MX2009000121A - Jarabes antihistaminicos, estables en almacenamiento, sin azucar. - Google Patents

Jarabes antihistaminicos, estables en almacenamiento, sin azucar.

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antihistamine syrup
desloratadine
syrup
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Sergio R Ulloa
Ramos Jose De Jesus Mateo Villacampa
Vargas Luis Javier Juarez
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Abstract

Se describen jarabes antihistamínicos nuevos y mejorados, estables en almacenamiento, que no contienen azúcar.

Description

JARABES ANTIHISTAMINICOS. ESTABLES EN ALMACENAMIENTO. SIN AZUCAR ANTECEDENTES DE LA INVENCION La cita de o referencia a cualquier solicitud o publicación en esta Sección o cualquier Sección de esta solicitud no deberá considerarse como una admisión de que tal documento constituye técnica previa a la presente invención. La presente invención pertenece al campo de las formulaciones farmacéuticas líquidas y, más específicamente, a las formulaciones de jarabes que contienen antihistaminas. Las formulaciones de jarabes se usan comúnmente para la administración de agentes farmacológicos, en especial cuando los agentes deben administrarse a pacientes pediátricos. Los jarabes tradicionales son soluciones concentradas de azúcar (generalmente sacarosa) en agua purificada, como el Jarabe NF preparado con 850 gramos de sacarosa y suficiente agua para formar 1000 mi según el procedimiento publicado en la monografía oficial, en la página 1990 del NF 19 The National Formulary, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. U.S.A., 2000. Sin embargo, a los fines de la presente invención, el término "jarabe" también abarcará aquellas formulaciones líquidas que tienen el sabor dulce aportado, total o parcialmente, por edulcorantes artificiales, con el fin de evitar los problemas dentales o médicos que pueden resultar agravados por los edulcorantes de mayor contenido calórico. Como bien se reconoce en la técnica, los jarabes frecuentemente están saborizados, con sabores a fruta o menta, por lo general con el fin de enmascarar un gusto desagradable causado por la presencia de una sustancia farmacológicamente activa disuelta o en suspensión. El sabor agradable es especialmente importante cuando la formulación está destinada para que los niños la ingieran. Los agentes saborizantes típicos que frecuentemente se usan en productos farmacéuticos, alimentos, caramelos, bebidas y productos afines edulcorados también son útiles en la presente invención; estos materiales imparten los siguientes sabores: uva, cereza, cítrico, durazno, fresa, chicle globo, menta y muchos otros. Un ejemplo de un jarabe que se comercializa en la actualidad contiene 1 mg/ml de la antihistamina loratadina, junto con ácido cítrico, sabor artificial, glicerina, propilenglicol, benzoato de sodio, sacarosa y agua. Por lo general, esta formulación tiene un valor de pH entre 2 y 4 aproximadamente. Sin embargo, en determinadas condiciones de almacenamiento que impliquen que el producto esté en contacto con el aire, se han producido pérdidas del contenido de loratadina y la generación concomitante de impurezas. Se han observado problemas similares con formulaciones que contienen otros antihistamínicos químicamente relacionados, como la desloratadina.
Asimismo, la patente de los EE. UU. No. 6,514,520 describe una formulación de jarabe antihistamínico que contiene desloratadina y aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5 mg/ml de un ácido aminopolicarboxílico o una sal de éste. Sin embargo, cuando se almacena en condiciones de oscuridad, se ha observado que toma un color rosado fuerte. Por lo tanto, se utiliza un colorante en la formulación que se comercializa. Consiguientemente, todavía existe la necesidad de nuevas formulaciones de jarabe para la administración de antihistaminas, como la loratadina o la desloratadina, que sean estables en almacenamiento.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por lo tanto, se busca proporcionar una formulación novedosa de jarabe, estable en almacenamiento, de loratadina, desloratadina o una sal farmacéuticamente aceptable de ellas o una combinación de dos o más de las mismas, que contenga sólo los componentes reconocidos como seguros para la ingestión humana, que no contengan azúcar, que sean de color claro y estable en almacenamiento. Por consiguiente, en una modalidad, se describe una formulación de jarabe antihistamínico cuyos ingredientes comprenden loratadina, desloratadina o una sal farmacéuticamente aceptable de ellas o una combinación de dos o más de las mismas, propilenglicol, sorbitol, citrato de sodio dihidrato, ácido cítrico anhidro, povidona, sucralosa, opcionalmente benzoato de sodio y opcionalmente ácido aminopolicarboxílico o una sal de éste, en la cual la formulación del jarabe antihistamínico tiene un pH de más de 4.5; siendo dicha formulación de jarabe antihistamínico estable en almacenamiento. Además, en otra modalidad, se describe una formulación de jarabe antihistamínico cuyos ingredientes comprenden loratadina, desloratadina o una sal farmacéuticamente aceptable de ellas o una combinación de dos o más de las mismas, propilenglicol, sorbitol, citrato de sodio dihidrato, ácido cítrico anhidro, glicirrizinato de monoamonio, opcionalmente benzoato de sodio y opcionalmente ácido aminopolicarboxílico o una sal de éste, en la cual la formulación de jarabe antihistamínico tiene un pH de más de 4.5, siendo dicha formulación de jarabe antihistamínico estable en almacenamiento. En una modalidad preferida, la presente invención también proporciona una formulación novedosa de jarabe, estable en almacenamiento, de loratadina, desloratadina o una sal farmacéuticamente aceptable de ellas o una combinación de dos o más de las mismas, que contiene sólo los componentes reconocidos como seguros para la ingestión humana, que no contienen azúcar, que son de color claro y estables en almacenamiento, además de no contener alcohol, en los cuales todos los excipientes están presentes en una concentración conforme a las recomendaciones de la WHO (por sus siglas en inglés). En una modalidad preferida, la formulación cumple con la recomendación de la World Health Organization (Organización Mundial de la Salud) para el consumo diario aceptable de propilenglicol, es decir, 25 mg o menos de propilenglicol por cada kilogramo de peso corporal. En una modalidad preferida, el propilenglicol está presente en aproximadamente 0.01% a aproximadamente 35%. En determinadas modalidades, la antihistamina es la desloratadina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otras modalidades, al menos una antihistamina es loratadina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Más aún, en otras modalidades, uno o más de los otros agentes terapéuticos enumerados a continuación en este documento, están incluidos en los jarabes antihistamínicos. La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento y/o la prevención de afecciones alérgicas e inflamatorias de la piel o las vías respiratorias en seres humanos que lo necesitan, que consiste en la administración de una cantidad efectiva de formulaciones de jarabe antihistamínico describedas en el presente documento. En una modalidad, una cantidad efectiva de la formulación de jarabe antihistamínico administra 25 mg o menos de propilenglicol por cada kilogramo de peso corporal por día.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las figuras 1A-1 F ilustran las coordenadas de cromaticidad (a, b) y la intensidad (L*) a 25 °C/60% RH (por sus siglas en inglés) o a 30 °C/65% RH. Específicamente, las figuras 1A-1 B muestran la coordenada de cromaticidad (a) a 25 °C/60% RH y 30 °C/65% RH, respectivamente; las Figuras 1C-1 D muestran la coordenada de cromaticidad (b) a 25 °C/60% RH y 30 °C/65% RH, respectivamente; y las figuras 1 E-1 F muestran la intensidad (L*) a 25 °C/60% RH y 30 °C/65% RH, respectivamente. Las figuras 2A-2B ilustran la estabilidad de la desloratadina a 25 °C/60% RH o 30 °C/65% RH. Específicamente muestran la estabilidad de la desloratadina a 25 °C/60% RH y 30 °C/65% RH, respectivamente. Las figuras 3A-3B ilustran la estabilidad de los productos de degradación total a 25 °C/60% RH o a 30 °C/65% RH. Específicamente muestran la estabilidad de los productos de degradación total a 25 °C/60% RH y 30 °C/65% RH, respectivamente.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona una formulación de jarabe antihistamínico en la que entre los ingredientes se incluyen por lo menos una antihistamina que es loratadina, desloratadina o una sal farmacéuticamente aceptable de ellas o una combinación de dos o más de las mismas, propilenglicol, sorbitol, citrato de sodio dihidrato, ácido cítrico anhidro, povidona, sucralosa, opcionalmente benzoato de sodio y opcionalmente ácido aminopolicarboxílico o una sal de éste, en la cual la formulación de jarabe antihistamínico tiene un pH de más de 4.5; siendo dicha formulación de jarabe antihistamínico estable en almacenamiento.
En una modalidad preferida, el pH está entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 6.5. Más preferiblemente, el pH está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6; más preferiblemente el pH está en aproximadamente 5.5. En una modalidad preferida, el propilenglicol está presente en aproximadamente 0.01% a aproximadamente 35%. En una modalidad, los ingredientes comprenden: En una modalidad, entre los ingredientes además se incluye aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.5% de benzoato de sodio. En una modalidad, entre los ingredientes además se incluye aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% de edetato disódico. En una modalidad, la formulación de jarabe antihistamínico tiene menos de 0.2% de productos de degradación de la desloratadina después del almacenamiento durante 18 meses. En una modalidad, la formulación de jarabe antihistamínico tiene menos de 0.2% de productos de degradación de la desloratadina después del almacenamiento durante 24 meses. La presente invención también proporciona una formulación de jarabe antihistamínico en la que entre los ingredientes se incluyen por lo menos una histamina que es la loratadina, desloratadina o una sal farmacéuticamente aceptable de ellas o una combinación de dos o más de las mismas, propilenglicol, sorbitol, citrato de sodio dihidrato, ácido cítrico anhidro, glicirrizinato de monoamonio, benzoato de sodio y un ácido aminopolicarboxílico o una sal de éste, en la cual la formulación de jarabe antihistamínico tiene un pH de más de 4.5; siendo dicha formulación de jarabe antihistamínico estable en almacenamiento. En una modalidad preferida, el pH está entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 6.5. Más preferiblemente, el pH está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6; más preferiblemente el pH está en aproximadamente 5.5. En una modalidad preferida, el propilenglicol está presente en aproximadamente 0.01% a aproximadamente 35%. En una modalidad, los ingredientes comprenden: En una modalidad, entre los ingredientes además se incluye aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.5% de benzoato de sodio. En una modalidad, entre los ingredientes además se incluye aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% de edetato disódico. La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento y/o la prevención de afecciones alérgicas e inflamatorias de la piel o las vías respiratorias en seres humanos que lo necesitan, que consiste en la administración de una cantidad efectiva de formulaciones de jarabe antihistamínico descritas en el presente documento. En una modalidad, una cantidad efectiva de la formulación de jarabe antihistamínico administra 25 mg o menos de propilenglicol por cada kilogramo de peso corporal por día. Cuando en el presente documento se usa el término "por ciento", el propósito es representar el porcentaje por peso, a menos que el contexto claramente revele lo contrario.
La loratadina se describe en la patente de los EE. UU. No. 4,282,233 como antihistamina no sedante útil, por ejemplo, en el alivio de síntomas de la rinitis alérgica estacional como los estornudos y la picazón. La desloratadina compuesta es un metabolito antihistamínico activo de la loratadina. La desloratadina es un polvo de color blanco_a color hueso que es ligeramente soluble en agua, pero que es muy soluble en etanol y en propilenglicol. Tiene una fórmula empírica: C19H19CIN2 y un peso molecular de 310.8. El nombre químico es 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperdinilideno)-5/-/-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-£»]piridina. Se puede obtener con las marcas comerciales Clarinex® y Aerius® de Schering Corp., Kenilworth, Nueva Jersey. Patente de los EE. UU. No. 5,595,997 describe métodos y composiciones para el tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica estacional mediante el uso de la desloratadina. Las formulaciones de jarabe antihistamínico de la presente invención también pueden contener uno o más agentes terapéuticos para la obtención de más de un resultado terapéutico a partir de una dosis única. Los agentes terapéuticos típicos incluidos con una antihistamina son descongestivos del grupo amino simpaticomiméticos, como la pseudoefedrina, la fenilpropanolamina o la fenilefrina para el alivio de la congestión de las vías respiratorias superiores que a menudo acompaña a trastornos como la rinitis y las infecciones respiratorias superiores. En los productos combinados también se incluyen antitusivos, como la codeína, la hidrocodona o el dextrometorfano, para el alivio de la tos, y expectorantes como la guaifenesina, para aumentar la productividad de la tos. Los antagonistas del receptor H3 también pueden combinarse con los jarabes de la presente invención. El antagonista del receptor H3 de la histamina puede ser uno o más de los componentes seleccionados de un grupo compuesto por tioperamida, impromidina, burimamida, clobenpropit, impentamina, mifetidina, clozapina, S-sopromidina, R-sopromidina, ciproxifam, SKF-91486 (3-(imidazol-4-il)-propilguanidina sulfato), GR-175737 (Clitherow, et al., (1996) Bioorg. Med. 6: 833-838), GT-2016 (Tedford, et al., (1995) J. Pharm. Exp. Ther 275(2): 596-604), GT-2331 (Tedford, et al., (1998) Eur. J. Pharmacol. 351 (3): 307-1 1 ), GT-2394 (Yates, et al., (2000) Soc. Neurosci. Abstr. 26: 279), JB98064 (Linney, et al., (2000) J. Med. Chem. 43: 2362-2370), UCL-1199 (Ganellin, et al., (1995) J. Med. Chem. 38(17):3342-50), y ABT331440 (PCT Publication No. WO 02/06223). Otros agentes terapéuticos típicos que también pueden incluirse junto con una antihistamina son los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID-por sus siglas en inglés), esferoides y antibióticos (p. ej., antibacterianos y antimicóticos). Entre los NSAID se incluyen la aspirina, el acetaminofeno, los derivados fenilpropiónicos (p. ej., ibuprofeno, naproxeno), los oxicam (p. ej., el piroxicam), el quetorolac, el celecoxib y el rofecoxib. Los esferoides incluidos para el uso en la presente invención son los siguientes: mometasona, dexametasona, butoxicárt, rofleponida, budesonida, deflazacort, ciclesonida, fluticasona, beclometasona, betametasona, fluocinolona, prednisona, prednisolona, loteprednol o triamcinolona. Entre los agentes antibacterianos se incluyen antibióticos ß-lactámicos (p. ej., penicilina, amoxicilina, cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, nafcilina, oxacilina y piperacilina), aminoglucósidos (p. ej., amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina y tobramicina), macrólidos, lincomicina y clindamicina, tetraciclinas (p. ej., demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina), quinolonas (p. ej., cinoxacina, ácido nalidíxico), fluoroquinolonas (p. ej., iprofloxacina, enoxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina), polipéptidos (p. ej., bacitracina, colistina, polimixina B), sulfonamidas, trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX), cloramfenicol, vancomicina, quinupristina/dalfopristina, metronidazol, rifampina, espectinomicina y nitrofurantoína. Entre los antimicóticos que pueden usarse en la presente invención se incluyen: posaconazol, voriconazol, ketoconazol, fluconazol, itraconazol, saperconazol, neticonazol, oxiconazol, ¡soconazol, sulconazol, terconazol, ravuconazol, capsofungin, tioconazol y/o las sales farmacéuticamente aceptables de ellos. Cualquiera de estos ingredientes adicionales, incluidas las sales de ellos y otros agentes terapéuticos de las mismas clases terapéuticas, son adecuados para su inclusión en los jarabes de la presente invención. Los agentes edulcorantes artificiales sin azúcar para el uso en la presente invención incluyen sucralosa, un derivado fluorinado de sacarosa, sacarina, dextrosa nutritiva, acesulfame de potasio, aspartamo y glicirrizinato de monoamonio (Magnasweet™). La sucralosa y el glicirrizinato de monoamonio son de especial preferencia. El agente edulcorante puede estar presente en cantidades como, por ejemplo, aproximadamente 0.01% a 10%, preferentemente entre alrededor de 0.1% y alrededor de 1%. Magnasweet™ (comercializado por International Flavors & Fragrances) es la sal de monoamonio de una saponina triterpenoide derivada de la raíz de regaliz. Habitualmente, entre los solventes o sistemas de excipientes adecuados, farmacéuticamente aceptables se incluyen los siguientes: agua, alcoholes y glicoles, especialmente propilenglicol, sorbitol, etanol, polietilenglicol o glicerina. Las composiciones farmacéuticas líquidas indicadas para uso pediátrico deben estar sustancialmente libres de etanol y preferentemente no deberían contener esta sustancia. Se prefiere el uso de una combinación de al menos uno de estos componentes: agua, propilenglicol, sorbitol y glicerina. El propilenglicol puede estar presente en una concentración de aproximadamente 50 a 200 mg/ml. El sorbitol puede estar presente en una concentración de aproximadamente 100 a 250 mg/ml. Normalmente, el excipiente líquido farmacéuticamente aceptable es el agua purificada. Los sistemas reguladores adecuados para uso en la presente invención incluyen, a modo de ejemplo solamente, ácidos cítrico, tartárico, fumárico, maléico, fosfórico y acético y las sales de ellos. Los sistemas reguladores de preferencia son el sistema regulador de ácido cítrico y el de ácido fosfórico. El sistema regulador de ácido cítrico contiene preferentemente citrato de sodio en combinación con ácido cítrico. Con preferencia, en una concentración de aproximadamente 0.1 a 10 gramos/litro de citrato de sodio y aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5 gramos/litro de ácido cítrico. Normalmente, entre los sistemas reguladores adecuados se incluyen aquéllos capaces de mantener un pH en la escala de más de aproximadamente 4.5; con preferencia de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 6.5; con mayor preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 6; más preferiblemente de unos 5.5. Los agentes espesantes adecuados para uso en la presente invención incluyen, entre otros, goma guar, gelatina, goma de semillas de algarrobo, goma de tara, goma xantano, goma de tamarindo, goma tragacanto, goma karaya, konjac mannan, polímero carboxivinílico soluble en egua (p. ej., povidona), carboximetilcelulosa de sodio, alginato de sodio, pectina, goma de azotobacter vinelandü, carragenanos, polietilenglicol, almidón modificado, goma cassia, goma de semillas de psyllium, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa y celulosa microcristalina. A menudo, en las formulaciones de jarabe con azúcar se prefiere emplear conservantes antimicrobianos. La cantidad de conservante farmacéuticamente aceptable necesario para proteger un jarabe contra el crecimiento microbiano varía con la proporción de agua disponible para el crecimiento, la naturaleza y la actividad de conservación inherente de algunos materiales de la fórmula (como muchos aceites saborizantes y cosolventes como el propilenglicol que son inherentemente estériles y poseen actividad antimicrobiana) y la capacidad del conservante en sí. Entre los conservantes comúnmente utilizados en la conservación de jarabes con las concentraciones normalmente efectivas se encuentran el ácido benzoico (0.1 a 0.5%), benzoato de sodio (0.1 a 0.5%) y diversas combinaciones de metil-, propil- y butilparabenos (aproximadamente 0.1% en total). En otro aspecto de la presente invención, se ha descubierto que el benzoato de sodio no es necesario para ciertas modalidades de la presente invención. También pueden incorporarse estabilizadores en la formulación de jarabe. Los ácidos aminopolicarboxílicos y las sales de ellos son aquéllos seguros para el consumo y con la solubilidad suficiente en las formulaciones de jarabe de manera que la composición de una fase única sea estable. Entre los compuestos disponibles comercialmente que podrían usarse se incluyen los ácidos siguientes: iminodiacético, metiliminodiacético, nitrilotriacético, etilendíaminotetraacético ("EDTA"), dietilenetríaminepentaacético, 1 ,2-diaminociclohexanotetraacético, N-hidroxietilendiaminetríacético y compuestos relacionados. Las mezclas de dos o más de los compuestos anteriores son adecuadas para el uso. Teniendo en cuenta los aspectos de la disponibilidad inmediata, la seguridad, la eficacia y el costo, actualmente se prefieren las sales de metal álcali del EDTA. En aquellas modalidades que contienen un estabilizador, éste puede estar presente en cantidades de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5%, con preferencia en aproximadamente un 0.25%. En una modalidad alternativa de la presente invención, el EDTA no es un ingrediente necesario.
Las formulaciones de la presente invención preferiblemente deben tener menos de 0.2% de productos de degradación de la desloratadina en el tiempo en condiciones de prueba de la estabilidad, más preferiblemente menos de 0.1 %. Preferiblemente, las formulaciones de la presente invención son estables a los 6 meses en condiciones de prueba de estabilidad acelerada, con mayor preferencia más de un año, con mayor preferencia más de 15 meses y con mayor preferencia más de dos años. Además de ser estables, los jarabes no deben cambiar de color, tal como resulta conocido para alguien experto en la técnica. La mayoría de los jarabes están saborizados con saborizantes sintéticos o con materiales de formación natural, como los aceites volátiles (p. ej., el aceite de naranja), la vainillina y otros para darle al jarabe un sabor agradable. Dado que los jarabes son preparaciones acuosas, estos saborizantes deben tener suficiente solubilidad en agua. Los agentes saborizantes típicos que con frecuencia se usan en productos farmacéuticos, alimentos, caramelos, bebidas y productos afines edulcorados también son útiles en la presente invención; estos materiales imparten los siguientes sabores: uva, cereza, cítrico, durazno, fresa, chicle globo, menta y muchos otros. Los agentes saborizantes preferidos son el sabor a Frutos Rojos 700-14-01 y el sabor a Manzana Verde. El invento también aporta métodos para el tratamiento y/o la prevención de afecciones alérgicas e inflamatorias de la piel y de las vías respiratorias en seres humanos que necesitan este tratamiento y/o prevención, que implican la administración de una cantidad efectiva de desloratadina o loratadina. La frase "afecciones alérgicas e inflamatorias de la piel y de las vías respiratorias" según se utiliza en el presente documento hace referencia a aquellos síntomas y afecciones alérgicas e inflamatorias que comprometen la piel y las vías respiratorias superiores e inferiores desde la nariz hasta los pulmones. Entre las afecciones alérgicas e inflamatorias habituales de la piel y de las vías respiratorias superiores e inferiores se encuentran la rinitis alérgica perenne y estacional, la rinitis alérgica asociada con la tos, la rinitis no alérgica, el asma alérgico y no alérgico, la sinusitis, los resfríos, las afecciones broncopulmonares de origen alérgico asociadas con la tos, en las que aumentan la viscosidad y la adherencia del moco, obstruyendo la permeabilidad de las vías respiratorias, la bronquitis aguda, crónica, espasmódica y asmática, el asma bronquial, la bronquiectasia, la sinusitis, la otitis media, la neumonía, la bronconeumonía, la atelectasia por obstrucción con moco y la dermatitis, especialmente la alérgica y la atópica, y la urticaria y el dermografismo sintomático, la retinopatía y la enfermedad de los vasos pequeños asociadas con la diabetes mellitus. Las formulaciones de jarabe de pruebas anteriores de solución oral de desloratadina, como la descrita en la Patente de los EE. UU. No. 6,514,520, se fabricaron de la siguiente manera: la desloratadina y el sabor (sabor natural y artificial para el chicle globo, N.° 15864) se disuelven en propilenglicol. Los excipientes restantes de la formulación se disuelven en agua. El concentrado de propilenglicol se agrega al vehículo acuoso mediante mezclado. Se agrega agua hasta reconstituir el volumen final. Cuando la formulación resultante se almacena en condiciones de oscuridad, se ha observado que toma un color rosado fuerte. Esta formación de color podría derivar de la interacción entre la desloratadina y el saborizante o entre la desloratadina y el propilenglicol o entre la desloratadina y el acero inoxidable. Fue necesario agregar un colorante amarillo para enmascarar el cambio de color producido en la formulación de jarabe de pruebas anteriores. Existe una necesidad adicional de obtener procedimientos novedosos para producir jarabes de color claro que no contengan azúcar ni colorantes. Como se ilustra en los siguientes ejemplos, la presente invención proporciona jarabes que no contienen azúcar ni colorantes y que no cambian considerablemente de color con el paso del tiempo. En consecuencia, el invento se describirá en más detalle por medio de los siguientes ejemplos, con los que no se pretende limitar el alcance del invento según se describe en las reivindicaciones anexas.
EJEMPLO 1 EJEMPLO 2 Para preparar las formulaciones de jarabe mencionadas, los ingredientes, a excepción de la desloratadina, se disuelven o mezclan en un recipiente, tal como resulta conocido para alguien experto en la técnica. La adición al procedimiento de fabricación de la disolución de la desloratadina directamente en la formulación final que incorpora todos los ingredientes restantes enumerados en la fórmula anterior evita el contacto entre la desloratadina y el propilenglicol y la solución saborizante a chicle globo que puede haber producido un color rosado en las formulaciones de pruebas anteriores y cuyo color debió ser enmascarado con un colorante amarillo.
Protocolo sobre la Estabilidad Tres lotes de la formulación ejemplar descrita en el Ejemplo 1 se fabricaron (en el presente documento se mencionan como lotes A, B y C) y envasaron en dos tamaños diferentes de frascos de vidrio color ámbar (120 mi y 15 mi). Se evaluaron las muestras de cada uno de los tres lotes envasados en dos tamaños diferentes para determinar la estabilidad del pH, aspecto físico, estabilidad de la desloratadina, estabilidad del producto de degradación total, estabilidad del benzoato de sodio, estabilidad del ensayo con EDTA, fotoestabilidad y estabilidad al congelamiento y descongelamiento, en las siguientes condiciones de almacenamiento de estabilidad acelerada, intermedia y a largo plazo y frecuencia de las pruebas: Condiciones de almacenamiento y frecuencia en las pruebas Condición de almacenamiento Punto de tiempo Prueba de fotoestabilidad 1.2 millones de horas lux Congelamiento y descongelamiento (- 24, 48 y 72 h 20 °C/25 °C) Refrigeración (0 a 5 °C) 3, 6, 9 y 12 meses 25 °C/60% RH 3, 6, 9, 12,18, 24 y 36 meses 30 °C/65% RH 3, 6, 9, 12,18, 24 y 36 meses 40 °C/75% RH 1 , 2, 3, 6 meses Estabilidad del pH Los datos sobre el pH de todas las muestras muestran una tendencia de buena estabilidad durante el intervalo de estabilidad de 18 meses (ver el cuadro 1). Los valores de pH variaron entre 5.55 y 5.63 en las muestras almacenadas en refrigeración (0 a 5 °C); entre 5.54 y 5.66 en las muestras almacenadas a 25 °C/60% RH, y entre 5.57 y 5.68 en las muestras almacenadas a 30 °C/65% RH.
CUADRO 1 Aspecto físico Los datos de color mostraron un cambio en las coordenadas de cromaticidad (a, b). A 25 °C/60% RH y a 30 °C/65% RH, el valor de "a*" cambió de datos positivos a negativos (vea las figuras 1A-1 B) y el valor de "b*" aumentó a 2.53 (vea las figuras 1 C-1 D). Los cambios en las coordenadas de cromaticidad indicaron un cambio leve de una solución verde a amarilla rojiza que no se percibe a simple vista. La intensidad (L*) permaneció constante (vea las figuras 1 E-1 F), lo que indica que la muestra de la solución se conserva clara. Por lo tanto, no se observó un cambio en el aspecto físico (a simple vista) después del almacenamiento durante hasta 18 meses a 25 °C/60% RH o a 30 °C/65% RH. Durante el intervalo de estabilidad de 18 meses, se observó que las muestras eran una solución clara, de incolora a amarillenta, que no contenía partículas extrañas. También se hicieron pruebas microbianas en las muestras al comienzo del estudio de estabilidad y después de 12 meses a 30 °C/65% RH. Se encontró que la calidad microbiana era satisfactoria. Es decir, para tener un conteo microbiano aeróbico total de no más de 100 bacterias/ml, un conteo de moho y levadura totales de no más de 10 hongos/ml y ausencia de E. coli, P. aeruginosa, S aureus y Salmonella sp.
Estabilidad de la desloratadina Todas las muestras presentan una tendencia buena en la estabilidad de la desloratadina aunque estén almacenadas en refrigeración (0 a 5 °C), 25 °C/60% RH, 30 °C/65% RH o 40 °C. Los datos que se obtuvieron en el intervalo de 18 meses a 25 °C/60% RH y a 30 °C/65% RH se evaluaron por análisis de regresión para determinar una vida en almacenamiento adecuada (vea las figuras 2A-2B). Según este análisis de regresión, los valores predichos del ensayo de desloratadina en una vida en almacenamiento de 24 meses son los siguientes: Desloratadina (almacenada a 25 °C/60% RH): 100.9% Desloratadina (almacenada a 30 °C/65% RH): 98.9% Así, una vida en almacenamiento de 24 meses es adecuada siempre y cuando la formulación se almacene en vidrio color ámbar a no más de 30 °C.
Estabilidad de los productos de degradación total Los datos numéricos informados son sólo aquellos resultados que exceden el límite de cuantificación (LOQ). El LOQ para la desloratadina es del 0.03% y el límite de detección (LOD) es del 0.007%. En especial, los productos de degradación cuantificados durante la estabilidad fueron Loratadina RS, Loratadina RS LRD-C, DS2 (Desloratadina Imp DS2 HCI) y productos de degradaciones sin especificar. Los productos de degradación de la desloratadina demostraron el mismo comportamiento, independientemente de si se envasaron en frascos de vidrio color ámbar de 15 o de 120 mi. En el caso de las muestras almacenadas en todas las condiciones de estabilidad, Loratadina RS, Loratadina RS LRD-C, DS2 (Desloratadina Imp DS2 HCL) y los productos de degradaciones sin especificar permanecieron dentro de límites aceptables, y el análisis de datos predijo un nivel máximo de 0.113% y 0.115% de productos de degradación total para las muestras almacenadas a 25 °C/60% RH y 30 °C/65% RH, respectivamente, en el intervalo de confianza del 95%, después del almacenamiento de 18 meses. La DS2 (Desloratadina Imp DS2 HCI) es una sustancia relacionada con la impureza para la materia prima y se cuantifica en todas las muestras en todas las condiciones de estabilidad. Las muestras almacenadas en Fotoestabilidad y en ciclo de congelamiento y descongelamiento presentaron un valor máximo de 0.108% y 0.102%, respectivamente. Entretanto, las muestras almacenadas en Refrigeración (de 0 a 5 °C), 25 °C/60% RH, 30 °C/65% RH y 40 °C/75% RH mostraron los valores máximos de 0.138%, 0.131%, 0.128% y 0.114% a los 6 meses, respectivamente. Los datos que se obtuvieron en el intervalo de 18 meses a 25 °C/60% RH y a 30 °C/65% RH se evaluaron por análisis de regresión para determinar la estabilidad del producto durante una vida en almacenamiento determinada (vea las figuras 3A-3B). Según este análisis de regresión, los valores predichos de los productos de degradación total en una vida en almacenamiento de 24 meses son los siguientes: Prod. de deg. total de la DL Desloratadina (almacenada a 25 °C/60% RH): 0.113% Prod. de deg. total de la DL Desloratadina (almacenada a 30 °C/65% RH): 0.150% Así, una vida en almacenamiento de 24 meses es adecuada siempre y cuando la formulación se almacene en vidrio color ámbar a no más de 30 °C.
Ensayo de benzoato de sodio y ensayo de edetato disódico (EDTA) Los datos obtenidos de los ensayos de benzoato de sodio y EDTA de las muestras no exhibieron una tendencia de degradación durante todo el intervalo de estabilidad de 18 meses. Específicamente, los datos de benzoato de sodio durante los 18 meses a 25 °C oscilaron entre 100.0 y 101.8%, y los datos correspondientes a 30 °C/65% RH oscilaron entre 99.4 y 102.3% de la concentración indicada en la etiqueta. Los datos de EDTA durante los 18 meses a 25 °C oscilaron entre 97.7 y 101.3%, y los datos correspondientes a 30 °C/65% RH oscilaron entre 97.0 y 102.7% de la concentración indicada en la etiqueta. Por otro lado, los resultados de la prueba APE obtenidos al comienzo del estudio de estabilidad y después de 12 meses a 30 °C/65% HR corroboraron que la capacidad conservante del benzoato de sodio sigue siendo satisfactoria.
Prueba de Fotoestabilidad y Congelamiento y Desconqelamiento Se halló que los datos obtenidos de muestras expuestas a condiciones de fotoestabilidad según normativas de la ICH (por sus siglas en inglés) en celdas de cuarzo y de celdas bajo esfuerzo a un ciclo de -20 °C / 25 °C estaban dentro de la especificación que se detalla más abajo.
Especificación Prueba Especificación sobre la vida en almacenamiento pH 5 a 6 Cromaticidad L*: 98 a 102 a*: -2.5 a 1 b*: 0 a 5 Descripción Solución clara, de incolora a amarillenta, que no contiene partículas extrañas. Ensayo Desloratadina 0.463 a 0.538 mg/ml (92.5 a 107.5% LS) Benzoato de sodio 9 a 1.1 mg/ml (90 a 110% LS) Edetato disódico 0.225 a 0.275 mg/ml (90 a 1 10% LS) Productos de degradación Loratadina RS < 0.4% Loratadina RS LRD-C < 0.4% DS2 < 0.3% Productos de < 0.4% degradación sin especificar Productos de < 1.5% degradación total Límites microbianos Conteo microbiano aeróbico total: No más de 100 bacterias/ml Moho y levadura totales: No más de 10 hongos/ml Ausencia de: E. coli, P. aeruginosa, S. aureus, Salmonella sp. Prueba APE Aprobó la prueba Según los datos proporcionados en el presente documento, la formulación ejemplar de la presente invención mostró estabilidad del pH, estabilidad del aspecto físico, estabilidad de la desloratadina, estabilidad del producto de degradación total, estabilidad del benzoato de sodio, estabilidad del ensayo con EDTA, fotoestabilidad y estabilidad al congelamiento y descongelamiento.
Una vez descritas las modalidades preferidas específicas de la invención haciendo referencia a los dibujos anexos, se valorará que la presente invención no se limite a estas modalidades precisas y que los distintos cambios y modificaciones en ellas puedan ser efectuadas por aquéllos con conocimientos ordinarios en la técnica sin desviarse del alcance o espíritu del invento tal como se define en las afirmaciones anexadas.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Una formulación de jarabe antihistamínico cuyos ingredientes comprenden loratadina, desloratadina o una sal farmacéuticamente aceptable de ellas o una combinación de dos o más de las mismas, propilenglicoi, sorbitol, citrato de sodio dihidrato, ácido cítrico anhidro, povidona, sucralosa, opcionalmente benzoato de sodio y opcionalmente ácido aminopolicarboxílico o una sal de éste, en la cual la formulación de jarabe antihistamínico tiene un pH de más de 4.5; siendo dicha formulación de jarabe antihistamínico estable en almacenamiento.
2. - La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el pH está entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 6.5.
3. - La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el pH está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6.
4. - La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el pH es de aproximadamente 5.5.
5. - La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el propilenglicol está presente en aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 35%. 6. - La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los ingredientes comprenden:
Ingrediente Concentración (mg/ml) Desloratadina 0.5 Propilenglicol 100 Sorbitol 150 Citrato de sodio dihidrato 2 Ácido cítrico anhidro 0.64 Povidona 5 Sucralosa 0.5 Agua c.s.p. 1 mi
7. - La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque los ingredientes además se incluye aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.5% de benzoato de sodio.
8. - La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque entre los ingredientes además se incluye aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 5% de edetato disódico.
9. - La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene menos de 0.2 % de productos de degradación de la desloratadina después del almacenamiento durante 18 meses.
10. - La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene menos de 0.2 % de productos de degradación de la desloratadina después del almacenamiento durante 24 meses.
11. - Una formulación de jarabe antihistamínico cuyos ingredientes comprenden loratadina, desloratadina o una sal farmacéuticamente aceptable de ellas o una combinación de dos o más de las mismas, propilenglicol, sorbitol, citrato de sodio dihidrato, ácido cítrico anhidro, glicirrizinato de monoamonio, opcionalmente benzoato de sodio y opcionalmente ácido aminopolicarboxílico o una sal de éste, en la cual la formulación de jarabe antihistamínico tiene un pH de más de 4.5; siendo dicha formulación de jarabe antihistamínico estable en almacenamiento.
12.- La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el pH está entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 6.5.
13. - La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el pH está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6.
14. - La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el pH es de aproximadamente 5.5.
15. - La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el propilenglicol está presente en aproximadamente 0.01% a aproximadamente 35%.
16. - La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque los ingredientes comprenden: Ingrediente Concentración (mg/ml) Desloratadina 0.25 Propilenglicol 100 Sorbitol 150 Citrato de sodio dihidrato 1.26 Ácido cítrico anhidro 0.5 Glicirrizinato de monoamonio 7.5 Agua c.s.p. 1 mi
17. - La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque entre los ingredientes además se incluye aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.5% de benzoato de sodio.
18. - La formulación de jarabe antihistamínico de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque entre los ingredientes además se incluye aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% de edetato disódico.
19. - El uso de la formulación de jarabe antihistamínico de la reivindicación 1 u 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de afecciones alérgicas e inflamatorias de la piel o las vías respiratorias en seres humanos que lo necesitan.
20.- El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de 25 mg o menos de propilenglicol por cada kilogramo de peso corporal por día.
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