희석을 필요로 하지 않는 비경구 투여용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 투여 전에 희석을 필요로 하지 않는 조성물, 비경구 제제를 케토로락 치료가능한 상태에 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 케토로락 치료가능한 상태를 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 투여 전에 희석을 필요로 하지 않는 비경구 투여용 약학적 조성물을 제공하는 것을 포함하는 케토로락 투여에서 복용량 투여 오류(dosage administration error)를 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 투여 전에 희석을 필요로 하지 않는 비경구 투여용 약학적 조성물을 제공하는 것을 포함하는 부분적 바이얼 사용에 의해 도입된 케토로락 제제에서 약학적 활성 물질 낭비를 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 부형제와 조합하여, 투여 전에 희석을 필요로 하지 않는 비경구 투여용 약학적 조성물을 생성하는 것을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 치료를 필요로 하는 환자에게 연속적 주입에 의해 즉시 사용가능한 케토로락 비경구 제제를 투여하는 것을 포함하는 환자에게 투여되는 오피오이드(opioid) 양을 감소(즉, 오피오이드 회피)시키는 한편 무통증을 제공하는 방법을 제공한다.

본 발명의 목적은 치료를 필요로 하는 환자에게 연속 주입에 의해 즉시 사용가능한 케토로락 비경구 제제를 투여하는 것을 포함하는 환자에게 투여되는 NSAID의 양을 감소(즉, NSAID 회피)시키는 한편 무통증을 제공하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 오피오이드 회피 및 NSAID 회피 제제는 감소된 호흡 억제, 감소된 메스꺼움 및 구토 및/또는 감소된 입원 기간을 비롯한 이점을 가질 수 있다.

본 발명의 목적은 볼루스 투여량의 케토로락을 투여하여 신속한 진통 반응을 달성한 다음 즉시 사용가능한 케토로락 비경구 제제를 사용한 연속 주입에 의해 진통제 반응을 유지하는 것을 포함하는 무통증을 제공하는 방법을 제공한다. 본 명세서에 개시된 방법에서, 볼루스 투여량은 예컨대 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 30 mg이고 또 연속 주입은 예컨대 약 시간당 0.5 mg 내지 약 5 mg, 시간당 약 1 mg 내지 약 4 mg, 또는 시간당 약 2 mg 내지 약 3 mg일 수 있다.

본 발명의 목적은 즉시 사용가능한 케토로락 비경구 제제를 연속 주입에 의해 투여하여 무통증을 제공하는 것을 포함하는 케토로락의 다수회 볼루스 투여를 통하여 혈장 수준을 통한 피크를 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 치료를 필요로 하는 환자에게 연속 주입에 의해 즉시 사용가능한 케토로락 비경구 제제를 투여하는 것을 포함하는 수술 후 장폐색(postop illeus)을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 본 명세서에 개시된 바와 같은 즉시 사용가능한 케토로락 제제를 연속 주입하는 것에 의해 투여하는 것을 포함하는 무통증(예를 들어 최소 효과 진통제 농도 "MEAC"를 얻는)의 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 즉시 사용가능한 케토로락 제제를 연속 주입하는 것에 의해 투여하는 것을 포함하는 무통증을 얻는데 필요한 매일 투여량의 케토로락을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다. 특정 실시양태에서, 효과적인 무통증은 약 50 mg 내지 약 110 mg, 약 60 mg 내지 약 80 mg, 또는 약 78 mg 내지 약 102 mg의 매일 투여량에 의해 달성된다.

본 발명의 목적은 즉시 사용가능한 케토로락 비경구 제제를 연속 주입에 의해 투여하여 무통증을 제공하는 것을 포함하는 케토로락의 다수회 볼루스 투여의 혈장 수준을 통한 피크를 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 즉시 사용가능한 케토로락 비경구 제제를 연속 주입에 의해 투여하여 무통증을 제공하는 것을 포함하는 케토로락과 관련된 부작용을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 상기 목적 및 다른 목적은 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL 양의 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 수용액을 포함하는 비경구 투여용 약학적 조성물에 관한 본 발명에 의해 달성되며, 상기 제제는 실질적으로 알코올을 포함하지 않는다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 약 0.1 mg/mL 내지 약 1 mg/mL 양의 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 약 0.1% 내지 약 3%의 덱스트로오스를 포함하는 수용액을 포함하며; 유연한 정맥용 백(bag)에 함유되고; 약 6.0 내지 약 7.5의 pH를 가지며; 또 저장한 후 6개월 동안 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 양의 적어도 90%를 유지하는, 비경구 투여용 약학적 조성물에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 약 0.1 mg/mL 내지 약 1 mg/mL 양의 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 트레할로오스를 포함하는 수용액을 포함하고; 유연한 정맥용 백에 함유되고; 약 6.0 내지 약 7.5의 pH를 가지며; 저장한 후 6개월 동안 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 양의 적어도 90%를 유지하는, 비경구 투여용 약학적 조성물에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 약 0.1 mg/mL 내지 약 1 mg/mL 양의 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 약 0.1% 내지 약 10%의 트레할로오스를 포함하는 수용액을 포함하며; 유연한 정맥용 백에 함유되고; 약 6.5 내지 약 7.3의 pH를 가지며; 저장한 후 6개월 동안 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 양의 적어도 90%를 유지하는, 비경구 투여용 약학적 조성물에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 약 0.1 mg/mL 내지 약 1 mg/mL 양의 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 수용액을 포함하고; 적어도 60 kJ/mol의 활성화 에너지(Ea)를 갖고; 저장한 후 6개월 동안 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 양의 적어도 90%를 유지하는, 비경구 투여용 약학적 조성물에 관한 것이다.

상기 용어 "케토로락"은 케토로락 유리산 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 예를 들어 케토로락 트로메타민을 의미한다. 상기 용어는 또한 라세미체뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 우선성(dextro) 및 좌선성(levo) 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.

상기 용어 "즉시 사용가능한"은 제제를 투여한 시간 또는 투여하기 직전(예를 들어 1 시간, 12 시간, 24 시간, 1일, 3일 또는 7일)의 시간에서 화합물이 배합될 필요가 없는 제제를 의미한다.

본 명세서에 개시된 케토로락의 농도는 유리산 형태의 등가량으로서 염 형태를 기본으로 하여 산출될 수 있다.

도 1은 제제의 장기간 안정성에 관한 그래프를 도시한다.

상세한 설명

본 발명은 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 즉시 사용가능한 제제로 포함하는 비경구 투여용 약학적 조성물에 관한 것으로, 즉 투여 전에 희석을 필요로 하지 않는 상기 조성물은 사용시에 비경구 제제를 희석 및/또는 제조하기 위해 병원 직원을 필요로 하지 않고도 제조 지점에서 투여하기에 적합하다. 본 발명에 사용된 부형제는 예를 들어 용해제, 산화방지제(예를 들어 비타민 E, 비타민 C 또는 글루타치온), 완충제, 산성화제, 착화 향상제(complexation enhancing agent), 염수, 덱스트로오스, 동결건조제, 벌킹제(bulking agent), 안정화제, 전해질, 다른 치료제, 알칼리화제, 항균제, 항진균제 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.

본 발명은 시중에서 입수가능한 농축 제품으로부터 제제 혼합시 병원 직원을 필요로 하지 않는, 즉시 사용가능하고 저장안정한 케토로락 제제의 충족되지 않은 필요성을 충족한다. 농축 제품의 혼합은 비멸균 제품, 불안정한 제품, 투여량 오차, 직원에 대한 안전상 문제와 같은 바람직하지 않은 결과를 초래할 가능성이 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 비농축 형태의 케토로락의 저장 안정한 약학적 제제를 제공한다. 이들 제제는 약물의 분해 증가를 초래할 것으로 예상되는 증가된 용매:약물 비율 및 용기 표면:약물 비율의 경우에도 연장된 기간 동안 안정하다. 또한, 상업적으로 입수가능한 농축 제품은 환자에 투여되기에 일반적으로 바람직하지 않거나 또는 연장된 기간 동안 유연한 플라스틱 용기 내에 포함되는 에탄올을 함유한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 6개월간 저장한 후에 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 90%를 유지하며; 1년 동안 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 90%를 유지하거나; 또는 2년 동안 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 90%를 유지한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 6개월간 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 95%를 유지하고; 1년 동안 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 95%를 유지하며; 또는 2년 동안 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 95%를 유지한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 제제는 6개월간 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 98%를 유지하고; 1년 동안 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 98%를 유지하며; 또는 2년 동안 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 98%를 유지한다.

특정 실시양태에서, 상기 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염은 제제 중에 약 0.01 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 1 mg/mL, 또는 약 0.3 mg/mL, 또는 약 0.4 mg/mL, 또는 약 0.5 mg/mL, 또는 약 0.6 mg/mL, 또는 약 0.7 mg/mL, 또는 약 0.8 mg/mL, 또는 약 0.9 mg/mL의 양으로 존재한다.

특정 실시양태에서, 상기 즉시 사용가능한 용액의 pH는 약 2.5 내지 약 8.5, 약 3.5 내지 약 7.5, 약 3.5 내지 약 5.5, 약 3.5 내지 약 4.5, 약 4.5 내지 약 8.5, 약 4.5 내지 약 7.5, 약 6.8 내지 약 7.6, 또는 약 6.9 내지 약 7.5이다.

본 발명의 조성물의 pH는 산 및 염기로 이루어진 군으로부터 선택된 충분한 양의 pH 조절제를 이용하는 것에 의해 변형될 수 있다. 적합한 pH 조절제는 전형적으로 적어도 산 또는 그의 염, 및/또는 염기 또는 그의 염을 포함한다. 산 및 염기는 소망하는 pH를 달성하기 위하여 필요한 기준을 기초로 부가될 수 있다. 예를 들어, pH가 소망하는 pH 보다 크면, 산을 이용하여 pH를 더 낮추어서 소망하는 pH로 만들 수 있다. 예비혼합된 약학적 조성물에 사용하기에 적합한 산은, 비제한적으로, 염산, 인산, 시트르산, 아스코르브산, 아세트산, 황산, 탄산 및 질산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염산을 이용하여 pH를 조절한다. 다른 예로서, pH가 소망하는 pH보다 작으면, 염기를 사용하여 pH를 조절하여 소망하는 pH로 만들 수 있다. 예비혼합된 약학적 조성물에 사용하기에 적합한 염기는, 비제한적으로, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산 나트륨, 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨, 및 수산화 마그네슘을 포함한다.

본 명세서에 기재된 비경구 조성물은 또한 약학적으로 허용되는 완충액을 이용할 수 있다. 적합한 완충제는, 비제한적으로, 아세테이트, 글루타메이트, 시트레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 락테이트, 히스티딘 또는 다른 아미노산, 글루코네이트, 포스페이트, 말레에이트, 숙시네이트, 포르메이트, 프로피오네이트 및 카보네이트의 약학적으로 허용되는 염 및 산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 완충액은 본 발명의 조성물 내에 약 0.0001 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 0.0001 내지 약 0.001 mg/mL, 약 0.001 내지 약 0.01 mg/mL, 약 0.01 내지 약 0.1 mg/mL, 약 0.1 내지 1 mg/mL, 약 1 내지 약 5 mg/mL, 약 5 내지 약 10 mg/ mL, 약 10 내지 약 15 mg/mL, 약 15 내지 약 20 mg/ mL, 약 20 내지 약 25 mg/ mL, 약 25 내지 약 50 mg/mL, 약 50 내지 약 75 mg/ mL, 또는 약 75 내지 약 100 mg/mL의 양으로 포함될 수 있다.

다른 실시양태에서, 상기 완충액은 (1) 적어도 그 산기가 3.0 보다 큰 pKa를 갖는 카르복시산, 히드록시 카르복시산, 디카르복시산, 그의 염, 또는 상기 카르복시산과 상기 그의 염의 혼합물 및 (2) 알칼리 금속 또는 탄산 암모늄, 알칼리 금속 또는 중탄산 암모늄, 또는 그의 혼합물의 적어도 하나로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다.

다른 실시양태에서, 상기 완충액은 예를 들어 아세테이트 완충액, 아미노산 완충액, 락토비논산 완충액, 또는 카보네이트 완충액일 수 있다.

본 발명에 사용될 수 있는 아미노산은 예를 들어 아르기닌, 글리신, 메티오닌 또는 리신을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 아미노산은 적어도 5 초과, 6 초과, 7 초과, 8 초과 또는 8.5 초과하는 pKa를 갖는 적어도 1개의 염기성 기, 또는 아미노산과 상기 염의 혼합물을 갖는다. 아미노산은 예를 들어 약 0.1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL or 약 5 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명에 사용될 수 있는 카르복시산은 예를 들어 글루콘산, 글루쿠론산, 글루콘산 에테르, 글루쿠론산 에테르, 탄산 알칼리 금속염, 탄산 암모늄염 및 그의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 비경구 조성물은 저장성(hypotonic), 등장성 또는 고장성일 수 있다. 바람직하게는, 상기 비경구 제제는 약 250 내지 약 350 mOsm/kg의 긴장성(tonicity)을 갖는다.

약학적으로 허용되는 긴장제(tonicity agent)가 본 발명의 제제에 사용될 수 있다. 적합한 긴장제는, 비제한적으로, 염화 나트륨, 덱스트로오스, 수크로오스, 크실리톨, 프럭토오스, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 염화칼륨, 만노오스, 염화칼슘, 염화 마그네슘 및 기타 무기염의 무수 형태 또는 함수 형태를 포함한다. 바람직하게는, 상기 긴장제는 덱스트로오스 또는 염화 나트륨이다.

상기 긴장제는 예를 들어 약 0.1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 30 mg/mL 내지 약 70 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 75 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL 내지 약 80 mg/mL의 양으로 본 발명의 제제에 이용될 수 있다.

실시양태에서, 덱스트로오스의 양은 예를 들어 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.2% 내지 약 5%, 약 0.3% 내지 약 3%, 또는 약 0.5% 내지 약 1.5%일 수 있다.

본 발명의 즉시 사용가능한 제제를 얻기 위하여, 케토로락의 공용매가 이용될 수 있다. 상기 공용매는 글리세롤(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜), 에탄올, 또는 다가 알코올(예를 들어 소르비톨, 만니톨, 크실리톨)을 포함할 수 있다. 상기 공용매는 본 발명에서 약 0.1 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 양으로, 약 1 mg/mL 내지 약 75 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 30 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 또는 약 85 mg/mL 내지 약 125 mg/mL의 양으로 사용될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 제제는 에탄올을 함유하지 않는다. 실시양태에서, 에탄올은 10% v/v 미만, 7.5% v/v 미만, 5% v/v 미만, 2% v/v 미만, 1% v/v 미만 또는 0.5% v/v 미만의 바람직한 농도를 갖는다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용되는 부형제는 예를 들어 약 0.1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 30 mg/mL 내지 약 70 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 약 65 mg/mL 내지 약 75 mg/mL, 또는 약 70 mg/mL 내지 약 80 mg/mL의 양으로 트레할로오스를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 트레할로오스는 예를 들어 약 0.1%) 내지 약 10%, 약 0.2% 내지 약 5%, 약 0.3% 내지 약 3%, 또는 약 0.5% 내지 약 1.5%의 양이다.

본 발명의 비경구 제제는 또한 계면활성제, 예를 들어 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 예를 들어 약 0.1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 약 0.2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL 또는 약 1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL의 양일 수 있다.

적합한 비이온성 계면활성제는 비제한적으로 폴리소르베이트 80, 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 공중합체, 폴리에톡시화 피마자유, 또는 폴리에틸렌 글리세롤히드록시 스테아레이트와 같은 에톡시화된 폴리소르베이트를 포함한다.

본 발명의 비경구 제제는 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 용해화를 향상시키기 위하여 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 상기 활성제는 예를 들어 알파, 베타 또는 감마 시클로덱스트린일 수 있는 상기 시클로덱스트린과 함임 복합체(inclusion complex)를 형성할 수 있다.

케토로락 또는 그의 염의 몰비는 예를 들어 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:5 내지 약 5:1 또는 약 1:3 내지 약 3:1이다.

특정 실시양태에서, 상기 시클로덱스트린은 술포부틸화 시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르-베타-시클로덱스트린과 같은 술프알킬화 베타 시클로덱스트린이다. 상기 시클로덱스트린의 평균 치환도는 예를 들어 약 2 내지 약 10의 술포부틸화도 또는 약 5 내지 약 8의 술포부틸화도일 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 시클로덱스트린은 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 상기 시클로덱스트린은 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 상기 시클로덱스트린은 하기 중의 적어도 하나를 갖는다: (i) 100 ppm 미만의 포스페이트, (ii) 200 ppm 미만의 술포알킬화제, (iii) 0.5% wt. 미만의 비유도화된 시클로덱스트린, (iv) 1% wt. 미만의 알칼리 금속 할라이드 염 또는 (v) 0.25% wt. 미만의 가수분해된 술포알킬화제.

특정 실시양태에서, 상기 시클로덱스트린은 50 ppm 미만의 포스페이트; 10 ppm 미만의 술포알킬화제; 0.2% wt. 미만의 비유도화된 시클로덱스트린; 0.5% wt. 미만의 알칼리 금속 할라이드 염; 및 0.1% wt. 미만의 가수분해된 술포알킬화제를 갖는다.

다른 실시양태에서, 상기 시클로덱스트린은 10 ppm 미만의 포스페이트; 2 ppm 미만의 술포알킬화제; 0.1% wt. 미만의 비유도화된 시클로덱스트린; 0.2% wt. 미만의 알칼리 금속 할라이드 염; 및 0.08% wt. 미만의 가수분해된 술포알킬화제를 갖는다.

다른 실시양태에서, 상기 시클로덱스트린은 5 ppm 미만의 포스페이트; 0.1% wt. 미만의 알칼리 금속 할라이드 염; 및 0.05% wt. 미만의 가수분해된 술포알킬화제를 갖는다.

특정 실시양태에서, 제제의 삼투압은 예를 들어 약 250 내지 350 mOsm/kg, 약 270 내지 330 mOsm/kg 또는 약 290 내지 310 mOsm/kg이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 적어도 60 kJ/mol, 적어도 70 kJ/mol, 적어도 80 kJ/mol, 적어도 90 kJ/mol, 적어도 100 kJ/mol, 또는 적어도 1 10 kJ/mol의 활성화 에너지(Ea)를 갖는다.

특정 실시양태에서, 상기 약학적 조성물은 예를 들어 종말살균법(terminal sterilization)에 의해 멸균된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 약 15 mg/L 미만, 약 12 mg/L 미만 또는 약 9 mg/L 미만의 용존 산소 함량을 갖는다.

본 발명의 비경구 조성물은 정맥용 백 및 병으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적으로 허용되는 용기 내에 함유될 수 있다. 상기 백 및 병은 유리 또는 적합한 플라스틱 또는 중합체 물질일 수 있다. 전체 또는 실질적으로 전체 용기는 예를 들어 염화 폴리비닐, 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리프로필렌 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 약물 제제와 접촉하는 표면 물질만이 이들 물질을 포함한다. 정맥용 백의 비제한적 예는, Galaxy®, Intravia®, Solomix®, Stedim 71®, Stedim 100®, Viaflex®, Excel®, Visiv®, Viaflo®, Addease®, Addvantage®, Duplex®, First Choice®, Propyflex®, B. Braun® 및 BFS®를 포함하며, 이들에 한정되지 않는다. 다른 실시양태는 Pisa®에 의해 제조된 용기 또는 Technoflex®에 의해 제조된 물질을 이용하는 용기를 이용할 수 있다.

상기 백은 단일 또는 복수의 (예를 들어 이중) 포트를 가질 수 있다. 백은 또한 백의 1개 부분은 볼루스(bolus)에 사용되고 또 나머지 하나는 연소 주입용으로 사용되는 2갈래(bifurcated)로 나뉠 수 있다. 두갈래로 나뉜 백은 또한 케토로락과 다른 활성제를 별도로 포함하기 위해 사용될 수 있다.

본 명세서에 기재된 제제는 광으로부터 활성 물질을 보호하기 위하여 오버코트(overcoat) 또는 파우치(pouch)(예를 들어 호일 또는 종이)를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 제제 용기와 오버코트 또는 파우치 사이의 공간 d에서 질소 분위기를 유지하는 것에 의해 산소로부터 보호된다. 다른 실시양태에서, 상기 용기(예를 들어 유리 또는 플라스틱)는 내광성으로 제작될 수 있다(예를 들어 갈색(amber) 병 또는 갈색 백).

본 발명의 비경구 케토로락 제제는 소정 양의 오피오이드 진통제를 또한 포함할 수 있다. 케토로락과 함께 오피오이드 진통제는 즉시 사용할 수 있는 형태로 존재하며 또 생성물을 희석할 필요없이 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.

오피오이드 진통제는 예를 들어 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 아포모르핀, 아포코데인, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 브리펜타닐, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르펜타닐, 클로니타젠, 코데인, 시클로르펜, 시프레노르핀, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페프타놀, 디메틸티암부텐, 디옥시아페틸 부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 히드록시메틸모르피난, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르파놀, 레보페나실 모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 메프타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 미르펜타닐, 모르핀, 모르핀-6-글루코노니드, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노시셉틴/오르팔린 FQ(N/OFQ), 노르모르핀, 노르피파논, 오메펜타닐, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 폴코딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로페프타진, 프로메돌, 프로파돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 타펜타돌, 트라마돌, 트레펜타닐, 틸리딘, 날부핀, 또는 페난트렌, 모르피난, 벤조모르판, 메타돈, 페닐피페리딘, 프로피온아닐리드 4-아닐리도피페리딘, 4-아릴 피페리딘, 및 4-헤테로아릴피페리딘류에 속하는 오피오이드 수용체에서 작용제 활성을 갖는 오피오이드, 날메펜, 날트렉손, 부프레노르핀, 메프타지놀, 펜타조신 및 데조신과 같은 동일 펜타시클릭 핵을 갖는 오피오이드 수용체에서 작용제 활성을 갖는 오피오이드, 펜타닐 유사체인 오피오이드 수용체에서 작용제 활성을 갖는 임의 약물, 및 이들의 프로드럭, 유사체, 유도체, 약학적으로 허용되는 염 및 라세미체 또는 에난티오머 형태의 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

본 명세서에 기재된 케토로락 제제는 부가적 NSAID, 예를 들어 살리실레이트, 인도메타신, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 피록시캄, 테부펠론, 이부프로펜, 에토돌락, 나부메톤, 테니답, 알코페낙, 안피피린, 아미노피린, 디피론, 아미노피론, 페닐부타존, 클로페존, 옥시페부타존, 프레나존, 아파존, 벤지다민, 부콜로메, 신코펜, 클로닉신, 디트라졸, 에피리졸, 페노프로펜, 플록타페닌, 플로페나믹산, 글라페닌, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 메클로페나믹산, 메페나믹산, 니플루믹산, 페나세틴, 살리디파미드, 술린닥, 푸프로펜, 톨메틴, 약학적으로 허용되는 그의 염 및 그의 혼합물을 또한 포함할 수 있다.

비-오피오이드 및 비-NSAID 진통제는 케토로락과 조합될 수 있다. 이러한 물질은 비제한적으로 아세타미노펜 및 플루피리틴을 포함할 수 있다.

이하의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 개시된 것으로, 본 발명의 상세한 설명과 청구범위를 한정하는 것으로 이해되지 않아야 한다. 당업자의 공지된 또는 나중에 개발될 등가의 치환을 비롯한 당업자의 기준에 포함되는 변이 및 제제에서 변화 또는 실험 디자인에서의 미미한 변경도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.

실시예

1. 재료 및 방법

표 1에 수록된 재료는 지시된 공급자로부터 구입하였다.

재료	공급자
케토로락 트로메타민 USP	알드리치
H₂O (HPLC 등급)	피셔
D-(+)-트레할로오스 이수염	시그마
암모늄 아세테이트	플루카
덱스트로오스 일수화물	알드리치
소듐 포스페이트 이염기성	알드리치
시트르산	알드리치
에탄올	알드리치
인산	EMD
염화 나트륨	시그마
1.0N HCl	BDH
1.0N NaOH	말린크로트
VWR 0.2㎛ 주사기 필터	VWR
박스터 인트라비아(Baxter IntraVia) 백	VWR

사용된 재료의 기재 모든 제제의 개발, 제조 및 분석은 표 2에 수록된 장치를 이용하여 실시하였다.

제제의 제조 및 분석을 위해 사용된 장치의 설명

설명	모델 번호
VWR 안정성 오븐	1370FM
VWR 안정성 오븐	1370FM
VWR 안정성 챔버	9005L
Agilent HPLC	1200
Agilent HPLC	1260
Barnstead Autoclave	AS12
Thermo Scientific pH Meter	Orion 3 Star

* 오리건 벤드 밸리데이션 리소시스에 위치한 오토클레이브순도 분석 방법을 위해 이용된 HPLC 방법은 표 3에 제공된다:

HPLC 실시 변수
컬럼 이동상 실시 시간 체류 시간 유동 속도 주사 부피 관찰 파장 컬럼 온도	Agilent Eclipse XDB-C18 4.6 x 150 mm (S/N; USKH048453) 55:44:1 MeOH: H₂O: AcOH 15분 약 5.6 분 1.2 mL/분 10μL 254 nm, 밴드폭 = 16 27℃
통합 이벤트
스킴 밸리 비 (skim valley ratio) 기울기 감도 피크 폭 면적 리젝트 높이 리젝트 통합 컷오프	20.0 0.7 0.02 1.0 0.1 <1.4 분

분해 생성물의 생성: 케토로락 트로메타민에 대한 분해 생성물은 순도에 대해 HPLC 크로마토그램을 평가할 때 기준으로서 산성 및 염기성 조건하에서 생성되었다. 이는 분해물, 불순물 사이의 차이 및 불순물과 분해물인 피크를 확실하게 해 준다. 산-촉매화된 분해의 경우, 4.92mg의 케토로락 트로메타민을 신틸레이션 바이얼(scintillation vial)에 부가한 다음, lOmL의 H₂0를 부가하고, 또 생성한 무색 용액의 pH는 H₃P0₄를 사용하여 pH 1.60으로 조정하였다. 상기 용액의 등분량을 마개가 있는 갈색 HPLC 바이얼에 넣어 지시된 시간 동안 85℃ 오븐에 둔 다음, 표 3에 개략적으로 나타낸 순도 방법을 이용하여 HPLC에 의해 분석하였다. 염기 촉매화된 분해의 경우, 4.92mg의 케토로락 트로메타민을 신틸레이션 바이얼에 부가한 다음, lOmL의 H₂0를 부가하고 생성한 무색 용액은 NaOH를 사용하여 pH 12.09로 조정하였다. 상기 용액의 등분량을 마개가 있는 갈색 HPLC 바이얼에 넣어 지시된 시간 동안 85℃ 오븐에 둔 다음, 표 3에 개략적으로 나타낸 순도 방법을 이용하여 HPLC에 의해 분석하였다. 표 6은 지시된 시간 후 케토로락 트로메타민의 측정된 순도를 요약한다.

광 안정성 연구:

케토로락 트로메타민(4.97mg)을 신틸레이션 바이얼에 부가한 다음, lOmL의 H₂0를 체적측정적으로 부가하여 무색 용액을 생성하였다. 투명한 신틸레이션 바이얼에 마개를 하고, 창턱에 두어, 상기 용액을 주변 광 및 온도 조건에 노출시켰다. 다양한 시점에서 등분량(500 μL)을 제거하고 또 갈색 HPLC 바이얼 중의 H₂O 등부피에 의해 희석하였다. 희석된 용액은 케토로락 트로메타민 순도에 대해 HPLC에 의해 분석하였다. 결과를 하기 표 11에 요약한다.

HPLC 바이얼에서 안정성 연구 A:

안정성 연구 A는 RTU 백 물질과의 제제의 불혼화성의 가능성을 제거하기 위하여 갈색 HPLC 바이얼에서 완료하였다. 모든 제제는 25 mL 클래스 A 체적측정적 플라스크에서 제조하였다. 표 4는 "제제 1-12의 조성물"로서, 각 제제 중의 소정 성분의 양을 수록한다.

* qs to~:~를 이루는 충분량

모든 성분이 플라스크에 부가되면, 그 플라스크는 H₂O에 의해 충전선까지 채워지며 또 용액으로 될 때까지 자기 교반기를 이용하여 혼합하였다. 제제의 pH는 1.0N NaOH 또는 1.0N HCl을 사용하여 표 4에 기재된 값으로 조정하였다. 각 제제는 N₂에 의해 5분간 세정(purged)한 다음, 상기 용액을 0.2 ㎛ 주사기 필터를 통하여 여과한 다음 1.6 mL 등분량을 14개의 별개의 갈색 HPLC 바이얼로 전달하였다.

7개의 바이얼에는 마개를 하는 반면에, 나머지 7개 바이얼의 헤드공간은 N₂ 로 세정하고 즉시 마개를 하였다. 12개의 바이얼을 121℃의 오븐에 20분간 두어 오토클레이브 조건을 모의하였다. 모의된 오토클레이브 조건에 이어, 샘플을 40℃/75% RH 안정성 챔버로 전달하여 안정성 연구를 개시하였다. 0, 1, 4, 7, 10 및 14 일의 시간에서, 샘플을 안정성 챔버로부터 제거하고 케토로락 트로메타민의 순도를 측정하기 위하여 24시간 이내에 HPLC에 의해 분석하였다. 모든 제제의 순도 결과는 하기 표 7에 수록한다.

Baxter IntraVia 백에서 안정성 연구 B:

안정성 제제는 표 5(RTU 백 안정성 연구를 위해 제제 7, 8 및 10의 조성물)에 수록된 재료를 사용하여 2L 클래식 A 체적측정적 플라스크에서 제조하였다.

* qs to~: ~를 이루는 충분량

모든 성분이 체적측정적 플라스크에 부가되면, 그 플라스크는 H₂O에 의해 충전선까지 채워진다. 미용해 물질이 존재하면 플라스크는 자기 교반된다. 필요에 따라, 제제의 pH는 1.0N NaOH 또는 1.0N HCl을 사용하여 표 5에 기재된 값으로 조정하였다. 각 제제는 N₂에 의해 5분간 세정한 다음, 백 충전 공정을 개시하였다. Baxter IntraVia 백은 상기 용액을 각 백에 공급하기 위해 연동 펌프(peristaltic pump)를 이용하여 질량(80g ± lg)으로 충전하였다. 멸균 여과를 위해 각 용액 충전선에는 2웨이 밸브를 위치시켰다. 각 제제의 경우, 24개 백을 충전하였다.

모든 백은 오토클레이브(또는 모의된 오토클레이브) 조건에 노출함없이 안정성 연구에 사용하였다. 모든 백은 0, 4, 7, 14, 28 및 42일의 1일 시점 내에서 당긴 다음 샘플링하기 전에 실온에서 평형화시켰다. HPLC 분석을 위한 백의 샘플링은 약물 주사 포트를 통하여 21 게이지 주사바늘을 갖는 5cc 일회용 주사기를 이용하여 실시하였다. 약 1.5 mL의 각 제제를 갈색 HPLC 바이얼로 전달하고 샘플링한지 12시간 이내에 분석하였다. 순도 분석으로부터 얻은 결과를 하기 표 8에 요약한다.

삼투압의 측정:

개별 제제의 삼투압은 하기 방정식(1)을 이용하여 USP <785>에 따라서 측정하였다:

제제 중의 각 개별 성분의 삼투압을 산출하고 또 이들 값의 합(전체 삼투압)은 유리 및 백 안정성 연구에 대한 표 4 및 5에 제공된 값이다.

아르헤니우스 방정식(arrhenius Equation)을 이용한 안정성 예측:

장기간 안정성 예측은 아르헤니우스 방정식(2)을 기본으로 하여 애게레(Agere) 안정성 예측 알고리즘을 이용하여 완성하였다;

식 중, k는 속도 상수이고, A는 지수앞 인자(pre-exponential factor)이며, Ea는 활성화 에너지이고, T는 온도(캘빈 온도)이며, 또 R은 가스 상수

임. 획득된 HPLC 순도 데이터를 플로팅하고 또 추세선(trend line)에 맞춘 다음 아르헤니우스 방정식 변수를 외삽하여 소정 온도에서 속도 상수수를 측정하였다. 이 속도 상수는 케토로락 트로메타민의 분해 속도를 나타낸다. 상기 속도 상수를 이용하여, 제제의 장기간 안정성이 예측될 수 있다. 외삽된 아르헤니우스 변수 값은 표 10에 제공된다.

2. 결과 및 논의

산- 및 염기-촉매화된 분해 실험을 실시하였다. 40시간 후, 양쪽 조건은 현저한 분해를 제공하여, 확인가능한 분해 피크를 갖는 크로마토그램을 얻었다. Gu, L. et al. (International Journal of Pharmaceutics. (1988), 41, 95-104)에 보고된 바와 같이, 케토로락 트로메타민에 대한 2개의 기본적 분해 경로가 존재한다 (도식 1):

표 6은 산- 및 염기-촉매화된 분해 실험에서 HPLC에 의해 측정된 케토로락 트로메타민의 순도를 요약한 것이다. 염기-촉매화된 실험에서 관찰된 분해 피크의 개수가 많을수록, 산-촉매화된 실험에서 분해 피크의 크기(및 인테그랄)은 더 크지만 더 낮은 순도를 얻는다.

갈색 HPLC 바이얼 중의 제제의 HPLC 순도는 표 7에 제공된다. N₂ 헤드공간은 모든 제제에 대한 효과가 미미했고 또 변수로 포함되지 않았다.

이 연구는 6주간에 걸친 시점의 3개의 상이한 온도(40℃, 60℃ 및 80℃)에서 3개 제제를 포함하였다. 안정성 연구 A는 이상적 변수에 대한 안정성 연구 B를 구성하는 정보를 제공하였다. 2개 연구 사이의 기본적 차이는 분해를 나타낸 박스터 인트라비아(Baxter IntraVia) 백으로부터 샘플링할 필요성이다. 2개 포트 인트라비아 백은 안정하고 40℃에서 분해를 나타내지 않는 반면에, 60℃ 및 80℃에서 백은 시간이 경과하는 동안 이들이 위치하는 알루미늄 호일로 용융되기 시작하였다. 상기 포트는 갈색으로 되기 시작하며 또 샘플링시 포트의 외부에 염분 잔류물이 관찰되었다. 표 8은 제제 7, 8 및 10의 HPLC에 의해 측정된 순도를 자세히 나타낸다.

박스터 인트라비아 백에서 제제 7, 8 및 10의 HPLC 순도

안정성 연구 A에서 경험되는 바와 같이, 모든 제제는 40℃에서 최소의 분해를 나타내는 반면에, 60℃에서 제제는 약간의 분해만을 나타내었다. 80℃에서만 모든 제제는 더 높은 속도로 분해되기 시작하였다. 이러한 관찰은 아르헤니우스 방정식으로부터 외삽된 비교적 높은 활성화 에너지에 의해 지지된다(표 10에 제공). 이 연구에서 관찰된 케토로락 트로메타민의 분해는 오직 고온에서만 달성될 수 있는 실질적인 양의 에너지를 필요로 한다. 1년 및 2년 순도 프로젝션은 표 9에 나타내고 도 1에 도시되어 있다.

25℃에서 박스터 인트라비아 백에서 제제의 프로젝팅된 순도

다르게는, 고온을 필요로 하지 않으나 주위 광원에 노출을 필요로 하는 케토로락 트로메타민에 대한 다른 분해 메카니즘이 존재한다. 주위 광 안정성 연구 결과는 하기 표 11에 기재된다.

아르헤니우스 방정식 변수의 외삽된 값

주위 광 안정성 샘플의 HPLC 순도

박스터 인트라비아 백 중의 제제 7, 8 및 10의 42일 안정성 시험에 이어, 제제의 pH를 초기값과 대조하여 측정하였다. 이들 측정 결과는 하기 표 12에 수록한다.

박스터 인트라비아 백 중의 제제의 pH 변화

다수의 인자가 용액의 측정된 pH에 현저한 영향을 줄 수 있다. 기본적으로, 고온에 대한 노출 연장은 더 긴 기간의 측정된 농도, 더 높은 안정성 샘플에 의해 분명한 바와 같이 반투과성 백 재료를 통한 증발에 의해 백 중에 함유된 샘플을 농축할 수 있다. 다르게는, 이산화탄소는 백 재료를 통하여 흡수된 다음 용액 중의 탄산으로 전환된다. 제제 8(암모늄 아세테이트 함유)에서, 암모니아 가스는 백 재료에 흡수될 수 있고, 아세테이트 음이온을 남기며, 용액에서 양성자화되어 아세트산을 형성한다. 이들 상황 모두는 제제의 pH를 변경할 수 있지만, 이들 측정된 pH 전부는 주사가능한 용액에 허용되는 범위 내에 든다.

용존 산소의 측정:

과정:

1. 샘플을 1000 mL BOD 병으로 전달하고 용존 산소에 대해 산소측정계로 측정하였다(시험 1).

2. 샘플을 121℃에서 15분간 오토클레이브한 다음, 오토클레이브로부터 제제거하고, 병에 즉시 마개를 한 다음 24℃의 수조 중에서 실온으로 냉각한 다음 용존 산소에 대해 산소측정계를 이용하여 측정하였다 (시험 2, 3 및 4).

용존 산소

3. 결론

케토로락 트로메타민은 연장된 시간 동안 열에 노출되어도 안정한 것으로 밝혀졌다. 이러한 관찰은 아르헤니우스 방정식으로부터 외삽된 변수 및 특히 활성화 에너지에 의해 지지된다. 케토로락-함유 제제에 대한 일차적 위험은 광 불안정성이며, 이는 주위 광원으로부터 보호하기 위하여 파우치 위로 호일을 사용하는 것에 의해 감소될 수 있다. 최소 2년간의 예상된 안정성은 파우치 위로 호일을 부가하는 것에 의해 박스터 인트라비아 백에 개시된 바와 같은 예컨대 제제를 기본으로 하여 예상된다.

Claims

케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL 양으로 포함하는 수용액; 및
트레할로오스, 무수나 함수 형태의 염화나트륨, 덱스트로오스, 수크로오스, 크실리톨, 프럭토오스, 글리세롤, 소르비톨, 염화칼륨, 만노오스, 염화칼슘 및 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용되는 부형제;를 포함하며,
알코올을 포함하지 않고, 6개월간 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 90%를 유지하는, 비경구 투여용 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 1년간 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 90%를 유지하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 2년간 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 90%를 유지하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 6개월간 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 95%를 유지하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 1년간 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 95%를 유지하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 2년간 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 95%를 유지하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 6개월간 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 98%를 유지하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 1년간 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 98%를 유지하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 2년간 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 98%를 유지하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 0.1 mg/mL 내지 5 mg/mL의 양으로 존재하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염이 0.1 mg/mL 내지 1 mg/mL의 양으로 존재하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 4.5 내지 8.5의 pH를 갖는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 6.9 내지 7.5의 pH를 갖는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 케토로락 트로메타민인 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 부형제가 긴장제를 포함하는 약학적 조성물.
제15항에 있어서, 상기 긴장제가 덱스트로오스인 약학적 조성물.
제16항에 있어서, 0.1% 내지 3%의 덱스트로오스를 포함하는 약학적 조성물.
제15항에 있어서, 상기 긴장제가 염화나트륨인 약학적 조성물.
케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 수용액; 및
트레할로오스, 무수나 함수 형태의 염화나트륨, 덱스트로오스, 수크로오스, 크실리톨, 프럭토오스, 글리세롤, 소르비톨, 염화칼륨, 만노오스, 염화칼슘 및 마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용되는 부형제;를 포함하며,
알코올을 포함하지 않고, 6개월간 저장한 후 케토로락 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 양의 적어도 90%를 유지하는, 연속적인 비경구 투여용 약학적 조성물.