MX2013004393A - Formulaciones de ketorolaco listas para su uso. - Google Patents

Formulaciones de ketorolaco listas para su uso.

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Abstract

Se da a conocer en ciertas formas de realización una composición farmacéutica para la administración parenteral que incluye: una solución acuosa que contiene Ketorolaco a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10 mg/ml, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde la formulación está sustancialmente libre de alcohol.

Description

FORMULACIONES DE KETOROLACO LISTAS PARA SU USO ANTECEDENTES La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. N° 61/405.384 presentada el 21 de octubre del 2010 y la solicitud provisional de EE.UU. N° 61/481.602 presentada el 2 de mayo del 2011, divulgaciones que son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad.
El ketorolaco o 5-benzoil-2 , 3-dihidro-lH-pirrolizina-l-ácido carboxilico, es un conocido agente anti-inflamatorio no esteroide que tiene propiedades analgésicas y antiinflamatorias. El ketorolaco se describe en la patente de EE.UU. N ° 4.089.969.
El ketorolaco tiene una actividad analgésica y antiinflamatoria considerablemente mayor que muchos otros fármacos anti-inflamatorios no esteroides. Más aún, tiene una mayor actividad analgésica que la morfina, sin los efectos secundarios de este último. Véase, por ejemplo, "Ketorolaco -Una revisión de sus propiedades fármaco-dinámicas y fármaco-cinéticas y su potencial terapéutico", Drugs 39 (1): 86-109, 1990.
El fármaco se administra actualmente como una mezcla racémica por vía oral o inyección y está comercialmente disponible en formas especificas para dichas formas de entrega.
La sal de ketorolaco trometamina, para la administración intramuscular e intravenosa, está disponible en concentraciones que van desde 1,5% (15 mg en 1 mi) a 3% (60 mg en 2 mi) . Por lo general, para el tratamiento de múltiples dosis, la dosis recomendada es de 30 mg de fármaco cada 6 horas. En algunas situaciones, el medicamento se administra como una dosis inicial de 30 a 60 mg seguido de inyecciones posteriores de la mitad de la dosis inicial (15 a 30 mg) cada 6 a 8 horas. La dosis diaria total del fármaco, como tal, está en el intervalo de 60 a 120 mg . La administración de múltiples inyecciones no es conveniente o bien tolerado por los pacientes y la administración de un bolo del fármaco por vía intravenosa o por via intramuscular puede resultar en una mayor incidencia de efectos secundarios.
El ketorolaco también está disponible en forma de comprimidos orales y en spray nasal. Sin embargo, estas formulaciones no son suficientes para controlar moderadamente el dolor agudo y grave que requiere analgesia a nivel opioide, por ejemplo, en un entorno post-operatorio .
A pesar de que la administración intravenosa continua de ketorolaco se ha contemplado, la preparación de tales formulaciones en una configuración aguda presenta problemas con respecto a errores de dosificación, temas de seguridad y el mantenimiento de una formulación estéril y estable.
Existe una necesidad en la técnica para una formulación lista para usar de ketorolaco que sea adecuada para la administración directa a los pacientes para el tratamiento de la analgesia, por ejemplo, en un entorno post-operatorio agudo .
Todas las referencias descritas en este documento se incorporan por referencia en su totalidad para todos los alcances .
OBJETIVOS Y RESUMEN DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para la administración parenteral que contiene: ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde la composición no requiere dilución antes de la administración.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un método para tratar una condición tratable con ketorolaco que incluye administrar una composición a un paciente que tiene una condición tratable con ketorolaco, una formulación parenteral que contiene: ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde la composición no requiere dilución antes de la administración.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un método para reducir los errores de administración de dosis cuando se administra ketorolaco que incluye proporcionar una composición farmacéutica para la administración parenteral que contiene: ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde la composición no requiere dilución antes de la administración.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un método para reducir el desperdicio farmacéutico de sustancias activas en la formulación de ketorolaco mediante el uso parcial de viales, cuyo método incluye proporcionar una composición farmacéutica para la administración parenteral que contiene: ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde la composición no requiere dilución antes de la administración.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un método de preparación de una composición farmacéutica que incluye la combinación de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un excipiente, para producir una composición farmacéutica para la administración parenteral donde la composición no requiere dilución antes de la administración.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un método para proveer analgesia, al mismo tiempo que se reduce la cantidad de opioides administrados a un paciente (es decir, dosis reducida de opioides) , que incluye el método de administración de una formulación parenteral lista para usar de ketorolaco mediante infusión continua a un paciente en necesidad del mismo.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un método para proveer analgesia, al mismo tiempo que se reduce la cantidad de AINE administrados a un paciente (es decir, dosis reducidas de AINE) , que incluye el método de administración de una formulación parenteral lista para su uso de ketorolaco mediante infusión continua a un paciente en necesidad del mismo. · Las dosis reducidas de opio y AINE pueden tener beneficios que incluyen la disminución de la depresión respiratoria, disminución de las náuseas y vómitos y/o disminución de la duración de la estadía hospitalaria.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un método para proveer analgesia que incluye la administración de una dosis en bolo de ketorolaco para lograr una rápida respuesta analgésica, seguida de una infusión continua con una formulación parenteral lista para su uso de ketorolaco para mantener la respuesta analgésica. En los métodos descritos en este documento, la dosificación en bolo puede ser, por ejemplo, desde aproximadamente 10 a 50 mg, 20 a 40 mg, o de aproximadamente 30 mg y una infusión continua puede ser, por ejemplo, desde aproximadamente 0,5 a 5 mg por hora, 1 a 4 mg por hora, o de aproximadamente 2 a 3 mg por hora.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un método para reducir el pico de los niveles plasmáticos de múltiples administraciones en bolo de ketorolaco, que incluye administrar una formulación parenteral lista para su uso de ketorolaco por infusión continua para proporcionar analgesia.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un método para reducir el íleo post-operatorio, que incluye la administración de una formulación parenteral lista para su uso de ketorolaco mediante infusión continua a un paciente en necesidad del mismo.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un método para el tratamiento de la analgesia (por ejemplo, la obtención de la concentración analgésica efectiva mínima "CAEM"), que incluye la administración de una formulación lista para su uso de ketorolaco como se describe en este documento.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un método para reducir la dosis diaria de ketorolaco necesaria para obtener la analgesia, que incluye administrar por infusión continua, una formulación parenteral de ketorolaco lista para su uso. En ciertas formas de realización, se obtiene una analgesia efectiva con una dosis diaria de aproximadamente 50 a 110 mg, 60 a 80 mg, o de aproximadamente 78 a 102 mg .
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un método para reducir el íleo post-operatorio, que incluye la administración de una formulación parenteral lista para su uso de ketorolaco mediante infusión continua a un paciente en necesidad del mismo.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un método para reducir los efectos secundarios asociados al uso de ketorolaco, que incluye la administración de una formulación parenteral lista para su uso de ketorolaco mediante infusión continua a un paciente en necesidad del mismo.
Los objetivos de la invención antes mencionados junto a otros pueden mediante la presente invención ser dirigidos en algunas realizaciones a una composición farmacéutica para la administración parenteral que contiene una solución acuosa de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10 mg/ml, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde la formulación está sustancialmente libre de alcohol.
En ciertas formas de realización, la invención está dirigida a una composición farmacéutica para la administración parenteral de una solución acuosa de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 0, 1 a 1 mg/ml, y de aproximadamente 0,1% a 3% de dextrosa; en donde la composición está contenida en una bolsa intravenosa flexible, la formulación tiene un pH de aproximadamente 6,0 a 7,5 y la formulación mantiene por lo menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables después del almacenamiento durante 6 meses.
En ciertas formas de realización, la invención está dirigida a una composición farmacéutica para la administración parenteral de una solución acuosa de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 1 mg/ml, y trehalosa; en donde la composición está contenida en una bolsa intravenosa flexible, la formulación tiene un pH de aproximadamente 6,0 a 7,5, y la formulación mantiene por lo menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables después del almacenamiento durante 6 meses.
En ciertas formas de realización, la invención está dirigida a una composición farmacéutica para la administración parenteral de una solución acuosa de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 0, 1 a 1 mg/ml, y desde aproximadamente 0,1% a 10% de trehalosa; en donde la composición está contenida en una bolsa intravenosa flexible, la formulación tiene un pH de aproximadamente 6,5 a 7,35 y la formulación mantiene por lo menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables después del almacenamiento durante 6 meses.
En ciertas formas de realización, la invención está dirigida a una composición farmacéutica para la administración parenteral de una solución acuosa de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 1 mg/ml, y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde la composición tiene una energía de activación (Ea) de al menos 60 kJ/mol y la formulación mantiene por lo menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables después del almacenamiento durante 6 meses.
El término "ketorolaco" significa ácido libre de ketorolaco o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, ketorolaco trometamina. El término también pretende abarcar la mezcla racémica así como los isómeros dextro y levo.
El término "listo para su uso" corresponde a una formulación que no necesita ser mezclada en el momento de la administración o en un momento justo antes a la administración (por ejemplo, 1 hora, 12 horas, 24 horas, 1 día, 3 días o 7 dias ) .
Las concentraciones de ketorolaco divulgadas en la presente se pueden calcular en base a la forma de la sal como una cantidad equivalente de la forma de ácido libre.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención está dirigida a una composición farmacéutica para la administración parenteral que contiene: ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable en una formulación lista para su uso, es decir, en donde la composición no requiere dilución antes de la administración siendo adecuada para la administración en el lugar de elaboración, sin la necesidad de que el personal del hospital diluya y/o preparare formulaciones parenterales en el momento del uso. Los excipientes utilizados en la presente invención pueden incluir, por ejemplo, un agente solubilizante, antioxidante (por ejemplo, vitamina E, vitamina C o glutatión) , agente tampón, agente acidificante, agente potenciador de la formación de complejos, solución salina, dextrosa, agente de liofilización, agente volumétrico, agentes estabilizadores, electrolito, otro agente terapéutico, agente alcalinizador, agente antimicrobiano, agente antifúngico o una combinación de los mismos.
La presente invención satisface la necesidad insatisfecha de una formulación lista para su uso de ketorolaco, estable durante su almacenamiento, en donde no es necesario para el personal del hospital confiar en mezclas de formulaciones que se preparan a partir de un producto concentrado disponible en el mercado. La mezcla de un producto concentrado tiene el potencial de conducir a efectos no deseados tales como un producto no estéril, un producto inestable, errores de dosificación y problemas de seguridad para el personal.
En ciertas formas de realización, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica de ketorolaco en forma no concentrada y estable durante su almacenamiento. Estas formulaciones son estables durante largos periodos de tiempo, incluso con el aumento de la relación solvente/fármaco y la relación superficie del envase/ fármaco, en comparación con formulaciones concentradas en las cuales se espera una mayor degradación del fármaco. Además, el producto concentrado comercialmente disponible contiene etanol, el cual generalmente no es deseable para ser administrado a un paciente o incluido en envases de plástico flexible durante un periodo prolongado.
En ciertas formas de realización, las formulaciones de la presente invención mantienen al menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables después del almacenamiento durante 6 meses; mantienen al menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento durante 1 año; o mantienen al menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento durante 2 años.
En ciertas formas de realización, las formulaciones de la presente invención mantienen al menos un 95% de la cantidad de ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables después del almacenamiento durante 6 meses; mantienen al menos un 95% de la cantidad de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento durante 1 año; o mantienen al menos un 95% de la cantidad de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento durante 2 años.
En ciertas formas.de realización, las formulaciones de la presente invención mantienen al menos un 98% de la cantidad de ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables después del almacenamiento durante 6 meses; mantienen al menos un 98% de la cantidad de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento durante 1 año; o mantienen al menos un 98% de la cantidad de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento durante 2 años.
En ciertas formas de realización, el ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la formulación en una concentración de aproximadamente 0,01 a 10 mg/ml, 0,1 a 5 mg/ml, 0,25 a 1 mg/ml, o aproximadamente 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, 0,5 mg/ml, 0,6 mg/ml, 0,7 mg/ml, 0,8 mg/ml o 0, 9 mg/ml .
En ciertas formas de realización, el pH de la solución lista para su uso es de aproximadamente 2,5 a 8,5, aproximadamente 3,5 a 7,5, aproximadamente 3,5 a 5,5, aproximadamente 3,5 a 4,5, aproximadamente 4,5 a 8,5, aproximadamente 4,5 a 7,5, aproximadamente 6,8 a 7,6, o de aproximadamente 6,9 a 7,5.
El pH de las composiciones de la presente invención puede ser modificado mediante la utilización de una cantidad suficiente de un ajustador de pH seleccionado del grupo que consiste en un ácido y una base. Los ajustadores de pH adecuados incluyen usualmente al menos un ácido o una sal del mismo, y/o una base o una sal del mismo. Los ácidos y bases pueden ser añadidos según sean necesarios con el fin de alcanzar un pH deseado. Por ejemplo, si el pH es mayor que el pH deseado, se puede utilizar un ácido para reducir el pH hasta el pH deseado. Algunos de los ácidos apropiados que se usan en composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido carbónico y ácido nítrico. En ciertas formas de realización, se utiliza ácido clorhídrico para ajusfar el pH. A modo de otro ejemplo, si el pH es menor que el pH deseado, se puede utilizar una base para ajusfar el pH hasta el pH deseado. Las bases apropiadas que se usan en composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, cítrato de sodio, acetato de sodio, e hidróxido de magnesio.
Las composiciones parenterales descritas en este documento también pueden utilizar un tampón farmacéuticamente aceptable. Los tampones apropiados incluyen, pero no se limitan a, sales y ácidos farmacéuticamente aceptables de acetato, glutamato, citrato, tartrato, benzoato, lactato, histidina u otros aminoácidos, gluconato, fosfato, malato, succinato, formiato, propionato y carbonato. En ciertas formas de realización, el tampón puede estar incluido en la composición de la presente invención en una concentración de aproximadamente 0,0001 a 100 mg/ml, 0,0001 a 0,001 mg/ml, 0,001 a 0,01 mg/ml, 0,01 a 0,1 mg/ml, 0,1 a 1 mg/ml, 1 a 5 mg/ml, 5 a 10 mg/ml, 10 a 15 mg/ml, 15 a 20 mg/ml, 20 a 25 mg/ml, 25 a 50 mg/ml, 50 a 75 mg/ml o aproximadamente de 75 a 100 mg/ml.
En ciertas formas de realización, el tampón es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en al menos (1) un ácido carboxilico, un ácido hidroxicarboxílico, un ácido dicarboxilico, con al menos un pKa mayor que 3,0 de su grupo ácido, una sal del mismo, o una mezcla de dicho ácido carboxilico y dicha sal y (2) un metal alcalino o carbonato de amonio, metal alcalino o bicarbonato de amonio o mezclas de los mismos .
En formas de realización alternativas, el tampón puede ser por ejemplo un tampón de acetato, un tampón de aminoácidos, un tampón de ácido lactobiónico o un tampón carbonato.
Los aminoácidos que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, por ejemplo, arginina, glicina, metionina o lisina. En ciertas formas de realización, el aminoácido tiene al menos un grupo básico con un pKa mayor a 5, mayor a 6, mayor a 7, mayor a 8 o mayor a 8,5, o mezclas de los mismos o mezclas de las mismas sales, o una mezcla de un aminoácido y dichas sales. El aminoácido puede estar presente en una concentración, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a 100 mg/ml, 1 a 50 mg/ml o de 5 a 25 mg/ml.
Los ácidos carboxilicos que se pueden utilizar en la presente invención incluyen, por ejemplo, ácido glucónico, ácido glucurónico, éteres de ácido glucónico, éteres de ácido glucurónico, sales de metales alcalinos de ácido carbónico, sales de amonio de ácido carbónico y mezclas de los mismos.
Las composiciones parenterales de la presente invención pueden ser hipotónicas, isotónicas o hipertónicas. Preferentemente, las formulaciones parenterales tienen una tonicidad de aproximadamente 250 a 350 mOsm/kg.
Cualquier agente de tonicidad farmacéuticamente aceptable puede ser utilizado en las formulaciones de la presente invención. Agentes de tonicidad adecuados incluyen, pero no se limitan a, formas anhidras o hidratadas de cloruro de sodio, dextrosa, sacarosa, xilitol, fructosa, glicerol, sorbitol, manitol, cloruro de potasio, mañosa, cloruro de calcio, cloruro de magnesio y otras sales inorgánicas. Preferentemente, el agente de tonicidad es dextrosa o cloruro de sodio.
El agente de tonicidad de las formulaciones de la presente invención puede ser utilizado en una concentración, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a 100 mg/ml, 1 a 50 mg/ml, 50 a 10 mg/ml, 30 a 70 mg/ml, 1 a 10 mg/ml, 5 a 15 mg/ml, 65 a 75 mg/ml, o de 70 a 80 mg/ml.
En ciertas formas de realización con dextrosa, la concentración puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 0,1% a 10%, 0,2% a 5%, 0,3% a 3% o desde aproximadamente 0,5% a 1,5%.
Con el fin de obtener una formulación lista para su uso de la presente invención, se puede utilizar un codisolvente para el ketorolaco. El codisolvente puede incluir un glicol (por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol ) , etanol, o un polialcohol (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol) . El codisolvente puede ser utilizado en la presente invención, por ejemplo, en una concentración de aproximadamente 0,1 a 150 mg/ml, 1 a 75 mg/ml, 50 a 100 mg/ml, 30 a 90 mg/ml, 1 a 10 mg/ml, 5 a 15 mg/ml, 75 a 100 mg/ml, o de aproximadamente 85 a 125 mg/ml.
Preferentemente, las formulaciones de la presente invención no contienen etanol. En ciertas formas de realización que incluyen etanol, estas tienen una concentración preferente de menos del 10% v/v, menos del 7,5% v/v, menos del 5% v/v, menos del 2% v/v, menos del 1% v/v o menos del 0,5% v/v.
En ciertas formas de realización de la presente invención, el excipiente farmacéuticamente aceptable incluye trehalosa en una concentración, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a 100 mg/ml, 1 a 50 mg/ml, 50 a 10 mg/ml, 30 a 70 mg/ml, 1 a 10 mg/ml, 5 a 15 mg/ml, 65 a 75 mg/ml, o de aproximadamente 70 a 80 mg/ml. En ciertas formas de realización, la trehalosa está presente en una concentración, por ejemplo, de aproximadamente 0,1% a 1C%, 0,2% a 5%, 0,3% a 3%, o de aproximadamente 0,5% a 1,5%.
Las formulaciones parenterales de la presente invención también pueden incluir un surfactante, por ejemplo, un surfactante no iónico. El surfactante puede estar presente en una concentración, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a 20 mg/ml, 0,2 a 10 mg/ml o de aproximadamente 1 a 5 mg/ml.
Los surfactantes no iónicos apropiados incluyen, pero no se limitan a, polisorbato etoxilado como el polisorbato 80, un copolimero de óxido de etileno/óxido de propileno, un aceite de ricino polietoxilado o un glicol hidroxiestearato de polietileno .
Las formulaciones parenterales de la presente invención pueden incluir una ciclodextrina con el fin de mejorar la solubilización del ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. El agente activo puede formar un complejo de inclusión con la ciclodextrina, que puede ser, por ejemplo, una ciclodrextina alfa, beta o gamma.
La relación molar de ketorolaco o una sal del mismo puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 1:10 a 10:1, 1:5 a 5:1 o desde aproximadamente 1:3 a 3:1.
En ciertas formas de realización, la ciclodextrina es una ciclodextrina beta sulfoalquilada como una ciclodextrina sulfobutilada o una ciclodextrina beta sulfobutiléter . El grado medio de sustitución de la ciclodextrina puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 2 a 10 grados de sulfobutilación o de 5 a 8 grados de sul fobutilación . En otras formas de realización, la ciclodextrina es una ciclodextrina beta hidroxipropil .
En formas de realización preferidas, las ciclodextrinas de la presente invención son sustancialmente puras. En realizaciones particulares, la ciclodextrina tiene al menos uno de los siguientes: (i) menos de 100 ppm de un fosfato, (ii) menos de 20 ppm de un agente sulfoalquilante, (iii) menos de 0,5% en peso de una ciclodextrina no derivatizada, (iv) menos de 1% en peso de una sal de haluro de metal alcalino o (v) menos de 0,25% en peso de un agente sulfoalquilante hidrolizado.
En realizaciones particulares, la ciclodextrina tiene menos de 50 ppm de un fosfato; menos de 10 ppm de un agente sulfoalquilante; menos de 0,2% en peso de una ciclodextrina no derivatizada ; menos de 0,5% en peso de una sal de haluro de metal alcalino y menos de 0,1% en peso de un agente sulfoalquilante hidrolizado.
En otras formas de realización, la ciclodextrina tiene menos de 10 ppm de un fosfato; menos de 2 ppm de un agente de sulfoalquilante ; menos de 0,1% en peso de una ciclodextrina no derivatizada; menos de 0,2% en peso, de una sal de haluro de metal alcalino y menos de 0,08% en peso de un agente sulfoalquilante hidrolizado.
En formas de realización adicionales, la ciclodextrina tiene menos de 5 ppm de un fosfato; menos de 0,1% en peso de una sal de haluro de metal alcalino, y menos de 0, 05% en peso de un agente sulfoalquilante hidrolizado.
En ciertas formas de realización, la osmolalidad de las formulaciones son, por ejemplo, de aproximadamente 250 a 350 mOsm/kg, 270 a 330 mOsm/kg o de aproximadamente 290 a 310 mOsm/kg .
En ciertas formas de realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención tienen una energía de activación (Ea) de al menos 60 kJ/mol, 70 kJ/mol, 80 kJ/mol, 90 kJ/mol, 100 kJ/mol, o al menos 110 kJ/mol .
En ciertas formas de realización, las composiciones farmacéuticas se esterilizan, por ejemplo, por esterilización terminal .
En ciertas formas de realización, la composición farmacéutica de la presente invención tiene un concentración aproximada de oxigeno disuelto menor a 15 mg/1, 12 mg/1 o aproximadamente menor a 9 mg/1.
Las composiciones parenterales de la presente invención pueden estar contenidas en un envase farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de bolsas intravenosas y botellas. Las bolsas y botellas pueden ser de vidrio o de un plástico adecuado o polímero. La totalidad o sustancialmente la totalidad del envase puede ser, por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste en cloruro de polivinilo, poliolefina, poliéster, polipropileno o una combinación de los mismos. En otras formas de realización, sólo el material de la superficie que hace contacto con la formulación del fármaco incluye estos materiales. Ejemplos no limitativos de bolsas intravenosas incluyen, pero no se limitan a: Galaxy®, Intravia®, Solomix®, Stedim 71®, Stedim 100®, Viaflex®, Excel®, Visiv®, Viaflo®, Addease®, Addvantage®, Dúplex®, First Choice®, Propyflex®, B. Braun® and BFS®. Otras formas de realización pueden utilizar envases fabricados por Pisa® o envases que utilizan materiales fabricados por Technoflex®.
Las bolsas pueden tener uno o varios puertos (por ejemplo, dos puertos) . Las bolsas también pueden ser divididas, con una sección de la bolsa utilizada para un bolo y la otra utilizada para la infusión continua. La división de las bolsas también se puede utilizar para introducir ketorolaco y otro agente activo por separado.
Las formulaciones descritas en este documento pueden tener un recubrimiento o una bolsa para proteger a la sustancia activa de la luz (por ejemplo, papel de aluminio o papel) . En otras formas de realización, la composición se protege del oxigeno mediante el mantenimiento de una atmósfera de nitrógeno en el espacio entre el envase de la formulación y el recubrimiento o bolsa. En otras formas de realización, el envase (por ejemplo, vidrio o plástico) puede ser fabricado para ser resistente a la luz (por ejemplo, un frasco de color ámbar o una bolsa de color ámbar) .
Las formulaciones parenterales de ketorolaco de la presente invención también pueden incluir una concentración de un analgésico opioide. El analgésico opioide, junto con el ketorolaco, está en una forma lista para su uso y puede ser administrado a un paciente que lo necesite sin la necesidad de diluir el producto.
El analgésico, opioide se puede seleccionar del grupo que consiste de, por ejemplo, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, apocodeina, bencil-morfina, becitramida, brifentanil, buprenorfina, butorfanol, carfentanil, clonitaceno, codeina, ciclorfeno, ciprenorfina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxiafetil butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidroximetil morfina, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona , levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metilmorfina, metopon, mirfentanil, morfina, morfina-6-glucurónido, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, nalorfina, nociceptina/orfaniña FQ (N/OFQ) , normorfina, norpipanona, ohmefentanilo, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, folcodina, piminodina, piritramida, profeptacina, promedol, profadol, properidina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tapentadol, tramadol, trefentanilo, tilidina, nalbufina, o cualquier opioide que tenga actividad agonista con un receptor opioide que pertenezca a la clase de fenantreno, morfinano, benzomorfano, metadona, fenilpiperidina, 4-propionanilida anilidopiperidina, 4-arilo piperidinas y 4-heteroarilpiperidinas, cualquier opioide que tenga actividad agonista con un receptor opioide que tenga el mismo núcleo pentaciclico que nalmefeno, naltrexona, buprenorfina, levorfanol, meptazinol, pentazocina y dezocina, cualquier fármaco que tenga actividad agonista con un receptor opioide que sea un análogo de fentanilo y profármacos, análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos en forma racémica o enantiomérica .
Las formulaciones de ketorolaco descritas en este documento también puede incluir un AINE adicional, por ejemplo, salicilatos, indometacina, flurbiprofeno, diclofenaco, naproxeno, piroxicam, tebufelona, ibuprofeno, etodolac, nabumetona, tenidap, alcofenaco, antipirina, aminopirina, dipirona, aminopirona, fenilbutazona, clofezona, oxifenbutazona, prenazona, apazona, benzidamina, bucoloma, cincofeno, clonixina, ditrazol, epirizol, fenoprofeno, floctafenina, ácido flufenámico, glafenina, indoprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, fenacetina, salidifamidas , sulindac, suprofeno, tolmetina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
Los analgésicos no opioides y no AINE también se pueden combinar con ketorolaco. Tales agentes incluyen, sin limitación a, acetaminofén y flupiritina.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención y no deberían, por supuesto, ser interpretados como específicamente limitativos de la invención descrita y reivindicada en este documento. Tales variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes conocidos en la actualidad o desarrollados más tarde, que se encuentran dentro del ámbito de competencia de los expertos en la técnica, y cambios en la formulación o cambios menores en el diseño experimental, deben considerarse dentro del alcance de la invención que se incorpora aquí.
EJEMPLOS 1. Materiales y métodos Los materiales listados en la Tabla 1 fueron adquiridos del proveedor indicado.
Tablal: Descripción de los materiales usados El desarrollo, fabricación y el análisis de todas las formulaciones se realizó con el equipo listado en la Tabla 2.
Tabla 2: Descripción del equipo usado para la fabricación y análisis de las formulaciones * Autoclave situado en Recursos de validación, Bend, OR El método de HPLC utilizado para el método de análisis de pureza se proporciona en la Tabla 3: Tabla 3: Parámetros de HPLC e Integración de eventos para el método de pureza Generación de productos de degradación: Los productos de degradación de ketorolaco trometamina se generaron en condiciones ácidas y básicas como referencia para la evaluación de pureza de los cromatogramas de HPLC. Esto asegura la diferenciación entre los productos de degradación, impurezas y los picos que son tanto de impurezas como productos de degradación. Para la degradación catalizada por ácido, se añadieron 4,92 mg de ketorolaco trometamina a un vial de centelleo, seguido por 10 mi de H20, y el pH de la solución incolora resultante se ajustó a u pH de 1,60 con H3P04. Las alícuotas de esta solución se colocaron en viales tapados de color ámbar de HPLC en un horno a 85 °C por la cantidad indicada de tiempo, después se analizaron por HPLC usando el método de pureza indicado en la Tabla 3. Para la degradación catalizada por una base, se añadieron 4,92 mg de ketorolaco trometamina a .un vial de centelleo, seguido de 10 mi de H20, y la solución incolora resultante se ajustó a un pH de 12,09 con NaOH. Las alícuotas de esta solución se colocaron en viales tapados de color ámbar de HPLC en un horno a 85 °C por la cantidad indicada de tiempo, después se analizaron por HPLC usando el método de pureza indicado en la Tabla 3. La Tabla 6 resume la pureza medida de ketorolaco trometamina después del tiempo indicado.
Estudio de estabilidad a la luz: El ketorolaco trometamina (4,97 mg) fue añadido a un vial de centelleo, a continuación, 10 mi de H20 se añadieron volumétricamente para producir una solución incolora. El vial de centelleo se tapó y se colocó en la repisa de la ventana, exponiendo la solución tanto a la luz ambiente como a las condiciones de temperatura. Alícuotas (500 µ?) fueron tomadas en distintos tiempos y diluidas con un mismo volumen de H20 en un vial de color ámbar de HPLC. Luego, la solución diluida se analizó por HPLC para determinar la pureza del ketorolaco trometamina. Los resultados se resumen en la Tabla 11.
Estudio de estabilidad A en viales de HPLC: El estudio de estabilidad A se completó en viales de color ámbar de HPLC para eliminar la posible incompatibilidad de una formulación con el material de la bolsa RTU. Todas las formulaciones se prepararon en matraces aforados de 25 mi de clase A. En la Tabla 4 se enumeran las cantidades de los componentes en cada formulación.
Tabla 4: Composiciones de las formulaciones Tabla 4: Composiciones de las formulaciones 1-12 * agregar el volumen necesario hasta alcanzar el volumen descrito Una vez que todos los componentes se añadieron al matraz, este se llenó hasta la linea de nivel con H20 y usando una barra de agitación magnética se agitó hasta que los componentes se disolvieran. El pH de la formulación se ajustó al valor dado en la Tabla 4 usando 1,0 N de NaOH o 1,0 N de HC1. Cada formulación se purgó con N2 durante 5 minutos y a continuación la solución se filtró a través de una jeringa de 0,2 µ?t? para luego transferir 14 alícuotas de 1,6 mi en distintos viales de color ámbar de HPLC.
Posteriormente, siete viales se taparon mientras que el espacio frontal de los 7 viales restantes se purgó con N2 y luego inmediatamente fueron tapados. Doce viales se colocaron en un horno a 121 °C durante 20 minutos para simular condiciones de autoclave. Siguiendo las condiciones simuladas de autoclave, las muestras se transfirieron a una cámara de estabilidad a 40 °C/75% HR para iniciar el estudio de estabilidad. A los O, 1, 4, 7, 10 y 14 días, la muestra se retiró de la cámara de estabilidad y se analizó por HPLC para la determinar la pureza de ketorolaco trometamina dentro de un plazo de 24 horas. Los resultados de pureza para todas las formulaciones están listados en la Tabla 7.
Estudio de estabilidad B en bolsas IntraVia marca Baxter: Las formulaciones de estabilidad se prepararon en matraces aforados de 2 litros de clase A, utilizando materiales que se muestran en la Tabla 5: Tabla 5: Composición de las formulaciones 7, 8 y 10 para el estudio de estabilidad de la bolsa RTU *Agregar el volumen necesario hasta alcanzar el volumen descrito Una vez que todos los componentes se añadieron al matraz, este se llenó hasta la linea de nivel con H20. El matraz se agitó magnéticamente si cualquier material presenta no estaba disuelto. Si fuese necesario, el pH de la formulación se ajustó al valor final dado en la Tabla 5 utilizando 1.0 N de NaOH o 1.0 N de HC1. Las formulaciones fueron a continuación purgadas con N2 durante 5 minutos antes de que comenzara el proceso de llenado de bolsas. Los bolsas Intravia marca Baxter se llenaron por peso (80 g + 1 g) usando una bomba peristáltica para alimentar la solución en cada bolsa. Se colocó una válvula de 2 vías en la linea de llenado de la solución para obtener una filtración estéril y para regular el flujo. Para cada formulación, se llenaron 24 bolsas.
Todas las bolsas utilizadas en el estudio de estabilidad no tuvieron exposición al autoclave (o autoclave simulado) . Todas las bolsas se retiraron dentro de un día, con tiempos específicos de O, 4, 7, 14,28 y 42 días, y se dejaron equilibrar a temperatura ambiente antes del muestreo. El muestreo de las bolsas para el análisis de HPLC se produjo usando una jeringa desechable de 5 ce con una aguja de calibre 21 a través del puerto de inyección de drogas. Aproximadamente 1,5 mi de cada formulación se transfirió a un vial de color ámbar de HPLC y se analizó en un plazo de 12 horas posterior al muestreo. Los resultados del análisis de pureza se resumen en la Tabla 8.
La osmolaridad de las formulaciones individuales se determinó según las directrices USP <785>, utilizando la ecuación ( 1 ) : Osmolaridad (^=S£) = (pesod^^j(flt)) x número de especies x 1000 ( 1 ) La osmolaridad de cada uno de los componentes de la formulación se calcula y la suma de estos valores (osmolaridad total) es el valor proporcionado en las tablas 4 y 5 para el estudio de estabilidad del vidrio y la bolsa, respectivamente.
Predicciones de estabilidad mediante el uso de la ecuación de Arrhenius : Las predicciones de estabilidad a largo plazo se completaron usando algoritmos de predicción de estabilidad de Agere, basado en la ecuación de Arrhenius (2) : -Ea k = Ae RT ( 2 ) Donde k es la constante cinética, A es el factor pre-exponencial, Ea es la energía de activación, T es la temperatura (en grados Kelvin) , y R es la constante de los gases (con un valor de 8,31446 J -mol-1 -K-l) . Los datos de pureza obtenidos por HPLC se graficaron y se ajustaron a una linea de tendencia, luego los parámetros de la ecuación de Arrhenius son extrapolados para determinar la constante cinética a una temperatura determinada. Esta constante cinética representa la tasa de degradación de ketorolaco trometamina . Usando esta constante cinética, se puede predecir la estabilidad a largo plazo de una formulación. Los valores de los parámetros extrapolados por la ecuación de Arrhenius se muestran en la Tabla 10. 2. Resultados y Discusión Se realizaron experimentos de degradación catalizados por un ácido y una base. Después de 40 horas, ambas condiciones proporcionaron una degradación significativa, proporcionando cromatogramas con picos de degradación identificables . Como ha sido reportado por Gu, L. et al. (International Journal of Pharmaceutics . (1988), 41, 95-104), existen dos vías principales para la degradación de ketorolaco trometamina (Esquema 1 ) : Esquema 1: Mecanismos de degradación primaria del ketorolaco trometamina La Tabla 6 resume la pureza de ketorolaco trometamina medida por HPLC en los experimentos de degradación catalizados por un ácido y una base. El número de picos de degradación observado en el experimento catalizado por una base es más alto, aunque la magnitud (y la integral) de los picos de degradación observada en el experimento catalizado por un ácido es mayor, resultando en una menor pureza.
Tabla 6: Pureza medida por HPLC de ketorolaco trometamina bajo condiciones de degradación catalizadas por un ácido y una base Condición 1,5 horas 2,5 horas 4 horas 24 horas 40 horas Ácido 99,02% 98,96% 98,92% 98,87% 98,08% Base 99.67% 99,66% 99,62% 99,28% 98,97% La pureza medida por HPLC de las formulaciones en viales de color ámbar de HPLC se muestra en la Tabla 7. El .espacio frontal de N2 tiene poco efecto en todas las formulaciones y no se incluyó como un parámetro.
Tabla 7: Pureza medida por HPLC de formulaciones de la etapa II Espacio Formulación frontal N2 Pre-autoclave 0 días 1,5 días 4 días 6,5 días 10,5 días 14 días 99,75 99,75 99,75 99,75 99,75 99,75 99,74 1 + 99,75 99,75 99,75 99,75 99,75 99,75 99,75 99,74 99,73 99,74 99,74 99,74 99,73 99,74 2 + 99,73 99,73 99,74 99,74 99,74 99,73 99,73 99,75 99,75 99,75 99,75 99,76 99,75 99,75 3 + 99,75 99,75 99,75 99,76 99,76 99,75 99,75 99,74 99,75 99,75 99,75 99,75 99,75 99,75 4 + 99,75 99,74 99,74 99,75 99,75 99,74 99,75 5 + 99,75 99,75 99,71 99,7 99,7 99,67 99,67 99,76 99,75 99,73 99,71 99,7 99,67 99,67 99,75 99,75 99,75 99,75 99,76 99,75 99,75 6 + 99,76 99,75 99,75 99,76 99,75 99,75 99,75 99,74 99,74 99,74 99,74 99,75 99,74 99,75 7 + 99,74 99,74 99,74 99,75 99,75 99,74 99,74 99,74 99,75 99,75 99,75 99,76 99,74 99,75 d + 99,74 99,74 99,75 99,76 99,75 99,75 99,75 99,74 99,74 99,72 99,71 99,7 99,67 99,67 9 + 99,76 99,75 99,72 99,71 99,7 99,67 99,69 99,74 99,74 99,75 99,75 99,75 99,75 99,75 10 + 99,75 99,75 99,75 99,75 99,75 99,75 99,75 99,73 99,73 99,73 99,73 99,73 99,73 99,73 11 + 99,73 99,73 99,73 99,73 99,73 99,73 99,73 99,76 99,54 99,42 99,38 99,2 98,57 98,56 12 + 99,76 99,46 99,58 99,53 99,44 98,94 98,40 Este estudio incluyó 3 formulaciones a 3 diferentes temperaturas (40 °C, 60 °C y 80 °C) con tiempos específicos de más de 6 semanas. El estudio de estabilidad A proporcionó información para estructurar el estudio de estabilidad B con respecto a los parámetros ideales. La principal diferencia entre los dos estudios es la necesidad de muestrear las bolsas IntraVia marca Baxter, que mostraron degradación. Las bolsas Intravia de dos puertos se mantuvieron estables y no mostraron degradación a 40 °C, mientras que a 60 °C y 80 °C, las bolsas con el tiempo se comenzaron a fundir con la hoja de aluminio sobre la que se colocaron. Los puertos comenzaron a tornarse café y se observó un residuo de sal en el exterior del puerto luego del muestreo. La Tabla 8 detalla la pureza medida por HPLC de las formulaciones 7, 8, y 10.
Tabla 8: Pureza medida por HPLC de las formulaciones 7, 8 y 10 en bolsas Intravia marca Baxter Formulación Temp (°C) t=0 l día 2 días 4 días 7 días 14 días 28 días 42 días 40 99.77 99.76 99.76 99.75 99.74 99.75 7 60 99.77 99.76 99.77 99.75 99.77 99.68 80 99.77 99.76 99.76 99.70 99.71 99.59 98.67 40 99.78 99.75 99.76 99.75 99.74 99.74 8 60 99.78 99.76 99.76 99.75 99.72 99.69 80 99.78 99.75 99.75 99.71 99.68 99.50 98.85 40 99.77 99.76 99.76 99.75 99.76 99.75 10 60 99.77 99.76 99.77 99.76 99.71 99.67 80 99.77 99.77 99.76 99.73 99.59 98.61 97.19 Según se comprobó en el estudio de estabilidad A, todas las formulaciones mostraron una degradación mínima a 40 °C, mientras que a 60 °C las formulaciones muestran sólo una ligera degradación. Sólo a 80 °C todas las formulaciones empiezan a degradarse a una tasa mayor. Esta observación es apoyada por las energías de activación relativamente altas que fueron extrapoladas a partir de la ecuación de Arrhenius (Tabla 10). La degradación de ketorolaco trometamina observada en este estudio requiere de cantidades de energía considerables, algo alcanzado solamente con altas temperaturas. Las proyecciones de pureza de uno y dos años se muestran en la Tabla 9 y están representadas en la Figura 1.
Tabla 9: Proyecciones de pureza de las formulaciones en bolsas Intravia marca Baxter a 25 °C Formulación Pureza inicial Proyección (1 año) Proyección (2 años) 7 99.77 99.72 99.66 8 99.78 99.68 99.59 10 99.77 99.75 99.73 Existen mecanismos de degradación alternativos del ketorolaco trometamina que no requieren de altas temperaturas, sino más bien de la exposición a fuentes de luz ambiente. El estudio de estabilidad a la luz ambiente proporciona resultados que se exponen en la Tabla 11.
Tabla 10: Valores extrapolados de los parámetros de la ecuación de Arrhenius Formulación E, (kJ/mol) ln(A) K a 25 °C R2 de gráfico ln(A) vs 1/T 7 81.54 24.08 1.483E-04 0.933 8 71.34 20.51 2.557E-04 0.918 10 113.00 35.75 5.379E-05 0.964 Tabla 11: Pureza medida por HPLC de las muestras de estudio estabilidad a la luz Tiempo de muestreo (días) Pureza 0 99.62% 1 99.62% 3 99.60% S 99.61% 12 99.60% 41 97.03% 48 96.24% 62 93.27% 76 90.50% Después de la extracción de la formulaciones 7, 8, y 10 del estudio de estabilidad de 42 días, en las bolsas Intravia marca Baxter, el pH de las formulaciones se midió para obtener una comparación con el valor inicial. Los resultados de estas mediciones se tabulan en la Tabla 12.
Tabla 12: Cambio en el pH de las formulaciones en bolsas IntraVia marca Baxter Formulación 7 Formulación 8 Formulación 10 pH i n icia l (t=0) 7.5 6.9 7.4 40°C (t=42 días) 7.1 7.5 4.6 60°C (t=42 días) 6.9 6.1 5.7 Un número de factores puede tener un efecto significativo en la medición del pH de la solución. Principalmente, la exposición prolongada a altas temperaturas puede concentrar las muestras contenidas en la bolsa por la evaporación a través del material de la bolsa semipermeable, como se evidencia por las concentraciones medidas a largo plazo de las muestras de estabilidad en altas temperaturas. Alternativamente, el dióxido de carbono puede ser absorbido por el material de la bolsa, siendo después convertido en ácido carbónico en solución. En la formulación 8 (que contiene acetato de amonio) , gas de amoniaco puede ser absorbido en el material de la bolsa, dejando un anión acetato que es protonado en solución para formar ácido acético. Todas estas situaciones pueden alterar el pH de una formulación, sin embargo, todas las mediciones de pH están dentro del rango de aquellas aceptables para soluciones inyectables.
Determinación del oxígeno disuelto: Procedimiento : 1. Las muestras se transfirieron a frascos de DBO de 100 mi y se midió el oxígeno disuelto con un medidor de oxígeno (Prueba 1) . 2. Las muestras se autoclavaron durante 15 minutos a 121 °C, sacadas del autoclave y las botellas se taparon inmediatamente para enfriarlas a temperatura ambiente en un baño de agua a 24 °C y luego se midió el oxígeno disuelto con un medidor de oxígeno (Pruebas 2, 3 y 4) .
Tabla 13: Oxígeno disuelto 3. Conclusión El ketorolaco trometamina ha demostrado ser estable cuando se expone a calor durante periodos prolongados de tiempo. Esta observación está apoyada en los parámetros extrapolados a partir de la ecuación de Arrhenius, y específicamente, en la energía de activación. El riesgo principal para una formulación que contiene ketorolaco es la inestabilidad a la luz, la cual puede ser mitigada a través del uso de papel de aluminio sobre la bolsa para proteger de fuentes de luz ambiente. Una formulación que se prevé estable durante un mínimo de 2 años se predice sobre la base de, por ejemplo, una formulación como se ha descrito en este documento en bolsas IntraVia marca Baxter con la adición de un papel de aluminio sobre la bolsa.

Claims (110)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para la administración parenteral que incluye: una solución acuosa que contiene ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10 mg/ml; y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde la formulación está sustancialmente libre de alcohol.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que mantiene al menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después de un almacenamiento de 6 meses.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que mantiene al menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después de un almacenamiento de 1 año.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que mantiene al menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después de un almacenamiento de 2 años.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que mantiene al menos un 95% de la cantidad de ketorolaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después de un almacenamiento de 6 meses.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que mantiene al menos un 95% de la cantidad de ketorolaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después de un almacenamiento de 1 año.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que mantiene al menos un 95% de la cantidad de ketorolaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después de un almacenamiento de 2 años.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que mantiene al menos un 98% de la cantidad de ketorolaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después de un almacenamiento de 6 meses.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que mantiene al menos un 98% de la cantidad de ketorolaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después de un almacenamiento de 1 año.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que mantiene al menos un 98% de la cantidad de ketorolaco o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después de un almacenamiento de 2 años.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 5 mg/ml.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 1 mg/ml.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que tiene aproximadamente un pH de 4,5 a 8,5.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que tiene aproximadamente un pH de 6,9 a 7,5.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es ketorolaco trometamina .
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable incluye un agente de tonicidad.
17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en donde el agente de tonicidad se selecciona del grupo que consiste en formas anhidras o hidratadas de cloruro de sodio, dextrosa, sacarosa, xilitol, fructosa, glicerol, sorbitol, manitol, cloruro de potasio, mañosa, cloruro de calcio, cloruro de magnesio y otras sales inorgánicas.
18. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en donde el agente de tonicidad es dextrosa.
19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, que contiene aproximadamente 0,1% a 3% de dextrosa.
20. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en donde el agente de tonicidad es cloruro de sodio.
21. La composición farmacéutica de la reivindicación donde el excipiente es trehalosa.
22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, donde la trehalosa está presente en una concentración aproximadamente 0, 1% a 10%.
23. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, donde la trehalosa está presente en una concentración aproximadamente 0,5% a 2,5%.
24. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable incluye un tampón .
25. La composición farmacéutica de la reivindicación 24, en donde el tampón se selecciona del grupo que consiste en sales y ácidos farmacéuticamente aceptables de acetato, glutamato, citrato, tartrato, benzoato, lactato, histidina u otros aminoácidos, gluconato, fosfato, malato, succinato, formiato, propionato, y carbonato.
26. La composición farmacéutica según la reivindicación 25, en donde el tampón es ácido cítrico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además un codisolvente .
28. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, en donde el codisolvente es un glicol o un polialcohol.
29. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además un ajustador de pH seleccionado del grupo que consiste en un ácido y una base.
30. La composición farmacéutica de la reivindicación donde la osmolalidad se encuentra aproximadamente en el de 250 a 350 mOsm/kg.
31. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la osmolalidad se encuentra aproximadamente en el rango de 270 a 330 mOsm/kg.
32. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la osmolalidad se encuentra aproximadamente en el rango de 290 a 310 mOsm/kg.
33. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, contenida en un envase farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de bolsas intravenosas y botellas.
34. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en donde el envase es una bolsa intravenosa flexible.
35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, en donde la superficie del material de la bolsa intravenosa flexible que está en contacto con la solución incluye un material seleccionado del grupo que consiste en cloruro de polivinilo, poliolefina, poliéster y polipropileno.
36. La composición farmacéutica de la reivindicación 27, en donde el excipiente incluye un agente solubilizante, antioxidante, agente tampón, agente acidificante, agente potenciador de la formación de complejos, solución salina, dextrosa, agente de liofilización, agente volumétrico, agentes estabilizadores, electrolito, otro agente terapéutico, agente alcalinizador , agente antimicrobiano, agente antifúngico o una combinación de los mismos.
37. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el excipiente incluye un agente surfactante.
38. La composición farmacéutica de la reivindicación 37, en donde el surfactante es un surfactante no iónico.
39. La composición farmacéutica de la reivindicación 38, en donde la concentración del surfactante no iónico está aproximadamente en el rango de 0,4 a 12 mg/ml.
40. La composición farmacéutica de la reivindicación 38, en donde el surfactante no iónico se selecciona del grupo que consiste de un polisorbato etoxilado como el polisorbato 80, un copolimero de óxido de etileno/óxido de propileno, un aceite de ricino polietoxilado y un glicol hidroxiestearato de polietileno .
41. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el excipiente incluye una ciclodextrina .
42. La composición farmacéutica de la reivindicación 41, en donde la ciclodextrina es una beta-ciclodextrina.
43. La composición farmacéutica de la reivindicación 42, en donde la beta-ciclodextrina está sulfoalquilada o es hidroxipropil beta-ciclodextrina .
44. La composición farmacéutica de la reivindicación 42, en donde la beta-ciclodextrina está sulfobutilada .
45. La composición farmacéutica de la reivindicación 42, en donde la beta-ciclodextrina sulfobutilada es una sulfobutil éter beta-ciclodextrina.
46. La composición farmacéutica de la reivindicación 45, en donde la beta-ciclodextrina sulfoalquilada es una beta-ciclodextrina sulfobutilada que tiene un promedio de 5 a 8 grados de sulfobutilación .
47. La composición farmacéutica de la reivindicación 45, en donde la beta-ciclodextrina sulfobutilada es una sulfobutil éter beta-ciclodextrina que tiene un promedio de 5 a 8 grados de sulfobutilación .
48. La composición farmacéutica de la reivindicación 42, en donde la beta-ciclodextrina es una sulfoalquil éter ciclodextrina .
49. La composición farmacéutica de la reivindicación 48, en donde la relación molar de sulfoalquil éter ciclodextrina y ketorolaco es mayor o igual a aproximadamente 1,0 + -0,01.
50. La composición farmacéutica de la reivindicación 48, en donde la formulación se puede diluir a temperatura ambiente con un transportador liquido acuoso farmacéuticamente aceptable con una precipitación insignificante de ketorolaco.
51. La composición farmacéutica de la reivindicación 48, en el que la relación molar de sulfoalquil éter ciclodextrina y ketorolaco es menor o igual a aproximadamente 0,9 + - 0,01.
52. La composición farmacéutica de la reivindicación 51, en el que la relación molar de ketorolaco y sulfoalquil éter ciclodextrina es mayor o igual a aproximadamente 0,3.
53. La composición farmacéutica de la reivindicación 48, en donde una sulfoalquil éter ciclodextrina tiene menos de 100 ppm de un fosfato.
54. La composición farmacéutica de la reivindicación 48, en donde una sulfoalquil éter ciclodextrina tiene menos de 20 ppm de un agente sulfoalquilante .
55. La composición farmacéutica de la reivindicación 48, en donde una sulfoalquil éter ciclodextrina tiene menos de 0,5% en peso de una ciclodextrina no derivatizada .
56. La composición farmacéutica de la reivindicación 48, en donde una sulfoalquil éter ciclodextrina tiene menos de 1% en peso de una sal de haluro de metal alcalino.
57. La composición farmacéutica de la reivindicación 48, en donde una sulfoalquil éter ciclodextrina tiene menos de 0,25% en peso de un agente sulfoalquilante hidrolizado.
58. La composición farmacéutica de la reivindicación 48, en donde una sulfoalquil éter ciclodextrina tiene menos de 50 ppm de un fosfato; menos de 10 ppm de un agente de sulfoalquilante; menos de 0,2% en peso de una ciclodextrina no derivatizada ; menos de 0,5% en peso de una sal de haluro de metal alcalino y menos de 0,1% en peso de un agente sulfoalquilante hidrolizado.
59. La composición farmacéutica de la reivindicación 48, en donde una sulfoalquil éter ciclodextrina tiene menos de 10 ppm de un fosfato; menos de 2 ppm de un agente de sulfoalquilante ; menos de 0,1% en peso de una ciclodextrina no derivatizada; menos de 0,2% en peso de una sal de haluro de metal alcalino y menos de 0,08% en peso de un agente sulfoalquilante hidrolizado.
60. La composición farmacéutica de la reivindicación 48, en donde una sulfoalquil éter ciclodextrina tiene menos de 5 ppm de un fosfato; menos de 0,1% en peso de una sal de haluro de metal alcalino y menos de 0,05% en peso de un agente sulfoalquilante hidrolizado.
61. La composición farmacéutica de la reivindicación 48, en donde una sulfoalquil éter ciclodextrina tiene una sulfobutil éter ciclodextrina que tiene un grado medio de sustitución de 7 y menos de 100 ppm de un fosfato.
62. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el excipiente incluye un aminoácido.
63. La composición farmacéutica de la reivindicación 62, en donde el aminoácido se selecciona del grupo consistente en metionina, glicina, arginina, lisina, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una mezcla de los mismos.
64. La composición farmacéutica de la reivindicación 62, en donde el aminoácido tiene al menos un grupo básico con un pKa mayor que 8,5.
65. La composición farmacéutica de la reivindicación 62, en donde el aminoácido se encuentra aproximadamente en una concentración de 1 a 50 mg/ml.
66. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el excipiente incluye un ácido carboxilico.
67. La composición farmacéutica de la reivindicación 66, en donde el ácido carboxilico se selecciona del grupo que consiste en ácido glucónico, ácido glucurónico, éteres de ácido glucónico, éteres de ácido glucurónico, sales de metales alcalinos de ácido carbónico, sales de amonio de ácido carbónico y mezclas de los mismos.
68. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que está sustancialmente libre de un alcohol de azúcar.
69. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que tiene una energía de activación (Ea) de al menos 60 kJ/mol.
70. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que tiene una energía de activación (Ea) de al menos 70 kJ/mol.
71. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que tiene una energía de activación (Ea) de al menos 100 kJ/mol.
72. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que está sujeta a la esterilización terminal.
73. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que tiene un contenido de oxígeno disuelto de menos de 15 mg/L.
74. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que tiene un contenido de oxígeno disuelto de menos de 12 mg/L.
75. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que tiene un contenido de oxígeno disuelto de menos de 9 mg/L.
76. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además un analgésico opioide.
77. La composición farmacéutica de la reivindicación 76, en el que el analgésico opioide se selecciona del grupo que consta de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, apocodeína, bencil-morfina, becitramida, brifentanil, buprenorfina, butorfanol, carfentanil, clonitaceno, codeína, ciclorfeno, ciprenorfina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxiafetil butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidroximetil morfina, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metilmorfina, metopon, mirfentanil, morfina, morfina- 6-glucurónido, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, nalorfina, nociceptina/orfaniña FQ (N/OFQ) , normorfina, norpipanona, ohmefentanilo, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina , folcodina, piminodina, piritramida, profeptacina , promedol, profadol, properidina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tapentadol, tramadol, trefentanilo, tilidina, nalbufina, o cualquier opioide que tenga actividad agonista con un receptor opioide que pertenezca a la clase de fenantreno, morfinano, benzomorfano, metadona, fenilpiperidina, 4-propionanilida anilidopiperidina, 4-arilo piperidinas y 4-heteroarilpiperidinas, cualquier opioide que tenga actividad agonista con un receptor opioide que tenga el mismo núcleo pentacíclico que nalmefeno, naltrexona, buprenorfina, levorfanol, meptazinol, pentazocina y dezocina, cualquier fármaco que tenga actividad agonista con un receptor opioide que sea un análogo de fentanilo y profármacos, análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos en forma racémica o enantiomérica .
78. Una composición farmacéutica para la administración parenteral que incluye: Una solución acuosa que contiene ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración aproximadamente de 0,1 a 1 mg/ml; y desde aproximadamente 0,1% a 3% de dextrosa; en donde la composición está contenida en una bolsa intravenosa flexible; la formulación tiene aproximadamente un pH de 6,0 a 7,5; y la formulación mantiene por lo menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables después del almacenamiento durante 6 meses.
79. Una composición farmacéutica para la administración parenteral que incluye: Una solución acuosa que contiene ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración aproximadamente de 0,1 a 1 mg/ml; y trehalosa; en donde la composición está contenida en una bolsa intravenosa flexible; la formulación tiene aproximadamente un pH de 6,0 a 7,5; y la formulación mantiene por lo menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables después del almacenamiento durante 6 meses.
80. Una composición farmacéutica para la administración parenteral que incluye: Una solución acuosa que contiene ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración aproximadamente de 0,1 a 1 mg/ml; y desde aproximadamente 0,1% a 10% de trehalosa; en donde la composición está contenida en una bolsa intravenosa flexible; la formulación tiene aproximadamente un pH de 6,5 a 7,3; y la formulación mantiene por lo menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables después del almacenamiento durante 6 meses.
81. Una composición farmacéutica para la administración parenteral que incluye: Una solución acuosa que contiene ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración aproximadamente de 0,1 a 1 mg/ml; y un excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde la composición tiene un energía de activación (Ea) de al menos 60 kJ/mol; y la formulación mantiene por lo menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables después del almacenamiento durante 6 meses.
82. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 78-81, en donde la composición mantiene al menos un 98% de la concentración de ketorolaco o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento durante 2 años.
83. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 78 a 81, que contenga además una cantidad isotónica de cloruro de sodio .
84. Un método para tratar una condición tratable con ketorolaco que incluye administrar una composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores a un paciente que tiene una condición tratable con ketorolaco.
85. Un método para reducir los errores de administración de dosis en la administración de ketorolaco que incluye administrar una composición de cualquier reivindicación anterior a un paciente que tiene una condición tratable con ketorolaco .
86. Un método para reducir el desperdicio farmacéutico de sustancias activas en la formulación de ketorolaco mediante el uso de uso de vial parcial, cuyo método incluye administrar a un paciente que tiene una condición tratable ketorolaco una composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
87. Un método para proporcionar analgesia, al mismo tiempo que se reduce la cantidad de opioides administrados a un paciente, que incluye el método la administración parenteral de una composición por infusión continua según cualquiera de las reivindicaciones anteriores a un paciente en necesidad de la misma .
88. Un método para proporcionar analgesia, al mismo tiempo que se reduce la cantidad de AINE administrados a un paciente, que incluye el método la administración parenteral de una composición por infusión continua según cualquiera de las reivindicaciones anteriores a un paciente en necesidad de la misma.
89. Un método para proporcionar analgesia a un paciente en necesidad del mismo que incluye la administración de una dosis en bolo de ketorolaco para lograr una rápida respuesta analgésica, seguida de una infusión continua de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para mantener la respuesta analgésica.
90. Un método para reducir el pico de los niveles plasmáticos de múltiples administraciones en bolo de ketorolaco que incluye la administración parenteral de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores por infusión continua a un paciente en necesidad del mismo.
91. Un método para el tratamiento de la analgesia que incluye la administración parenteral de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores por infusión continua a un paciente en necesidad del mismo.
92. El método de la reivindicación 89 o 91, en donde la infusión continua es de aproximadamente 0,5 a 5 mg por hora, 1 a 4 mg por hora, o de aproximadamente 2 a 3 mg por hora.
93. El método de la reivindicación 89, en donde la dosis en bolo es de aproximadamente 10 a 50 mg, 20 a 40 mg, o aproximadamente 30 mg.
94. El método de cualquiera de las reivindicaciones 84-93, en donde la administración es post-operatoria o perioperatoria .
95. El método de cualquiera de las reivindicaciones 84-93, en donde se obtiene una analgesia eficaz con una dosis diaria de aproximadamente 50 a 110 mg, 60 a 80 mg, o de aproximadamente 78 a 102 mg.
96. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 84-93, en donde se obtiene una analgesia eficaz con efectos secundarios reducidos asociados al ketorolaco.
97. El método de cualquiera de las reivindicaciones 84-93, en donde se obtiene una analgesia eficaz con la reducción del íleo post-operatorio .
98. El método de cualquiera de las reivindicaciones 84-93, en donde la composición se administra a un paciente después de 90 días de la fabricación de la composición.
99. Un método de preparación de una composición farmacéutica que incluye la combinación de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una solución acuosa y un excipiente para obtener una composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
100. Un método de utilización de fármacos que incluye (i) la obtención de una composición lista para su uso de ketorolaco y (ii) la administración de la formulación de ketorolaco a un paciente después de 90 días de la fabricación de la composición .
101. Un método de preparación de una composición farmacéutica para la administración parenteral que incluye: Preparar una solución acuosa que contiene ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10 mg/ml y un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde la formulación está sustancialmente libre de alcohol; introducir la solución en un envase para soluciones intravenosas.
102. Un método de preparación de una composición farmacéutica para la administración parenteral que incluye: Preparar una solución acuosa que contiene ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 0, 1 a 1 mg/ml y aproximadamente 0,1% a 3% de dextrosa, en donde la formulación tiene aproximadamente un pH de 6,0 a 7,5 y la formulación mantiene por lo menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento durante 6 meses; introducir la solución en un envase para soluciones intravenosas..
103. Un método de preparación de una composición farmacéutica para la administración parenteral que incluye: Preparar una solución acuosa que contiene ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 1 mg/ml y trehalosa, en donde la composición está contenida en una bolsa intravenosa flexible, la formulación tiene aproximadamente un pH de 6,0 a 7,5 y en donde la formulación mantiene por lo menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento durante 6 meses; introducir la solución en un envase para soluciones intravenosas .
104. Un método de preparación de una composición farmacéutica para la administración parenteral que incluye: Preparar una solución acuosa que contiene ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 1 mg/ml y aproximadamente 0,1% a 10% de trehalosa, en donde la composición está contenida en una bolsa intravenosa flexible, la formulación tiene aproximadamente un pH de 6, 5 a 7 , 3 y en donde la formulación mantiene por lo menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento durante 6 meses; introducir la solución en un envase para soluciones intravenosas .
105. Un método de preparación de una composición farmacéutica para la administración parenteral que incluye: Preparar una solución acuosa que contiene ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 1 mg/ml y un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde la composición tiene una energía de activación (Ea) de al menos 60 kJ/mol y en donde la formulación mantiene por lo menos un 90% de la cantidad de ketorolaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento durante 6 meses; introducir la solución en un envase para soluciones intravenosas.
106. Un método de preparación de una composición farmacéutica para la administración parenteral que incluye: Preparar una solución acuosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-32; introducir la solución en un envase para soluciones intravenosas.
107. El método de cualquiera de las reivindicaciones 101-106, en donde la composición mantiene al menos un 98% de la cantidad de ketorolaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables después del almacenamiento durante 2 años.
108. El método de cualquiera de las reivindicaciones 101-106, que incluye además la purga de la composición con nitrógeno.
109. El método de cualquiera de las reivindicaciones 101-106, que comprende además someter la composición a una etapa de esterilización.
110. El método de cualquiera de las reivindicaciones 101-106, en el que el envase es una bolsa flexible.
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