BRPI0713933A2

BRPI0713933A2 - xaropes anti-histamìnicos estáveis a armazenamento sem açúcar

Info

Publication number: BRPI0713933A2
Application number: BRPI0713933-0A
Authority: BR
Inventors: Sergio R Ulloa; Ramos Jose De Jesus Mateo Villacampa; Vargas Luis Javier Juarez
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-06-29
Filing date: 2007-06-27
Publication date: 2012-12-18
Also published as: CA2656087A1; KR20090024282A; SG173333A1; PE20080994A1; JP2009542665A; CL2007001913A1; US20080262017A1; CN101505750A; MX2009000121A; TW200808374A; EP2037921A2; AR061668A1; CO6230988A2; AU2007269835A1; ZA200900168B; NO20090458L; WO2008005267A3; WO2008005267A2

Abstract

XAROPES ANTI-HISTAMìNICOS ESTáVEIS A ARMAZENAMENTO SEM AçúCAR. A presente invenção refere-se a xaropes anti-histamínicos sem açúcar e estáveis ao armazenamento novos e aperfeiçoados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "XAROPES ANTI- HISTAMÍNICOS ESTÁVEIS A ARMAZENAMENTO SEM AÇÚCAR".

Antecedentes da Invenção

Citação de ou referência a qualquer pedido ou publicação nesta Seção ou qualquer Seção deste pedido não é uma admissão de que tal do- cumento está disponível como técnica anterior à presente invenção.

A presente invenção refere-se ao campo de formulações farma- cêuticas líquidas e mais particularmente a formulações de xarope contendo anti-histaminas.

Formulações de xarope são geralmente usadas para aplicação

de agentes farmacológicos, particularmente onde os agentes devem ser a- plicados a pacientes pediátricos. Xaropes tradicionais são soluções concen- tradas de açúcar (geralmente sacarose) em água purificada, tal como Xaro- pe, NF preparado com 850 gramas de sacarose e água suficiente para fazer 1000 ml_ de acordo com o procedimento dado na monografia oficial na pági- na 1990 de NF19 The National Formulary, United States Pharmacopoeia Convention, Inc., Rockville, Md. U.S.A., 2000. No entanto, para propósitos da presente invenção, o termo "xarope" vai também compreender aquelas for- mulações líquidas tendo um gosto doce provido totalmente ou parcialmente por adoçantes artificiais para evitar problemas dentários e médicos que po- dem ser agravados por adoçantes muito calóricos.

Como é bem compreendido na técnica, xaropes são freqüente- mente aromatizados, tal como com aromas de fruta ou menta, geralmente para propósitos de mascaramento de um gosto desagradável causado pela presença de uma substância farmacologicamente ativa dissolvida ou sus- pensa. Um gosto agradável é particularmente importante quando a formula- ção é pretendida para ingestão por crianças. Agentes aromatizantes típicos que são geralmente usados em agentes farmacêuticos, alimentos, doces, bebidas e similar para crianças são também úteis na presente invenção; es- ses materiais dão aromas tal como uva, cereja, cítricos, pêssego, morango, chiclete, hortelã e muitos outros.

Um exemplo de um xarope atualmente comercializado contém 1 mg/mL da anti-histamina loratadina, junto com ácido cítrico, aroma artifici- al, glicerina, propileno glicol, benzoato de sódio, sacarose e água; esta for- mulação tipicamente tem um valor de pH entre cerca de 2 e 4. No entanto, sob certas condições de armazenamento envolvendo contato com o ar, per- das de teor de loratadina, e uma geração concomitante de impurezas, acon- teceram. Problemas similares podem acontecer com formulações contendo outras anti-histaminas, quimicamente relacionadas, tal como desloratadina.

Da mesma maneira, a Patente U.S. N9 6.514.520 descreve uma formulação de xarope anti-histamínico compreendendo desloratadina e cer- ca de 0,05 a cerca de 5 mg/mL de um ácido aminopolicarboxílico ou um sal do mesmo. No entanto, quando armazenado sob condições de escuro, uma cor rosa forte foi observada desenvolver com o tempo. Então, um corante é usado na formulação comercializada.

Consequentemente, ainda existe a necessidade de novas formu- lações de xarope para a aplicação de anti-histaminas, tal como loratadina e desloratadina, que sejam estáveis ao armazenamento. Sumário da Invenção

Deste modo, é desejado fornecer uma nova formulação de xaro- pe estável ao armazenamento de loratadina, desloratadina, ou um sal far- maceuticamente aceitável das mesmas, ou uma combinação de duas ou mais das mesmas, que contém apenas componentes reconhecidos como sendo seguros para ingestão humana, que são livres de açúcar, de cor clara e que são estáveis ao armazenamento.

Deste modo, em uma modalidade, é revelada uma formulação de xarope anti-histamínico que é estável ao armazenamento em que os in- gredientes compreendem loratadina, desloratadina, ou um sal farmaceuti- camente aceitável das mesmas, ou uma combinação de duas ou mais das mesmas, propileno glicol, sorbitol, citrato de sódio diidratado, ácido cítrico anidro, povidona, sucralose, opcionalmente benzoato de sódio e opcional- mente um ácido aminopolicarboxílico ou um sal do mesmo, em que a formu- lação de xarope anti-histamínico tem um pH de mais do que cerca de 4,5.

Ainda, em outra modalidade, é revelada uma formulação de xa- rope anti-histamínico que é estável ao armazenamento onde os ingredientes compreendem loratadina, desloratadina, ou um sal farmaceuticamente acei- tável das mesmas, ou uma combinação de duas ou mais das mesmas, pro- pileno glicol, sorbitol, citrato de sódio diidratado, ácido cítrico anidro, glicirri- zinato monoamônio, opcionalmente benzoato de sódio e opcionalmente um ácido aminopolicarboxílico ou um sal do mesmo, onde a formulação de xa- rope anti-histamínico tem um pH maior do que cerca de 4,5.

Em uma modalidade preferida, a presente invenção também for- nece uma nova formulação de xarope estável ao armazenamento de Iorata- dina, desloratadina, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, ou uma combinação de duas ou mais das mesmas, que contém apenas com- ponentes reconhecidos como sendo seguros para ingestão humana, que são livres de açúcar, de cor clara e que são estáveis ao armazenamento bem como livres de álcool e onde todos os excipientes estão presentes em uma concentração de acordo com a recomendação da OMS. Em uma modalida- de preferida, a formulação está de acordo com a recomendação da Organi- zação Mundial de Saúde para ingestão diária aceitável de propileno glicol, isto é, 25 mg ou menos de propileno glicol para cada quilograma de peso corporal. Em uma modalidade preferida, a formulação compreende menos

do que 35% de propileno glicol.

Em certas modalidades, a anti-histamina é desloratadina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em outras modalidades, pelo menos uma anti-histamina é loratadina ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel da mesma. Em ainda outras modalidades, um ou mais outros agente(s) terapêutico(s) listado(s) abaixo é(são) incluído(s) nos xaropes anti- histamínicos.

A presente invenção também fornece métodos para tratamento e/ou prevenção de condições alérgicas e inflamatórias da pele ou passagens da via aérea em um humano com necessidade que compreende administra- ção de uma quantidade eficaz das formulações de xarope anti-histamínico reveladas aqui. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da formulação de xarope anti-histamínico libera 25 mg ou menos de propileno glicol para cada quilograma de peso do corpo por dia. Descrição Detalhada dos Desenhos

A Figura 1 ilustra as coordenadas de cromaticidade (a, b) e in- tensidade (L*) a 25°C/60% UR ou 30°C/65% UR. Especificamente, as Figu- ras 1A e 1B mostram a coordenada de cromaticidade (a) a 25°C/60°C UR e 30°C/65% UR1 respectivamente; as Figuras 1C e 1D mostram a coordenada de cromaticidade (b) a 25°C/60% UR e 30°C/65% UR1 respectivamente; e as Figuras 1E e 1F mostram a intensidade (L*) a 25°C/60% UR e 30°C/65% UR, respectivamente. A Figura 2 ilustra a estabilidade da desloratadina a 25°C/60%

UR ou 30°C/65% UR. Especificamente, as Figuras 2A e 2B mostram a esta- bilidade da desloratadina a 25°C/60% UR e 30°C/65% UR, respectivamente.

A Figura 3 ilustra a estabilidade do produto de degradação total a 25°C/60% UR ou 30°C/65% UR. Especificamente, as Figuras 3A e 3B mostram a estabilidade do produto de degradação total a 25°C/60% UR e 30°C/65% UR, respectivamente. Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção fornece uma formulação de xarope anti- histamínico que é estável ao armazenamento em que os ingredientes com- preendem pelo menos uma anti-histamina que é loratadina, desloratadina, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, ou uma combinação de duas ou mais das mesmas, propileno glicol, sorbitol, citrato de sódio diidra- tado, ácido cítrico anidro, povidona, sucralose, opcionalmente benzoato de sódio e opcionalmente um ácido aminopolicarboxílico ou um sal do mesmo, em que a formulação de xarope anti-histamínico tem um pH de mais do que cerca de 4,5.

Em uma modalidade preferida, o pH está entre cerca de 4,5 e cerca de 6,5. Mais preferivelmente, o pH está entre cerca de 5 e cerca de 6, mais preferivelmente o pH é cerca de 5,5. Em uma modalidade preferida, a formulação compreende menos

do que 35% de propileno glicol.

Em uma modalidade, os ingredientes compreendem: Ingrediente Concentração (mg/mL) Desloratadina 0,5 Propileno Glicol 100 Sorbitol 150 Citrato de Sódio Diidratado 2 Ácido Cítrico Anidro 0,64 Povidona 6 Sucralose 0,5 Água q.s. 1 ml

Em uma modalidade, os ingredientes compreendem ainda um ácido aminopolicarboxílico ou um sal do mesmo que é cerca de 0,1 a cerca de 0,5% de benzoato de sódio.

Em uma modalidade, os ingredientes compreendem ainda um ácido aminopolicarboxílico ou um sal do mesmo que é cerca de 0,01 a cerca de 5% de edetato dissódio.

Em uma modalidade, a formulação de xarope anti-histamínico tem menos do que 0,2% de produtos de degradação de desloratadina por pelo menos 18 meses. Em uma modalidade, a formulação de xarope anti- histamínico tem menos do que 0,2% de produtos de degradação de deslora- tadina por pelo menos 24 meses.

A presente invenção também fornece uma formulação de xarope anti-histamínico que é estável ao armazenamento onde os ingredientes com- preendem loratadina, desloratadina, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, ou uma combinação de duas ou mais das mesmas, propileno glicol, sorbitol, citrato de sódio diidratado, ácido cítrico anidro, glicirrizinato monoamônio, benzoato de sódio e um ácido aminopolicarboxílico ou sal do mesmo, em que a formulação de xarope anti-histamínico tem um pH maior do que cerca de 4,5.

Em uma modalidade preferida, o pH está entre cerca de 4,5 e

cerca de 6,5. Mais preferivelmente, o pH está entre cerca de 5 e cerca de 6, mais preferivelmente o pH é cerca de 5,5. Em uma modalidade preferida, a formulação compreende menos do que cerca de 35% de propileno glicol.

Ingrediente Concentração (mg/mL) Desloratadina micronizada 0,25 Propileno Glicol 100 Sorbitol 150 Citrato de Sódio Diidratado 1,26 Ácido Cítrico Anidro 0,5 Glicirrizinato monoamônio 7,5 Água q.s. 1 ml

Em uma modalidade, os ingredientes compreendem ainda um ácido aminopolicarboxílico ou um sal do mesmo que é cerca e 0,1 a cerca de 0,5% de benzoato de sódio. Em uma modalidade, os ingredientes compre- endem ainda um ácido aminopolicarboxílico ou um sal do mesmo que é cer- ca de 0,01 a cerca de 5% de edetato dissódio.

A presente invenção também fornece métodos para tratamento e/ou prevenção de condições alérgicas e inflamatórias da pele ou passagens das vias aéreas em um humano com necessidade dos mesmos que com- preendem administração de uma quantidade eficaz das formulações de xa- rope anti-histamínico reveladas aqui. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz da formulação de xarope anti-histamínico libera 25 mg ou menos de propileno glicol para cada quilograma de peso corporal por dia.

Onde o termo "porcentagem" é usado aqui, ele pretende repre- sentar a porcentagem em peso, a menos que o contexto evidencie clara- mente de outro modo.

Loratadina é revelada na Patente U.S. Ns 4.282.233 como uma anti-histamina não-sedativa útil, por exemplo, em alívio de sintomas da rinite alérgica sasonal tal como espirro e coceira.

O composto desloratadina é um metabólito ativo anti-histamínico de loratadina. A desloratadina é um pó branco a esbranquiçado que é leve- mente solúvel em água, mas muito solúvel em etanol e propileno glicol. Ela tem uma fórmula empírica: C19Hi9CIN2 e um peso molecular de 310,8. O nome químico 8-cloro-6,11 -diidro-11-(4-piperidinilideno)-5H-benzo[5,6]ciclo- epta[1,2-b]piridina. Ela está disponível sob as marcas registradas de Clari- nex® e Aerius® da Schering Corp., Kenilworth, Nova Jersey. A Patente U.S. Ns 5.595.997 revela métodos e composições para tratamento de sintomas de rinite alérgica sasonal usando desloratadina.

As formulações de xarope anti-histamínico da presente invenção podem também conter um ou mais outro(s) agente(s) terapêutico(s) para obtenção de mais de um resultado terapêutico a partir de uma única dose. Agentes terapêuticos típicos incluídos com uma anti-histamina são descon- gestionantes de amina simpatomiméticos, tal como pseudoefedrina, fenilpro- panolamina ou fenilefrina para alívio da congestão da via aérea superior fre- qüentemente acompanhando desordens tais como rinite e infecções respira- tórias superiores. Antitussígenos, tais como codeína, hidrocodona ou dex- trometorfano para alívio de tosse, e expectorantes tal como guaifenesina, para aumento de produtividade de tosse, também estão incluídos em produ- tos de combinação. Antagonistas de receptores H3 podem ser também usa- dos em combinação com os xaropes da presente invenção. O antagonista de receptor de histamina H3 podem ser um ou mais membros selecionados do grupo consistindo em tioperamida, impromidina, burimamida, clobenpropi- te, impentamina, mifetidina, clozapina, S-sopromidina, R-sopromidina, cipro- xifam, SKF-91486 sulfato de (3-(imidazol-4-il)-propilguanidina), GR-175737 (Clitherow et al. (1996) Bioorg. Med. 6:833-838), GT-2016 (Tedford et al. (1995) J. Phar. Exp. Ther. 275(2):596-604), GT-2331 (Tedford et al. (1998) Eur. J. Pharmacol. 351(3):307-11), GT-2394 (Yates et al. (2000) Soe. Neu- rosci. Abstr. 26:279), JB98064 (Linney et al. (2000) J. Med. Chem. 43:2362- 2370), UCL-1199 (Ganellin et al. (1995) J. Med. Chem. 38(17):3342-50) e ABT331440 (Publicação PCT N9 W002/06223). Outros agentes terapêuticos típicos que podem ser também in-

cluídos junto com uma anti-histamina incluem fármacos antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), esteróides e antibióticos (por exemplo, antibacte- rianos e antifúngicos). NSAIDs incluem aspirina, acetaminofeno, derivados de fenilpropiônico (por exemplo, ibuprofeno, naproxeno), oxicams (por e- xemplo, piroxicam), cetorolac, celecoxibe e rofecoxibe. Esteróides incluídos para uso na presente invenção incluem mometasona, dexametasona, buto- xicarte, rofleponida, budenosida, deflazacorte, ciclesonida, fluticasona, be- clometasona, betametasona, Fluocinolona, prednisona, prednisolona, Iote- prednol ou triamcinolona. Agentes antibacterianos incluem antibióticos β- lactâmicos (por exemplo, penicilina, amoxicilina, cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, nafcilina, oxacilina e piperacinila), aminoglicosídeos (por exemplo, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina e tobramicina), macrolídeos, Iincomicina e clindamicina, tetraciclinas (por exemplo, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina), quinolonas (por exemplo, cinoxacina, ácido nalidíxico), fluorquinolonas (por exemplo, iprofloxacina, enoxacina, grepafloxacina, levofloxacina, Iomefloxa- cina, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina), polipeptídeos (por exemplo, bacitracina, colistina, polimixina B), sulfonamidas, trimetoprim- sulfametoxazol (TMP-SMX), cloranfenicol, vancomicina, quinupristi- na/dalfopristina, metronidazol, rifampina, espectinomicina e nitrofurantoína. Antifúngicos para uso na presente invenção incluem posaconazol, voricona- zol, cetoconazol, fluconazol, itraconazol, saperconazol, neticonazol, oxicona- zol, isoconazol, sulconazol, terconazol, ravuconazol, capsofungina, tiocona- zol e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Quaisquer desses ingredientes adicionais, incluindo sais dos mesmos et al. agentes terapêuticos das mesmas classes terapêuticas, é a- dequado para inclusão nos xaropes da presente invenção.

Agentes adoçantes artificiais sem base de açúcar adequados para uso na presente invenção incluem sucralose, um derivado de sacarose fluorado, sacarina, dextrose nutritiva, acessulfame potássio, sacarina, aspar- tame e glicirrizinato monoamônio (Magnasweet®). Particularmente preferidos são sucralose e glicirrizinato monoamônio. O agente adoçante pode estar presente em quantidades tais como, por exemplo, cerca de 0,01% a cerca de 10%, preferivelmente cerca de 0,1% a cerca de 1%. Magnasweet® (comercialmente disponível pela International Fla- vors & Fragrances) é o sal de monoamônio de uma saponina triterpenóide derivada da raiz de alcaçuz.

Tipicamente, solventes e/ou sistemas de veículos farmaceutica- mente aceitáveis adequados incluem água, alcoóis e glicóis, especialmente propileno glicol, sorbitol, etanol, polietileno glicol e/ou glicerina. As composi- ções farmacêuticas líquidas indicadas para uso pediátrico devem ser subs- tancialmente livres de, e o mais preferivelmente, não devem conter etanol. Uso de uma combinação de pelo menos um de água, propileno glicol, sorbi- tol e glicerina é preferido. Propileno glicol pode estar presente em uma con- centração de cerca de 50 a 200 mg/mL. Sorbitol pode estar presente em uma concentração de cerca de 100 a 250 mg/mL. Normalmente, o veículo líquido farmaceuticamente aceitável é água purificada.

Sistemas tampão adequados de uso na presente invenção in- cluem, a título de exemplo apenas, ácidos cítrico, tartárico, fumárico, maléi- co, fosfórico e acético e sais. Sistemas de tamponamento preferidos incluem sistemas tampão de ácido cítrico e ácido fosfórico. O sistema tampão de á- cido cítrico contém preferivelmente citrato de sódio em combinação com áci- do cítrico. Preferivelmente há cerca de 0,1 a cerca de 10 gramas/litro de ci- trato de sódio e cerca de 0,05 a cerca de 5 gramas/litro de ácido cítrico. Sis- temas tampão tipicamente adequados incluem aqueles capazes de manter um pH na faixa de mais do que cerca de 4,5, preferivelmente cerca de 4,5 a cerca de 6,5, mais preferivelmente cerca de 5 a cerca de 6, mais preferivel- mente cerca de 5,5.

Agentes de espessamento adequados para uso na presente in-

venção incluem, inter alia, goma guar, gelatina, goma de alfarroba, goma tara, goma xantana, goma de tamarindo, goma tragacanto, goma karaya, manana de konjac, um polímero de carboxivinila solúvel em água (por e- xemplo, povidona), carboximetilcelulose de sódio, alginato de sódio, pectina, goma de azotobacter vinelandii, carragenana, polietileno glicol, amido modi- ficado, goma cássia, goma de semente de psyllium, carboximetilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, metil celulose e celulose microcristalina.

Em formulações de xarope à base de açúcar é freqüentemente desejado empregar conservantes antimicrobianos. A quantidade de um con- servante farmaceuticamente adequado requerido para proteger um xarope contra crescimento microbiano varia com a proporção de água disponível para crescimento, a natureza e atividade conservante inerente de alguns materiais da formulação (como muitos óleos aromatizantes e co-solventes tal como propileno glicol são inerentemente estéreis e possuem atividade anti- microbiana) e a capacidade do conservante em si. Dentre os conservantes geralmente usados na conservação de xaropes com as concentrações ge- ralmente eficazes são ácido benzóico (0,1 a 0,5%), benzoato de sódio (0,1 a 0,5%) e várias combinações de metil-, propil- e butilparabenos (totalizando cerca de 0,1%). Em outro aspecto da presente invenção, foi constatado que benzoato de sódio não é necessário para certas modalidades da presente invenção.

Estabilizadores podem ser também incorporados na formulação de xarope. Ácidos aminopolicarboxílicos úteis e sais dos mesmos são aque- les que são seguros para ingestão e têm solubilidade suficiente nas formula- ções de xarope para fazer uma composição de fase única estável. Compos- tos comercialmente disponíveis que poderiam ser usados incluem ácido imi- nodiacético, ácido metiliminodiacético, ácido nitrilotriacético, ácido etilenodi- aminotetraacético ("EDTA"), ácido dietilenotriaminopentaacético, ácido 1,2- diaminocicloexano-tetraacético, ácido N-hidroxietilenodiaminotriacético e compostos relacionados. Misturas de dois ou mais dos acima são adequa- das para uso. A partir dos aspectos de pronta disponibilidade, segurança, eficácia e custo, os sais de metal alcalino de EDTA são aqui preferidos. Nas modalidades contendo um estabilizador, o estabilizador pode estar presente em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 5%, preferivelmente cerca de 0,25%. Em uma modalidade alternativa da presente invenção, EDTA não é um ingrediente necessário.

Preferivelmente, as formulações da presente invenção têm me- nos do que 0,2% de produtos de degradação de desloratadina com o tempo sob teste de estabilidade acelerada, mais preferivelmente menos do que 0,1%. Preferivelmente, as formulações da presente invenção são estáveis em 6 meses sob certas condições de teste de estabilidade acelerada, mais preferivelmente mais do que um ano, mais preferivelmente mais do que 15 meses e o mais preferivelmente mais do que dois anos. Além de serem es- táveis, os xaropes não devem perder a cor como é conhecido de um versado na técnica.

A maioria dos xaropes é aromatizado com aromatizantes sintéti- cos ou com materiais de ocorrência natural tais como óleos voláteis (por e- xemplo, óleo de laranja), baunilha, et al., para deixar o xarope com gosto agradável. Devido ao fato dos xaropes serem preparações aquosas, esses aromatizantes devem possuir solubilidade em água suficiente. Agentes aro- matizantes típicos que são geralmente usados em agentes farmacêuticos, alimentos, doces, bebidas adoçados são também úteis na presente inven- ção; esses materiais podem conferir aromas tal como frutas vermelhas, ma- çã verde, uva, cereja, cítrico, pêssego, morango, chiclete, hortelã e muitos outros estão dentro do escopo da presente invenção. Agentes aromatizantes preferidos são Aroma de Frutas Vermelhas 700-14-01 e Aroma de Maçã Verde.

São também fornecidos pela invenção métodos para tratamento

e/ou prevenção de condições alérgicas e inflamatórias da pele ou das pas- sagens das vias aéreas em humanos com necessidade de tal tratamento e/ou prevenção que compreendem administração de uma quantidade eficaz de desloratadina ou loratadina. A expressão "condições alérgicas e inflama- tórias da pele ou das passagens das vias aéreas" conforme aqui usado sig- nifica aquelas condições e sintomas de alergia e inflamação encontrados na pele e nas passagens das vias aéreas superiores e inferiores do nariz para os pulmões. Condições alérgicas e inflamatórias típicas da pele ou passa- gens das vias aéreas superior e inferior incluem rinite alérgica sasonal e pe- renial, rinite alérgica associada com tosse, rinite não-alérgica, asma incluin- do asma alérgica e não-alérgica, sinusite, resfriados, condições broncopul- monares de origem alérgica associadas com tosse, onde viscosidade e ade- rência de muco são aumentadas, obstrução da permeabilidade das vias aé- reas, bronquite aguda, crônica, espasmódica e asmática, asma brônquica, bronquietasia, sinusite, otite média, pneumonia, broncopneumonia, atelecta- sia pela obstrução de muco e dermatite, especialmente dermatite alérgica e atópica, e urticária e dermografismo sintomático bem como retinopatia, e doenças de pequenos vaso, associadas com diabetes mellitus.

Formulações de xarope da técnica anterior de solução oral de desloratadina tal como aquelas reveladas na Patente U.S. Ne 6.514.5209 foram fabricadas como segue: Desloratadina e aroma (Natural & artificial flavor for bubblegum, Ng 15864) são dissolvidas em propileno glicol. Os ex- cipientes da formulação remanescentes são dissolvidos em água. O concen- trado de propileno glicol é adicionado ao veículo aquoso com mistura. Água é adicionada em qs para o volume final. Quando a formulação resultante é armazenada sob condições de escuro, uma cor rosa forte foi observada se desenvolver com o tempo. Esta formação de cor pode derivar de interação entre desloratadina e o aromatizante ou entre a desloratadina e propileno glicol ou entre desloratadina e aço inoxidável. Foi necessário adicionar um corante amarelo para mascarar a mudança de cor na formulação de xarope da técnica anterior. Existe uma necessidade adicional por novos processos para a produção de xaropes claros que sejam livres de açúcar e livres de corante. Conforme ilustrado nos Exemplos que seguem, a presente invenção fornece xaropes que são livres de açúcar e livres de corante e que não des- coram substancialmente com o tempo.

Deste modo, a invenção será descrita mais através dos exem- pios que seguem, que não pretendem limitar o escopo da invenção conforme definido pelas reivindicações apensas. Exemplo 1

Ingrediente Concentração (mg/ml_) Desloratadina, Micronizada 0,5 Propileno Glicol 100 Sorbitol Líquido 150 Citrato de Sódio Diidratado 2 Ácido Cítrico Anidro 0,64 Povidona K 29/32 5 Sucralose 0,5 Aroma de Frutas Vermelhas 700-114-01 1 Benzoato de Sódio 1 Edetato dissódio 0,25 Água, purificada q.s. 1 ml Exemplo 2 Ingrediente Concentração (mg/mL) Desloratadina micronizada 0,25 Propileno glicol 100 Sorbitol líquido 150 Citrato de Sódio Diidratado 1,26 Ácido Cítrico Anidro 0,5 Glicirrizinato monoamônio (por exemplo, Pó de Magnasweet®) 7,5 Aroma de Maçã Verde 0,5 Benzoato de Sódio 1 Edetato Dissódio 0,25 Água, purificada q.s. 1 ml

Para preparar as formulações de xarope acima, os ingredientes com a exceção de desloratadina são dissolvidos ou misturados em um reci- 10

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piente como é conhecido de um versado na técnica. A adição ao processo de fabricação da dissolução da desloratadina diretamente na formulação acabada que incorpora todos os ingredientes restantes listados na fórmula acima evita o contato entre desloratadina e propileno glicol e solução sabor de chiclete que pode ter produzido uma cor rosa nas formulações da técnica anterior que precisavam ter a cor mascarada com um corante amarelo. Protocolo de Estabilidade

Três bateladas da formulação exemplar detalhada no Exemplo 1 foram fabricadas (referidas aqui como Bateladas A, B e C) e embaladas em duas garrafas de vidro âmbar de tamanhos diferentes (120 ml_ e 15 mL). Amostras de cada uma das três bateladas embaladas em dois tamanhos diferentes foram avaliadas quanto a estabilidade do pH, aparência física, estabilidade da desloratadina, estabilidade do produto de degradação total, estabilidade ao benzoato de sódio, estabilidade de ensaio de EDTA, fotoes- tabilidade e estabilidade ao congelamento e descongelamento sob as condi- ções de armazenamento de estabilidade a longo prazo, intermediário e ace-

Condições de Armazenamento e Freqüência de Teste Condição de Armazenamento Ponto de Tempo Teste de fotoestabilidade 1,2 milhão de horas Lux Congelamento e descongelamento (-20°C/25°C) 24, 48 e 72 h Refrigeração (0 a 5°C) 3, 6, 9 e 12 meses 25°C/60% UR 3, 6, 9, 12,18, 24 e 36 meses 30°C/65% UR 3, 6, 9, 12,18, 24 e 36 meses 40°C/75% UR 1, 2, 3, 6 meses

Estabilidade do pH

Os dados de pH de todas as amostras mostram uma tendência à boa estabilidade durante os 18 meses de intervalo de estabilidade (vide Ta- bela 1). Os valores de pH variaram de 5,55 a 5,63 em amostras armazena- das em refrigeração (0 a 5°C), 5,54 a 5,66 em amostras armazenadas a 25°C/60% UR e 5,5 a 5,68 e amostras armazenadas a 30°C/65% UR. Tabela 1

Resultados de pH Condições de Estabilidade Ponto de tempo (meses) Temperatura (0C) /RH Especificação 5 a 6 Bateladas A B C Volume 120 mL 15 mL 120 mL 15 mL 120 mL 15 mL Inicial 5.57 5.58 5.60 5.61 5.58 5.60 1 40°C±2°C/75%±5% UR 5,59 5,63 5,59 5,62 5,61 5,63 2 40°C±2°C/75%±5% UR 5,54 5,59 5,58 5,60 5,57 5,61 3 Ref (0-5°±2°C) 5,60 5,61 5,60 5,61 5,60 5,63 25°C±2°C/60%±5% UR 5,58 5,63 5,61 5,61 5,61 5,66 30°C±2°C/65%±5% UR 5,60 5,64 5,60 5,64 5,60 5,62 40°C±2°C/75%±5% UR 5,60 5,65 5,60 5,64 5,61 5,65 6 Ref (0-5°±2°C) 5,55 5,59 5,57 5,59 5,58 5,59 25°C±2°C/60%±5% UR 5,58 5,62 5,58 5,62 5,59 5,63 30°C±2°C/65%±5% UR 5,62 5,63 5,62 5,63 5,60 5,64 40°C±2°C/75%±5% UR 5,62 5,66 5,61 5,66 5,62 5,67 9 Ref (0-5°±2°C) 5,57 5,59 5,58 5,59 5,58 5,59 25°C±2°C/60%±5% UR 5,54 5,61 5,57 5,61 5,58 5,60 30°C±2°C/65%±5% UR 5,58 5,61 5,59 5,61 5,57 5,62 12 Ref (0-5°±2°C) 5,57 5,59 5,58 5,59 5,58 5,60 25°C±2°C/60%±5% UR 5,56 5,62 5,57 5,62 5,58 5,62 30°C±2°C/65%±5% UR 5,59 5,62 5,59 5,63 5,60 5,63 18 25°C±2°C/60%±5% UR 5,59 5,62 5,63 5,66 5,61 5,62 30°C±2°C/65%±5% UR 5,66 5,65 5,61 5,63 5,64 5,68

Aparência Física

Dados de cor mostraram uma mudança nas coordenadas de cromaticidade (a, b). A 25°C/60% UR e 30°C/65% UR, o valor de "a*" mudou de dados positivos para negativos (vide Figuras 1A e 1B) e o valor de "b*" aumentou para 2,53 (vide Figuras 1C e 1D). As mudanças nas coordenadas de cromaticidade indicaram uma ligeira mudança de uma solução verde para vermelho-amarelo que não é percebida a olho nu. A intensidade (L*) perma- neceu constante (vide Figuras 1E e 1F) o que indica que a amostra perma- neceu uma solução clara. Então, nenhuma mudança na aparência física foi observada (a olho nu) após armazenamento por até 18 meses a 25°C/60% UR ou 30°C/65% UR. As amostras foram observadas ser solução clara, in- color até amarela, livres de matéria estranha durante o intervalo de estabili- dade de 18 meses.

Teste microbiano também foi conduzido em amostras no início do estudo de estabilidade a após 12 meses a 30°C/65% UR. A qualidade microbiana foi verificada ser satisfatória. Isto é, ter uma contagem microbia- na aeróbica total de não mais do que 100 bactérias/mL, contagens de motos e levedura totais de não mais do que 10 fungos/mL e ausência de E. coli, P. aeruginosa, S. aureus e Salmonella sp. Estabilidade da Desloratadina

Todas as amostras mostram uma boa tendência à estabilidade da desloratadina sem importar se elas são armazenadas em refrigeração (0 a 5°C), 25°C/60% UR, 30°C/65e UR ou 40°C. Dados obtidos durante 18 me- ses a 25°C/60% UR e 30°C/65% UR foram avaliadas através de análise de regressão a fim de determinar uma vida útil adequada (vide Figuras 2A e 2B). Com base nesta análise de regressão, os valores de ensaio de deslora- tadina previstos durante uma vida útil de 24 meses são como segue.

Desloratadina (armazenada a 25°C/60% UR): 100,9% Desloratadina (armazenada a 30°C/65% UR): 98,9% Então, uma vida útil de 24 meses é adequada contanto que a formulação seja armazenada em vidro âmbar em não mais do que 30°C. Estabilidade do Produto de Degradação Total

Dados numéricos relatados são apenas aqueles resultados que excedem o limite de quantificação (LOQ). O LOQ para Desloratadina é 0,03% e o limite de detecção (LOD) é 0,007%. Em particular, produtos de degradação quantificados durante a estabilidade foram Loratadina RS, Lora- tadina RS LRD-C, DS2 (Desloratadina Imp DS2 HCI) e produtos de degra- dação inespecíficos. Os produtos de degradação de desloratadina demons- traram o mesmo comportamento sem importar se embalados em garrafas de vidro âmbar de 15 ou 120 ml.

Para amostras armazenadas em todas as condições de estabili- dade, Loratadina RS, Loratadina RS LRD-C, DS2 (Desloratagina Imp DS2 HCI) e produtos de degradação inespecíficos permaneceram dentro de Iimi- tes aceitáveis, e a análise de dados previu um nível máximo de 0,113% e 0,115% de produtos de degradação totais para amostras armazenadas a 25°C/60% UR e 30°C/65% UR respectivamente no Cl 95%, após armaze- namento por 18 meses.

DS2 (Desloratadina Imp DS2 HCI) é uma substância relacionada à impureza para matéria-prima e é quantificada em todas as amostras em todas as condições de estabilidade. Amostras armazenadas em Ciclo de fotoestabilidade e congelamento e descongelamento apresentaram um valor máximo de 0,108% e 0,102%, respectivamente. Enquanto isso amostras armazenadas em Refrigeração (0 a 5°C), 25°C/60% UR, 30°C/65% UR e 40°C/75% UR mostraram os valores máximos de 0,138%, 0,131%, 0,128% e 0,114% em 6 meses, respectivamente.

Dados obtidos nos 18 meses a 25°C/60% UR e 30°C/65% UR foram avaliados através de análise de regressão a fim de determinar a esta- bilidade do produto durante uma vida útil definida (vide Figuras 3A e 3B). Com base na análise de regressão, os valores de produtos de degradação totais de Ioratadina previstos durante uma vida útil de 24 meses são como segue:

Prod. de Degrad. Total de DL (armazenada a 25°C/60% UR):

0,113%

Prod. de Degrad. Total de DL (armazenada a 30°C/65% UR):

0,150%

Então, uma vida útil de 24 meses é adequada contanto que a formulação seja armazenada em vidro âmbar em não mais do que 30°C. Ensaio de Benzoato de Sódio e Ensaio de Edetato Dissódio (EDTA)

Dados de ensaio de benzoato de sódio e EDTA de amostras não mostraram nenhuma tendência à degradação durante o intervalo de estabili- dade de 18 meses. Especificamente, dados de benzoato de sódio durante 18 meses a 25°C variaram de 100,0 a 101,8% e dados a 30°C/65% UR vari- aram de 99,4 a 102,3% de resistência de rótulo. Dados de EDTA durante 18 meses a 25°C variaram de 97,7 a 101,3% e dados a 30°C/65% UR variaram de 97,0 a 102,7% de resistência de rótulo. Adicionalmente, resultados de Teste APE obtidos no início do estudo de estabilidade e após 12 meses a 30°C/65% UR corroboraram que a capacidade preservativa do benzoato de sódio permanece satisfatória.

Teste de Fotoestabilidade e Congelamento e Descongelamento

Dados obtidos de amostras expostas a condições de estabilida- de de ICH em células de quartzo e amostras estressadas em ciclo de -20°C/25°C foram verificados estar dentro da especificação detalhada abai- xo.

Especificação Teste Especificação de Vida útil PH 5 a 6 Cromaticidade L*: 98 a 102 a*: -2,5 a 1 b*: 0 a 5 Descrição Solução clara, incolor a amarelada livre de matéria estranha Ensaio Desloratadina 0,463 a 0,538 mg/mL (92,5 a 107,5% LS) Benzoato de Sódio 0,9 a 1,1 mg/mL (90 a 110% LS) Edetato Dissódio 0,225 a 0,275 mg/mL (90 a 110% LS) Produtos de Degradação Especificação Teste Especificação de Vida útil Loratadina RS < 0,4% Loratadina RS LRD-C < 0,4% DS2 < 0.3% Produtos de degradação não-especificados < 0,4% Produtos de degradação totais <1,5% Limites microbianos Contagem Microbiana Aeróbica Total: Não mais do que 100 bactérias/m L Mofos e levedura totais: Não mais do que 10 fungos/mL Ausência de E. coli, P. aeruginosa, S. aureus, Salmonella sp Teste APE Passou no Teste

Com base nos dados providos aqui a formulação exemplar da

presente invenção exibiu estabilidade de pH, estabilidade de aparência físi- ca, estabilidade de desloratadina, estabilidade de produto de degradação total, estabilidade de benzoato de sódio, estabilidade ao ensaio de EDTA, estabilidade de fotoestabilidade e congelamento e descongelamento.

Tendo descrito as modalidades preferidas específicas da inven- ção com referência aos desenhos apensos, será compreendido que a pre- sente invenção não é limitada àquelas modalidades precisas e que várias mudanças e modificações podem ser realizadas nelas por uma pessoa ver- sada na técnica sem se afastar do escopo e espírito da invenção conforme definido pelas reivindicações apensas.

Claims

1. Formulação de xarope anti-histamínico que é estável ao arma- zenamento na qual os ingredientes compreendem loratadina, desloratadina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, ou uma combinação de dois ou mais dos mesmos, propileno glicol, sorbitol, citrato de sódio diidratado, ácido cítrico anidro, povidona, sucralose, opcionalmente benzoato de sódio e opcionalmente um ácido aminopolicarboxílico ou sal do mesmo, em que a formulação de xarope anti-histamínico tem um pH maior do que cerca de 4,5.

2. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a rei- vindicação 1, em que o pH está entre cerca de 4,5 e cerca de 6,5.

3. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a rei- vindicação 1, em que o pH está entre cerca de 5 e cerca de 6.

4. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a rei- vindicação 1, em que o pH é cerca de 5,5.

5. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a reivin- dicação 1, em que menos do que 35% de propileno glicol estão presentes.

6. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a rei- <table>table see original document page 21</column></row><table>

7. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a rei- 20 vindicação 6, na qual os ingredientes compreendem ainda um ácido amino- policarboxílico ou um sal do mesmo que é cerca de 0,1 a cerca de 0,5% de benzoato de sódio.

8. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a rei- vindicação 6, na qual os ingredientes compreendem ainda um ácido amino- policarboxílico ou um sal do mesmo que é cerca de 0,01 a cerca de 5% de edetato dissódico.

9. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a rei- vindicação 1, a qual tem menos do que 0,2% de produtos de degradação de desloratadina por pelo menos 18 meses.

10. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a rei- vindicação 1, a qual tem menos do que 0,2% de produtos de degradação de desloratadina por pelo menos 24 meses.

11. Formulação de xarope anti-histamínico que é estável ao ar- mazenamento na qual os ingredientes compreendem loratadina, deslorata- dina ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, ou uma combina- ção de um ou mais dos mesmos, propileno glicol, sorbitol, citrato de sódio diidratado, ácido cítrico anidro, glicirrizinato de monoamônio, opcionalmente benzoato de sódio, e opcionalmente um ácido aminopolicarboxílico ou sal do mesmo, em que a formulação de xarope anti-histamínico tem um pH maior do que cerca de 4,5.

12. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a rei- vindicação 1, em que o pH está entre cerca de 4,5 e cerca de 6,5.

13. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a rei- vindicação 1, em que o pH está entre cerca de 5 e cerca de 6.

14. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a rei- vindicação 1, em que o pH é de cerca de 5,5.

15. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a rei- vindicação 1, em que menos do que 35% de propileno glicol estão presen- tes.

16. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a rei- vindicação 11, na qual os ingredientes compreendem: <table>table see original document page 23</column></row><table>

17. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a rei- vindicação 16, na qual os ingredientes compreendem ainda um ácido ami- nopolicarboxílico ou um sal do mesmo que é cerca de 0,1 a cerca de 0,5% de benzoato de sódio.

18. Formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a rei- vindicação 16, na qual os ingredientes compreendem ainda um ácido ami- nopolicarboxílico ou um sal do mesmo que é cerca de 0,01 a cerca de 5% de edetato dissódico.

19. Uso da formulação de xarope anti-histamínico de acordo com a reivindicação 1 ou 11, para a fabricação de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de condições alérgicas e inflamatórias da pele ou passagens da via aérea em um humano com necessidade do mesmo.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, em que uma quanti- dade eficaz da formulação de xarope anti-histamínico libera 25 mg ou menos de propileno glicol para cada quilograma de peso corporal por dia.