JP6013346B2 - 即時使用可能なケトロラク製剤 - Google Patents
即時使用可能なケトロラク製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6013346B2 JP6013346B2 JP2013535115A JP2013535115A JP6013346B2 JP 6013346 B2 JP6013346 B2 JP 6013346B2 JP 2013535115 A JP2013535115 A JP 2013535115A JP 2013535115 A JP2013535115 A JP 2013535115A JP 6013346 B2 JP6013346 B2 JP 6013346B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ketorolac
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- acceptable salt
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 title claims description 74
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 39
- -1 polypropylene Polymers 0.000 claims description 24
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 20
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical group OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004384 ketorolac tromethamine Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 83
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 64
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 42
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 16
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 14
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 14
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 11
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000036647 Medication errors Diseases 0.000 description 2
- DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N Narceine Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=C(CCN(C)C)C=C(OCO2)C2=C1OC DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 2
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 2
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N n-phenylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 2
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DZUOQMBJJSBONO-CQSZACIVSA-N (6ar)-10-methoxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-11-ol Chemical compound CN1CCC2=CC=CC3=C2[C@H]1CC1=CC=C(OC)C(O)=C13 DZUOQMBJJSBONO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=CC=C1 YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJJKPRWJTNUWLU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyran-2-one Chemical compound NC1=CC=COC1=O AJJKPRWJTNUWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVEQCIBLXRSYPH-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-1-cyclohexylbarbituric acid Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NC(=O)N1C1CCCCC1 DVEQCIBLXRSYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N Morphine-6-glucuronide Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)O)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000404883 Pisa Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M Sulpyrine Chemical compound O.[Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 UNZIDPIPYUMVPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- GKNOXJZTQMLWTH-BBWFWOEESA-N [(1R,9R,10R)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2,4,6-trien-6-yl]methanol Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC=CC(CO)=C1C3 GKNOXJZTQMLWTH-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 229940095602 acidifiers Drugs 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- KKMGCTVJCQYQPV-WBVHZDCISA-N brifentanil Chemical group O=C1N(CC)N=NN1CCN1C[C@@H](C)[C@@H](N(C(=O)COC)C=2C(=CC=CC=2)F)CC1 KKMGCTVJCQYQPV-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- 229950003872 bucolome Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N carfentanil Chemical compound C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004689 carfentanil Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002468 cinchophen Drugs 0.000 description 1
- 229960001209 clonixin Drugs 0.000 description 1
- CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N clonixin Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- VSKIOMHXEUHYSI-KNLIIKEYSA-N cyprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11C=C[C@]3([C@H](C1)C(C)(C)O)OC)CN2CC1CC1 VSKIOMHXEUHYSI-KNLIIKEYSA-N 0.000 description 1
- 229950011021 cyprenorphine Drugs 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N eptazocine Chemical compound C1N(C)CC[C@@]2(C)C3=CC(O)=CC=C3C[C@@H]1C2 ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- 229950010920 eptazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229920002457 flexible plastic Polymers 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N isomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009272 isomethadone Drugs 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- YEOTYALSMRNXLJ-UHFFFAOYSA-N metazosin Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)OC)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 YEOTYALSMRNXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 description 1
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N nociceptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PULGYDLMFSFVBL-SMFNREODSA-N 0.000 description 1
- 229950011519 norlevorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004013 normethadone Drugs 0.000 description 1
- WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N normethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 description 1
- WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N norpipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CCN1CCCCC1 WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007418 norpipanone Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N phenadoxone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCOCC1 LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004540 phenadoxone Drugs 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- ZXWAUWBYASJEOE-UHFFFAOYSA-N proheptazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCCN(C)CC1C ZXWAUWBYASJEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004345 properidine Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229950003235 trefentanil Drugs 0.000 description 1
- RJSCINHYBGMIFT-UHFFFAOYSA-N trefentanil Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1F RJSCINHYBGMIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本出願は、２０１０年１０月２１日に出願された米国仮出願第６１／４０５，３８４および２０１１年５月２日に出願された米国仮出願第６１／４８１，６０２に対する優先権を主張し、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ケトロラクまたは５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾピロリジン−１−カルボン酸は、既知の非ステロイド性抗炎症剤であり、鎮痛性および抗炎症性特性を有する。ケトロラクは、米国特許第４，０８９，９６９号に記載されている。
ケトロラクは、他の多くの非ステロイド性抗炎症薬よりもかなり高い鎮痛および抗炎症活性を有する。最も重要なのは、ケトロラクは、モルヒネの周知の副作用なしに、当該モルヒネよりも高い鎮痛活性を有する。例えば、「ケトロラク−薬理的、薬物動態的特性およびその治療応用性についての考察（Ketorolac-A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic potential）」，Drugs 39(1)：86-109, 1990参照。
その薬剤は、現在、ラセミ混合物として経口または注射によって投与され、そのような状態での輸送に適した態様で市販されている。筋肉内および静脈内投与のためのケトロラクトロメタミン塩は、１．５％（１ｍｌ中１５ｍｇ）〜３％（２ｍｌ中６０ｍｇ）の範囲内の濃度で用いられる。一般に、複数回投与治療のための推奨用量は、６時間ごとに薬剤３０ｍｇである。特定の状況においては、薬剤は、負荷用量３０〜６０ｍｇとして投与され、その後、６〜８時間毎に半負荷用量（１５〜３０ｍｇ）が注射される。この薬剤の一日の総量は、６０〜１２０ｍｇの範囲である。注射による複数投与は、使い勝手が悪く、または患者への負担が大きく、薬剤の筋肉内および静脈内ボーラス投与は、何れも高い副作用の発生率をもたらし得る。
ケトロラクは、経口錠剤やスプレー式点鼻薬としても使用することができる。しかしながら、これらの製剤は、例えば術後におけるオピオイドレベルでの鎮痛薬を要する深刻な急性疼痛を適度に制御するのには不十分である。
ケトロラクの持続注入も考えられるが、急性期におけるそのような製剤の調合は、投薬過誤、安全性の問題および無菌かつ安定的な製剤の維持に関する問題がある。
例えば術後急性期にある患者への直接投与に適した、即時使用可能なケトロラク製剤の需要が当該技術分野において存在する。
ここに開示される全ての参考文献は、すべての目的のため、その全体が引用により組み込まれる。
本発明の目的は、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含み、投与する前に組成物を希釈する必要がないことを特徴とする非経口投与用医薬組成物を提供することにある。
本発明の目的は、ケトロラクで治療可能な疾患のある患者に組成物を投与する段階を備え、非経口製剤は、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤とを含み、前記組成物は、投与する前に希釈を必要としないことを特徴とするケトロラクで治療可能な疾患を治療する方法を提供することにある。
本発明の目的は、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤とを含む非経口用医薬組成物を提供する段階を備え、前記組成物は、投与する前に希釈を必要としないことを特徴とするケトロラク投与時における投与量の過誤を抑制する方法を提供することにある。
本発明の目的は、バイアル瓶の部分的使用によって導入されたケトロラクの製剤時において、医薬活性物質の消失を抑制する方法であって、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤とを含む非経口用医薬組成物を提供する段階を備え、前記組成物は、投与する前に希釈を必要としないことを特徴とする方法を提供することにある。
本発明の目的は、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を賦形剤に混合して非経口用医薬組成物を調合する段階を備え、前記組成物は、投与する前に希釈を必要とないことを特徴とする医薬組成物を調合する方法を提供することにある。
本発明の目的は、患者に投与されるオピオイドの量を抑制しつつ（すなわち、オピオイド節約（ｓｐａｒｉｎｇ））鎮痛作用を提供する方法を提供することにあり、この方法は、即時使用可能なケトロラク非経口製剤を、それを必要とする患者に持続注入によって投与する段階を備えている。
本発明の目的は、患者に投与される非ステロイド系抗炎症薬の量を抑制しつつ（すなわち、非ステロイド系抗炎症薬節約（ｓｐａｒｉｎｇ））鎮痛作用を提供する方法を提供することにあり、この方法は、即時使用可能なケトロラク非経口製剤を、それを必要とする患者に持続注入によって投与する段階を備えている。
オピオイド節約および非ステロイド系抗炎症薬節約製剤は、呼吸障害の抑制、吐き気や嘔吐の抑制、および／または入院期間の短縮を含む利点を有し得る。
本発明の目的は、早い鎮痛反応を得るためのケトロラクのボーラス投与を実施した後、鎮痛反応を維持するため、即時使用可能なケトロラク非経口製剤の持続注入が実施される段階を備えた鎮痛作用を提供する方法を提供することにある。ここに開示された方法において、ボーラス投与は、例えば、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約３０ｍｇとすることができ、また、持続投与は、時間当たり約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、時間当たり約１ｍｇ〜約４ｍｇ、または時間当たり約２ｍｇ〜約３ｍｇとすることができる。
本発明の目的は、鎮痛作用を提供するため即時使用可能なケトロラク非経口製剤を持続注入により投与する段階を備え、ケトロラクの複数回投与によるピーク値からトラフ値間の血漿中濃度を低減する方法を提供することにある。
本発明の目的は、即時使用可能なケトロラク医薬製剤を、必要とする患者に持続注入することで投与する段階を備えた術後腸閉塞を抑制する方法を提供することにある。
本発明の目的は、ここに開示される即時使用可能なケトロラク医薬製剤を持続注入により投与する段階を備えた鎮痛作用を処理する方法（例えば、最小有効鎮痛濃度“ＭＥＡＣ”を取得）を提供することにある。
本発明の目的は、即時使用可能なケトロラク非経口製剤を持続注入により投与する段階を備え、鎮痛作用を得るのに必要なケトロラクの日用量を低減する方法を提供することにある。実施形態において、有効な鎮痛作用は、約５０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇまたは約７８ｍｇ〜約１０２ｍｇの日用量で得られる。
本発明の目的は、鎮痛作用を提供するため即時使用可能なケトロラク非経口製剤を持続注入により投与する段階を備え、ケトロラクのボーラス投与によるピーク値からトラフ値までの血漿中濃度を低減する方法を提供することにある。
本発明の目的は、鎮痛作用を提供するため即時使用可能なケトロラク非経口製剤を持続注入により投入する段階を備え、ケトロラクに関する副作用を抑制する方法を提供することにある。
上記した発明の目的およびその他の目的は、ある種の実施形態において、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量からなるケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、薬学的に許容される賦形剤とを含み、製剤が実質的にアルコールを含有していないことを特徴とする非経口投与用医薬組成物を対象としている。
ある種の実施形態において、発明は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの量からなるケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、約０．１％〜約３％のブドウ糖とを含み、組成物が柔軟性を有する静注用バッグに収容され、製剤のｐＨが約６．０〜約７．５であり、６ヶ月の保管後に少なくとも９０％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存することを特徴とする、非経口投与用医薬組成物を対象とする。
ある種の実施形態において、発明は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの量からなるケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、トレハロースとを備え、組成物が柔軟性を有する静注用バッグに収容され、製剤のｐＨが約６．０〜約７．５であり、６ヶ月の保管後に少なくとも９０％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存することを特徴とする、非経口投与用医薬組成物を対象とする。
ある種の実施形態において、本発明は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの量からなるケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、約０．１％〜約１０％のトレハロースとを含み、組成物が柔軟性を有する静注用バッグに収容され、製剤のｐＨが約６．５〜約７．３であり、６ヶ月の保管後に少なくとも９０％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存することを特徴とする、非経口投与用医薬組成物を対象とする。
ある種の実施形態において、本発明は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの量からなるケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、薬学的に許容される賦形剤とを含み、組成物が少なくとも６０ｋＪ／ｍｏｌの活性化エネルギー（Ｅａ）を有し、６ヶ月の保管後に少なくとも９０％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存することを特徴とする、非経口投与用医薬組成物を対象とする。
用語「ケトロラク」は、ケトロラク遊離酸またはその薬学的に許容される塩であって、例えばケトロラクトロメタミンを意味している。また、この用語は、ラセミ化合物や、右旋性および左旋性異性体を包含する意である。
用語「即時使用（ｒｅａｄｙ ｔｏ ｕｓｅ）」は、投与時または製剤を投与する直前（例えば、１時間、１２時間、２４時間、１日、３日または７日前）に混合する必要がない製剤を意味している。
ここに開示されるケトロラクの濃度は、遊離酸型の当量として塩の形態に基づいて算出することができる。
本発明は、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを即時使用可能な製剤として含む非経口投与用医薬組成物を対象とする。すなわち、前記組成物は、投与する前に希釈を必要とせず、病院職員が使用時に非経口製剤を希釈および／または調合する必要がない。本発明に用いられる賦形剤としては、例えば、溶解補助剤、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ、ビタミンＣまたはグルタチオン）、緩衝剤、酸性化剤、錯形成促進剤、生理食塩水、ブドウ糖、凍結乾燥補助剤、充填剤、安定化剤、電解質、他の治療薬、アルカリ化物質、抗菌薬、抗真菌薬またはこれらの組み合わせが含まれる。
本発明は、病院職員が市販の高濃度製品から調合された混合製剤に依存する必要のない、保存安定性の高い即時使用可能なケトロラク製剤という未だ満たされていないニーズを満足する。高濃度製品の混合は、非無菌製品、非安定製品、投薬過誤、職員の安全性の問題といった好ましくない結果をもたらす可能性を有している。
ある種の実施形態において、本発明は、非濃縮型で保存安定性の高いケトロラクの医薬製剤を提供する。これらの製剤は、強化された溶媒−薬剤割合および容器表面：薬剤割合は、濃縮製剤と比較したものであって、薬剤の分解促進をもたらすと予想される−と共にあっても長期間安定している。更に、市販の濃縮製品は、一般的に、患者への投与または柔軟性のあるプラスチック容器内に長期間収容されるのにふさわしくないエタノールを含んでいる。
ある種の実施形態において、本発明の製剤は、６ヶ月の保管後に少なくとも９０％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存し、１年の保管後に少なくとも９０％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存し、または、２年の保管後に少なくとも９０％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存する。
ある種の実施形態において、本発明の製剤は、６ヶ月の保管後に少なくとも９５％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存し、１年の保管後に少なくとも９５％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存し、または、２年の保管後に少なくとも９５％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存する。
ある種の実施形態において、本発明の製剤は、６ヶ月の保管後に少なくとも９８％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存し、１年の保管後に少なくとも９８％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存し、または、２年の保管後に少なくとも９８％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存する。
ある種の実施形態において、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、または約０．３ｍｇ／ｍＬ、または約０．４ｍｇ／ｍＬ、または約０．５ｍｇ／ｍＬ、または約０．６ｍｇ／ｍＬ、または約０．７ｍｇ／ｍＬ、または約０．８ｍｇ／ｍＬ、または約０．９ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。
ある種の実施形態において、即時使用可能な液剤のｐＨは、約２．５〜約８．５、約３．５〜約７．５、約３．５〜約５．５、約３．５〜約４．５、約４．５〜約８．５、約４．５〜約７．５、約６．８〜約７．６、または約６．９〜約７．５である。
本発明の組成物のｐＨは、酸および塩基からなる群から選択される十分な量のｐＨ調整剤を用いることで調整される。適切なｐＨ調整剤は、一般的に、少なくとも酸もしくはその塩、および／または、塩基もしくはその塩を含んでいる。酸および塩基は、所望のｐＨを得るために必要な場合に添加されることができる。例えば、ｐＨが所望のｐＨよりも大きい場合、そのｐＨを所望のｐＨまで小さくするために酸を用いることができる。予め混合された医薬組成物への使用に適した酸としては、塩酸、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、酢酸、硫酸、炭酸および硝酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、ｐＨを調整するために塩酸が用いられる。他の例としては、ｐＨが所望のｐＨよりも小さい場合、そのｐＨを所望のｐＨまで大きくするために塩基を用いることができる。予め混合された医薬組成物への使用に適した塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および水酸化マグネシウムが含まれるが、これらに限定されるものではない。
ここに開示された非経口組成物は、薬学的に許容される緩衝剤も用いることができる。適切な緩衝剤としては、酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸エステル（塩）、乳酸塩、ヒスチジンまたは他のアミノ酸、グルコン酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、および炭酸塩の、薬学的に許容される塩および酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、緩衝剤は、本発明の組成物中において、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．０００１〜約０．００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜１ｍｇ／ｍＬ、約１〜５ｍｇ／ｍＬ、約５〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約１５〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０〜２５ｍｇ／ｍＬ、約２５〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０〜約７５ｍｇ／ｍＬ、または約７５〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で含有されることができる。
他の実施形態では、（１）少なくとも酸性基のｐＫａ（ｓ）（酸解離定数）が３．０以上のカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、ジカルボン酸、それらの塩、または前記カルボン酸およびその塩を組み合わせたもの、（２）アルカリ金属もしくは炭酸アンモニウム、アルカリ金属もしくは炭酸水素アンモニウム、またはそれらの組み合わせ、において、緩衝剤は、（１）および（２）の少なくとも１つからなる群より選択された少なくとも１つの要素である。
別の実施形態では、緩衝剤は、例えば、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸緩衝剤、ラクトビオン酸緩衝剤、または炭酸緩衝剤であり得る。
本発明に利用し得るアミノ酸は、例えば、アルギニン、グリシン、メチオニンまたはリジンを含む。ある種の実施形態では、アミノ酸は、少なくとも、ｐＫａが５以上、６以上、７以上、８以上または８.５以上である１つの塩基性基、またはこれらの組み合わせ、もしくはこれらの塩、またはアミノ酸および前記塩の組み合わせを有している。アミノ酸は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬまたは約５ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る。
本発明に利用し得るカルボン酸は、例えば、グルコン酸、グルクロン酸、グルコン酸のエーテル、グルクロン酸のエーテル、アルカリ金属の炭酸塩、炭酸アンモニウムおよびこられの混合物を含む。
本発明の非経口組成物は、低張性、等張性または高張性であり得る。好ましくは、非経口製剤は、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの張度を有する。
薬学的に許容されるいかなる等張化剤も、本発明の製剤に用いることができる。適切な等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、サッカロース、キシリトール、フルクトース、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、塩化カリウム、マンノース、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび他の無機塩類の無水物または水和物を含むが、これらに限定されるものではない。
等張化剤は、本発明の製剤において、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、または約７０ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬの量で用いることができる。
実施形態では、ブドウ糖については、例えば、０．１％〜約１０％、約０．２％〜約５％、約０．３％〜約３％、または約０．５％〜約１．５％の量とすることができる。
本発明の即時使用可能な製剤を得るために、ケトロラク用の共溶媒を用いることができる。共溶媒としては、グリコール（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール）、エタノール、または多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）を含むことができる。共溶媒は、本発明において、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの量、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、または約８５ｍｇ／ｍＬ〜約１２５ｍｇ／ｍＬの量で用いることができる。
好ましくは、本発明の製剤は、エタノールを含有しない。エタノールを含む実施形態では、１０％ｖ／ｖ以下、７．５％ｖ／ｖ以下、５％ｖ／ｖ以下、２％ｖ／ｖ以下、１％ｖ／ｖ以下または０．５％ｖ／ｖ以下の好ましい濃度を有している。
本発明のある種の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬまたは約７０ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬの量のトレハロースを有している。ある種の実施形態では、トレハロースは、約０．１％〜約１０％、約０．２〜約５％、約０．３％〜約３％、または約０．５％〜約１．５％の量である。
本発明の非経口製剤は、例えば非イオン界面活性剤等の界面活性剤を有することもできる。界面活性剤は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬまたは約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの量とすることができる。
好適な非イオン界面活性剤としては、ポリソルベート８０等のエトキシ化ポリソルベート、エチレンオキシド／プロピレンオキシド共重合体、ポリオキシエチレンヒマシ油、またはヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の非経口製剤は、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩の可溶性を向上させるシクロデキストリンを含むことができる。活性薬剤は、例えばα、βまたはγシクロデキストリン等のシクロデキストリンと反応して包接錯体を形成し得る。
ケトロラクまたはその塩のモル比は、例えば、約１：１０〜約１０：１、約１：５〜約５：１または約１：３〜約３：１とすることができる。
ある種の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホブチル化シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンのようなスルホアルキル化βシクロデキストリンである。シクロデキストリンの平均置換度は、例えば約２〜約１０のスルホブチル基または約５〜約８のスルホブチル基とすることができる。他の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンである。
好ましい実施形態では、本発明のシクロデキストリンは、実質的に純シクロデキストリンである。特定の実施形態においては、シクロデキストリンは、少なくとも次の１つである：（ｉ）１００ｐｐｍ以下のリン酸塩、（ｉｉ）２０ｐｐｍ以下のスルホアルキル化剤、（ｉｉｉ）０．５質量％の非誘導体化シクロデキトリン、（ｉｖ）１質量％以下のアルカリ金属のハロゲン化物（alkali metal halide salt）または（ｖ）０．２５質量％以下の加水分解スルホアルキル化剤。
特定の実施形態において、シクロデキトリンは、５０ｐｐｍ以下のリン酸塩、１０ｐｐｍ以下のスルホアルキル化剤、０．２質量％以下の非誘導体化シクロデキトリン、０．５質量％以下のアルカリ金属のハロゲン化物、および０．１質量％以下の加水分解スルホアルキル化剤を含んでいる。
他の実施形態において、シクロデキトリンは、１０ｐｐｍ以下のリン酸塩、２ｐｐｍ以下のサルファアルキル化剤、０．１質量％以下の非誘導体化シクロデキトリン、０．２質量％のアルカリ金属のハロゲン化物、および０．０８質量％以下の加水分解サルファアルキル化剤を含んでいる。
更なる実施形態では、シクロデキトリンは、５ｐｐｍ以下のリン酸塩、０．１質量％以下のアルカリ金属のハロゲン化物および０．０５質量％の加水分解サルファアルキル化剤を含んでいる。
ある種の実施形態では、製剤のオスモル濃度は、例えば、約２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇまたは約２９０〜３１０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
ある種の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも６０ｋＪ／ｍｏｌ、少なくとも７０ｋＪ／ｍｏｌ、少なくとも８０ｋＪ／ｍｏｌ、少なくとも９０ｋＪ／ｍｏｌ、少なくとも１００ｋＪ／ｍｏｌまたは少なくとも１１０ｋＪ／ｍｏｌの活性化エネルギー（Ｅａ）を有している。
ある種の実施形態では、医薬組成物は、例えば最終滅菌によって滅菌されている。
ある種の実施形態では、本発明の医薬組成物は、溶存酸素量が約１５ｍｇ／Ｌ以下、約１２ｍｇ／Ｌ以下または約９ｍｇ／Ｌ以下である。
本発明の医薬組成物は、静注用バッグおよびボトルからなる群から選択された薬学的に許容される容器に収容されている。そのバッグおよびボトルは、ガラスまたは適切なプラスチック、もしくはポリマー材料であり得る。容器の全体または実質的に全体は、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリプロピレンまたはこれらの組み合わせからなる群より選択され得る。他の実施形態では、医薬製剤に接する表面生地のみが、これらの材料で構成されている。静注用バッグの非限定的な例として、Ｇａｌａｘｙ（登録商標）、Ｉｎｔｒａｖｉａ（登録商標）、Ｓｏｌｏｍｉｘ（登録商標）、Ｓｔｅｄｉｍ７１（登録商標）、Ｓｔｅｄｉｍ１００（登録商標）、Ｖｉａｆｌｅｘ（登録商標）、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｓｉｖ（登録商標）、Ｖｉａｆｌｏ（登録商標）、Ａｄｄｅａｓｅ（登録商標）、Ａｄｄｖａｎｔａｇｅ（登録商標）、Ｄｕｐｌｅｘ（登録商標）、Ｆｉｒｓｔ Ｃｈｏｉｃｅ（登録商標）、Ｐｒｏｐｙｆｌｅｘ（登録商標）、Ｂ．Ｂｒａｕｎ（登録商標）およびＢＦＳ（登録商標）を含むが、これらに限定される訳ではない。他の実施形態では、Ｐｉｓａ社（登録商標）によって製造された容器またはＴｃｈｎｏｆｌｅｘ社（登録商標）によって製造された材料を用いた容器を採用することができる。
バッグは、単一または複数（例えば２つ）の開口部を有する。また、バッグは、ボーラス投与に供される部分と、持続注入に供される他の部分とに分割されていてもよい。更に、分割されたバッグは、ケトロラクおよび他の活性薬剤を別々に収容するために用いることもできる。
ここに開示された製剤は、活性物質を光から保護するための保護膜またはポーチ(pouch)（例えばホイルまたは紙）を有していてもよい。他の実施形態では、組成物は、製剤容器と保護膜またはポーチとの間の空間を窒素雰囲気で満たすことで酸素から保護される。他の実施形態では、容器（例えばガラスまたはプラスチック）が、耐光性を有するように製造される（例えば、琥珀瓶または琥珀バッグ）。
また、本発明の非経口ケトロラク製剤は、所定量のオピオイド鎮痛薬を含んでいてもよい。オピオイド鎮痛薬は、ケトロラクと共に、即時使用可能な態様であり、製品を希釈する必要なくそれを必要とする患者に投与することができる。
オピオイド鎮痛薬は、例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、αプロジン、アニレリジン、アポモルヒネ、アポコデイン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブリフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、シクロファン、シプレノルフィン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ロカリン、メタドール、ジメチルチアンブテン、ジオキシアフェンチルブチレート（dioxyaphetyl butyrate）、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロキシメチルモルフィナン（hydroxymethylmorphinan）、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メチルモルフィン、メトポン、ミルフェンタニル、モルフィン、モルヒネ−６‐グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノシセプチン／オルファニンＦＱ（Ｎ／ＯＦＱ）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オーメフェンタニル、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、フォルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン（propheptazine）、プロメドール、プロファドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、トラマドール、トレフェンタニル、チリジン、ナルブフィン、または、フェナントレン、モルヒナン、ベンゾモルファン、メタドン、フェニルピペリジン、プロピオンアニリド４−アニリドピペリジン、４−アリルピペリジン、および、４−ヘテロアリールピペリジン類に属する、オピオイド受容体に対してアゴニスト活性を有するオピオイド、または、ナルメフェン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、レボルファノール、メプタジノール、ペンタゾシンおよびデゾシンのような同じ５環性の核を有し、オピオイド受容体に対してアゴニスト活性を有するオピオイド、または、フェンタニルのアナログである、オピオイド受容体に対してアゴニスト活性を有する医薬品、およびプロドラッグ、アナログ、誘導体、薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの組み合わせ（ラセミ体または鏡像異性体を含む）、からなる群より選択され得る。
ここに説明されたケトロラク製剤は、例えば、サリチル酸塩、インドメタシン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ピロキシカム、テブフェロン、イブプロフェン、エトドラック、ナブメトン、テニダップ、アルクロフェナク、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、アミノピロン、フェニルブタゾン、クロフェゾン、オキシフェンブタゾン、プレナゾン、アパゾン、ベンジダミン、ブコローム、シンコフェン、クロニキシン、ジトラゾール、エピリゾール、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、グラフェニン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、フェナセチン、サリジファミド、スリンダク、スプロフェン、トルメチン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせ、のような非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を追加的に含んでいてもよい。
非オピオイドおよび非ＮＳＡＩＤ鎮痛薬は、ケトロラクに結合されていてもよい。そのような作用因子としては、アセトアミノフェンおよびフルピルチンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の理解を助けるために以下の例を挙げるが、当然ながら、ここに記載され、かつ請求された発明を特定的に限定するように解釈されるべきではない。当該分野の当業者の範囲内で現に知られ、または後に開発された全ての均等物を含む発明のバリエーション、および製剤の変更または試験的設計の僅かな変更は、ここに組み入れられた発明の範囲内にあると考慮されるべきである。
実施例
１．原料および方法
表１にリストされた原料は、明示された供給業者から購入された。
１．原料および方法
表１にリストされた原料は、明示された供給業者から購入された。
全ての製剤の開発、製造、および分析は、表２にリストされた装置を用いて実施された。
純度分析に用いられたＨＰＬＣ法は、表３に示される。
分解産物の生成：
参考のため、ケトロラクトロメタミンの分解産物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの純度を評価する際に、酸性および塩基条件下で生成される。このことは、分解生成物、不純物、および不純物と分解生成物との両ピーク値の間での識別を可能とする。酸触媒分解のため、４．９２ｍｇのケトロラクトロメタミンをシンチレーションバイアル瓶に加え、次に１０ｍＬの水を加えた。結果として得られた無色の溶液のｐＨを、リン酸でｐＨ１．６０に調整した。一定量の溶液を、琥珀ＨＰＬＣバイアル瓶に入れて蓋を閉め、８５℃のオーブンに上記に示した時間だけ置いた後、表３に示す純度分析法を用いてＨＰＬＣにより分析した。塩基触媒分解のため、４．９２ｍｇのケトロラクトロメタミンをシンチレーションバイアル瓶に加えた後に１０ｍｇの水を加え、結果として得られた無色の溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムでｐＨ１２．０９に調整した。一定量の溶液が琥珀ＨＰＬＣバイアル瓶に入れられて蓋が閉められ、８５℃のオーブンに上記に示した時間だけ置いた後、表３で示した純度分析法を用いてＨＰＬＣにより分析した。表６は、上記時間が経過した後に、測定されたケトロラクトロメタミンの純度をまとめたものである。
参考のため、ケトロラクトロメタミンの分解産物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの純度を評価する際に、酸性および塩基条件下で生成される。このことは、分解生成物、不純物、および不純物と分解生成物との両ピーク値の間での識別を可能とする。酸触媒分解のため、４．９２ｍｇのケトロラクトロメタミンをシンチレーションバイアル瓶に加え、次に１０ｍＬの水を加えた。結果として得られた無色の溶液のｐＨを、リン酸でｐＨ１．６０に調整した。一定量の溶液を、琥珀ＨＰＬＣバイアル瓶に入れて蓋を閉め、８５℃のオーブンに上記に示した時間だけ置いた後、表３に示す純度分析法を用いてＨＰＬＣにより分析した。塩基触媒分解のため、４．９２ｍｇのケトロラクトロメタミンをシンチレーションバイアル瓶に加えた後に１０ｍｇの水を加え、結果として得られた無色の溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムでｐＨ１２．０９に調整した。一定量の溶液が琥珀ＨＰＬＣバイアル瓶に入れられて蓋が閉められ、８５℃のオーブンに上記に示した時間だけ置いた後、表３で示した純度分析法を用いてＨＰＬＣにより分析した。表６は、上記時間が経過した後に、測定されたケトロラクトロメタミンの純度をまとめたものである。
光安定性の検証：
ケトロラクトロメタミン（４．９７ｍｇ）をシンチレーションバイアル瓶に加え、次に、無色の溶液を生成するため１０ｍＬの水を容量分析的に加えた。透明なシンチレーションバイアル瓶に蓋を閉め、溶液を周辺光および温度にさらすようにシンチレーションバイアル瓶を窓台に設置した。複数のタイミングで一定量（５００μＬ）を取り出し、琥珀ＨＰＬＣバイアル瓶内で等量の水で希釈した。そして、希釈した溶液を、ケトロラクトロメタミンの純度を得るためＨＰＬＣにより分析した。表１１に結果を示す。
ケトロラクトロメタミン（４．９７ｍｇ）をシンチレーションバイアル瓶に加え、次に、無色の溶液を生成するため１０ｍＬの水を容量分析的に加えた。透明なシンチレーションバイアル瓶に蓋を閉め、溶液を周辺光および温度にさらすようにシンチレーションバイアル瓶を窓台に設置した。複数のタイミングで一定量（５００μＬ）を取り出し、琥珀ＨＰＬＣバイアル瓶内で等量の水で希釈した。そして、希釈した溶液を、ケトロラクトロメタミンの純度を得るためＨＰＬＣにより分析した。表１１に結果を示す。
ＨＰＬＣバイアル瓶内での安定性の検証Ａ：
安定性の検証Ａは、製剤がＲＴＵ（溶解調整の必要のない）バッグ材料に対する潜在的不適合性を排除するため、琥珀ＨＰＬＣ瓶内で行った。全ての製剤は、２５ｍＬクラスＡの容量フラスコ内で調合した。表４は、各製剤の特定の成分量を示したリストである。
安定性の検証Ａは、製剤がＲＴＵ（溶解調整の必要のない）バッグ材料に対する潜在的不適合性を排除するため、琥珀ＨＰＬＣ瓶内で行った。全ての製剤は、２５ｍＬクラスＡの容量フラスコ内で調合した。表４は、各製剤の特定の成分量を示したリストである。
一旦、全ての成分をフラスコに加え、次いでフラスコ内を水で満たし、完全に溶解するまでマグネチックスターラーバーを用いてかき混ぜた。製剤のｐＨは、１．０Ｎ水酸化ナトリウムまたは１．０Ｎ塩酸を用いて表４に示す値に調整した。各製剤は、窒素で５分間パージした後、０．２μｍシリンジフィルタを介して製剤を濾過した後、１４の琥珀ＨＰＬＣバイアル瓶に１．６ｍＬ定量ずつ移した。７つのバイアル瓶の蓋を閉め、一方、残りの７つのバイアル瓶については、上部空間を窒素でパージした後、直ちに蓋を閉じた。１２のバイアル瓶を、１２１℃のオーブン内に２０分間置き、加圧滅菌状態をシミュレーションした。加圧滅菌状態をシミュレーションした後、安定性の検証を開始するため、４０℃／７５％ＲＨ安定チャンバー内にサンプルを移した。０、１、４、７、１０および１４日目において、サンプルを安定チャンバーから取り出し、２４時間以内にケトロラクトロメタミンの純度をＨＰＬＣによって分析した。全製剤の純度の結果を表７にリストする。
Ｂａｘｔｅｒ ＩｎｔｒａＶｉａ Ｂａｇｓでの安定性の検証Ｂ：
安定性製剤は、表５にリストされた材料を用いて、２ＬクラスＡ容積測定フラスコ内で調合された。
安定性製剤は、表５にリストされた材料を用いて、２ＬクラスＡ容積測定フラスコ内で調合された。
一旦、全ての材料を容積測定フラスコに入れて水で満たした。未溶解の材料が存在している場合、フラスコを磁気的にかき回した。必要に応じて、１．０Ｎの水酸化ナトリウムまたは１．０Ｎの塩酸を用いて、製剤のｐＨを表５の最終値まで調整した。そして、バッグへの収容処理を開始する前に、製剤を窒素で５分間パージした。Ｂａｘｔｅｒ ＩｎｔｒａＶｉａ Ｂａｇｓには、溶液を各バッグに供給する蠕動ポンプを用いて、一塊（８０ｇ±１ｇ）を充填した。除菌および流れを制限するため、２方向弁を溶液充填ラインにそれぞれ設けた。製剤毎に２４のバッグに充填した。
全てのバッグは、加圧滅菌（またはシミュレーションされた加圧滅菌）状態にさらされずに安定性の検証に用いられた。全てのバッグは、０、４，７，１４，２８および４２日目に１日の時間内で引き出され、サンプリングする前に室内温度と等しくされた。ＨＰＬＣ分析のためのバッグのサンプリングは、医薬注入口を介して、２１ゲージ針を備えた使い捨ての５ｃｃ注射器を用いて行われた。略１．５ｍＬの製剤が琥珀ＨＰＬＣバイアル瓶に移され、サンプリングから１２時間以内に分析された。純度分析の結果を表８に示す。
オスモル濃度の決定：
個々の製剤のオスモル濃度は、米国薬局方＜７８５＞ガイドラインに従って、方程式（１）を用いて決定された。
製剤中の個々の成分のオスモル濃度を計算し、これらの値の合計（総オスモル濃度）は、ガラスおよびバッグの安定性を検証するため表４および５にそれぞれ示した値である。
個々の製剤のオスモル濃度は、米国薬局方＜７８５＞ガイドラインに従って、方程式（１）を用いて決定された。
製剤中の個々の成分のオスモル濃度を計算し、これらの値の合計（総オスモル濃度）は、ガラスおよびバッグの安定性を検証するため表４および５にそれぞれ示した値である。
アレニウスの式を用いた安定性予測：
長期の安定性予測は、アレニウスの式（２）に基づき、アジェレ（Ａｇｅｒｅ）の安定性予測アルゴリズムを用いて完了した。
長期の安定性予測は、アレニウスの式（２）に基づき、アジェレ（Ａｇｅｒｅ）の安定性予測アルゴリズムを用いて完了した。
２．結果および考察
酸および塩基性触媒による分解実験が実施された。４０時間後、両条件は、クロマトグラムに特定可能な分解ピークをもたらす著しい分解を示した。Ｇｕ，Ｌ等（International Journal of Pharmaceutics.(1988), 41, 95-104）が報告しているように、ケトロラクトロメタミンには、２つの主要な分解経路が存在する（スキーム１）。
酸および塩基性触媒による分解実験が実施された。４０時間後、両条件は、クロマトグラムに特定可能な分解ピークをもたらす著しい分解を示した。Ｇｕ，Ｌ等（International Journal of Pharmaceutics.(1988), 41, 95-104）が報告しているように、ケトロラクトロメタミンには、２つの主要な分解経路が存在する（スキーム１）。
表６は、酸および塩基性触媒による分解実験でＨＰＬＣにより測定されたケトロラクトロメタミンの純度をまとめたものである。塩基性触媒実験で観察された分解ピークの数は多いが、酸性触媒実験での分解ピークは、その高さ（およびその積分値）が大きく、低い純度となっている。
琥珀ＨＰＬＣバイアル瓶中の製剤のＨＰＬＣ純度を表７に示す。上部空間の窒素は、全ての製剤に対し殆ど影響がなく、パラメータとして含めなかった。
この実験では、６週間に亘る各時点について、３種類の異なる温度（４０℃，６０℃，および８０℃）での３つの製剤を検証した。安定性の検証Ａでは、安定性の検証Ｂを実施するため理想パラメータについての情報が得られた。２つの検証の主な相違は、分解を示したＢａｘｔｅｒ ＩｎｔｒａＶｉａ ｂａｇｓのサンプルをとる必要性の有無である。２つ接続口を有するＩｎｔｒａＶｉａ ｂａｇｓは、安定しており、４０℃で分解は見られなかったが、６０℃および８０℃では、バッグは、当該バッグが置かれたアルミニウム箔に向けて溶け始めた。接続口は、茶色に変色し始め、サンプリング時には、接続口の外側に塩残留物が観察された。表８は、ＨＰＬＣによって測定された製剤７，８，および１０の純度の詳細を示す。
安定性の検証Ａで確認されたように、全ての製剤は、４０℃で分解が最も少なく、６０℃で僅かに分解した。８０℃では、全ての製剤が高速度で分解を開始した。この観測結果は、（表１０に示す）アレニウスの式から推定される相対的に高い活性化エネルギーによって裏付けられる。この実験で観察されたケトロラクトロメタミンの分解は、相当量のエネルギーを必要とし、これは高温時にのみ達成可能である。１、２年後の純度予測を、表９および図１に示す。
別の分解メカニズムは、高温を必要としないが、ケトロラクトロメタミンを環境光源にさらすことで現れる。環境光安定性実験がもたらす結果を表１１に示す。
Ｂａｘｔｅｒ ＩｎｔｒａＶｉａ ｂａｇｓ中の製剤７，８，および１０を４２日間安定（stability pull）させた後のｐＨを初期値と比較するため測定した。これらの測定結果を表１２に示す。
測定された溶液のｐＨに対しては、複数の要素が重大な影響を与え得る。主に、長期かつ高温安定性のサンプルの測定濃度から明らかなように、長期間高温さらすと、バッグに収容されたサンプルが半透過性バッグの生地を介して蒸発して濃縮する。その代わりに、バッグの生地を介して二酸化炭素が吸収され、溶液中で炭酸に変化する。製剤８（酢酸アンモニウムを含む）では、アンモニアガスがバッグの生地に吸収され、溶液中にプロトン化して酢酸を形成する酢酸アニオンが残留する。これら全ての状況が製剤のｐＨを変化させ得るが、測定された全てのｐＨは、注射用溶液として許容される範囲内にある。
溶存酸素の決定：
手順：
１．サンプルを１００ｍＬ ＢＯＤボトルに移し、酸素濃度計で溶存酸素を測定した（試験１）。
２．サンプルを１５分間１２１℃で加圧滅菌した後、加圧減菌器から取り出し、直ちにボトルの蓋をした。そして、ボトルを２４℃の水により室内温度まで冷却し、その後、酸素濃度計で溶存酸素を測定した（試験２，３および４）。
手順：
１．サンプルを１００ｍＬ ＢＯＤボトルに移し、酸素濃度計で溶存酸素を測定した（試験１）。
２．サンプルを１５分間１２１℃で加圧滅菌した後、加圧減菌器から取り出し、直ちにボトルの蓋をした。そして、ボトルを２４℃の水により室内温度まで冷却し、その後、酸素濃度計で溶存酸素を測定した（試験２，３および４）。
３．結論
ケトロラクトロメタリンは、長期間熱にさらした場合も安定であることが示された。この観察結果は、アレニウスの式からの推定パラメータ、具体的には活性化エネルギーによって裏付けられている。ケトロラク含有製剤の主要なリスクは、光不安定性であるが、これは環境光源から保護するためにポーチを覆うホイルの使用によって緩和し得る。最低でも２年予測される安定性は、例えば、ポーチを覆うホイルが追加されたＢａｘｔｅｒ ＩｎｔｒａＶｉａ ｂａｇｓ中の製剤に基づいて予測される。
ケトロラクトロメタリンは、長期間熱にさらした場合も安定であることが示された。この観察結果は、アレニウスの式からの推定パラメータ、具体的には活性化エネルギーによって裏付けられている。ケトロラク含有製剤の主要なリスクは、光不安定性であるが、これは環境光源から保護するためにポーチを覆うホイルの使用によって緩和し得る。最低でも２年予測される安定性は、例えば、ポーチを覆うホイルが追加されたＢａｘｔｅｒ ＩｎｔｒａＶｉａ ｂａｇｓ中の製剤に基づいて予測される。
Claims (16)
- 非経口投与用医薬組成物であって、
約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬのケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、
薬学的に許容される賦形剤とを含有し、
アルコールを含有しておらず、
６ヶ月の保管後に、少なくとも９０％の量のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存しており、
静注用バッグおよびボトルからなる群から選択された薬学的に許容される容器に収容されていることを特徴とする非経口投与用医薬組成物。 - １年の保管後に、少なくとも９５％の量のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存している請求項１記載の医薬組成物。
- ２年の保管後に、少なくとも９８％の量のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存している請求項１記載の医薬組成物。
- ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩の量は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬである請求項１記載の医薬組成物。
- ｐＨが約４．５〜約８．５である請求項１記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される塩は、ケトロラクトロメタミンである請求項１記載の医薬組成物。
- 前記賦形剤は、トレハロースを含有する請求項１記載の医薬組成物。
- オスモル濃度は、約２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内にある請求項１記載の医薬組成物。
- 前記容器は、柔軟性のある静注用バッグである請求項１記載の医薬組成物。
- 前記静注用バッグは、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、ポリエステルおよびポリプロピレンからなる群より選択された材料であって、溶液に接触する表面材料で構成されている請求項９記載の医薬組成物。
- 実質的に糖アルコールを含んでいない請求項１記載の医薬組成物。
- 少なくとも６０ｋＪ／ｍｏｌの活性化エネルギー（Ｅａ）を有する請求項１記載の医薬組成物。
- 最終滅菌される請求項１記載の医薬組成物。
- 溶存酸素含有量が１５ｍｇ／Ｌ未満である請求項１記載の医薬組成物。
- 非経口投与用医薬組成物であって、
約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬのケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、
薬学的に許容される賦形剤とを含有し、
アルコールを含有しておらず、
６ヶ月の保管後に、少なくとも９０％の量のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存しており、
約２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内のオスモル濃度を有し、
少なくとも６０ｋＪ／ｍｏｌの活性化エネルギー（Ｅａ）を有し、
静注用バッグおよびボトルからなる群から選択された薬学的に許容される容器に収容されていることを特徴とする非経口投与用医薬組成物。 - 非経口投与用医薬組成物であって、
ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、
薬学的に許容される賦形剤とを含有し、
アルコールを含有しておらず、
前記賦形剤は、トレハロースを含有し、
６ヶ月の保管後に、少なくとも９０％の量のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存しており、
静注用バッグおよびボトルからなる群から選択された薬学的に許容される容器に収容されていることを特徴とする非経口投与用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40538410P | 2010-10-21 | 2010-10-21 | |
| US61/405,384 | 2010-10-21 | ||
| US201161481602P | 2011-05-02 | 2011-05-02 | |
| US61/481,602 | 2011-05-02 | ||
| PCT/US2011/057284 WO2012054831A2 (en) | 2010-10-21 | 2011-10-21 | Ready to use ketorolac formulations |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2013543843A JP2013543843A (ja) | 2013-12-09 |
| JP2013543843A5 JP2013543843A5 (ja) | 2015-02-19 |
| JP6013346B2 true JP6013346B2 (ja) | 2016-10-25 |
Family
ID=45973506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013535115A Active JP6013346B2 (ja) | 2010-10-21 | 2011-10-21 | 即時使用可能なケトロラク製剤 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9421191B2 (ja) |
| EP (3) | EP2616064B1 (ja) |
| JP (1) | JP6013346B2 (ja) |
| KR (4) | KR102307601B1 (ja) |
| CN (2) | CN103167800A (ja) |
| CA (1) | CA2814805C (ja) |
| CY (1) | CY1122516T1 (ja) |
| DK (1) | DK2616064T3 (ja) |
| ES (2) | ES2753981T3 (ja) |
| HR (1) | HRP20191994T1 (ja) |
| HU (1) | HUE045889T2 (ja) |
| LT (1) | LT2616064T (ja) |
| MX (1) | MX346879B (ja) |
| PL (1) | PL2616064T3 (ja) |
| PT (1) | PT2616064T (ja) |
| RS (1) | RS59526B1 (ja) |
| SI (1) | SI2616064T1 (ja) |
| WO (1) | WO2012054831A2 (ja) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2616064T1 (sl) | 2010-10-21 | 2019-12-31 | Rtu Pharmaceuticals Llc | Pripravki ketorolaka, pripravljeni za uporabo |
| US10098872B1 (en) | 2013-07-22 | 2018-10-16 | William Bradley Worthington | Analgesic formulations and methods for reduced postoperative nausea and vomiting and enhanced postoperative pain relief |
| US11992485B2 (en) | 2013-07-22 | 2024-05-28 | Hutchison Health, Llc | Analgesic formulations and methods for reduced postoperative nausea and vomiting and enhanced postoperative pain relief |
| US11559521B2 (en) * | 2013-07-22 | 2023-01-24 | William Bradley Worthington | Analgesic formulations and methods for reduced postoperative nausea and vomiting and enhanced postoperative pain relief |
| US11992484B2 (en) | 2013-07-22 | 2024-05-28 | Hutchison Health, Llc | Analgesic formulations and methods for reduced postoperative nausea and vomiting and enhanced postoperative pain relief |
| CA3042642A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
| US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
| CN103830171B (zh) * | 2014-03-04 | 2015-11-18 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法 |
| EP3169315B1 (en) | 2014-07-17 | 2020-06-24 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
| CA2964628A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
| PL3256138T3 (pl) * | 2015-11-25 | 2022-08-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Kompozycje farmaceutyczne zawierające meloksykam |
| IT201600075246A1 (it) * | 2016-07-19 | 2018-01-19 | Jointherapeutics S R L | Composizioni comprendenti una matrice polisaccaridica per il rilascio controllato di principi attivi. |
| CN110612103B (zh) * | 2017-05-10 | 2023-08-22 | 艾克萨姆治疗公司 | 包含美洛昔康的药物组合物 |
| FR3101917B1 (fr) | 2019-10-09 | 2022-07-15 | Ifp Energies Now | Système de refroidissement à radiateur unique |
| CN110812325B (zh) * | 2019-11-13 | 2022-04-05 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种提高酮咯酸氨丁三醇注射液存储稳定性的方法 |
| CN113679676A (zh) * | 2020-05-19 | 2021-11-23 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种左酮咯酸的药物组合物及其制备方法 |
| CN114159384B (zh) * | 2021-02-07 | 2023-04-07 | 南京锐志生物医药有限公司 | 一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液 |
| EP4360622A1 (en) * | 2021-06-24 | 2024-05-01 | Shanghai Aurora Biotechnology Co., Ltd. | Ketorolac liquid composition, preparation method therefor, and application thereof |
| CN113384524A (zh) * | 2021-07-05 | 2021-09-14 | 四川尚锐生物医药有限公司 | 一种稳定的酮咯酸氨丁三醇注射液的制备方法 |
| CN114191384A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-03-18 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种即用型酮咯酸氨丁三醇和氢溴酸依他佐辛组合液体制剂 |
| CN114432240A (zh) * | 2022-03-04 | 2022-05-06 | 郑州市中心医院 | 一种稳定不刺激的酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法 |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4089969A (en) | 1976-07-14 | 1978-05-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| US5214052A (en) | 1987-07-28 | 1993-05-25 | Mitsubishi Kasei Corporation | Method for dissolving arginineamides and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2265767C (en) | 1997-07-11 | 2007-12-04 | Nobuyuki Hanamura | Stable pharmaceutical composition including 4,5-epoxy-morphinan derivative |
| US6608073B1 (en) | 1998-10-14 | 2003-08-19 | New Millennium Pharmaceutical Research, Inc. | Intranasal codeine for the rapid suppression of cough and rapid relief of pain |
| DK1165044T3 (da) | 1999-03-26 | 2004-10-25 | Pozen Inc | Höjpotente dihydroergotaminsammensætninger |
| US20040022787A1 (en) | 2000-07-03 | 2004-02-05 | Robert Cohen | Methods for treating an autoimmune disease using a soluble CTLA4 molecule and a DMARD or NSAID |
| US6509027B2 (en) * | 2001-02-12 | 2003-01-21 | Supergen, Inc. | Injectable pharmaceutical composition comprising coated particles of camptothecin |
| US20030191187A1 (en) * | 2002-04-01 | 2003-10-09 | Lee Fang Yu | Injectable pharmaceutical composition containing a non-steroidal anti-inflammatory drug and method for preparing the same |
| US20040105881A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-06-03 | Gregor Cevc | Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin |
| PT2368553E (pt) | 2003-04-08 | 2015-03-03 | Progenics Pharm Inc | Formulações farmacêuticas contendo metilnaltrexona |
| US20070049552A1 (en) | 2003-04-14 | 2007-03-01 | Babu Manoj M | Fluoroquinolone formulations and methods of making and using the same |
| US20080317681A1 (en) * | 2003-07-11 | 2008-12-25 | Petros Gebreselassie | Compositions containing a stain removing complex, and methods of making and using the same |
| US20050266031A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Jay Dickerson | Pharmaceutical suspension composition |
| CA2584184A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Seo Hong Yoo | Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound |
| US8148356B2 (en) | 2005-08-24 | 2012-04-03 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Acetylcysteine composition and uses therefor |
| CA2617920C (en) | 2005-09-01 | 2014-05-27 | Baxter International Inc. | Argatroban formulation comprising an acid as solubilizer |
| US20070142478A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-06-21 | Erning Xia | Combination antimicrobial composition and method of use |
| US8492400B2 (en) | 2006-02-09 | 2013-07-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
| DOP2007000055A (es) * | 2006-04-10 | 2007-10-31 | Senosiain S A De C V Lab | Composición farmaceutica que comprende un analgésico y vitaminas |
| KR20090040258A (ko) | 2006-04-18 | 2009-04-23 | 이케이알 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 사전혼합된, 즉석용 약제 조성물 |
| WO2007146795A2 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation for parenteral administration |
| JP2009542665A (ja) * | 2006-06-29 | 2009-12-03 | シェーリング コーポレイション | 糖を含まない保存に安定な抗ヒスタミンシロップ |
| US20080014274A1 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Wyeth | Enhanced stability phenylephrine liquid compositions |
| TWI489984B (zh) | 2006-08-04 | 2015-07-01 | Wyeth Corp | 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途 |
| US20080057023A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-06 | Chynn Emil W | Oxygenated ophthalmic composition |
| EP2083823A4 (en) | 2006-09-27 | 2010-01-13 | Eagle Pharmaceuticals Inc | ALCOHOL-FREE FORMULATION OF ARGATROBAN |
| KR100836624B1 (ko) | 2006-12-08 | 2008-06-10 | 한국전자통신연구원 | 가변 고속 푸리에 변환 장치 및 그 방법 |
| US20080312154A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Barbara Lee Peterlin | Administration of adipocytokine and adiponectin for treating headache and methods of diagnosing headache by measuring adiponectin |
| EP2197429B9 (en) | 2007-09-03 | 2016-10-26 | Nanotherapeutics, Inc. | Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs |
| WO2009087658A2 (en) | 2007-11-07 | 2009-07-16 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Composition suitable for parenteral administration |
| CA2705733C (en) | 2007-11-13 | 2015-02-03 | Cadence Pharmaceuticals | Reduced dose intravenous acetaminophen |
| US20090239836A1 (en) * | 2008-03-24 | 2009-09-24 | Mary Lee Ciolkowski | Multifunctional Ophthalmic Compositions |
| US8956636B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating postoperative pain comprosing ketorolac |
| US7635773B2 (en) * | 2008-04-28 | 2009-12-22 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
| TWI397038B (zh) * | 2008-11-05 | 2013-05-21 | Au Optronics Corp | 使用半源極驅動架構之顯示面板及其顯示資料供應方法 |
| KR20180123176A (ko) * | 2010-07-19 | 2018-11-14 | 바이오젠 체사피크 엘엘씨 | 글리부리드 및 다른 약물의 정맥내 투여를 위한 방법 |
| EP2596112A4 (en) | 2010-07-21 | 2015-01-21 | Cumberland Pharmaceuticals Inc | ACETYCYSTEIN COMPOSITIONS AND USE METHOD THEREFOR |
| SI2616064T1 (sl) | 2010-10-21 | 2019-12-31 | Rtu Pharmaceuticals Llc | Pripravki ketorolaka, pripravljeni za uporabo |
-
2011
- 2011-10-21 SI SI201131812T patent/SI2616064T1/sl unknown
- 2011-10-21 JP JP2013535115A patent/JP6013346B2/ja active Active
- 2011-10-21 PT PT118352160T patent/PT2616064T/pt unknown
- 2011-10-21 PL PL11835216T patent/PL2616064T3/pl unknown
- 2011-10-21 CA CA2814805A patent/CA2814805C/en active Active
- 2011-10-21 KR KR1020207013936A patent/KR102307601B1/ko active IP Right Grant
- 2011-10-21 KR KR1020137009935A patent/KR20140012029A/ko active Search and Examination
- 2011-10-21 EP EP11835216.0A patent/EP2616064B1/en active Active
- 2011-10-21 ES ES11835216T patent/ES2753981T3/es active Active
- 2011-10-21 WO PCT/US2011/057284 patent/WO2012054831A2/en active Application Filing
- 2011-10-21 EP EP19189949.1A patent/EP3632432B1/en active Active
- 2011-10-21 US US13/278,703 patent/US9421191B2/en active Active
- 2011-10-21 KR KR1020187027505A patent/KR102114568B1/ko active IP Right Grant
- 2011-10-21 HU HUE11835216A patent/HUE045889T2/hu unknown
- 2011-10-21 CN CN201180050372XA patent/CN103167800A/zh active Pending
- 2011-10-21 CN CN201810988217.6A patent/CN108703948A/zh active Pending
- 2011-10-21 DK DK11835216T patent/DK2616064T3/da active
- 2011-10-21 EP EP22195395.3A patent/EP4190327A1/en active Pending
- 2011-10-21 ES ES19189949T patent/ES2933198T3/es active Active
- 2011-10-21 RS RS20191421A patent/RS59526B1/sr unknown
- 2011-10-21 LT LT11835216T patent/LT2616064T/lt unknown
- 2011-10-21 KR KR1020197019855A patent/KR20190085561A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-10-21 MX MX2013004393A patent/MX346879B/es active IP Right Grant
-
2016
- 2016-07-15 US US15/211,560 patent/US9962371B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-06 US US15/946,865 patent/US10278959B2/en active Active
- 2018-12-07 US US16/213,250 patent/US11116750B2/en active Active
-
2019
- 2019-11-05 HR HRP20191994TT patent/HRP20191994T1/hr unknown
- 2019-11-06 CY CY20191101153T patent/CY1122516T1/el unknown
-
2021
- 2021-08-09 US US17/396,890 patent/US20220023260A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6013346B2 (ja) | 即時使用可能なケトロラク製剤 | |
| RU2362560C2 (ru) | Фармацевтическая препаративная форма | |
| DK2574167T3 (en) | LIQUID NOSE SPRAY CONTAINING low-dose naltrexone | |
| TW200817048A (en) | Dry powder compound formulations and uses thereof | |
| ES2639859T3 (es) | Inhibidor de la tolerancia analgésica | |
| MX2008011993A (es) | Formulaciones para administracion parenteral de compuestos y sus usos. | |
| EP2683361B1 (en) | Method for the preparaton of a levothyroxine solution | |
| JP7320086B2 (ja) | 注射調製物および調製方法 | |
| WO2016008546A1 (en) | Aqueous formulation comprising paracetamol and ibuprofen | |
| WO2007022609A1 (en) | Pharmaceutical composition of morphine in ready-to-use injectable solution form and single dosage form of morphine for epidural or intrathecal administration | |
| US11446311B2 (en) | Methods for treating pain associated with sickle cell disease | |
| TWI844703B (zh) | 穩定的ast-3424注射液製劑及製備方法 | |
| US20220387421A1 (en) | Drug products for intranasal administration and uses thereof | |
| CN114903840A (zh) | 一种治疗抑郁症的低剂量r-氯胺酮经鼻药物 | |
| WO2007069070A2 (en) | Aseptically filled multidose injectable dosage forms of granisetron | |
| CN1868475A (zh) | 氢溴酸东莨菪碱鼻腔喷雾剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141020 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141020 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141222 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150918 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150929 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151218 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160329 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160726 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160824 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160921 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6013346 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |