KR20090024282A - 당을 함유하지 않는 저장-안정성 항히스타민성 시럽 - Google Patents

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KR20090024282A
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세르지오 알. 울로아
라모스 호세 드 지저스 마테오 빌라캄파
바르가스 루이스 자비어 후아레즈
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쉐링 코포레이션
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Abstract

본원에는 당을 함유하지 않는 신규하고 개선된 저장-안정성 항히스타민성 시럽이 기재되어 있다.
항히스타민 시럽, 저장안정성, 로라타딘, 데스로라타딘, 염증 질환, 알레르기 질환.

Description

당을 함유하지 않는 저장-안정성 항히스타민성 시럽 {SUGAR-FREE STORAGE-STABLE ANTIHISTAMINIC SYRUPS}
이 섹션 또는 본 출원의 임의의 섹션에서 출원 또는 공보에 대한 인용 또는 참조는 이러한 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용가능하다는 허용이 아니다.
본 발명은 액체 약제학적 제형, 보다 특히 항히스타민제를 함유하는 시럽 제형 분야에 속한다.
시럽 제형은, 특히 제제를 소아 환자에게 전달하고자 하는 경우에 약제를 전달하는 데 통상적으로 사용된다. 종래의 시럽은 정제수 중의 당(일반적으로 수크로즈)의 농축 용액, 예를 들면, 공인 논문[참조; at page 1990 of NF 19 The National Formulary, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. U.S.A., 2000]에 제공된 과정에 따라 1000mL를 만들기에 충분한 물과 850g 수크로즈로 제조된 Syrup, NF이다. 그러나, 본 발명의 목적을 위해, "시럽"이라는 용어는 또한 고칼로리 감미제에 의해 악화될 수 있는 치과 및 의학 문제를 피하기 위해 인공 감미제에 의해 전부 또는 일부 제공된 단맛을 갖는 액체 제형을 포함할 것이다.
당업계에 널리 인지되어 있는 바와 같이, 시럽은 종종, 통상적으로 용해되거나 현탁액 약리학적 활성 물질의 존재에 의해 야기되는 불쾌한 맛을 마스킹하기 위한 목적으로, 예를 들면, 과일향 또는 민트향으로 풍미를 더한다. 좋은 맛은, 제형이 아이들용으로 섭취하기 위해 의도된 경우에 특히 중요하다. 감미된 약제, 식품, 캔디, 음료 등에 통상적으로 사용되는 전형적인 풍미제가 또한 본 발명에서 유용하며; 이러한 물질은 포도, 체리, 감귤, 복숭아, 스트로베리, 버블 검, 페퍼민트 등과 같은 풍미를 부여한다.
최근 시판되고 있는 시럽의 예는 시트르산, 인공 향, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 벤조산나트륨, 수크로즈 및 물과 함께 항히스타민제 로라타딘 1mg/mL를 함유하며; 이러한 제형은 전형적으로 약 2 내지 4의 pH 값을 갖는다. 그러나, 공기와의 접촉을 포함한 특정 저장 조건하에서, 로라타딘 함량의 소실 및 동시에 일어나는 불순물의 발생이 야기된다. 유사한 문제는 기타의 화학적으로 관련된 항히스타민제, 예를 들면, 데스로라타딘을 함유하는 제형에서도 발생한다.
또한, 미국 특허 제6,514,520호는 데스로라타딘 및 약 0.05 내지 약 5mg/mL의 아미노폴리카복실산 또는 이의 염을 포함하는 항히스타민성 시럽 제형을 기재하고 있다. 그러나, 어두운 조건하에 저장하는 경우, 시간이 경과됨에 따라 진한 핑크 색상이 관찰된다. 따라서, 시판 제형에는 염료가 사용된다.
따라서, 항히스타민제, 예를 들면, 로라타딘 또는 데스로라타딘를 전달하기 위한, 저장-안정성인 신규한 시럽 제형이 요구된다.
발명의 요지
따라서, 사람이 섭취하기에 안전하다고 인지된 성분만을 함유하고, 당은 함유하지 않으며, 색이 선명하고 저장-안정성인, 로라타딘, 데스로라타딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들 둘 이상의 배합물의 신규한 저장-안정성 시럽 제형을 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 한 가지 양태에서, 성분이 로라타딘, 데스로라타딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들 둘 이상의 배합물, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 시트르산나트륨 이수화물, 시트르산 무수물, 포비돈, 수크랄로즈, 임의로 벤조산나트륨, 및 임의로 아미노폴리카복실산 또는 이의 염을 포함하고, 항히스타민성 시럽 제형의 pH가 약 4.5 이상인, 저장-안정성인 항히스타민성 시럽 제형이 기재되어 있다.
또한, 또 다른 양태에서, 성분이 로라타딘, 데스로라타딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들 둘 이상의 배합물, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 시트르산나트륨 이수화물, 시트르산 무수물, 모노-암모늄 글리시리지네이트, 임의로 벤조산나트륨, 및 임의로 아미노폴리카복실산 또는 이의 염을 포함하고, 항히스타민성 시럽 제형의 pH가 약 4.5 이상인, 저장-안정성인 항히스타민성 시럽 제형이 기재되어 있다.
한 가지 바람직한 양태에서, 본 발명은 또한 사람이 섭취하기에 안전하다고 인지된 성분만을 함유하고, 당은 함유하지 않으며, 색이 선명하고, 저장-안정성이며, 알콜을 함유하지 않고, 모든 부형제가 WHO 권장책에 따르는 농도로 존재하는, 로라타딘, 데스로라타딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들 둘 이상의 배합물의 신규한 저장-안정성 시럽 제형을 제공한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 제형은 프로필렌 글리콜의 1일 허용 섭취량(즉, 체중 1kg당 프로필렌 글리콜 25mg 이하)에 대한 WHO 권장책을 따른다. 바람직한 양태에서, 제형은 35% 미만의 프로필렌 글리콜을 포함한다.
특정 양태에서, 항히스타민제는 데스로라타딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 항히스타민제는 로라타딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 양태에서, 본원에서 아래에 열거된 하나 이상의 기타의 치료제(들)가 항히스타민성 시럽에 포함된다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 유효량의 항히스타민성 시럽 제형을 투여함을 포함하여, 하기 질환의 치료를 필요로 하는 사람에서 피부 또는 기도 통로의 알레르기성 및 염증성 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 한 가지 양태에서, 유효량의 항히스타민성 시럽 제형은 1일 체중 1kg당 25mg 이하의 프로필렌 글리콜을 전달한다.
도 1은 25℃/60% RH 또는 30℃/65% RH에서의 색도 좌표(a, b) 및 강도(L*)를 나타낸다. 구체적으로, 도 1A 및 1B는 각각 25℃/60% RH 및 30℃/65% RH에서의 색 도 좌표(a)를 나타내고; 도 1C 및 1D는 각각 25℃/60% RH 및 30℃/65% RH에서의 색도 좌표(b)를 나타내며; 도 1E 및 1F는 각각 25℃/60% RH 및 30℃/65% RH에서의 강도(L*)를 나타낸다.
도 2는 25℃/60% RH 또는 30℃/65% RH에서의 데스로라타딘 안정성을 나타낸다. 구체적으로, 도 2A 및 2B는 각각 25℃/60% RH 및 30℃/65% RH에서의 데스로라타딘 안정성을 나타낸다.
도 3은 25℃/60% RH 또는 30℃/65% RH에서의 총 분해 생성물 안정성을 나타낸다. 구체적으로, 도 3A 및 3B는 각각 25℃/60% RH 및 30℃/65% RH에서의 총 분해 생성물 안정성을 나타낸다.
본 발명은 성분이 로라타딘, 데스로라타딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들 둘 이상의 배합물인 하나 이상의 항히스타민제, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 시트르산나트륨 이수화물, 시트르산 무수물, 포비돈, 수크랄로즈, 임의로 벤조산나트륨, 및 임의로 아미노폴리카복실산 또는 이의 염을 포함하고, 항히스타민성 시럽 제형의 pH가 약 4.5 이상인, 저장-안정성인 항히스타민성 시럽 제형을 제공한다.
바람직한 양태에서, pH는 약 4.5 내지 약 6.5이다. 보다 바람직하게는, pH는 약 5 내지 약 6, 보다 바람직하게는 pH는 약 5.5이다.
바람직한 양태에서, 제형은 35% 미만의 프로필렌 글리콜을 포함한다.
한 가지 양태에서, 상기 성분은 다음을 포함한다:
성분 농도(mg/mL)
데스로라타딘 0.5
프로필렌 글리콜 100
소르비톨 150
시트르산나트륨 이수화물 2
시트르산 무수물 0.64
포비돈 5
수크랄로즈 0.5
물 충분량
1ml
한 가지 양태에서, 상기 성분은 약 0.1 내지 약 0.5% 벤조산나트륨인 아미노폴리카복실산 또는 이의 염을 추가로 포함한다.
한 가지 양태에서, 상기 성분은 약 0.01 내지 약 5% 에데테이트 이나트륨인 아미노폴리카복실산 또는 이의 염을 추가로 포함한다.
한 가지 양태에서, 항히스타민성 시럽 제형은 18개월 이상 동안 0.2% 미만의 데스로라타딘 분해 생성물을 갖는다. 한 가지 양태에서, 항히스타민성 시럽 제형은 24개월 이상 동안 0.2% 미만의 데스로라타딘 분해 생성물을 갖는다.
또한, 본 발명은 성분이 로라타딘, 데스로라타딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들 둘 이상의 배합물, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 시트르산나트륨 이수화물, 시트르산 무수물, 모노-암모늄 글리시리지네이트, 벤조산나트륨, 및 아미노폴리카복실산 또는 이의 염을 포함하고, 항히스타민성 시럽 제형의 pH가 약 4.5 이상인, 저장-안정성인 항히스타민성 시럽 제형을 제공한다.
바람직한 양태에서, pH는 약 4.5 내지 약 6.5이다. 보다 바람직하게는, pH는 약 5 내지 약 6, 보다 바람직하게는 pH는 약 5.5이다.
바람직한 양태에서, 상기 제형은 35% 미만의 프로필렌 글리콜을 포함한다.
한 가지 양태에서, 상기 성분은 다음을 포함한다:
성분 농도(mg/mL)
미분된 데스로라타딘 0.25
프로필렌 글리콜 100
소르비톨 150
시트르산나트륨 이수화물 1.26
시트르산 무수물 0.5
모노-암모늄 글리시리지네이트 7.5
물 충분량
1ml
한 가지 양태에서, 상기 성분은 약 0.1 내지 약 0.5% 벤조산나트륨인 아미노폴리카복실산 또는 이의 염을 추가로 포함한다. 한 가지 양태에서, 성분은 약 0.01 내지 약 5% 에데테이트 이나트륨인 아미노폴리카복실산 또는 이의 염을 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 유효량의 항히스타민성 시럽 제형을 투여함을 포함하여, 하기 질환의 치료를 필요로 하는 사람에서 피부 또는 기도 통로의 알레르기성 및 염증성 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 한 가지 양태에서, 유효량의 항히스타민성 시럽 제형은 1일 체중 1kg당 25mg 이하의 프로필렌 글리콜을 전달한다.
용어 "%"가 본원에서 사용되는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 중량%를 나타낸다.
로라타딘은 미국 특허 제4,282,233호에, 예를 들면, 재채기 및 가려움과 같은 계절성 알레르기 비염 증상의 완화에 유용한 비진정성 항히스타민제로서 기재되어 있다.
화합물 데스로라타딘은 로라타딘의 항히스타민성 활성 대사산물이다. 데스로라타딘은 물에는 약간 가용성이지만 에탄올 및 프로필렌 글리콜에는 매우 가용성인 백색 내지 회백색 분말이다. 이는 C19H19ClN2의 화학식을 가지며, 분자량이 310.8이다. 화학명은 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리디닐리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘이다. 이것은 뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 쉐링 코포레이션으로부터 ClarinexR 및 AeriusR라는 상품명으로 시판되고 있다. 미국 특허 제5,595,997호는 데스로라타딘을 사용하여 계절성 알레르기 비염 증상을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 기재하고 있다.
본 발명의 항히스타민성 시럽 제형은 또한 단일 용량으로부터 하나 이상의 치료학적 결과를 수득하기 위한 하나 이상의 치료제(들)를 함유할 수 있다. 항히스타민제와 함께 포함되는 전형적인 치료제는 비염 및 상기도 감염(upper respiratory infection)과 같은 질환을 종종 동반하는 상기도 충혈을 완화시키기 위한 교감신경흥분성 충혈제거제(sympathomimetic amine decongestant), 예를 들면, 슈도에페드린, 페닐프로판올아민 또는 페닐에프린이다. 기침을 완화시키기 위한 진해제, 예를 들면, 코데인, 하이드로코돈 또는 덱스트로메토르판, 및 기침 발생을 증가시키기 위한 거담제, 예를 들면, 구아이페네신이 또한 배합 생성물에 포함된다. H3 수용체 길항제가 또한 본 발명의 시럽과 조합하여 사용할 수 있다. 히스타민 H3 수용체 길항제는 티오페라미드, 임프로미딘, 부리마미드, 클로벤프로피트, 임펜타민, 미페티딘, 클로자핀, S-소프로미딘, R-소프로미딘, 시프록시팜, SKD-91486(3-(1-이미다졸-4-일)-프로필구아니딘 설페이트), GR-175737(문헌 참조; Clitherow, et al., (1996) Bioorg. Med. 6: 833-838), GT-2016(문헌 참조; Tedford, et al., (1995) J. Pharm. Exp. Ther 275(2): 596-604), GT-2331(문헌 참조; Tedford, et al., (1998) Eur. J. Pharmacol. 351(3): 307-11), GT-2394(문헌 참조; Yates, et al., (2000) Soc. Neurosci. Abstr. 26: 279.), JB98064(문헌 참조; Linney, et al., (2000) J. Med. Chem. 43: 2362-2370), UCL-1199(문헌 참조; Ganellin, er al., (1995) J. Med. Chem. 38(17): 3342-50) 및 ABT331440(PCT 공보 제WO 02/06223호 참조)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 구성원일 수 있다.
항히스타민제와 함께 포함될 수도 있는 기타의 전형적인 치료제는 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 스테로이드 및 항생제(예를 들면, 항박테리아제 및 항진균제)를 포함한다. NSAID는 아스피린, 아세트아미노펜, 페닐프로피온산 유도체(예를 들면, 이부프로펜, 나프록센), 옥시캄(예를 들면, 피록시캄), 케토롤락, 셀레콕십 및 로페콕십을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위해 포함되는 스테로이드는 모메타손, 덱사메타손, 부톡시카르트, 로플레포니드, 부데소니드, 데플라자코르트, 시클레소니드, 플루티카손, 베클로메타손, 베타메타손, 플루오시놀론, 프레드니손, 프레드니솔론, 로테프레드놀 또는 트리암시놀론을 포함한다. 항박테리아제는 β-락탐 항생제(예를 들면, 페니실린, 아목시실린, 클록사실린, 디클록사실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린 및 피페라실린), 아미노글리코시드(예를 들면, 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신 및 토브라마이신), 마크롤라이드, 린코마이신 및 클린다마이신, 테트라사이클린(예를 들면, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린), 퀴놀론(예를 들면, 시녹사신, 날리딕스산), 플루오로퀴놀론(예를 들면, 이프로플록사신, 에녹사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 오프록사신, 스파르플록사신, 트로바플록사신), 폴리펩타이드(예를 들면, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리마이신 B), 솔폰아미드, 트리메토프림-설파메톡사졸(TMP-SMX), 클로람페니콜, 반코마이신, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 메트로니다졸, 리팜핀, 스펙티노마이신 및 니트로푸란토인을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 항진균제는 포사코나졸, 보리코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 사페르코나졸, 네티코나졸, 옥시코나졸, 이소코나졸, 설코나졸, 테르코나졸, 라부코나졸, 캅소푼진, 티오코나졸 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
이의 염 및 동일한 치료학적 종류로부터의 기타의 치료제를 포함한 이러한 추가의 성분들이 본 발명의 시럽에 포함시키기에 적합하다.
본 발명에 사용하기에 적합한 당을 기본으로 하지 않는 인공 감미제는 수크랄로즈, 불소화 수크로즈 유도체, 사카린, 영양 덱스트로즈, 아세설팜 칼륨, 사카린, 아스파르탐 및 모노-암모늄 글리시리지네이트[마그나스위트(MagnasweetTM)]를 포함한다. 특히 바람직한 것은 수크랄로즈 및 모노-암모늄 글리시리지네이트이다. 감미제는, 예를 들면, 약 0.01% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 1%의 양으로 존재할 수 있다.
마그나스위트TM(제조원; International Flavors & Fragrances)는 감초 뿌리로부터 유도된 트리테르페노이드 사포닌의 모노-암모늄 염이다.
전형적으로, 적합한 약제학적으로 허용되는 용매 및/또는 담체 시스템은 물, 알콜 및 글리콜, 특히 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 글리세린을 포함한다. 소아에 사용하기 위한 액체 약제학적 조성물은 실질적으로 에탄올을 함유하지 않아야 하며 가장 바람직하게는 에탄올을 전혀 함유하지 않아야 한다. 물, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 글리세린 중의 하나 이상의 배합물을 사용하는 것이 바람직하다. 프로필렌 글리콜은 약 50 내지 200mg/mL의 농도로 존재할 수 있다. 소르비톨은 약 100 내지 250mg/mL의 농도로 존재할 수 있다. 통상적으로, 약제학적으로 허용되는 액체 담체는 정제수이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 완충제 시스템은, 단지 예시적으로, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 인산 및 아세트산 및 염을 포함한다. 바람직한 완충제 시스템은 시트르산 및 인산 완충제 시스템을 포함한다. 시트르산 완충제 시스템은 바람직하게는 시트르산과 함께 시트르산나트륨을 함유한다. 바람직하게는 시트르산나트륨 약 0.1 내지 약 10g/l와 시트르산 약 0.05 내지 약 5g/l가 존재한다. 전형적으로 적합한 완충제 시스템은 pH를 약 4.5 이상, 바람직하게는 약 4.5 내지 약 6.5, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 6, 보다 바람직하게는 약 5.5로 유지시킬 수 있는 것을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 증점제는 특히 구아검, 젤라틴, 로커스트 빈 검(locust bean gum), 타라 검, 크산탄 검, 타마린드 검, 트라가칸트 검, 카라야 검, 곤약 만난, 수용성 카복시비닐 중합체(예를 들면, 포비돈), 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 알긴산나트륨, 펙틴, 아조토박터 비넬란디 검(azotobacter vinelandii gum), 카라기난, 폴리에틸렌 글리콜, 개질된 전분, 계피 검, 사일리움 씨드 검(psyllium seed gum), 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함한다.
당을 기본으로 하는 시럽 제형에서, 항미생물성 방부제를 사용하는 것이 종종 바람직하다. 미생물 성장으로부터 시럽을 보호하는 데 필요한 약제학적으로 허용되는 방부제의 양은 성장에 이용 가능한 물의 비율, 몇가지 제형화 물질의 성질 및 고유의 보존 활성(다수의 방향성 오일 및 공-용매, 예를 들면, 프로필렌 글리콜이 본래 살균성이고 항미생물 활성을 갖기 때문에) 및 방부제 자체의 성능에 따라 다르다. 통상적으로 유효 농도로 시럽의 보존에 통상적으로 사용되는 방부제 중에는 벤조산(0.1 내지 0.5%), 벤조산나트륨(0.1 내지 0.5%) 및 메틸-, 프로필- 및 부틸파라벤의 각종 배합물(총 약 0.1%)이 있다. 본 발명의 또 다른 국면에서, 벤조산나트륨은 본 발명의 특정 양태에 필수적인 것은 아닌 것으로 밝혀졌다.
안정제가 또한 시럽 제형에 혼입될 수 있다. 유용한 아미노폴리카복실산 및 이의 염은 섭취하기에 안전하고 시럽 제형에서 충분한 용해도를 가져 안정한 단일상 조성물을 생성하는 것이다. 사용할 수 있는 시판 화합물은 이미노디아세트산, 메틸이미노디아세트산, 니트릴로트리아세트산, 에틸렌디아민테트라아세트산("EDTA"), 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 1,2-디아미노사이클로헥산-테트라아세트산, N-하이드록시에틸렌디아민트리아세트산 및 관련 화합물을 포함한다. 상기한 화합물 중의 둘 이상의 혼합물이 사용하기에 적합하다. 용이한 이용 가능성, 안전성, 효능 및 비용 측면에서, EDTA의 알칼리 금속염이 현재 바람직하다. 안정제를 함유하는 이러한 양태에서, 안정제는 약 0.01 내지 약 5%, 바람직하게는 약 0.25%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 대안적인 양태에서, EDTA는 필수 성분이 아니다.
바람직하게는, 본 발명의 제형은 가속된 안정성 시험하에 시간이 지남에 따라 0.2% 미만, 보다 바람직하게는 0.1% 미만의 데스로라타딘 분해 생성물을 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 가속된 안정성 시험 조건하에서 6개월 동안, 보다 바람직하게는 1년 이상, 보다 바람직하게는 15개월 이상, 가장 바람직하게는 2년 이상 안정하다. 안정하다는 것 이외에, 시럽은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 바와 같이 변색되지 않아야 한다.
대부분의 시럽은 시럽에 좋은 맛을 부여하기 위해 합성 풍미제 또는 천연 물질, 예를 들면, 휘발성 오일(예를 들면, 오렌지 오일), 바닐린 등으로 풍미를 더한다. 시럽은 수성 제제이기 때문에, 이러한 풍미제는 충분한 수용해도를 가져야 한다. 감미된 약제, 식품, 캔디, 음료에 통상적으로 사용되는 전형적인 풍미제가 또한 본 발명에 유용하며; 이러한 물질은 적색 과일향, 그린 애플, 포도, 체리, 감귤, 복숭아, 스트로베리, 버블 검, 페퍼민트와 같은 풍미를 부여할 수 있으며, 기타의 다수의 것도 본 발명의 범위내에 포함된다. 바람직한 풍미제는 적색 과일향(Flavor Red Fruit) 700-14-01 및 그린 애플향(Green Apple Flavor)이다.
또한, 유효량의 데스로라타딘 또는 로라타딘을 투여함을 포함하여 하기 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 사람에서 피부 또는 기도 통로의 알레르기성 및 염증성 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법이 본 발명에 의해 제공된다. 본원에서 사용되는 문구 "피부 또는 기도 통로의 알레르기성 및 염증성 상태"는 피부, 및 코에서 폐로의 상기도 및 하기도 통로에서 발견되는 알레르기성 및 염증성 상태 및 증상을 의미한다. 피부 또는 상기도 및 하기도 통로의 전형적인 알레르기성 및 염증성 상태는 계절성 및 통년성 알레르기 비염(perennial allergic rhinitis), 기침와 관련된 알레르기 비염, 비-알레르기 비염, 알레르기성 및 비-알레르기성 천식을 포함한 천식, 부비동염, 감기, 기침과 관련된 알레르기 기원의 기관지폐 질환, 점도 및 점액질 접착성이 증가하는 경우, 기도의 투과성 차단, 급성, 만성, 연축성 및 천식성 기관지염, 기관지 천식, 기관지 확장증, 부비동염, 중이염, 폐렴; 기관지폐렴, 점액질 폐색에 의한 무기폐(atelectasis by mucous obstruction) 및 피부염, 특히 알레르기성 및 아토피성 피부염, 및 두드러기 및 증후성 내과피부묘기증(symptomatic dermographism) 뿐만 아니라 당뇨병과 관련된 망막병증 및 소혈관 질환(small vessel disease)을 포함한다.
미국 특허 제6,514,520호에 기재된 것과 같은 데스로라타딘 경구 용액의 선행 기술 시럽 제형은 다음과 같이 제조되었다: 데스로라타딘 및 풍미제(버블검을 위한 천연 및 인공 풍미제, # 15864)를 프로필렌 글리콜에 용해시킨다. 나머지 제형 부형제를 물에 용해시킨다. 프로필렌 글리콜 농축물을 수성 비히클에 혼합하면서 가한다. 물을 최종 용적으로 되도록 가한다. 생성된 제형을 어두운 조건하에 저장하는 경우, 시간이 지남에 따라 진한 핑크색이 관찰되었다. 이러한 색 형성은 데스로라타딘과 풍미제 또는 데스로라타딘과 프로필렌 글리콜 또는 데스로라타딘과 스테인리스 강 사이의 상호작용으로부터 유도될 수 있다. 선행 기술 시럽 제형에서는 변색을 마스킹하기 위해 황색 염료를 가할 필요가 있었다. 당을 함유하지 않고 염료를 함유하지 않는 투명 시럽을 제조하는 신규한 방법이 추가로 요구된다. 하기 실시예에 열거되어 있는 바와 같이, 본 발명은 당 및 염료를 함유하지 않고 시간이 지남에 따라 실질적으로 변색하지 않는 시럽을 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세히 기재될 것이며, 이러한 실시예는 첨부된 청구의 범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
성분 농도(mg/mL)
미분된 데스로라타딘 0.5
프로필렌 글리콜 100
소르비톨 액체 150
시트르산나트륨 이수화물 2
시트르산 무수물 0.64
포비돈 K 29/32 5
수크랄로즈 0.5
적색 과일향 700-114-01 1
벤조산나트륨 1
에데테이트 이나트륨 0.25
정제수 충분량
1ml
실시예 2
성분 농도(mg/mL)
미분된 데스로라타딘 0.25
프로필렌 글리콜 100
소르비톨 액체 150
시트르산나트륨 이수화물 1.26
시트르산 무수물 0.5
모노-암모늄 글리시리지네이트(예를 들면, 마그나스위트TM 분말) 7.5
그린 애플향 0.5
벤조산나트륨 1
에데테이트 이나트륨 0.25
정제수 충분량
1ml
상기 시럽 제형을 제조하기 위해, 데스로라타딘을 제외한 성분들을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 바와 같이 용기에 용해시키거나 혼합한다. 데스로라타딘을 상기 식에 열거된 잔여 성분들 모두를 혼입시킨 최종 제형에 직접 용해시키는 단계를 제조 공정에 가하면 데스로라타딘과 프로필렌 글리콜, 및 황색 염료로 색 마스킹하는 데 필요한 선행 기술 제형에서 핑크색을 생성할 수 있는 버블 검향 용액과의 접촉을 피할 수 있다.
안정성 프로토콜
실시예 1에 상세하게 기재된 예시적인 제형의 세 가지 배취(batch)를 제조하고(본원에서 배취 A, B 및 C라고 함) 두 개의 상이한 크기의 갈색 유리병(120ml 및 15ml)에 포장하였다. 두 개의 상이한 크기로 포장된 세 가지 배취의 각각으로부터의 샘플을 하기 장기간, 중간 및 가속 안정성 저장 조건 및 시험 빈도하에서 pH 안 정성, 물리적 외관, 데스로라타딘 안정성, 총 분해 생성물 안정성, 벤조산나트륨 안정성, EDTA 분석 안정성, 광안정성 및 동결기 해동 안정성에 대해 평가하였다:
저장 조건 및 시험 빈도
저장 조건 시점
광안정성 시험 1.2백만 럭스 h
동결기 해동(-20℃/25℃) 24, 48 및 72h
냉장(0 내지 5℃) 3, 6, 9 및 12개월
25℃/60% RH 3,6,9, 12, 18, 24 및 36개월
30℃/65% RH 3,6,9, 12, 18, 24 및 36개월
40℃/75% RH 1, 2, 3, 6개월
pH 안정성
모든 샘플로부터의 pH 데이타는 18개월 안정성 간격에 걸쳐 우수한 안정성 경향을 보여준다(표 1 참조). pH 값은 냉장(0 내지 5℃) 저장한 샘플에서는 5.55 내지 5.63이고, 25℃/60% RH에서 저장한 샘플에서는 5.54 내지 5.66이며, 30℃/65% RH에서 저장한 샘플에서는 5.57 내지 5.68이었다.
pH의 결과
안정성 조건 pH
시점 (개월) 온도(℃)/RH
규격 5 내지 6
배취 A B C
용적 120ml 15ml 120ml 15ml 120ml 15ml
초기 5.57 5.58 5.60 5.61 5.58 5.60
1 40℃±2℃/75%±5% RH 5.59 5.63 5.59 5.62 5.61 5.63
2 40℃±2℃/75%±5% RH 5.54 5.59 5.58 5.60 5.57 5.61
3 냉장(0-5℃±2℃) 5.60 5.61 5.60 5.61 5.60 5.63
25℃±2℃/60%±5% RH 5.58 5.63 5.61 5.61 5.61 5.66
30℃±2℃/65%±5% RH 5.60 5.64 5.60 5.64 5.60 5.62
40℃±2℃/75%±5% RH 5.60 5.65 5.60 5.64 5.61 5.65
6 냉장(0-5℃±2℃) 5.55 5.59 5.57 5.59 5.58 5.59
25℃±2℃/60%±5% RH 5.58 5.62 5.58 5.62 5.59 5.63
30℃±2℃/65%±5% RH 5.62 5.63 5.62 5.63 5.60 5.64
40℃±2℃/75%±5% RH 5.62 5.66 5.61 5.66 5.62 5.67
9 냉장(0-5℃±2℃) 5.57 5.59 5.58 5.59 5.58 5.59
25℃±2℃/60%±5% RH 5.54 5.61 5.57 5.61 5.58 5.60
30℃±2℃/65%±5% RH 5.58 5.61 5.59 5.61 5.57 5.62
12 냉장(0-5℃±2℃) 5.57 5.59 5.58 5.59 5.58 5.60
25℃±2℃/60%±5% RH 5.56 5.62 5.57 5.62 5.58 5.62
30℃±2℃/65%±5% RH 5.59 5.62 5.59 5.63 5.60 5.63
18 25℃±2℃/60%±5% RH 5.59 5.62 5.63 5.66 5.61 5.62
30℃±2℃/65%±5% RH 5.66 5.65 5.61 5.63 5.64 5.68
물리적 외관
색 데이타는 색도 좌표(a, b)의 변화를 나타낸다. 25℃/60% RH 및 30℃/65% RH에서, "a*"값은 플러스에서 마이너스 데이타로 변했고(도 1A 및 1B 참조), "b*" 값은 2.53로 증가하였다(도 1C 및 1D 참조). 색도 좌표의 변화는 녹색에서 적황색 용액으로 약간 변화하는 것으로 나타났지만, 육안으로는 인지되지 않았다. 강도(L*)는 일정하였으며(도 1E 및 1F 참조), 이것은 샘플이 투명 용액으로 잔류함을 나타낸다. 따라서, 25℃/60% RH 또는 30℃/65% RH에서 18개월까지 저장한 후 물리적 외관에 있어서의 변화는 (육안으로) 관찰되지 않았다. 샘플은 18개월의 안정성 간격 전반에 걸쳐 투명하고, 무색 내지 황색 용액이며, 이물질을 함유하지 않는 것으로 관찰되었다.
안정성 연구 시작시에 및 30℃/65% RH에서 12개월 후 미생물 실험을 또한 샘플에 대해 수행하였다. 미생물적 품질은 만족스러운 것으로 밝혀졌다. 즉, 총 호기성 미생물 수는 100개 박테리아/mL 이하이고, 총 곰팡이 및 효모 수는 10개 진균/mL 이하이며, 이, 콜라이(E. coll), P. 아에루기노사(P. aeruginosa), S. 아우레우스(S. aureus) 및 살모넬라(Salmonella) 종은 존재하지 않았다.
데스로라타딘 안정성
모든 샘플은 이들을 냉장(0 내지 5℃), 25℃/60% RH, 30℃/65% RH 또는 40℃에서 저장하더라도 우수한 데스로라타딘 안정성을 나타낸다. 적합한 저장 수명을 측정하기 위해 25℃/60% RH 및 30℃/65% RH에서 18개월에 걸쳐 수득된 데이타를 회귀 분석으로 평가하였다(도 2A 및 2B 참조). 이러한 회귀 분석을 기초로 하여, 24개월 저장 수명에 걸친 예측된 데스로라타딘 분석 값은 다음과 같다:
데스로라타딘(25℃/60% RH에서 저장): 100.9%.
데스로라타딘(30℃/65% RH에서 저장): 98.9%.
따라서, 제형을 30℃ 이하에서 호박색 유리병에 저장하는 경우 24개월 저장 수명이 적합하게 제공된다.
총 분해 생성물 안정성
보고된 수치 데이타는 정량 한계(LOQ)를 초과한 결과만을 나타낸다. 데스로라타딘에 대한 LOQ는 0.03%이고, 검출 한계(LOD)는 0.007%이다. 특히, 안정성 동안 정량되는 분해 생성물은 로라타딘 RS, 로라타딘 RS LRD-C, DS2(데스로라타딘 Imp DS2 HCl) 및 비특정 분해 생성물이었다. 데스로라타딘 분해 생성물은 15ml 또는 120ml 호박색 유리병 어디에 보관하든지 동일한 거동을 입증하였다.
모든 안정성 조건하에 저장된 샘플에 대해, 로라타딘 RS, 로라타딘 RS LRD-C, DS2(데스로라타딘 Imp DS2 HCL) 및 비특정 분해 생성물은 허용 한계내에 있으며, 데이타 분석 결과 18개월 동안 저장한 후 95% Cl에서 각각 25℃/60% RH 및 30℃/65% RH에서 저장한 샘플에 대해 총 분해 생성물의 최대 수준이 0.113% 및 0.115%인 것으로 예측되었다.
DS2(데스로라타딘 Imp DS2 HCl)는 원료에 대해 불순물과 관련된 물질이며 모든 안정성 조건에서 모든 샘플에서 정량된다. 광안정성 및 동결기 해동 사이클(freezer thaw cycle)에서 저장한 샘플은 각각 0.108% 및 0.102%의 최대 값을 나타내었다. 반면에, 냉장(0 내지 5℃), 25℃/60% RH, 30℃/65% RH 및 40℃/75% RH에서 저장한 샘플은 각각 6개월에서 0.138%, 0.131%, 0.128% 및 0.114%의 최대 값을 나타내었다.
한정된 저장 수명에 걸친 생성물 안정성을 측정하기 위해 25℃/60% RH 및 30℃/65% RH에서 18개월에 걸쳐 수득된 데이타를 회귀 분석으로 평가하였다(도 3A 및 3B 참조). 회귀 분석을 기초로 하여, 24개월 저장 수명에 걸친 예측된 데스로라타딘 총 분해 생성물 값은 다음과 같다:
DL 총 분해 생성물(25℃/60% RH에서 저장): 0.113%.
DL 총 분해 생성물(30℃/65% RH에서 저장): 0.150%.
따라서, 제형을 30℃ 이하에서 호박색 유리병에 저장하는 경우 24개월 저장 수명이 적합하게 제공된다.
벤조산나트륨 분석 및 에데테이트 이나트륨(EDTA) 분석
샘플로부터의 벤조산나트륨 및 EDTA 분석 데이타는 18개월 안정성 간격 전반에 걸쳐 분해 경향을 나타내지 않았다. 구체적으로, 25℃에서 18개월에 걸친 벤조산나트륨 데이타는 라벨 강도(label strength) 100.0 내지 101.8%이고, 30℃/65% RH에서의 데이타는 라벨 강도 99.4 내지 102.3%의 범위이었다. 25℃에서 18개월에 걸친 EDTA 데이타는 라벨 강도 97.7 내지 101.3%이고, 30℃/65% RH에서의 데이타는 라벨 강도 97.0 내지 102.7%의 범위이었다. 추가로, 안정성 연구 초기에 및 30℃/65% RH에서 12개월 후에 수득된 APE 시험 결과는 벤조산나트륨의 보존 성능이 만족스럽다는 것을 입증하였다.
광안정성 시험 및 동결기 해동
석영 셀(quartz cell)에서 ICH 광안정성 조건에 노출된 샘플 및 -20℃/25℃ 사이클에서 스트레스 받은 샘플로부터 수득된 데이타는 아래에 상세하게 기재된 명세 사항내에 포함되는 것으로 밝혀졌다.
규격
시험 저장 수명 상세
pH 5 내지 6
색도 L*: 98 내지 102 a*: -2.5 내지 1 b*: 0 내지 5
설명 이물질을 함유하지 않는 투명한 무색 내지 황색 용액
분석
데스로라타딘 0.463 내지 0.538mg/ml (92.5 내지 107.5% LS)
벤조산나트륨 0.9 내지 1.1mg/ml (90 내지 110% LS)
에데테이트 이나트륨 0.225 내지 0.275mg/ml (90 내지 110% LS)
분해 생성물
로라타딘 RS ≤0.4%
로라타딘 RS LRD-C ≤0.4%
DS2 ≤0.3%
비특정 분해 생성물 ≤0.4%
총 분해 생성물 ≤1.5%
미생물 한계 총 호기성 미생물 수: 100개 박테리아/mL 이하 총 곰팡이 및 효모: 10개 진균/mL 이하 이, 콜라이, P. 아에루기노사, S. 아우레우스 및 살로넬라 종은 존재하지 않음.
APE 시험 시험 통과
본원에 제공된 데이타를 기초로 하여, 본 발명의 예시적인 제형은 pH 안정서, 물리적 외관 안정성, 데스로라타딘 안정성, 총 분해 생성물 안정성, 벤조산나트륨 안정성, EDTA 분석 안정성, 광안정성 및 동결기 해동 안정성을 나타내었다.
첨부된 도면을 참조로 하여 본 발명의 특정한 바람직한 양태가 기재되어 있지만, 본 발명은 이러한 양태로 제한되는 것은 아니며 다양한 변화 및 변형이 첨부된 청구의 범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 또는 취지를 벗어나지 않으면서 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에 의해 이루어질 수 있다는 것이 인지될 것이다.

Claims (20)

  1. 성분이 로라타딘, 데스로라타딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들 둘 이상의 배합물, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 시트르산나트륨 이수화물, 시트르산 무수물, 포비돈, 수크랄로즈, 임의로 벤조산나트륨, 및 임의로 아미노폴리카복실산 또는 이의 염을 포함하고, pH가 약 4.5 이상인, 저장-안정성인 항히스타민성 시럽 제형.
  2. 제1항에 있어서, pH가 약 4.5 내지 약 6.5인 항히스타민성 시럽 제형.
  3. 제1항에 있어서, pH가 약 5 내지 약 6인 항히스타민성 시럽 제형.
  4. 제1항에 있어서, pH가 약 5.5인 항히스타민성 시럽 제형.
  5. 제1항에 있어서, 35% 미만의 프로필렌 글리콜이 존재하는 항히스타민성 시럽 제형.
  6. 제1항에 있어서, 성분이 데스로라타딘 0.5mg/ml, 프로필렌 글리콜 100mg/ml, 소르비톨 150mg/ml, 시트르산나트륨 이수화물 2mg/ml, 시트르산 무수물 0.64mg/ml, 포비돈 5mg/ml, 수크랄로즈 0.5mg/ml, 및 총 1ml로 되도록 하는 충분량의 물을 포 함하는 항히스타민성 시럽 제형.
  7. 제6항에 있어서, 성분이, 약 0.1 내지 약 0.5% 벤조산나트륨인 아미노폴리카복실산 또는 이의 염을 추가로 포함하는 항히스타민성 시럽 제형.
  8. 제6항에 있어서, 성분이, 약 0.01 내지 약 5% 에데테이트 이나트륨인 아미노폴리카복실산 또는 이의 염을 추가로 포함하는 항히스타민성 시럽 제형.
  9. 제1항에 있어서, 18개월 이상 동안 0.2% 미만의 데스로라타딘 분해 생성물을 갖는 항히스타민성 시럽 제형.
  10. 제1항에 있어서, 24개월 이상 동안 0.2% 미만의 데스로라타딘 분해 생성물을 갖는 항히스타민성 시럽 제형.
  11. 성분이 로라타딘, 데스로라타딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들 둘 이상의 배합물, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 시트르산나트륨 이수화물, 시트르산 무수물, 모노-암모늄 글리시리지네이트, 임의로 벤조산나트륨, 및 임의로 아미노폴리카복실산 또는 이의 염을 포함하고, pH가 약 4.5 이상인, 저장-안정성인 항히스타민성 시럽 제형.
  12. 제1항에 있어서, pH가 약 4.5 내지 약 6.5인 항히스타민성 시럽 제형.
  13. 제1항에 있어서, pH가 약 5 내지 약 6인 항히스타민성 시럽 제형.
  14. 제1항에 있어서, pH가 약 5.5인 항히스타민성 시럽 제형.
  15. 제1항에 있어서, 35% 미만의 프로필렌 글리콜이 존재하는 항히스타민성 시럽 제형.
  16. 제11항에 있어서, 성분이 데스로라타딘 0.25mg/ml, 프로필렌 글리콜 100mg/ml, 소르비톨 150mg/ml, 시트르산나트륨 이수화물 1.26mg/ml, 시트르산 무수물 0.5mg/ml, 모노-암모늄 글리시리지네이트 7.5mg/ml, 및 총 1ml로 되도록 하는 충분량의 물을 포함하는 항히스타민성 시럽 제형.
  17. 제16항에 있어서, 성분이, 약 0.1 내지 약 0.5% 벤조산나트륨인 아미노폴리카복실산 또는 이의 염을 추가로 포함하는 항히스타민성 시럽 제형.
  18. 제16항에 있어서, 성분이, 약 0.01 내지 약 5% 에데테이트 이나트륨인 아미노폴리카복실산 또는 이의 염을 추가로 포함하는 항히스타민성 시럽 제형.
  19. 하기 질환의 치료를 필요로 하는 사람에서 피부 또는 기도 통로의 알레르기성 및 염증성 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 또는 제11항의 항히스타민성 시럽 제형의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 유효량의 항히스타민성 시럽 제형이 1일 체중 kg당 25mg 이하의 프로필렌 글리콜을 전달하는 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102242382B1 (ko) * 2020-02-28 2021-04-20 삼익제약주식회사 용해성, 안정성 및 쓴맛이 개선된 로라타딘 함유 시럽 조성물

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101548959B (zh) * 2008-04-03 2012-11-21 万特制药(海南)有限公司 一种含有地氯雷他定的包衣片剂及其制备方法
EP2571485B1 (en) * 2010-05-18 2022-02-16 Mahmut Bilgic Effervescent antihistamine formulations
CN103167800A (zh) 2010-10-21 2013-06-19 Rtu制药有限责任公司 即用型酮咯酸注射液
WO2013062497A1 (en) * 2011-10-13 2013-05-02 Mahmut Bilgic Liquid pharmaceutical formulations
BR102012030828A2 (pt) 2012-12-03 2014-09-16 Ems Sa Composição farmacêutica compreendendo desloratadina e prednisolona e seu uso
CN104434789B (zh) * 2014-12-27 2017-04-26 昆明振华制药厂有限公司 一种枸橼酸喷托维林糖浆的制备方法
CN113081958B (zh) * 2021-05-01 2022-05-03 安徽新世纪药业有限公司 一种地氯雷他定口服溶液及其制备方法
CN114788809B (zh) * 2022-01-25 2023-04-14 江苏广承药业有限公司 一种氯雷他定液体制剂
CN114767677B (zh) * 2022-05-06 2023-11-07 成都倍特药业股份有限公司 一种氯雷他定组合物及其制备方法
CN115475141A (zh) * 2022-10-14 2022-12-16 漳州片仔癀药业股份有限公司 一种地氯雷他定口服溶液及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763449A (en) * 1996-08-07 1998-06-09 Ascent Pediatrics, Inc. Pleasant-tasting aqueous liquid composition of a bitter-tasting drug
US6132758A (en) * 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
PE20020055A1 (es) * 2000-05-25 2002-02-12 Schering Corp Formulaciones estables liquidas y solidas que comprenden una antihistamina no sedante y un descongestionante nasal
US7101572B2 (en) * 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
US20040101563A1 (en) * 2002-07-18 2004-05-27 Kundu Subhas C. Storage stable antihistaminic syrup formulations
JP3881640B2 (ja) * 2003-08-08 2007-02-14 塩野義製薬株式会社 ロラタジンを含むドライシロップ剤
US20050069590A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Buehler Gail K. Stable suspensions for medicinal dosages
WO2005076829A2 (en) * 2004-02-05 2005-08-25 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Stable loratadine spill resistant formulation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102242382B1 (ko) * 2020-02-28 2021-04-20 삼익제약주식회사 용해성, 안정성 및 쓴맛이 개선된 로라타딘 함유 시럽 조성물

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