CN110812325B - 一种提高酮咯酸氨丁三醇注射液存储稳定性的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种提高酮咯酸氨丁三醇注射液存储稳定性的方法。本发明将制备好的酮咯酸氨丁三醇注射液灌装于聚丙烯塑料安瓿或环烯烃聚合物塑料瓶中，解决了酮咯酸氨丁三醇注射液长期放置过程中注射液容易产生白色小点，从而导致可见异物不合格的问题，不溶性微粒较少，质量稳定。

Description

一种提高酮咯酸氨丁三醇注射液存储稳定性的方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种提高酮咯酸氨丁三醇注射液存储稳定性的方法。

背景技术

酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类解热镇痛药，通过抑制前列腺素(PG)的合成而达到止痛、抗炎和退热的作用，而非作用于阿片受体或激发体内阿片肽的释放。酮咯酸氨丁三醇可以缓解各种肌肉、软组织和关节的中毒疼痛，适用于需要阿片镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后阵痛，而不适用于轻度或慢性疼痛的治疗，该药无成瘾性。在标准的阵痛活性动物模型中，酮咯酸氨丁三醇的镇痛活性是阿司匹林的800倍，比消炎痛和萘普生强的多，优于保泰松。

目前临床上所用的酮咯酸氨丁三醇主要有口服给药和注射给药制剂，如胶囊、注射液等，酮咯酸氨丁三醇注射液以其起效快的特点，得到了广泛使用，但是酮咯酸氨丁三醇注射液在长期放置中，不断的产生白色的小点或结晶，影响可见异物及不溶性微粒，有一定的安全隐患。

中国专利CN101199514B通过在传统处方中加入10-60％丙二醇的方法，使酮咯酸氨丁三醇注射液的澄明度得到了改善，使灭菌后的白色小点得到改善，但该制剂中均使用丙二醇溶剂，还是不能避免目前使用丙二醇带来的不良刺激，不利于药物的推广应用，且其有关物质增长迅速。中国专利申请CN102138891A公开一种酮咯酸氨丁三醇注射剂，以重量百分比计算，其含有0.1-15％的酮咯酸氨丁三醇、0.01-10％的缓冲剂和0.001-5％的pH值调节剂，但并未从根本上解决酮咯酸氨丁三醇注射液容易析出白点的问题。

综上，现有技术都是通过优化注射液处方，以提高酮咯酸氨丁三醇注射液在长期放置中的稳定性，但是效果却有待提高，亦或同时存在刺激性等问题。基于此，亟需一种在保证其安全性的基础上，不改变制剂处方即可显著提高酮咯酸氨丁三醇注射液存储稳定性的方法。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供了一种提高酮咯酸氨丁三醇注射液存储稳定性的方法。本发明解决了酮咯酸氨丁三醇注射液长期放置过程中注射液容易产生白色小点或结晶的问题，可见异物及不溶性微粒较少，质量稳定。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

一种提高酮咯酸氨丁三醇注射液存储稳定性的方法，与药液直接接触的包装材料为聚丙烯塑料安瓿或环烯烃聚合物塑料瓶。

优选的，所述聚丙烯塑料安瓿包装于高阻隔性外包装中。

优选的，所述高阻隔性外包装为铝箔、铝塑、PVA复合薄膜袋中的一种。

优选的，所述聚丙烯塑料安瓿与高阻隔性外包装之间为真空包装，或聚丙烯塑料安瓿与高阻隔性外包装之间填充的气体为空气、氮气、二氧化碳、氦气中的一种或多种。

优选的，所述注射液包括酮咯酸氨丁三醇、氯化钠、乙醇、pH调节剂、注射用水。

优选的，所述酮咯酸氨丁三醇和氯化钠的用量比为1:0.1-0.3。

优选的，所述注射液中酮咯酸氨丁三醇和乙醇的用量比为1:0-5。

优选的，所述注射液中pH调节剂为氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或多种。

优选的，所述注射液的制备步骤如下：

将酮咯酸氨丁三醇、氯化钠、乙醇溶于注射用水中，加入pH调节剂调节至合适的pH值，然后使用吹灌封一体机灌装于塑料安瓿中，灭菌，将塑料安瓿包装于高阻隔性外包装中；或者将注射液灌装于环烯烃聚合物塑料瓶中，加胶塞，轧铝盖，灭菌，即可。

优选的，所述pH为7.0-7.7。

与现有技术相比，本发明无需优化现有注射液处方，保证用药安全性，仅将与酮咯酸氨丁三醇药液直接接触的包装材料限定为聚丙烯塑料安瓿或环烯烃聚合物塑料瓶，即可避免长期放置过程中出现白色小点或结晶，可见异物及不溶性微粒较少，达到显著提高注射液存储稳定性的目的。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1

处方：

制备工艺：

称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、氯化钠、乙醇，加入一定量的注射用水，搅拌使主药完全溶解，然后用氢氧化钠调节pH值至7.0-7.7，补加注射用水至500ml，使用吹灌封一体机灌装于聚丙烯安瓿中，装量为1ml，121℃灭菌15min，最后将聚丙烯安瓿装于铝箔袋中，两者之间为真空，即可。

实施例2

处方：

制备工艺：

称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、氯化钠、乙醇，加入一定量的注射用水，搅拌使主药完全溶解，然后用氢氧化钠调节pH至7.0-7.7，补加注射用水至500ml，使用吹灌封一体机灌装于聚丙烯安瓿中，装量为1ml，121℃灭菌15min，最后将聚丙烯安瓿装于PVA复合薄膜袋中，二者之间采用氦气填充，即可。

实施例3

处方：

制备工艺：

称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、氯化钠，加入一定量的注射用水，搅拌使主药完全溶解，然后用氢氧化钠调节pH至7.0-7.7，补加注射用水至500ml，使用吹灌封一体机灌装于聚丙烯安瓿中，装量为1ml，121℃灭菌15min，最后将聚丙烯安瓿装于铝箔袋中，两者之间为真空，即可。

实施例4

处方：

制备工艺：

称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、氯化钠、乙醇，加入一定量的注射用水，搅拌使主药完全溶解，然后用磷酸氢二钠调节pH至7.0-7.7，补加注射用水至500ml，最后灌装于环烯烃聚合物塑料瓶中，装量为1ml，加胶塞，轧铝盖，121℃灭菌15min，即可。

实施例5

处方：

制备工艺：

称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、氯化钠、乙醇，加入一定量的注射用水，搅拌使主药完全溶解，然后用磷酸氢二钾调节pH至7.0-7.7，补加注射用水至500ml，最后灌装于环烯烃聚合物塑料瓶中，装量为1ml，加胶塞，轧铝盖，121℃灭菌15min，即可。

实施例6

处方：

制备工艺：

称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、氯化钠、乙醇，加入一定量的注射用水，搅拌使主药完全溶解，然后用氢氧化钠调节pH至7.0-7.7，补加注射用水至500ml，加入适量的活性炭(0.1％，m/V)，搅拌15min，脱炭，使用吹灌封一体机灌装于聚丙烯安瓿中，装量为1ml，121℃灭菌15min，最后将聚丙烯安瓿装于铝塑袋中，二者之间采用二氧化碳气体填充，即可。

实施例7

处方：

制备工艺：

称取处方量酮咯酸氨丁三醇、用适量的注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量甘油并补加注射用水至80％处方量，搅拌均匀，1m/L NaOH溶液粗调pH值至6.8左右；加入针用活性炭搅拌20min，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，NaOH溶液调最终pH值7.0-7.5，过滤至药液澄清，检测半成品含量；半成品检测合格后，使用吹灌封一体机灌装于聚丙烯安瓿中，装量为1ml，121℃灭菌15min，最后将聚丙烯安瓿装于铝箔袋中，两者之间为真空，即可。

实施例8

处方：

制备工艺：

称取处方量酮咯酸氨丁三醇、用适量的注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量乙醇并补加注射用水至处方量，搅拌均匀，0.5mol/L NaOH溶液粗调pH值至6.8左右；加入针用活性炭搅拌15分钟，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，NaOH溶液调最终pH值7.3，过滤至药液澄清；使用吹灌封一体机灌装于聚丙烯安瓿中，装量为1ml；在121℃下，流通蒸汽下灭菌15min；最后将聚丙烯安瓿装于铝箔袋中，两者之间为真空，即可。

实施例9

处方：

制备工艺：

称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、氯化钠、乙醇，加入一定量的注射用水，搅拌使主药完全溶解，然后用氢氧化钠调节pH值至6.8-7.0，补加注射用水至500ml，使用吹灌封一体机灌装于聚丙烯安瓿中，装量为1ml，121℃灭菌15min，最后将聚丙烯安瓿装于铝箔袋中，两者之间为真空，即可。

对比例1

处方：

制备工艺：

称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、氯化钠、乙醇，加入一定量的注射用水，搅拌使主药完全溶解，然后用氢氧化钠调节pH至7.0-7.7，补加注射用水至500ml，灌装于玻璃安瓿中，装量为1ml，封口，121℃灭菌15min，即可。

对比例2

处方：

制备工艺：

称取处方量的酮咯酸氨丁三醇、氯化钠，加入一定量的注射用水，搅拌使主药完全溶解，然后用氢氧化钠调节pH至7.0-7.7，补加注射用水至500ml，灌装于玻璃安瓿中，装量为1ml，封口，121℃灭菌15min，即可。

对比例3

处方：

制备工艺：

称取处方量主药、药用无水乙醇，用少量注射用水搅拌至完全溶解，后加入处方量丙二醇并补加注射用水至80％处方量，搅拌均匀，lmol/L NaOH溶液粗调pH值6.8左右；加入针用活性炭搅拌20分钟，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，lmol/L NaOH溶液调最终pH值7.20-7.30，微孔滤膜过滤至药液澄清，检测半成品含量；向每支洁净的玻璃安瓿中充氮罐装lml合格药液，封口，装盘；在100℃流通蒸汽下灭菌45min；对灭菌后药品进行灯检，即可。

对比例4

处方：

制备工艺：

称取处方量酮咯酸氨丁三醇、用适量的注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量乙醇并补加注射用水至处方量，搅拌均匀，0.5mol/L NaOH溶液粗调pH值至6.8左右；加入针用活性炭搅拌15min，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，NaOH溶液调最终pH为7.3，过滤至药液澄清；向每支洁净的玻璃安瓿中充氮并灌装0.5ml合格药液，封口；在121℃下，流通蒸汽下灭菌15min；对灭菌后药品进行灯检，即可。

对比例5

处方：

制备工艺：

称取处方量主药、用少量注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量泊洛沙姆188，搅拌使完全溶解，补加注射用水至80％处方量，搅拌均匀，用NaOH溶液调pH值至6.8左右；加入针用活性炭搅拌20min，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，NaOH溶液调最终pH值7.0-7.5，过滤至药液澄清，检测半成品含量；半成品检测合格后，向每支洁净的玻璃安瓿中充氮并灌装1ml合格药液，封口，装盘；在121℃下，流通蒸汽灭菌15min；对灭菌后药品进行灯检，即可。

验证实施例

1.试验材料：实施例1-9、对比例1-5制备的样品。

2.试验方法：样品不除去外包装，将其置于25℃±2℃、60％±10％RH的环境中放置24个月，于第0、6、12、18、24月初取样检查，进行三次平行试验，结果取平均值。

(1)有关物质测定

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶(4.6mm×250mm；5μm；)为填充剂；以甲醇-水-冰醋酸(55:44:1)为流动相；检测波长为254nm；柱温25℃，流速1.2ml/min。

测定方法：精密量取本品适量，用稀释液(甲醇-水＝1:1)稀释成含酮咯酸氨丁三醇的浓度为0.2mg/ml的溶液，作为供试品溶液。用稀释液制成各含0.20μg/ml的USP酮咯酸氨丁三醇对照品、酮咯酸杂质A、酮咯酸杂质B、酮咯酸杂质C、酮咯酸杂质D的溶液作为对照溶液。精密量取100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，用外标法计算各有关物质。

(2)含量测定

色谱条件：同有关物质项下色谱条件。

测定法：精密量取本品适量，用稀释液(甲醇-水＝1:1)稀释成含酮咯酸氨丁三醇的浓度为0.05mg/ml的溶液，作为供试品溶液，精密量取100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取酮咯酸氨丁三醇对照品适量，精密称定，加稀释液稀释成含酮咯酸氨丁三醇的浓度为0.05mg/ml的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

(3)可见异物及不溶性微粒

不溶性微粒检测参照《中国药典》(2015年版)--不溶性微粒检查法(通则0903)；可见异物检测参照《中国药典》(2015年版)--可见异物检查法(通则0904)。

3.试验结果：试验结果见表1。

表1长期放置稳定性考察结果

经试验，本发明实施例1-9酮咯酸氨丁三醇注射液稳定性好，24个月后有关物质增加不明显，无白色小点，不溶性微粒数目显著低于对比例(见表1)。

Claims (4)

1.一种提高酮咯酸氨丁三醇注射液存储稳定性的方法，其特征在于，与药液直接接触的包装材料为聚丙烯塑料安瓿，其中，所述聚丙烯塑料安瓿包装于高阻隔性外包装中；所述高阻隔外包装为铝箔、铝塑、PVA复合薄膜袋中的一种；所述注射液包括酮咯酸氨丁三醇、氯化钠、乙醇、pH调节剂和注射用水；所述注射液中的酮咯酸氨丁三醇和氯化钠的用量比为1:0.1-0.3；所述注射液中的酮咯酸氨丁三醇和乙醇的用量比为1:0-5。

2.根据权利要求1所述的提高酮咯酸氨丁三醇注射液存储稳定性的方法，其特征在于，所述聚丙烯塑料安瓿与阻隔性外包装之间为真空包装，或与阻隔性外包装之间填充的气体为空气、氮气、二氧化碳、氦气中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的提高酮咯酸氨丁三醇注射液存储稳定性的方法，其特征在于，所述注射液中pH调节剂为氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾中的一种或多种。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的提高酮咯酸氨丁三醇注射液存储稳定性的方法，其特征在于，所述注射液的制备步骤如下：

将酮咯酸氨丁三醇、氯化钠、乙醇溶于注射用水中，加入pH调节剂调节至合适的pH值，然后使用吹灌封一体机灌装于塑料安瓿中，灭菌，将塑料安瓿包装于高阻隔性外包装中。