CN116999563A - 包含美洛昔康的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本文涉及包含美洛昔康的药物组合物，具体地公开了这样的组合物，所述组合物包含药物例如曲坦(例如利扎曲坦)和/或NSAID(例如美洛昔康)与环糊精和/或碳酸盐或碳酸氢盐的组合。可以经口施用这些组合物，例如以改善用于治疗例如疼痛的病症的药物的生物利用度或药代动力学。
Description
本申请是申请日为2018年5月10日的中国专利申请201880030708.8(PCT/US2018/032162)的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年5月10日提交的美国临时专利申请号62/504,105和2017年7月25日提交的美国临时专利申请号62/536,466的权益；本申请还要求2018年1月4日提交的国际专利申请号PCT/US2018/012433的优先权，所有这些文件通过引用整体并入本文。
背景
仍然需要在治疗疼痛、炎症和相关病症方面具有改善的功效的疗法。
概述
本公开涉及碳酸氢盐和/或环糊精例如磺丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)用于改善药物例如非甾体抗炎药(NSAID)的药代动力学或生物利用度中的用途，所述NSAID诸如美洛昔康(meloxicam)，曲坦(triptan)例如利扎曲坦(rizatriptan)，或其组合。
例如，一些实施方式包括这样的剂型，所述剂型包含曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦(frovatriptan))与环糊精(任选地作为曲坦和环糊精的包合物)和/或碳酸氢盐的组合，以及使用所述剂型的治疗方法。
一些实施方式包括这样的剂型，所述剂型包含：美洛昔康；磺丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)；碳酸氢盐；和曲坦，其中所述剂型是与参考剂型相比具有更短的美洛昔康的Tmax的经口剂型，所述参考剂型：1)含有相同量的美洛昔康，2)不含SBEβCD，并且3)不含碳酸氢盐。
一些实施方式包括曲坦例如利扎曲坦或夫罗曲坦在环糊精中的包合物(inclusion complex)。
一些实施方式包括这样的剂型，所述剂型包含：1)曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)和环糊精的包合物，或2)曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)和碳酸盐或碳酸氢盐的包合物。
一些方法包括施用包含曲坦与以下物质的组合的产品：1)环糊精和/或2)缓冲剂。在一些实施方式中，所述方法涉及用包含曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)和环糊精和/或碳酸盐/碳酸氢盐的药物制剂治疗患者。一些实施方式还可包括与不含环糊精或碳酸盐/碳酸氢盐的制剂相比，提高曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)的生物利用度，或提高曲坦在有此需要的受试者中变得可生物利用的速率。
一些实施方式包括改善曲坦或NSAID的药代动力学的方法，所述方法包括将本文所述的剂型经口施用至需要用所述曲坦或NSAID治疗的哺乳动物或人。
一些实施方式包括治疗疼痛的方法，所述方法包括将本文所述的剂型经口施用至有此需要的哺乳动物或人。
附图简介
图1是实施例2中所述和表6中所含结果的一种描述。
图2是实施例2中所述和表6中所含结果的另一种描述。
图3是实施例2中所述和表6中所含结果的另一种描述。
图4是实施例2中所述和表6中所含结果的另一种描述。
图5是实施例2中所述和表6中所含结果的另一种描述。
图6是实施例2中所述和表6中所含结果的另一种描述。
图7是实施例2中所述和表6中所含结果的另一种描述。
图8是实施例2中所述和表6中所含结果的另一种描述。
图9是实施例2中所述和表6中所含结果的另一种描述。
图10是实施例2中所述和表6中所含结果的另一种描述。
图11是市售美洛昔康剂型和本文所述剂型的实施方式在前24小时期间在各个时间点的美洛昔康血浆浓度的图。
详细说明
美洛昔康和某些其他NSAID以及其他药物的水溶性差，这可能会降低生物利用度并减缓止痛的开始。提高美洛昔康或其他药物的溶解度和生物利用度的一种方法是通过将环糊精与美洛昔康组合使用。
通常，这可以通过使用这样的剂型例如经口剂型来实现，所述剂型含有曲坦(例如利扎曲坦)，任选地与NSAID(例如美洛昔康)组合，和1)环糊精(任选地呈包合物形式)和/或2)缓冲剂，例如碳酸氢盐。向患者施用这种剂型可以提高曲坦(例如利扎曲坦)或NSAID(例如美洛昔康)在患者体内的生物利用度，或提高曲坦(例如利扎曲坦)或NSAID(例如美洛昔康)变得可生物利用的速率，或提高曲坦或NSAID的血浆浓度增加的速率。例如，由于施用这种剂型，曲坦或NSAID可具有较短的Tmax，或可具有增加的Cmax或血浆浓度曲线下面积(AUC)。
可以使用任何合适的曲坦，例如舒马曲坦(sumatriptan)、利扎曲坦、那拉曲坦(naratriptan)、依立曲坦(eletriptan)、多尼曲坦(donitriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)、夫罗曲坦、阿维曲坦(alvitriptan)、佐马曲坦(zolmatriptan)等，包括其组合或盐。在一些实施方式中，曲坦包含利扎曲坦，利扎曲坦具有如下所示的结构。
NSAID可包括但不限于塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、CS-502、JTE-522、L-745,337、NS398、阿司匹林，对乙酰氨基酚(出于本公开的目的而被视为NSAID)、布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普嗪(oxaprozin)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、氯诺昔康(lornoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、屈恶昔康(droxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、双氯芬酸(diclofenac)、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲芬那酸(mefenamic acid)、二氟尼柳(diflunisal)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、非诺洛芬(fenoprofen)、舒洛芬(suprofen)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、醋氯芬酸(aceclofenac)、托芬那酸(tolfenamicacid)、羟保泰松(oxyphenbutazone)、阿扎丙宗(azapropazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、或其组合。
在一些实施方式中，NSAID是美洛昔康，美洛昔康具有以下结构：
美洛昔康表现出抗炎、镇痛和解热活性。美洛昔康的作用机制可能与抑制前列腺素合成酶(环加氧酶，COX)有关，前列腺素合成酶参与花生四烯酸级联反应的初始步骤，从而减少了前列腺素、血栓素和前列环素的形成。
剂型可以肠内给药，包括但不限于经口、舌下或直肠递送，或肠胃外给药，包括但不限于静脉内、肌内、鼻内或皮下递送。
术语“治疗”广泛地包括任何种类的治疗活动，包括对人或其他动物的疾病的诊断、治愈、缓解或预防，或以其他方式影响人或其他动物的身体的结构或任何功能的任何活动。
所述剂型可用于治疗或缓解任何类型的疼痛，包括但不限于偏头痛和其他类型的头痛，炎性疼痛，肌肉骨骼疼痛，神经性疼痛，慢性疼痛，急性疼痛，局部性疼痛，全身性疼痛，与癌症相关的疼痛，急性疼痛，因损伤引起的疼痛，因疾病(例如发烧)引起的疼痛，术后疼痛等。在某些情况下，疼痛缓解可能是姑息性的(palliative)，或者可以独立于改善疾病或病症或者疾病或病症的根本原因而提供疼痛缓解。例如，虽然根本的疾病可能不会改善或可能继续发展，但患有该疾病的个体可经历疼痛缓解。在一些实施方式中，疼痛影响肌肉、神经、软骨、骨骼、韧带、肌腱、腱鞘、滑囊或关节。
偏头痛是一种头痛病，其特征是反复发作的可能为中度到重度的头痛。头痛可影响到头部的一半，可为搏动性的，可持续2至72小时。相关症状可包括恶心、呕吐、对光敏感(畏光)、对声音敏感(畏音)或对气味敏感。体力活动会使疼痛加重。偏头痛可能与先兆有关，先兆可能是短暂的视觉障碍，表示头痛即将发生。
在一些方法中，可以施用剂型以缓解炎性疼痛，包括炎性肌肉骨骼疼痛、因损伤引起的疼痛、关节炎疼痛和复杂的局部疼痛综合症。在其他实施方式中，炎性疼痛可以是慢性的或急性的。
在一些实施方式中，可以施用剂型(例如含有曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或NSAID(例如美洛昔康)的剂型)以缓解关节炎疼痛或关节炎的其他体征和/或症状。关节炎是指可与疼痛有关的炎性关节疾病。关节炎的例子包括但不限于类风湿性关节炎，青少年类风湿性关节炎(少关节性和多关节性病程)，骨关节炎，糜烂性骨关节炎，血清阴性(非风湿性)，关节病，非关节风湿病，关节周围疾病，轴性脊柱关节炎，髋部短暂性骨关节炎，椎骨粉碎性骨折，与骨质疏松症相关的关节炎以及包括夏科氏足(Charcot’s foot)在内的神经性关节病，包括强直性脊柱炎的轴性脊柱关节炎和SAPHO综合征。在其他实施方式中，关节炎疼痛可以是慢性的或急性的。在一些实施方式中，可以施用剂型以缓解关节炎的体征和/或症状，包括但不限于骨关节炎。
在一些实施方式中，可以施用剂型(例如含有曲坦例(如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或NSAID(例如美洛昔康)的剂型)以缓解神经性疼痛，包括糖尿病性周围神经病，疱疹后神经痛，三叉神经痛，单神经根病，幻肢痛，坐骨神经痛，阴部神经痛和中枢痛。神经性疼痛的其他原因可包括但不限于癌症相关性疼痛，腰神经根受压，脊髓损伤，中风后疼痛，中枢性多发性硬化症疼痛，HIV相关性神经病以及放射疗法或化学疗法相关性神经病。神经性疼痛可以是慢性的或急性的。
对于某些方法，可以施用剂型(例如含有曲坦(如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或NSAID(如美洛昔康)的剂型)以缓解肌肉骨骼疼痛。肌肉骨骼疼痛的例子可包括但不限于：背痛，下背痛(例如腰骶痛)，颈部疼痛，感染，抽筋，肌腱炎，上髁炎(epidondylitis)，腕管综合症，关节痛，纤维肌痛，因损伤引起的疼痛，管道综合症(Tunnel syndromes)，与骨折相关的疼痛，扭伤，纤维发育不良，成骨不全症，佩吉特骨病(Paget’s disease of bone)，短暂性骨质疏松症和短暂性髋部骨质疏松症。在其他实施方式中，肌肉骨骼疼痛可以是慢性的或急性的。
对于某些方法，施用剂型(例如含有曲坦(如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或NSAID(如美洛昔康)的剂型)可持续至少约一小时，至少约两小时，至少约三小时，至少约四小时，至少约六小时，至少约八小时，约8至约24小时，或约24小时减轻疼痛。在其他实施方式中，剂型的施用可实现在以下时间时观察到疼痛减轻：施用剂型后，约10分钟，约30分钟，约1小时，约2小时，约3小时，约4小时，约5小时，约6小时，等于或小于约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50或60分钟，两小时或更短，三小时或更短，或这些范围限制的其他时间段。
用本文所述的任何剂型(例如，含有曲坦(如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或NSAID(如美洛昔康)的剂型)治疗疾病或病症的人可处于任何年龄。例如，该人的年龄可为约10-90岁，约20-80岁，约30-75岁，约40-70岁，约1-16岁，约80-95岁，约18岁或更大的年龄，约20岁或更大的年龄，约25岁或更大的年龄，约30岁或更大的年龄，约40岁或更大的年龄，约45岁或更大的年龄，约50岁或更大的年龄，约55岁或更大的年龄，约60岁或更大的年龄，约65岁或更大的年龄，或任何这些值之间或所限定的范围内的任何其他年龄。
在一些实施方式中，用剂型(例如含有曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)和/或NSAID(例如美洛昔康)的剂型)治疗疾病或病症的人患有疼痛或与疼痛相关的病症持续至少1天，至少1周，至少2周，至少1个月，至少6周，至少2个月，至少3个月，至少6个月，至少1年，至少5年，至少10年，至少15年，至少20年，至少30年，至少40年，至少50年，或任何这些值之间或所限定的范围内的任何持续时间。
剂型中与药物(包括美洛昔康或其他NSAID，利扎曲坦，夫罗曲坦，或其他曲坦)一起使用的环糊精可包括环糊精、环糊精衍生物和/或其盐。环糊精(也称为大环糊精(cycloamyloses))通常是形成桶状形状的环状多糖。环糊精有助于提高其他分子的生物利用度，因为环糊精在内部是疏水的，而在外部是亲水的，这有助于促进疏水性分子向亲水性介质的转运。天然存在的环糊精包括六个、七个和八个葡萄糖单元(分别为α、β和γ-环糊精)。然而，包含更多或更少的葡萄糖单元的合成环糊精是可行的。在水溶液中，环糊精可通过将药物并入环糊精环的中心/疏水部分而与药物形成复合物(即包合物)；尽管环糊精也已知以胶束型结构聚集在药物周围。环糊精的这种能力可允许其充当难溶性药物的载体，以提高药物的生物利用度。
药物(包括美洛昔康或其他NSAID，利扎曲坦，夫罗曲坦或其他曲坦)和环糊精的包合物相对于非复合药物而言，可具有更高的水溶性。环糊精可以是天然存在的环糊精(例如，α、β或γ-环糊精)或合成的环糊精。在一些实施方式中，可使用α-环糊精、其衍生物或盐。α-环糊精可包括但不限于(2,3,6-三-O-乙酰基)-α-环糊精、(2,3,6-三-O-甲基)-α-环糊精、(2,3,6-三-O-辛基)-α-环糊精、6-溴-6-脱氧-α-环糊精、6-碘-6-脱氧-α-环糊精、(6-O-叔丁基-二甲基甲硅烷基)-α-环糊精、丁基-α-环糊精、琥珀酰基-α-环糊精、(2-羟丙基)-α-环糊精或其组合。
在一些实施方式中，可使用β-环糊精、其衍生物或盐。β-环糊精可包括但不限于羟丙基-β-环糊精、6-单脱氧-6-单氨基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、6-O-α-D-葡糖基-β-环糊精、6-O-α-麦芽糖基-β-环糊精、6-叠氮基-6-脱氧-β-环糊精、(2,3-二-O-乙酰基-6-O-磺基)-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精(DMβCD)、三甲基-β-环糊精(TMβCD)、(2,3-二-O-甲基-6-O-磺基)-β-环糊精、(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精、(2,6-二-O-乙基)-β-环糊精、(2,3,6-三-O-甲基)-β-环糊精、(2,3,6-三-O-乙酰基)-β-环糊精、-(2,3,6-三-O-苯甲酰基)-β-环糊精、(2,3,6-三-O-乙基)-β-环糊精、6-碘-6-脱氧-β-环糊精、6-(二甲基-叔丁基甲硅烷基)-6-脱氧-β-环糊精、6-溴-6-脱氧-β-环糊精、单乙酰基-β-环糊精、二乙酰基-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、(3-O-乙酰基-2,6-二-O-甲基)-β-环糊精、(6-O-麦芽糖基)-β-环糊精、(6-O-磺基)-β-环糊精、(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2,3-二-O-乙酰基)-β-环糊精、琥珀酰基-(2-羟丙基)-β-环糊精、(2,6-二-O-)乙基-β-环糊精、(2-羧乙基)-β-环糊精(CMEβCD)、羟乙基-β-环糊精(HEβCD)，(2-羟丙基)-β-环糊精、(2-羟丙基)-β-环糊精(HPβCD)、(3-羟丙基)-β-环糊精(3HPβCD)、(2,3-羟丙基)-β-环糊精(DHPβCD)、丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、甲硅烷基((6-O-叔丁基二甲基)-2,3,-二-O-乙酰基)-β-环糊精、琥珀酰基-β-环糊精、(2-羟基异丁基)-β-环糊精、无规甲基化β-环糊精、支化的-β-环糊精或其组合。
在其他实施方式中，β-环糊精可以是磺基烷基醚环糊精、其衍生物或盐。磺基烷基醚环糊精衍生物的实例可包括但不限于磺丁基醚-β-环糊精(例如，SBEβCD，betadex，)。在一些实施方式中，SBEβCD中每个环糊精分子可具有约4-8、约5-8、约4-7、约6-7或约6.5个磺丁基醚基团。
在一些实施方式中，可使用γ-环糊精、其衍生物或盐。γ-环糊精可包括羧甲基-γ-环糊精、(2,3,6-三-O-乙酰基)-γ-环糊精、(2,3,6-三-O-甲基)-γ-环糊精、(2,6-二-O-戊基)-γ-环糊精，6-(二甲基叔丁基硅烷基)-6-脱氧-γ-环糊精、6-溴-6-脱氧-γ-环糊精、6-碘-6-脱氧-γ-环糊精、(6-O-叔丁基二甲基硅烷基)-γ-环糊精、琥珀酰基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、(2-羟丙基)-γ-环糊精、乙酰基-γ-环糊精、丁基-γ-环糊精、或其组合。
在一些实施方式中，剂型可包含碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等。碳酸氢盐可有助于提高美洛昔康或其他药物例如利扎曲坦的药代动力学或生物利用度。
在一些实施方式中，剂型中的药物例如美洛昔康或曲坦(例如利扎曲坦)的生物利用度的提高可通过以下方式来实现：施用包含药物的盐形式的剂型，生成药物与环糊精的包合物，和/或包含碳酸氢盐。这可以允许治疗疾病或疾患时要使用的药物的摩尔量与包含药物的其他剂型相比减少。
除非另有说明，否则本文通过结构、名称或任何其他方式对化合物如美洛昔康、NSAID、曲坦、利扎曲坦或环糊精的任何提及均包括药学上可接受的盐、替代的固体形式(如多晶型物、溶剂化物、水合物、对映异构体、互变异构体、氘改性形式)或任何其他化学物质，例如前体、前药或在如本文所述使用化合物的条件下可快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物质。
在一些实施方式中，与施用单独的美洛昔康相比，环糊精或碳酸氢盐的使用可使美洛昔康在受试者(人或动物)中的经口生物利用度提高(例如更高的Cmax和/或更高的AUC)至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至多约100％、至多约200％或任何这些值之间或所限定的范围内的任何量。
在一些实施方式中，与施用单独的曲坦相比，环糊精或碳酸氢盐的使用可使曲坦例如利扎曲坦或夫罗曲坦在受试者(人或动物)中的经口生物利用度提高(例如更高的Cmax和/或更高的AUC)至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至多约100％、至多约200％或任何这些值之间或所限定的范围内的任何量。
由于如上所述的改善的生物利用度，该剂型可包含或受试者可接受，以摩尔计，与以其他方式施用单独的药物例如曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)或NSAID(例如美洛昔康)相比更少的所述药物。例如，与以其他方式施用单独的美洛昔康相比，剂型可含有或哺乳动物可接受少至少约10摩尔％、少至少约20摩尔％、少至少约30摩尔％、少至少约40摩尔％，少至少约50摩尔％、少至少约60摩尔％、少至少约70摩尔％、少至少约80摩尔％、少至少约85摩尔％和/或少至多约90摩尔％、少95摩尔％、少98摩尔％、或任何这些值之间或所限定的范围内的任何量的美洛昔康。
在其他实施方式中，与单独施用NSAID、阿片样物质或其他止痛药相比，当与药物(例如曲坦(例如利扎曲坦)或NSAID(例如美洛昔康))，与环糊精和/或碳酸氢盐一起施用时，其他NSAID、阿片样物质或其他止痛药的使用可减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％、至多约100％或任何这些值之间或所限定的范围内的任何量。
在一些实施方式中，剂型可包含以下量的NSAID(例如塞来昔布、罗非昔布、鲁米昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布、CS-502、JTE-522、L-745,337、NS398、阿司匹林、对乙酰氨基酚(出于本公开的目的而被视为NSAID)、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普嗪、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸、氯诺昔康、吡罗昔康、屈恶昔康、替诺昔康、萘丁美酮、双氯芬酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、二氟尼柳、舒林酸、托美丁、非诺洛芬、舒洛芬、苯恶洛芬、醋氯芬酸、托芬那酸、羟保泰松、阿扎丙宗、苯基丁氮酮)：约1-1000mg，约1-500mg，约1-400mg，约1-300mg，约1-200mg，约1-100mg，约1-50mg，约1-10mg，约1-5mg，约2-6mg，约3-7mg，约4-8mg，约5-10mg，约7-12mg，约5-15mg，约10-20mg，约15-25mg，约20-30mg，约25-35mg，约30-40mg，约35-45mg，约40-50mg，约50-150mg，约50-100mg，约100-200mg，约150-250mg，约200-300mg，约250-350mg，约300-400mg，约350-450mg，约400-500mg，约100mg，约200mg，约325mg，或任何这些值之间或所限定的范围内的任何量。这些剂量可以是重复施用的安全剂量，例如每天1、2、3或4次，或以以下间隔重复：2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，15天，16天，17天，18天，19天，20天，21天，22天，23天，24天，25天，26天，27天，28天，29天，30天，31天，约1周，约4周，约6周，约1-2个月，约6周，约2-3个月，约3-4个月，约4-5个月，约5-6个月，约6-7个月，约7-8个月，约8-9个月，约9-10个月，约10-11个月，约11-12个月，约2年，等等。
在一些实施方式中，剂型可包含以下量的美洛昔康；约1-50mg；约1-10mg；约1-5mg；约10-40mg；约1-35mg；约2-6mg，约3-7mg，约4-8mg，约5-10mg，约7-12mg，约5-15mg，约10-20mg，约10-30mg，约18-22mg，约19-21mg，约15-25mg，约20-30mg，约25-35mg，约30-40mg，约35-45mg，约40-50mg，约1-25mg；约1-15mg；约5-20mg；约5mg；约7.5mg；约10mg；约15mg；约20mg；约30mg；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何量。对于任何量的本文所述的美洛昔康(或任何其他化合物)，盐形式的美洛昔康(或其他化合物)可以以上述的量存在，或者对于非盐形式的美洛昔康(或其他化合物)来说以这些量的摩尔当量存在。这些剂量可以是重复施用的安全剂量，例如每天1、2、3或4次，或以以下间隔重复：2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，15天，16天，17天，18天，19天，20天，21天，22天，23天，24天，25天，26天，27天，28天，29天，30天，31天，约1-2个月，约4周，约6周，约2-3个月，约3-4个月，约4-5个月，约5-6个月，约6-7个月，约7-8个月，约8-9个月，约9-10个月，约10-11个月，约11-12个月，约2年，等等。
对于某些剂型，药物(例如美洛昔康、夫罗曲坦或利扎曲坦)与取代的β-环糊精或可配制成固体剂型的其他环糊精形成复合物。这样的剂型可适合于经口施用。药物-环糊精包合物也可溶于水或其他溶剂中以形成肠胃外制剂。但是，药物和取代的β-环糊精或包合物的其他环糊精的物理混合物也可以经口或肠胃外剂型使用。
药物(如美洛昔康、夫罗曲坦或利扎曲坦)和环糊精的包合物的形成可有助于改善剂型的性质。对于一些包合物，药物和环糊精(例如，SBEβCD)的摩尔比可以为约0.5-2(0.5的摩尔比是0.5摩尔的药物与1摩尔的环糊精)，约0.5-0.7，约0.6-0.8，约0.7-0.9，约0.8-1，约0.9-1.1，约1-1.2，约1.1-1.3，约1.2-1.4，约1.3-1.5，约1.4-1.6，约1.5-1.7，约1.6-1.8，约1.7-1.9，约1.8-2，约1.9-2.1，约2-2.2，约0.8-1.2，约1，或任何这些值所限定的范围内的任何比率。
在一些实施方式中，通过以下方式形成包合物：(1)将药物例如美洛昔康或曲坦的均相溶液与环糊精的均相溶液混合以形成药物和环糊精的均相溶液，并(2)除去或蒸发药物和环糊精的均相溶液的溶剂以形成包含药物在环糊精中的包合物的复合物。在一些实施方式中，溶液可以是pH经调节的水溶液。可以使用缓冲剂调节pH。在一些实施方式中，可以通过冻干、喷雾干燥或任何其他合适的方式除去或蒸发溶剂。在一些实施方式中，可以通过真空干燥等除去溶剂。
对于某些剂型，环糊精(例如SBEβCD)可以与美洛昔康的重量比在约1-1000的范围内使用(例如，每1g美洛昔康1g环糊精的重量比为1)；约1-500，约1-5，约1-20；约1-10；约1-15；约2-4，约3-5，约4-6，约5-7，约6-8，约7-9，约8-10，约0.01-1；约0.05-1；约0.1-1；约0.2-1；约0.3-1，约0.4-1，约0.5-1，约0.6-1，约0.7-1，约0.8-1，或任何这些值之间或所限定的范围内的任何重量比。所使用的每种类型的环糊精与剂型中的美洛昔康的重量比可不同。
对于某些剂型，环糊精(例如，SBEβCD)可以与曲坦(例如利扎曲坦或夫罗曲坦)的重量比在约1-1000的范围内(例如，每1g利扎曲坦或夫罗曲坦10g环糊精的重量比为10)使用；约1-500；约1-100；约1-50；约1-20；约1-10；约1-15；约1-5，约2-4，约3-5，约4-6，约5-7，约6-8，约7-9，约8-10，约0.01-1；约0.05-1；约0.1-1；约0.2-1；约0.3-1；约0.4-1；约0.5-1；约0.6-1；约0.7-1；约0.8-1；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何重量比。所使用的每种类型的环糊精与剂型中的曲坦的重量比可不同。
对于某些剂型，环糊精(例如，SBEβCD)可以与利扎曲坦的重量比在约1-1000的范围内(例如，每1g利扎曲坦10g环糊精的重量比为10)使用；约1-500；约1-100；约1-50；约1-20；约1-10；约1-15；约2-4，约3-5，约4-6，约5-7，约6-8，约7-9，约8-10，约9-11，约10-12，约11-13，约12-14，约13-15，约14-16，约15-17，约16-18，约17-19，约18-20，约19-21，约0.001-1；约0.01-1；约0.05-1；约0.1-1；约0.2-1；约0.3-1，约0.4-1，约0.5-1，约0.6-1，约0.7-1，约0.8-1，或任何这些值之间或所限定的范围内的任何重量比。所使用的每种类型的环糊精与剂型中的利扎曲坦的重量比可不同。
在一些实施方式中；剂型可包含以下量的利扎曲坦：约1-50mg；约1-10mg；约20-30mg；约30-40mg；或约40-50mg；约10-40mg；约1-35mg；约1-25mg；约1-15mg；约1-10mg；约5-20mg；约1-50mg；约1-5mg；约2-6mg；约3-7mg；约4-8mg；约5-10mg；约6-11mg；约7-12mg；约8-13mg；约9-11mg；约9-14mg；约10-15mg；约11-16mg；约12-17mg；约13-18mg；约14-19mg；约15-20mg；约5-15mg；约10-20mg；约20-30mg；约30-40mg；约40-50mg；约0.5mg；约1mg；约1.5mg；约2mg；约2.5mg；约3mg；约3.5mg；约4mg；约4.5mg；约5mg；约6mg；约7mg；约7.5mg；约10mg；约15mg；约30mg；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何量。
对于任何量的本文描述的利扎曲坦，盐形式的利扎曲坦可以以上述的量存在，或者对于利扎曲坦游离碱来说以这些量的摩尔当量存在。例如，假设利扎曲坦游离碱的分子量为269.3g/mol，则10mg利扎曲坦为37.1mmol的利扎曲坦。因此，10mg利扎曲坦游离碱的摩尔当量是37.1mmol该盐形式的质量。例如，对于苯甲酸盐(mw＝391.2g/mol)，10mg游离碱(或37.1mmol)的摩尔当量为14.5mg。这些剂量可以是重复施用的安全剂量，例如每天1、2、3或4次，或以以下间隔重复：2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，15天，16天，17天，18天，19天，20天，21天，22天，23天，24天，25天，26天，27天，28天，29天，30天，31天，4周，4-6周，约1-2个月，约6周，约2-3个月，约3-4个月，约4-5个月，约5-6个月，约6-7个月，约7-8个月，约8-9个月，约9-10个月，约10-11个月，约11-12个月，等等。
其他曲坦可以有效缓解疼痛的任何剂量施用至患者。在一些实施方式中，剂型可以以在任何上述值所限定的范围内的任何量包含曲坦。
在一些实施方式中，剂型可包含以下量的夫罗曲坦或其他曲坦：约1-50mg；约1-10mg；约20-30mg；约30-40mg；或约40-50mg；约10-40mg；约1-35mg；约1-25mg；约1-15mg；约5-20mg；约1-5mg；约2-6mg；约3-7mg；约4-8mg；约5-10mg；约6-11mg；约7-12mg；约8-13mg；约9-11mg；约9-14mg；约10-15mg；约11-16mg；约12-17mg；约13-18mg；约14-19mg；约15-20mg；约5-15mg；约10-20mg；约0.5mg；约1mg；约1.5mg；约2mg；约2.5mg；约3mg；约3.5mg；约4mg；约4.5mg；约5mg；约6mg；约7mg；约7.5mg；约10mg；约15mg；约30mg；或任何这些值之间或所限制的范围内的任何量。这些剂量可以是重复施用的安全剂量，例如每天1、2、3或4次，或以以下间隔重复：2天，3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，15天，16天，17天，18天，19天，20天，21天，22天，23天，24天，25天，26天，27天，28天，29天，30天，31天，约4周，约4-6周，约1-2个月，约6周，约2-3个月，约3-4个月，约4-5个月，约5-6个月，约6-7个月，约7-8个月，约8-9个月，约9-10个月，约10-11个月，约11-12个月，约2年，等等。
对于某些剂型，环糊精(例如SBEβCD)可以以下述量存在：约1-200mg；约1-100mg；25-175mg；约50-150mg；约50-100mg；约50-200mg；约25-100mg；约75-150mg；约100-175mg；约20-80mg；约25-50mg；约60-100mg；约80-100mg；约100mg；约80-120mg；约100-120mg；约100-140mg；约120-160mg；约140-180mg；约150-200mg，约100-150mg；约30-90mg；约40-60mg；约40-80mg；约50-70mg，约55-65mg，约60-62mg，或任何这些值之间或所限制的范围内的任何量。
对于某些剂型，药物(如美洛昔康或其他NSAID，或利扎曲坦，夫罗曲坦或其他曲坦)和环糊精的包合物约为剂型总重量的1-10％、5-20％、5-15％、6-16％、7-17％、8-18％、9-19％、10-20％、15-30％、30-40％、40-50％、50-70％或70-90％，或任何这些值所限制的范围内的任何百分比。
某些剂型含有以下量的碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠)：约1-2000mg；约1-1000mg；约100-1000mg；约200-800mg；约1-500mg；约1-200mg；约1-100mg；约50-750mg；约500-1000mg；约100-500mg；约100-300mg；约500-1000mg；约300-700mg；约400-600mg；约50-250mg；约50-100mg；约250-750mg；约100-200mg；约200-300mg；约300-400mg；约400-500mg；约410-510mg；约420-520mg；约430-530mg；约440-540mg；约450-550mg；约460-560mg；约470-570mg；约480-580mg；约490-590mg；约500-600mg；约600-700mg；约700-800mg；约800-900mg；约900-1000mg；约150-650mg；约350-850mg；约400mg；约450mg；约500mg，约550mg；约600mg；或任何这些值之间或所限制的范围内的任何量。
碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)可以为剂型总重量的至少约10％，至少约15％，至少约20％，约20-40％，约30-50％，约40-60％，约50-70％，约60-80％或约70-90％，或任何这些值所限制的范围内的任何百分比。
在一些实施方式中，美洛昔康的日剂量或一天中施用的美洛昔康的量(一次施用，或通过多于一次分开的剂量，加起来等于日剂量)为约2-5mg，约2-6mg，约2-7mg，约2-8mg，约2-9mg，约2-10mg，约2-11mg，约2-12mg，约2-13mg，约2-14mg，约2-15mg，约2-16mg，约2-17mg，约2-18mg，约2-19mg，约2-20mg，约2-21mg，约2-22mg，约2-23mg，约2-24mg，约2-25mg，约2-26mg，约2-27mg，约2-28mg，约2-29mg，约2-30mg，约2-35mg，约2-40mg，约2-45mg，约2-50mg，约2-55mg，约2-60mg，约2-65mg，约2-70mg，约2-75mg，约3-8mg，约4-9mg，约5-10mg，约6-11mg，约7-12mg，约8-13mg，约9-14mg，约10-15mg，约11-16mg，约12-17mg，约13-18mg，约14-19mg，约15-20mg，约16-21mg，约17-22mg，约18-23mg，约19-24mg，约20-25mg，约21-26mg，约22-27mg，约23-28mg，约24-29mg，约25-30mg，约26-31mg，约27-32mg，约28-33mg，约29-34mg，约30-35mg，约31-36mg，约32-37mg，约33-38mg，约34-39mg，约35-40mg，约36-41mg，约37-42mg，约38-43mg，约39-44mg，约40-45mg，约41-46mg，约42-47mg，约43-48mg，约44-49mg，约45-50mg，约46-51mg，约47-52mg，约48-53mg，约49-54mg，约50-55mg，约51-56mg，约52-57mg，约53-58mg，约54-59mg，约55-60mg，约56-61mg，约57-62mg，约58-63mg，约59-64mg，约60-65mg，约61-66mg，约62-67mg，约63-68mg，约64-69mg，约65-70mg，约66-71mg，约67-72mg，约68-73mg，约69-74mg，约70-75mg，约5-10mg，约10-15mg，约15-20mg，约20-25mg，约25-30mg，约30-35mg，或任何这些值所限制的范围内的任何量。日剂量可以以单次剂量给予(每天一次给予)，或者可以在一天中以2、3、4或更多次分开的剂量给予。
在一些实施方式中，美洛昔康的周剂量或一周中施用的美洛昔康的量(一次施用，或通过多于一次分开的剂量，加起来等于周剂量)为约1-1000mg；约1-500mg；约10-250mg；约100-300mg；约10-100mg；约10-150mg；约10-300mg；约20-150mg；约20-60mg；约30-70mg；约40-60mg；约50-70mg；约70-90mg；约90-110mg；约80-450mg；约80-100mg；约90-110mg；约100-120mg；约110-130mg；约120-140mg；约130-150mg；约140-160mg；约150-170mg；约160-180mg；约170-190mg；约180-200mg；约190-210mg；约200-220mg；约210-230mg；约220-240mg；约230-250mg；约240-260mg；约250-270mg；约260-280mg；约270-290mg；约280-300mg；约290-310mg；约300-320mg；约310-330mg；约320-340mg；约330-350mg；约340-360mg；约350-370mg；约360-380mg；约370-390mg；约380-400mg；约390-410mg；约400-420mg；约410-430mg；约420-440mg；约430-450mg；约50mg；约55mg；约100-150mg；约30-100mg；或任何这些值之间或所限制的范围内的任何量。周剂量可以以单次剂量给予(每周一次给予)，或者可以在一周内以2、3、4、5、6或7次单独剂量给予。
在一些实施方式中，美洛昔康的月剂量(例如经口剂量)或一个月内施用的剂量为约5000mg或更少；约4000mg或更少；约3000mg或更少；约2000mg或更少；约1000mg或更少；约700mg或更少；约600mg或更少；约300-2400mg；约300-350mg；约310-360mg；约320-370mg；约330-380mg；约340-390mg；约350-400mg；约360-410mg；约370-420mg；约380-430mg；约390-440mg；约400-450mg；约410-460mg；约420-470mg；约430-480mg；约440-490mg；约450-500mg；约460-510mg；约470-520mg；约480–530mg；约490–540mg；约500–550mg；约510–560mg；约520–570mg；约530-580mg；约540-590mg；约550-600mg；约560-610mg；约570-620mg；约580-630mg；约590-640mg；约600-650mg；约610-660mg；约620-670mg；约630-680mg；约640-690mg；约650-700mg；约660-710mg；约670-720mg；约680-730mg；约690-740mg；约700-750mg；约710-760mg；约720-770mg；约730-780mg；约740-790mg；约750-800mg；约760-810mg；约770-820mg；约780-830mg；约790-840mg；约800-850mg；约810-860mg；约820-870mg；约830-880mg；约840-890mg；约850-900mg；约860-910mg；约870-920mg；约880-930mg；约890-940mg；约900-950mg；约910-960mg；约920-970mg；约930-980mg；约940-990mg；约950-1000mg；约960-1010mg；约970-1020mg；约980-1030mg；约990-1040mg；约1000-1050mg；约1010-1060mg；约1020-1070mg；约1030-1080mg；约1040-1090mg；约1050-1100mg；约1060-1110mg；约1070-1120mg；约1080-1130mg；约1090-1140mg；约1100-1150mg；约1110-1160mg；约1120-1170mg；约1130-1180mg；约1140-1190mg；约1150-1200mg；约1160-1210mg；约1170-1220mg；约1180-1230mg；约1190-1240mg；约1200-1250mg；约1210-1260mg；约1220-1270mg；约1230-1280mg；约1240-1290mg；约1250-1300mg；约1260-1310mg；约1270-1320mg；约1280-1330mg；约1290-1340mg；约1300-1350mg；约1310-1360mg；约1320-1370mg；约1330-1380mg；约1340-1390mg；约1350-1400mg；约1360-1410mg；约1370-1420mg；约1380-1430mg；约1390-1440mg；约1400-1450mg；约1410-1460mg；约1420-1470mg；约1430-1480mg；约1440-1490mg；约1450-1500mg；约1460-1510mg；约1470-1520mg；约1480-1530mg；约1490-1540mg；约1500-1550mg；约1510-1560mg；约1520-1570mg；约1530-1580mg；约1540-1590mg；约1550-1600mg；约1560-1610mg；约1570-1620mg；约1580-1630mg；约1590-1640mg；约1600-1650mg；约1610-1660mg；约1620-1670mg；约1630-1680mg；约1640-1690mg；约1650-1700mg；约1660-1710mg；约1670-1720mg；约1680-1730mg；约1690-1740mg；约1700-1750mg；约1710-1760mg；约1720-1770mg；约1730-1780mg；约1740-1790mg；约1750-1800mg；约1760-1810mg；约1770-1820mg；约1780-1830mg；约1790-1840mg；约1800-1850mg；约1810-1860mg；约1820-1870mg；约1830-1880mg；约1840-1890mg；约1850-1900mg；约1860-1910mg；约1870-1920mg；约1880-1930mg；约1890-1940mg；约1900-1950mg；约1910-1960mg；约1920-1970mg；约1930-1980mg；约1940-1990mg；约1950-2000mg；约1960-2010mg；约1970-2020mg；约1980-2030mg；约1990-2040mg；约2000-2050mg；约2010-2060mg；约2020-2070mg；约2030-2080mg；约2040-2090mg；约2050-2100mg；约2060-2110mg；约2070-2120mg；约2080-2130mg；约2090-2140mg；约2100-2150mg；约2110-2160mg；约2120-2170mg；约2130-2180mg；约2140-2190mg；约2150-2200mg；约2160-2210mg；约2170-2220mg；约2180-2230mg；约2190-2240mg；约2200-2250mg；约2210-2260mg；约2220-2270mg；约2230-2280mg；约2240-2290mg；约2250-2300mg；约2260-2310mg；约2270-2320mg；约2280-2330mg；约2290-2340mg；约2300-2350mg；约2310-2360mg；约2320-2370mg；约2330-2380mg；约2340-2390mg；约2350-2400mg；约1-4000mg；约1-1000mg；约10-1000mg；约50-1000mg；约10-600mg；约40-600mg；约50-600mg；约40-400mg；约50-200mg；约200-240mg；约240-280mg；约280-320mg；约320-360mg；约360-400mg；约400-450mg；约450-500mg；约500-600mg；约250-350mg；约100-600mg；约40-2000mg；约40-800mg；约100-900mg；约100-800mg；约40-1000mg；约50-1000mg；约100-1000mg；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何月剂量。月剂量可以以单次剂量给予，或者在一个月内以2次或更多次独立剂量施用。在一些实施方式中，月剂量以2或3次分开的剂量每两周一次地施用。在一些实施方式中，月剂量以4或5次分开的剂量每周施用。在一些实施方式中，月剂量以28至31次分开的剂量每天施用或以56至62次分开的剂量或更多剂量每天施用。在一些实施方式中，月剂量在一个月内以5至15次单独剂量施用。月剂量可以仅施用1个月，也可以重复施用2、3、4、5、6或更多个月。
在一些实施方式中，夫罗曲坦或其它曲坦的日剂量(例如经口剂量，肠胃外剂量等)为约0.5-1mg，约1-2mg，约2-3mg，约3-4mg，约2-5mg，约2-6mg，约2-7mg，约2-8mg，约2-9mg，约2-10mg，约2-11mg，约2-12mg，约2-13mg，约2-14mg，约2-15mg，约2-16mg，约2-17mg，约2-18mg，约2-19mg，约2-20mg，约2-21mg，约2-22mg，约2-23mg，约2-24mg，约2-25mg，约2-26mg，约2-27mg，约2-28mg，约2-29mg，约2-30mg，约2-35mg，约2-40mg，约5-10mg，约10-15mg，约15-20mg，约20-25mg，约25-30mg，约30-35mg，或者任何这些值所限制的范围内的任何量。
在一些实施方式中，利扎曲坦的日剂量为约0.5-100mg，约5-50mg，约1-10mg，约10-20mg，约20-30mg，约30-40mg，约40-50mg，约1-5mg，约1-6mg，约2-7mg，约3-8mg，约4-9mg，约5-10mg，约6-11mg，约7-12mg，约8-13mg，约9-14mg，约10-15mg，约11-16mg，约12-17mg，约13-18mg，约14-19mg，约15-20mg，约16-21mg，约17-22mg，约18-23mg，约19-24mg，约20-25mg，约21-26mg，约22-27mg，约23-28mg，约24-29mg，约25-30mg，约26-31mg，约27-32mg，约28-33mg，约29-34mg，约30-35mg，约31-36mg，约32-37mg，约33-38mg，约34-39mg，约35-40mg，约36-41mg，约37-42mg，约38-43mg，约39-44mg，约40-45mg，约41-46mg，约42-47mg，约43-48mg，约44-49mg，约45-50mg，约46-51mg，约47-52mg，48-53mg，约49-54mg，约50-55mg，或者任何这些值所限制的范围内的任何量。日剂量可以以单次剂量给予(每天一次给予)，或者可以在一天中以2、3、4或更多次分开的剂量给予。
在一些实施方式中，夫罗曲坦或其它曲坦的周剂量(例如，经口剂量)为约1-1000mg；约1-500mg；约10-250mg；约100-300mg；约10-100mg；约10-150mg；约10-300mg；约20-150mg；约20-60mg；约30-70mg；约40-60mg；约50-70mg；约70-90mg；约90-110mg；约50mg；约55mg；约100-150mg；约30-100mg；约1-20mg；约1-10mg；约2-10mg；约2-5mg；约5-10mg；约2.5mg；约5mg；约7.5mg；或任何这些值之间或所限制的范围内的任何量。周剂量可以以单次剂量给予(每周一次给予)，或者可以在一周内以2、3、4、5、6或7次单独剂量给予。
在一些实施方式中，利扎曲坦的周剂量为约1-1000mg；约10-400mg，约50-250mg，约1-500mg；约10-250mg；约100-300mg；约10-100mg；约10-150mg；约10-300mg；约20-150mg；约20-60mg；约30-70mg；约40-60mg；约50-70mg；约70-90mg；约90-110mg；约50mg；约55mg；约100-150mg；约30-100mg；约1-20mg；约1-10mg；约2-10mg；约2-5mg；约5-10mg；约1-50mg；约10-60mg；约20-70mg；约30-80mg；约40-90mg；约50-100mg；约60-110mg；约70-120mg；约80-130mg；约90-140mg；约100-150mg；约110-160mg；约120-170mg；约130-180mg；约140-190mg；约150-200mg；约160-210mg；约170-220mg；约180-230mg；约190-240mg；约200-250mg；约210-260mg；约220-270mg；约230-280mg；约240-290mg；约250-300mg；约260-310mg；约270-320mg；约280-330mg；约290-340mg；约300-350mg；约310-360mg；约320-370mg；约330-380mg；约340-390mg；约350-400mg；或任何这些值之间或所限制的范围内的任何量。周剂量可以以单次剂量给予(每周一次给予)，或者可以在一周内以2、3、4、5、6或7次单独剂量给予。
在一些实施方式中，夫伐曲坦或其他曲坦的月剂量(例如经口剂量)或在一个月内施用的剂量为约5000mg或更少；约4000mg或更少；约3000mg或更少；约2000mg或更少；约1000mg或更少；约700mg或更少；约600mg或更少；约1-4000mg；约1-1000mg；约10-1000mg；约50-1000mg；约10-600mg；约40-600mg；约50-600mg；约40-400mg；约50-200mg；约200-240mg；约240-280mg；约280-320mg；约320-360mg；约360-400mg；约400-450mg；约450-500mg；约500-600mg；约250-350mg；约100-600mg；约40-2000mg；约40-800mg；约100-900mg；约100-800mg；约40-1000mg；约50-1000mg；约100-1000mg；约10-80mg；约10-40mg；约20-30mg；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何月剂量。月剂量可以以单次剂量给予，或者在一个月内以2次或更多次单独剂量施用。在一些实施方式中，月剂量以2或3次分开的剂量每两周一次地施用。在一些实施方式中，月剂量以4或5次分开的剂量每周施用。在一些实施方式中，月剂量以28至31次分开的剂量每天施用或以56至62次分开的剂量或更多剂量每天施用。在一些实施方式中，月剂量在一个月内以5至15次单独剂量施用。月剂量可以仅施用1个月，也可以重复施用2、3、4、5、6或更多个月。
在一些实施方式中，利扎曲坦的月剂量或一个月内施用的总剂量为约5000mg或更少；约4000mg或更少；约3000mg或更少；约2000mg或更少；约1000mg或更少；约700mg或更少；约600mg或更少；约1-4000mg；约1-1000mg；约10-1000mg；约50-1000mg；约10-600mg；约40-600mg；约50-600mg；约150-2400mg，约150-200mg；约160-210mg；约170-220mg；约180-230mg；约190-240mg；约200-250mg；约210-260mg；约220-270mg；约230-280mg；约240-290mg；约250-300mg；约260-310mg；约270-320mg；约280-330mg；约290-340mg；约300-350mg；约310-360mg；约320-370mg；约330-380mg；约340-390mg；约350-400mg；约360-410mg；约370-420mg；约380-430mg；约390-440mg；约400-450mg；约410-460mg；约420-470mg；约430-480mg；约440-490mg；约450-500mg；约460-510mg；约470-520mg；约480–530mg；约490–540mg；约500–550mg；约510–560mg；约520–570mg；约530-580mg；约540-590mg；约550-600mg；约560-610mg；约570-620mg；约580-630mg；约590-640mg；约600-650mg；约610-660mg；约620-670mg；约630-680mg；约640-690mg；约650-700mg；约660-710mg；约670-720mg；约680-730mg；约690-740mg；约700-750mg；约710-760mg；约720-770mg；约730-780mg；约740-790mg；约750-800mg；约760-810mg；约770-820mg；约780-830mg；约790-840mg；约800-850mg；约810-860mg；约820-870mg；约830-880mg；约840-890mg；约850-900mg；约860-910mg；约870-920mg；约880-930mg；约890-940mg；约900-950mg；约910-960mg；约920-970mg；约930-980mg；约940-990mg；约950-1000mg；约960-1010mg；约970-1020mg；约980-1030mg；约990-1040mg；约1000-1050mg；约1010-1060mg；约1020-1070mg；约1030-1080mg；约1040-1090mg；约1050-1100mg；约1060-1110mg；约1070-1120mg；约1080-1130mg；约1090-1140mg；约1100-1150mg；约1110-1160mg；约1120-1170mg；约1130-1180mg；约1140-1190mg；约1150-1200mg；约1160-1210mg；约1170-1220mg；约1180-1230mg；约1190-1240mg；约1200-1250mg；约1210-1260mg；约1220-1270mg；约1230-1280mg；约1240-1290mg；约1250-1300mg；约1260-1310mg；约1270-1320mg；约1280-1330mg；约1290-1340mg；约1300-1350mg；约1310-1360mg；约1320-1370mg；约1330-1380mg；约1340-1390mg；约1350-1400mg；约1360-1410mg；约1370-1420mg；约1380-1430mg；约1390-1440mg；约1400-1450mg；约1410-1460mg；约1420-1470mg；约1430-1480mg；约1440-1490mg；约1450-1500mg；约1460-1510mg；约1470-1520mg；约1480-1530mg；约1490-1540mg；约1500-1550mg；约1510-1560mg；约1520-1570mg；约1530-1580mg；约1540-1590mg；约1550-1600mg；约1560-1610mg；约1570-1620mg；约1580-1630mg；约1590-1640mg；约1600-1650mg；约1610-1660mg；约1620-1670mg；约1630-1680mg；约1640-1690mg；约1650-1700mg；约1660-1710mg；约1670-1720mg；约1680-1730mg；约1690-1740mg；约1700-1750mg；约1710-1760mg；约1720-1770mg；约1730-1780mg；约1740-1790mg；约1750-1800mg；约1760-1810mg；约1770-1820mg；约1780-1830mg；约1790-1840mg；约1800-1850mg；约1810-1860mg；约1820-1870mg；约1830-1880mg；约1840-1890mg；约1850-1900mg；约1860-1910mg；约1870-1920mg；约1880-1930mg；约1890-1940mg；约1900-1950mg；约1910-1960mg；约1920-1970mg；约1930-1980mg；约1940-1990mg；约1950-2000mg；约1960-2010mg；约1970-2020mg；约1980-2030mg；约1990-2040mg；约2000-2050mg；约2010-2060mg；约2020-2070mg；约2030-2080mg；约2040-2090mg；约2050-2100mg；约2060-2110mg；约2070-2120mg；约2080-2130mg；约2090-2140mg；约2100-2150mg；约2110-2160mg；约2120-2170mg；约2130-2180mg；约2140-2190mg；约2150-2200mg；约2160-2210mg；约2170-2220mg；约2180-2230mg；约2190-2240mg；约2200-2250mg；约2210-2260mg；约2220-2270mg；约2230-2280mg；约2240-2290mg；约2250-2300mg；约2260-2310mg；约2270-2320mg；约2280-2330mg；约2290-2340mg；约2300-2350mg；约2310-2360mg；约2320-2370mg；约2330-2380mg；约2340-2390mg；约2350-2400mg；约40-400mg；约50-200mg；约200-240mg；约240-280mg；约280-320mg；约320-360mg；约360-400mg；约400-450mg；约450-500mg；约500-600mg；约250-350mg；约100-600mg；约40-2000mg；约40-800mg；约100-900mg；约100-800mg；约40-1000mg；约50-1000mg；约100-1000mg；约10-80mg；约10-40mg；约20-30mg；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何月剂量。月剂量可以以单次剂量给予，或者在一个月内以2次或更多次单独剂量施用。在一些实施方式中，月剂量以2或3次分开的剂量每两周一次地施用。在一些实施方式中，月剂量以4或5次分开的剂量每周施用。在一些实施方式中，月剂量以28至31次分开的剂量每天施用或以56至62次分开的剂量或更多剂量每天施用。在一些实施方式中，月剂量在一个月内以5至15次单独剂量施用。月剂量可以仅施用1个月，也可以重复施用2、3、4、5、6或更多个月。
在其他实施方式中，剂型可以每周一次施用持续约一、二、三、四或更多个连续周，每隔一周或每两周一次地施用，或每三周一次地施用。可以每周一次、每月两次、每月三次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次或在医疗专业人员的指导下重复此方案。
在某些实施方式中，施用药物组合物导致例如在禁食的人类受试者中药代动力学的改善，例如所述剂型中药物(诸如美洛昔康或其他NSAID，利扎曲坦，夫罗曲坦，或其他曲坦)的生物利用度与含有所述药物但不含环糊精、酸抑制剂和缓冲剂(例如碳酸氢盐)的剂型相比的提高(例如，Tmax的降低，Cmax的增加，AUC的增加等)。在一些实施方式中，药物的生物利用度随着重复给药而提高。例如，例如在禁食的人类受试者中，所述剂型中药物(例如美洛昔康或其他NSAID，利扎曲坦，夫罗曲坦或其他曲坦)的生物利用度在以下时间段后可提高：重复给药约1-10天；重复给药约2-6天；重复给药约3-5天；重复给药约4-6天；重复给药约5-8天；重复给药约5天；重复给药约6天；重复给药约7天；重复给药约8天；重复给药约10天；重复给药约15天；或任何这些值之间或所限定的任何范围内的时间段；这是与不含环糊精、酸抑制剂和缓冲剂(如碳酸氢盐)的剂型中药物的生物利用度相比。向人类受试者或患者施用本文所述的任何剂型的药物可改善或实现期望的药物经口药代动力学性质。
对Tmax、Cmax、AUC或任何其他药代动力学参数的任何引用应被理解为包括人类(例如人类患者或人类受试者)中的平均值、平均数或中值。
向人类施用某些剂型可导致美洛昔康的血浆浓度曲线下面积(AUC)的期望范围。例如，含美洛昔康的剂型可导致美洛昔康的AUC(例如人体内美洛昔康的中值、平均数或平均AUC)为约1-150μg·hr/mL；约10-30μg·hr/mL；约20-40μg·hr/mL；约30-50μg·hr/mL；约40-60μg·hr/mL；约50-70μg·hr/mL；约60-80μg·hr/mL；约70-90μg·hr/mL；约80-100μg·hr/mL；约10-100μg·hr/mL；约50-150μg·hr/mL；约25-125μg·hr/mL；约75-150μg·hr/mL；约20-50μg·hr/mL；约40-70μg·hr/mL；约60-90μg·hr/mL；约80-110μg·hr/mL；约100-130μg·hr/mL；约120-150μg·hr/mL；约100-150μg·hr/mL；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何AUC。
向人类施用某些剂型可导致夫罗曲坦的血浆浓度曲线下面积(AUC)的期望范围。例如，含夫罗曲坦或其他曲坦的剂型可导致氟伐曲坦的AUC(例如人体内夫罗曲坦的中值、平均数或平均AUC)，或其他曲坦的AUC，为约1-150μg·hr/mL；约10-30μg·hr/mL；约20-40μg·hr/mL；约30-50μg·hr/mL；约40-60μg·hr/mL；约50-70μg·hr/mL；约60-80μg·hr/mL；约70-90μg·hr/mL；约80-100μg·hr/mL；约10-100μg·hr/mL；约50-150μg·hr/mL；约25-125μg·hr/mL；约75-150μg·hr/mL；约20-50μg·hr/mL；约40-70μg·hr/mL；约60-90μg·hr/mL；约80-110μg·hr/mL；约100-130μg·hr/mL；约120-150μg·hr/mL；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何AUC。
除非另有说明，否则AUC是指计算至最后一次测量的浓度的AUC(AUC0-t)，在24小时期间计算的AUC(AUC0-24)，或外推至无穷大的(AUC0-inf)。
对于某些急性疼痛病症，例如偏头痛和其他类型的头痛，经口施用后短时间内的AUC(例如经6小时测得的AUC(或AUC0-6))可能特别令人感兴趣，例如对于快速缓解疼痛。例如，某些剂型可能会导致美洛昔康的AUC0-6(例如人体内美洛昔康的中值、平均数或平均AUC0-6)为至少约6μg·hr/mL(或6,000ng·hr/mL)；至少约7μg·hr/mL(或7,000ng·hr/mL)；至少约8μg·hr/mL(或8,000ng·hr/mL)；至少约9μg·hr/mL(或9,000ng·hr/mL)；约6-10μg·hr/mL；约7-11μg·hr/mL；约8-12μg·hr/mL；约9-13μg·hr/mL；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何AUC0-6。
在一些实施方式中，所述剂型可导致美洛昔康的Cmax(例如人体内美洛昔康的中值、平均数或平均Cmax)为约10-2500ng/mL；约100-2250ng/mL；约500-2000ng/mL；约1000-2500ng/mL；约1000-2000ng/mL；约100-900ng/mL；约750-1500ng/mL；约1250-2000ng/mL；约1500-2300ng/mL；约800-1200ng/mL；约1900-2400ng/mL；约50-500ng/mL；约400-950ng/mL；约900-1500ng/mL；约1100-2200ng/mL；约1300-1600ng/mL；约1200-1500ng/mL；约1400-2100ng/mL；约1500-1900ng/mL；约1600-2100ng/mL；约1700-2000ng/mL；约1900-2500ng/mL；约1500-1700ng/mL；约1600-1800ng/mL；约1700-1900ng/mL；约1800-2000ng/mL；约1900-2100ng/mL；约2000-2200ng/mL；约2100-2300ng/mL；约2200-2400ng/mL；约2300-2500ng/mL；约2500-3000ng/mL；至少约1400ng/mL；至少约1500ng/mL；至少约1600ng/mL；至少约1700ng/mL；至少约1800ng/mL；至少约1900ng/mL；至少约2000ng/mL；至少约2100ng/mL；至少约2200ng/mL；至少约2300ng/mL；至少约2400ng/mL；至少约2500ng/mL；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何Cmax。
在一些实施方式中，所述剂型可导致夫罗曲坦的Cmax(例如人体内夫罗曲坦的中值、平均数或平均Cmax)为约10-2500ng/mL；约100-2250ng/mL；约500-2000ng/mL；约1000-2500ng/mL；约1000-2000ng/mL；约100-900ng/mL；约750-1500ng/mL；约1250-2000ng/mL；约1500-2300ng/mL；约800-1200ng/mL；约1900-2400ng/mL；约50-500ng/mL；约400-950ng/mL；约900-1500ng/mL；约1100-2200ng/mL；约1300-1600ng/mL；约1200-1500ng/mL；约1400-2100ng/mL；约1500-1900ng/mL；约1600-2100ng/mL；约1700-2000ng/mL；约1900-2500ng/mL；约150-1700ng/mL；约1600-1800ng/mL；约1700-1900ng/mL；约1800-2000ng/mL；约1900-2100ng/mL；约2000-2200ng/mL；约2100-2300ng/mL；约2200-2400ng/mL；约2300-2500ng/mL；约2500-3000ng/mL；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何Cmax。
例如，本文描述的方法可降低美洛昔康的Tmax，例如人体内美洛昔康的中值、平均数或平均Tmax。在一些实施方式中，该方法可包括治疗患者以在施用上述剂型后的以下时间段实现患者中美洛昔康的Tmax：约10分钟内；约20分钟内；约30分钟内；约40分钟内；约50分钟内；约60分钟内；约70分钟内；约80分钟内；约90分钟内；约100分钟内；约110分钟内；约120分钟内；约180分钟内；约10-30分钟；约20-40分钟，约30-50分钟，约40-60分钟；约50-70分钟；约60-90分钟；约70-100分钟；约80-110分钟；约90-120分钟；约1-10小时；约2-9小时；约3-7小时；约4-6小时；约1-5小时；约2-7小时；约3-8小时；约4-9小时；约1-4小时；约2-5小时；约3-6小时；约4-7小时；约5-8小时；约6-9小时；约7-10小时；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何Tmax。
在一些实施方式中，经口剂型可具有这样的美洛昔康的Tmax，例如人体内美洛昔康的中值、平均数或平均Tmax，其短于通过肌内注射施用美洛昔康所实现的Tmax。在一些实施方式中，与通过肌内注射所观察到的相比，经口剂型可具有更短的美洛昔康的Tmax，或可以更快的速率提高美洛昔康的血浆水平，因数为至少约1.5、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约12、约15、约20，或因数为约1.1-2、约1.5-3、约2-4、约3-5、约4-6、约1.5-1000、约2-100、约3-100、约4-100、约5-100、约6-100、约7-100、约8-100、约9-100、约10-100、约12-100、约15-100、约20-100，或任何这些值所限制的范围内的因数。
在一些实施方式中，经口剂型可具有少于约5分钟；少于约10分钟；少于约15分钟；少于约20分钟；少于约25分钟；少于约30分钟；少于约35分钟；少于约40分钟；少于约45分钟；少于约50分钟；少于约55分钟；少于约60分钟；少于约90分钟；约5-15分钟；约10-20分钟，约15-25分钟，约20-30分钟；约25-35分钟；约30-45分钟；约35-50分钟；约40-55分钟；约45-60分钟；约0.5-5小时；或任何这些值所限制的范围内的任何时间的达到美洛昔康的最大血浆浓度的一半的时间，例如人体内达到最大血浆浓度的一半的中值、平均数或平均时间；
例如，本文描述的方法可降低夫罗曲坦的Tmax，例如人体内夫罗曲坦的中值、平均数或平均Tmax。在一些实施方式中，该方法可包括治疗患者以在施用后的以下时间段内实现患者中夫罗曲坦的Tmax：约10分钟；约20分钟；约30分钟；约40分钟；约50分钟；约60分钟；约70分钟；约80分钟；约90分钟；约100分钟；约110分钟；约120分钟；约180分钟；约10-30分钟；约20-40分钟；约30-50分钟；约40-60分钟；约50-70分钟；约60-80分钟；约70-90分钟；约0.1-1小时；约0.1-0.5小时；约0.5-1小时；约1-10小时；约2-9小时；约3-7小时；约4-6小时；约1-5小时；约2-7小时；约3-8小时；约4-9小时；约1-4小时；约2-5小时；约3-6小时；约4-7小时；约5-8小时；约6-9小时；约7-10小时；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何Tmax。
在一些实施方式中，包含美洛昔康的剂型可导致如下的12小时时美洛昔康的血浆浓度(例如人体内美洛昔康的中值、平均数或平均血浆浓度)：约0.01-0.5μg/mL；约0.5-0.7μg/mL；约0.6-0.8μg/mL；约0.7-0.9μg/mL；约0.8-1μg/mL；约0.01-1μg/mL；约0.9-1.1μg/mL；约1-1.2μg/mL；约1.1-1.3μg/mL；约1.2-1.4μg/mL；约1.3-1.5μg/mL；约1-1.5μg/mL；约1.4-1.6μg/mL；约1.5-1.7μg/mL；约1.6-1.8μg/mL；约1.7-1.9μg/mL；约1.8-2μg/mL；约1.5-2μg/mL；约1.9-2.1μg/mL；约2-2.2μg/mL；约2.1-2.3μg/mL；约2.2-2.4μg/mL；约2.3-2.5μg/mL；约2-2.5μg/mL；约2.4-2.6μg/mL；约2.5-2.7μg/mL；约2.6-2.8μg/mL；约2.7-2.9μg/mL；约2.8-3μg/mL；约2.5-3μg/mL；约2.9-3.1μg/mL；约3-3.2μg/mL；约3.1-3.3μg/mL；约3.2-3.4μg/mL；约3.3-3.5μg/mL；约3-3.5μg/mL；约3.4-3.6μg/mL；约3.5-3.7μg/mL；约3.6-3.8μg/mL；约3.7-3.9μg/mL；约3.8-4μg/mL；约3.5-4μg/mL；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何12小时时美洛昔康的血浆浓度。
在一些实施方式中，以导致下述美洛昔康平均血浆水平(例如，Cave或平均血浆水平)的剂量施用美洛昔康：约0.01-0.5μg/mL；约0.5-0.7μg/mL；约0.6-0.8μg/mL；约0.7-0.9μg/mL；约0.8-1μg/mL；约0.01-1μg/mL；约0.9-1.1μg/mL；约1-1.2μg/mL；约1.1-1.3μg/mL；约1.2-1.4μg/mL；约1.3-1.5μg/mL；约1.4-1.6μg/mL；约1.5-1.7μg/mL；约1.6-1.8μg/mL；约1.7-1.9μg/mL；约1.8-2μg/mL；约1-2μg/mL；约0.01-3μg/mL；约1.9-2.1μg/mL；约2-2.2μg/mL；约2.1-2.3μg/mL；约2.2-2.4μg/mL；约2.3-2.5μg/mL；约2.4-2.6μg/mL；约2.5-2.7μg/mL；约2.6-2.8μg/mL；约2.7-2.9μg/mL；约2.8-3μg/mL；约2-3μg/mL；约2.9-3.1μg/mL；约3-3.2μg/mL；约3.1-3.3μg/mL；约3.2-3.4μg/mL；约3.3-3.5μg/mL；约3.4-3.6μg/mL；约3.5-3.7μg/mL；约3.6-3.8μg/mL；约3.7-3.9μg/mL；约3.8-4μg/mL；约3-4μg/mL；约2-4μg/mL；约0.01-4μg/mL；约0.1-20μg/mL；约0.5-15μg/mL；约0.5-10μg/mL；约5-15μg/mL；约10-20μg/mL；约7.5-15μg/mL；约2-10μg/mL；约1-8μg/mL；约1-6μg/mL；约1-2μg/mL；约0.5-3.5μg/mL；约0.5-7μg/mL；约12-20μg/mL；约8-12μg/mL；约1-4μg/mL；约4-7μg/mL；约7-11μg/mL；约11-15μg/mL；约15-19μg/mL；约16-20μg/mL；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何美洛昔康平均血浆水平。
在一些实施方式中，包含夫罗曲坦的剂型可导致如下的12小时时夫罗曲坦的血浆浓度：约0.01-0.5μg/mL；约0.5-0.7μg/mL；约0.6-0.8μg/mL；约0.7-0.9μg/mL；约0.8-1μg/mL；约0.9-1.1μg/mL；约1-1.2μg/mL；约1.1-1.3μg/mL；约1.2-1.4μg/mL；约1.3-1.5μg/mL；约1.4-1.6μg/mL；约1.5-1.7μg/mL；约1.6-1.8μg/mL；约1.7-1.9μg/mL；约1.8-2μg/mL；约1.9-2.1μg/mL；约2-2.2μg/mL；约2.1-2.3μg/mL；约2.2-2.4μg/mL；约2.3-2.5μg/mL；约2.4-2.6μg/mL；约2.5-2.7μg/mL；约2.6-2.8μg/mL；约2.7-2.9μg/mL；约2.8-3μg/mL；约2.9-3.1μg/mL；约3-3.2μg/mL；约3.1-3.3μg/mL；约3.2-3.4μg/mL；约3.3-3.5μg/mL；约3.4-3.6μg/mL；约3.5-3.7μg/mL；约3.6-3.8μg/mL；约3.7-3.9μg/mL；约3.8-4μg/mL；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何12小时时夫罗曲坦的血浆浓度。
在一些实施方式中，以导致下述平均夫罗曲坦血浆水平(例如，Cave或平均血浆水平)的剂量施用夫罗曲坦：约0.01-0.5μg/mL；约0.5-0.7μg/mL；约0.6-0.8μg/mL；约0.7-0.9μg/mL；约0.8-1μg/mL；约0.9-1.1μg/mL；约1-1.2μg/mL；约1.1-1.3μg/mL；约1.2-1.4μg/mL；约1.3-1.5μg/mL；约1.4-1.6μg/mL；约1.5-1.7μg/mL；约1.6-1.8μg/mL；约1.7-1.9μg/mL；约1.8-2μg/mL；约1.9-2.1μg/mL；约2-2.2μg/mL；约2.1-2.3μg/mL；约2.2-2.4μg/mL；约2.3-2.5μg/mL；约2.4-2.6μg/mL；约2.5-2.7μg/mL；约2.6-2.8μg/mL；约2.7-2.9μg/mL；约2.8-3μg/mL；约2.9-3.1μg/mL；约3-3.2μg/mL；约3.1-3.3μg/mL；约3.2-3.4μg/mL；约3.3-3.5μg/mL；约3.4-3.6μg/mL；约3.5-3.7μg/mL；约3.6-3.8μg/mL；约3.7-3.9μg/mL；约3.8-4μg/mL；约0.1-20μg/mL；约0.5-15μg/mL；约0.5-10μg/mL；约5-15μg/mL；约10-20μg/mL；约7.5-15μg/mL；约2-10μg/mL；约1-8μg/mL；约1-6μg/mL；约1-2μg/mL；约0.5-3.5μg/mL；约0.5-7μg/mL；约12-20μg/mL；约8-12μg/mL；约1-4μg/mL；约4-7μg/mL；约7-11μg/mL；约11-15μg/mL；约15-19μg/mL；约16-20μg/mL；或任何这些值之间或所限定的范围内的任何量的夫罗曲坦平均血浆水平。
在一些实施方式中，剂型可被配制为用于经口施用，例如与惰性稀释剂或与可食用载体一起配制，或者可将其封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，压制成片剂，或直接与饮食的食物掺合。对于经口治疗性施用，可将活性化合物与赋形剂掺合并以下述形式使用：可摄取片剂，口含片剂，包衣片剂，锭剂，胶囊剂，酏剂，分散剂，混悬剂，溶液剂，糖浆剂，口腔膜剂(wafers)，贴剂等。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可包含以下一种或多种：粘合剂，例如黄蓍胶，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉，马铃薯淀粉，海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖，乳糖或糖精；或调味剂，如薄荷，冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊剂时，除上述类型的材料外，它还可包含液体载体。各种其他材料可作为包衣存在，例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或两者包衣。糖浆剂或酏剂可包含活性化合物，蔗糖(作为甜味剂)，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(作为防腐剂)，染料和调味剂(例如樱桃或柑橘调味剂)。期望剂型或药物组合物中的材料是药学上纯的并且在所用的量上是基本无毒的。
除美洛昔康、环糊精、曲坦和碳酸氢盐外，某些剂型可还包含赋形剂，例如微晶纤维素(例如约1-20％)，淀粉(例如约1-10％)，气相二氧化硅(例如0.1-10％)，聚乙烯吡咯烷酮(例如约1-10％)和/或硬脂酸镁(例如约0.1-10％)。
一些组合物或剂型可以是液体，或可包含分散在液体中的固相。
所述剂型可进一步包含另外的治疗活性剂，例如酸抑制剂或止痛剂。
在一些实施方式中，当施用一个或多个单位剂型时，所述剂型可进一步包含酸抑制剂，所述酸抑制剂以有效地将患者的胃pH升高至至少2、升高至至少2.5、升高至至少3、升高至至少3.5、升高至至少4、更多地升高至至少5的量存在。术语“酸抑制剂”是指抑制胃酸分泌并增加胃pH的试剂。可以使用的特定的H2阻滞剂，也称为H2拮抗剂或组胺H2阻滞剂或拮抗剂，包括但不限于西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、依布替丁(ebrotidine)、帕布丁(pabutidine)、拉夫替丁(lafutidine)、洛西替丁(loxtidine)、法莫替丁(famotidine)或其组合。
可以有效用作酸抑制剂的其他剂是质子泵抑制剂，例如奥美拉唑(omeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、右兰索拉唑(dexlansoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、帕瑞拉唑(pariprazole)、莱米诺拉唑(leminoprazole)和替那托拉唑(tenatoprazole)。在一些实施方式中，酸抑制剂例如埃索美拉唑的日剂量为约1-200mg，约1-100mg，约50-100mg，约1-50mg，约40-80mg，约5-50mg，约20-40mg，约10-50mg，约10-20mg，约20-40mg，约15-50mg，约30-60mg，约10mg，约20mg，约30mg，约40mg或任何这些值之间或所限定的范围内的任何其他量。
特定质子泵抑制剂的实例包括：埃索美拉唑，其在单位剂型中的存在量为5mg至50mg；奥美拉唑，其在单位剂型中的存在量为5mg至50mg；兰索拉唑，其在单位剂型中的存在量为5mg至150mg(优选5mg至30mg)；和泮托拉唑，其在单位剂型中的存在量为10mg至200mg。在一些实施方式中，质子泵抑制剂(例如埃索美拉唑)在剂型中的存在量为约10-30mg，约20-40mg，约30-50mg，约40-60mg，约50-70mg，约60-80mg，约70-90mg或约80-100mg。最近，已经开发了一类更新的酸抑制剂，其在酸泵处与钾竞争。这类化合物被称为“可逆质子泵抑制剂”或“酸泵拮抗剂”，也可以使用。实例包括AZD-0865，AR-H047108，CS-526，彪马普拉唑(pumaprazole)，瑞伐拉赞(revaprazan)和索雷普兰(soraprazan)(参见WO9605177和WO9605199)。该组中的其他化合物是H-335/25(AstraZeneca，Dialog file 128，登录号020806)。Sch-28080(Schering Plough，Dialog file 128，登录号009663)；Sch-32651(Schering Plough，Dialog file 128，登录号006883)和SK&F-96067(CAS注册号115607-61-9)。
另外的治疗活性剂可包括镇痛药，例如第二非甾体抗炎药、阿片样物质、类固醇、曲坦等。在一些实施方式中，剂型或治疗还进一步包括以有效减轻或消除疼痛或炎症的量施用第二非甾体抗炎药。应当理解，出于本公开的目的，对酸抑制剂、NSAID或止痛剂的提及包括这些化合物的所有常见形式，尤其是其药学上可接受的盐。在当前实施方式中，由于在酸抑制剂存在下和/或在缓冲剂存在下潜在的正动力学相互作用和NSAID吸收，因此治疗有效的NSAID的量可能低于实践中发现的其他量。
在其他实施方式中，剂型或治疗可进一步包括以有效减轻或消除疼痛或炎症的量施用阿片样物质。阿片样物质可包括但不限于(右)丙氧芬((dextro)propoxyphene)，A-甲基芬太尼(A-methylfentanyl)，阿芬太尼(alfentanil)，烯丙苯哌啶(allylprodine)，苯晴米特(bezitramide)，丁丙诺啡(buprenorphine)，布托啡诺(butorphanol)，卡芬太尼(carfentanyl)，去甲基罗定(desmethylprodine)，右马拉胺(dextromoramide)，地佐辛(dezocine)，二乙酰基吗啡(diacetylmorphine)，二氢可待因酮(dihydrocodeinone)，二氢埃托啡(dihydroetorphine)，二氢吗啡酮(dimorphone)，苯乙哌啶(diphenoxylate)，地匹哌酮(dipipanone)，埃托啡(etorphine)，芬太尼(fentanyl)，凯托米酮(ketobemidone)，利非他明(lefetamine)，左醋美沙朵(levacetylmethadol)，左美沙芬(levomethorphan)，左啡诺(levorphanol)，洛哌丁胺(loperamide)，哌替啶(meperidine)，美普他酚(meptazinol)，美沙酮(methadone)，甲基吗啡(methylmorphine)，吗啡(morphine)，纳布啡(nalbuphine)，纳美芬(nalmefene)，纳洛酮(naloxone)，纳曲酮(naltrexone)，二烟酰吗啡(nicomorphine)，羟甲芬太尼(ohmefentanyl)，奥列巴文(oripavine)，羟考酮(oxycodone)，羟吗啡酮(oxymorphone)，PEPAP，副吗啡(paramorphine)，喷他佐辛(pentazocine)，非那佐辛(phenazocine)，哌腈米特(piritramide)，罗定(prodine)，瑞芬太尼(remifentanil)，舒芬太尼(sufentanil)，他喷他多(tapentadol)，替利定(tilidine)，曲马多(tramadol)或其组合。
如本文所用，术语“单位剂型”是指用于药物施用的单一实体。例如，将曲坦和NSAID二者组合在一起的单一片剂或胶囊剂是单位剂型。“单位剂型”也可以称为“固定剂型”或“固定剂型组合”，并且可以互换。在一个实施方式中，单位剂型是多层片剂。
在另一个实施方式中，单位剂型适合于经口施用至患者。在另一个实施方式中，单位剂型是片剂。在另一个实施方式中，单位剂型是多层片剂，其包含单个核心和在核心外部的一层或多层。在一些实施方式中，药物组合物可具有有效量的曲坦(例如，利扎曲坦或夫罗曲坦)、环糊精和碳酸氢盐以提高利扎曲坦或夫罗曲坦的生物利用度。在其他实施方式中，药物组合物可具有有效量的曲坦、磺丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)和碳酸氢钠以提高曲坦的生物利用度或降低曲坦的Tmax。
一些剂型可包含第一层，该第一层包含美洛昔康、SBEβCD和碳酸氢盐；和第二层，该第二层包含曲坦和碳酸氢盐。
第一层可包含例如在上述范围之一中的任何量的美洛昔康。例如，剂型中的所有美洛昔康可存在于第一层中。第二层可包含所有曲坦，使得上文关于曲坦所述的范围内的任何量都可以适用于第二层。
在一些实施方式中，第一层包含约10-200mg、约50-150mg、约50-100mg、约70-120mg、约90-140mg或约100mg的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)，或任何这些值所限制的范围内的任何量的碳酸氢盐。
在一些实施方式中，第二层包含约100-500mg、约200-500mg、约300-500mg、约350-450mg、约380-420mg或约400mg的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)，或任何这些值所限制的范围内的任何量的碳酸氢盐。
一些经口剂型可具有肠溶包衣或膜包衣。在一些实施方式中，剂型可包含具有肠溶包衣的片剂或胶囊剂。在一些实施方式中，剂型可包含具有膜包衣的片剂或胶囊剂。
本公开的一个实施方式涉及适于施用至患者的单位剂型的药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)右旋酮洛芬，其可被肠溶包衣包围，也可不被肠溶包衣包围；
(b)碳酸氢钠或碳酸氢钾和/或碳酸钠或碳酸钾；和
(c)夫罗曲坦，其可与环糊精一起配制，也可不与环糊精一起配制；并且其可被肠溶包衣包围，也可不被肠溶包衣包围。
在某些实施方式中，与含有相同药物但不含酸抑制剂或不含缓冲剂的剂型相比，药物组合物导致剂型中药物(例如美洛昔康或其他NSAID，利扎曲坦，夫罗曲坦，或其他曲坦)的释放或溶解更快。
预期以下实施方式：
实施方式1.一种美洛昔康在环糊精中的包合物。
实施方式2.一种剂型，所述剂型包含：1)实施方式1的包合物，或2)美洛昔康和碳酸盐或碳酸氢盐。
实施方式3.实施方式2的剂型，其包含所述包合物，其中所述环糊精包含取代的β-环糊精。
实施方式4.实施方式3的剂型，其中所述取代的β-环糊精为磺丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)或羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。
实施方式5.实施方式4的剂型，其中所述环糊精为SBEβCD。
实施方式6.实施方式5的剂型，其中对于每个β-环糊精分子，SBEβCD具有约6至约7个磺丁基醚基团。
实施方式7.实施方式6的剂型，其中美洛昔康和SBEβCD的摩尔比为约0.8至约1.2。
实施方式8.实施方式6的剂型，其中美洛昔康和SBEβCD的摩尔比为约1。
实施方式9.实施方式2、3、4、5、6、7或8的剂型，其包含碳酸氢盐。
实施方式10.实施方式9的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
实施方式11.实施方式2、3、4、5、6、7、8、9或10的剂型，其是经口剂型。
实施方式12.实施方式2、3、4、5、6、9、10或11的剂型，其中该剂型中存在约50mg至约200mg的SBEβCD。
实施方式13.实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的剂型，其中所述碳酸盐或碳酸氢盐的存在量为约400mg至约600mg。
实施方式14.实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的剂型，其中与不含碳酸盐、碳酸氢盐和环糊精的剂型相比，美洛昔康的Tmax降低。
实施方式15.实施方式14的方法，其中在施用后约10分钟至约180分钟范围内的时间在患者体内达到美洛昔康的Tmax。
实施方式16.实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15的剂型，与不含碳酸盐、碳酸氢盐和环糊精的剂型相比，所述剂型具有更高的美洛昔康经口生物利用度。
实施方式17.实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16的剂型，其还包含酸抑制剂。
实施方式18.实施方式17的剂型，其中所述酸抑制剂是质子泵抑制剂。
实施方式19.实施方式18的剂型，其中所述质子泵抑制剂是埃索美拉唑。
实施方式20.实施方式19的剂型，其中所述剂型中存在约30mg至约50mg的埃索美拉唑。
实施方式21.一种经口施用美洛昔康的方法，所述方法包括将实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20的剂型经口施用至需要治疗的患者。
实施方式22.实施方式21的方法，其中所述剂型被施用以治疗疼痛。
实施方式23.实施方式21的方法，其中所述剂型被施用以治疗炎性疼痛。
实施方式24.实施方式21的方法，其中所述剂型被施用以治疗骨关节炎、类风湿性关节炎或青少年类风湿性关节炎。
实施方式25.一种静脉内施用美洛昔康的方法，所述方法包括将实施方式2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14或15的剂型静脉内施用至需要治疗的患者。
实施方式26.一种夫罗曲坦在环糊精中的包合物。
实施方式2-1.一种剂型，所述剂型包含：1)夫罗曲坦在环糊精中的包合物，或2)夫罗曲坦和碳酸盐或碳酸氢盐。
实施方式2-2.实施方式2-1的剂型，其包含所述包合物，其中环糊精包含磺丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)或羟丙基-β-环糊精(HPβCD)。
实施方式2-3.实施方式2-2的剂型，其中所述环糊精为SBEβCD，并且对于每个β-环糊精分子，具有约6至约7个磺丁基醚基团。
实施方式2-4.实施方式2-3的剂型，其还包含碳酸氢盐。
实施方式2-5.实施方式2-4的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
实施方式2-6.实施方式2-3的剂型，其中所述夫罗曲坦和SBEβCD具有约0.8至约1.2的摩尔比。
实施方式2-7.实施方式2-6的剂型，其还包含碳酸氢盐。
实施方式2-8.实施方式2-7的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
实施方式2-9.实施方式2-1的剂型，其是经口剂型。
实施方式2-10.实施方式2-2的剂型，其包含所述包合物，其中单位剂型中存在约50mg至约200mg的SBEβCD。
实施方式2-11.实施方式2-1的剂型，其包含夫罗曲坦和碳酸盐或碳酸氢盐。
实施方式2-12.实施方式2-1的剂型，其中与不含碳酸盐、碳酸氢盐或环糊精的剂型相比，夫罗曲坦的Tmax降低。
实施方式2-13.实施方式2-1的方法，其中在施用后约10分钟至约180分钟范围内的时间在患者体内达到夫罗曲坦的Tmax。
实施方式2-14.实施方式2-1的剂型，与不含碳酸盐、碳酸氢盐和环糊精的剂型相比，所述剂型具有更高的夫罗曲坦经口生物利用度。
实施方式2-15.实施方式2-11的剂型，其中碳酸盐或碳酸氢盐在单位剂型中的存在量为约400mg至约600mg。
实施方式2-16.实施方式2-15的剂型，其中所述碳酸盐或碳酸氢盐是碳酸氢钠。
实施方式2-17.实施方式2-11的剂型，其还包含NSAID。
实施方式2-18.实施方式2-17的剂型，其中所述NSAID是右旋酮洛芬或美洛昔康。
实施方式2-19.实施方式2-18的剂型，其中NSAID是右旋酮洛芬。
实施方式2-20.实施方式2-19的剂型，其中单位剂型中存在约10mg至约50mg的右旋酮洛芬。
实施方式2-21.一种经口施用夫罗曲坦的方法，所述方法包括将实施方式2-1的剂型经口施用至需要治疗的患者。
实施方式2-22.实施方式2-21的方法，其中所述剂型包含所述包合物，其中环糊精为SBEβCD，并且还包含碳酸氢盐。
实施方式2-23.实施方式2-22的方法，其中所述碳酸氢盐是碳酸氢钠。
实施方式2-24.实施方式2-23的方法，其中单位剂型包含约300mg至约600mg的碳酸氢钠。
实施方式2-25.实施方式2-22的方法，其中所述剂型进一步包含NSAID。
实施方式2-26.实施方式2-25的方法，其中所述NSAID是右旋酮洛芬、美洛昔康、萘普生、布洛芬或塞来昔布。
实施方式2-27.实施方式2-21的方法，其中所述剂型被施用以治疗疼痛。
实施方式2-28.实施方式2-21的方法，其中所述剂型被施用以治疗炎性疼痛。
实施方式2-29.实施方式2-21的方法，其中所述剂型被施用以治疗骨关节炎、类风湿性关节炎或青少年类风湿性关节炎。
实施方式P-1.一种剂型，所述剂型包含：
美洛昔康；
磺丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)；
碳酸氢盐；和
曲坦
其中所述剂型是与参考剂型相比具有更短的美洛昔康的Tmax的经口剂型，所述参考剂型：1)含有相同量的美洛昔康，2)不含SBEβCD，并且3)不含碳酸氢盐。
实施方式P-2.实施方式P-1的剂型，其包含1)美洛昔康或曲坦和2)SBEβCD的包合物。
实施方式P-3.实施方式P-1或P-2的剂型，其包含约10mg至约20mg的美洛昔康。
实施方式P-4.实施方式P-3的剂型，其包含约15mg美洛昔康。
实施方式P-5.实施方式P-1、P-2、P-3或P-4的剂型，其中对于每个β-环糊精分子，SBEβCD具有约6至约7个磺丁基醚基团。
实施方式P-6.实施方式P-1、P-2、P-3、P-4或P-5的剂型，其包含约50mg至约200mg的SBEβCD。
实施方式P-7.实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5或P-6的剂型，其中所述曲坦为利扎曲坦。
实施方式P-8.实施方式P-7的剂型，其包含约5mg至约20mg的利扎曲坦。
实施方式P-9.实施方式P-8的剂型，其包含约10mg的利扎曲坦。
实施方式P-10.实施方式P-6的剂型，其包含约100mg的SBEβCD。
实施方式P-11.实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5、P-6、P-7、P-8、P-9或P-10的剂型，其中所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠。
实施方式P-12.实施方式P-10的剂型，其包含约400mg至约600mg的碳酸氢盐。
实施方式P-13.实施方式P-12的剂型，其包含约500mg的碳酸氢钠。
实施方式P-14.实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5、P-6、P-7、P-8、P-9、P-10、P-11或P-12的剂型，其中所述经口剂型已显示出美洛昔康的平均Tmax小于约3小时。
实施方式P-15.实施方式P-14的剂型，其中所述经口剂型已显示出美洛昔康的平均Tmax小于约2小时。
实施方式P-16.实施方式P-14的剂型，其中所述经口剂型已显示出美洛昔康的平均Tmax小于约1小时。
实施方式P-17.实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5、P-6、P-7、P-8、P-9、P-10、P-11、P-12、P-13、P-14、P-15或P-16的剂型，其中当施用至哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述经口剂型具有提高的美洛昔康生物利用度。
实施方式P-18.实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5、P-6、P-7、P-8、P-9、P-10、P-11、P-12、P-13、P-14、P-15、P-16或P-17的剂型，其中当施用至哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述经口剂型具有改善的美洛昔康药代动力学。
实施方式P-19.实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5、P-6、P-7、P-8、P-9、P-10、P-11、P-12、P-13、P-14、P-15、P-16、P-17或P-18的剂型，其中当施用至哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述经口剂型具有提高的曲坦生物利用度。
实施方式P-20.实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5、P-6、P-7、P-8、P-9、P-10、P-11、P-12、P-13、P-14、P-15、P-16、P-17、P-18或P-19的剂型，其中当施用至哺乳动物时，与所述参考剂型相比，所述经口剂型具有改善的曲坦药代动力学。
实施方式P-21.一种改善曲坦或NSAID的药代动力学的方法，所述方法包括将实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5、P-6、P-7、P-8、P-9、P-10、P-11、P-12、P-13、P-14、P-15、P-16、P-17、P-18、P-19或P-20的剂型经口施用至需要用所述曲坦或所述NSAID治疗的哺乳动物或人。
实施方式P-22.一种治疗疼痛的方法，所述方法包括将实施方式P-1、P-2、P-3、P-4、P-5、P-6、P-7、P-8、P-9、P-10、P-11、P-12、P-13、P-14、P-15、P-16、P-17、P-18、P-19或P-20的剂型经口施用至有此需要的哺乳动物或人。
实施方式P-23.实施方式P-22的方法，其中所述疼痛是偏头痛。
实施方式P-24.实施方式P-22的方法，其中所述疼痛是炎性疼痛。
实施例1
测试了不同量的碳酸钾(K2CO3)和碳酸氢钠(NaHCO3)对酸性介质的pH的影响。选择酸性介质以模拟胃部条件。将K2CO3或NaHCO3加入50mL的0.01N HCl溶液(pH 2)中。加入K2CO3或NaHCO3后，测量溶液的pH。然后将去离子水(240mL)加入混合物中，并再次测量pH。结果示于表1-4。
表1.使用K2CO3时的结果(0.01N HCl)
| K2CO3(mg) | pH |
| 25 | 2.84 |
| 35 | 6.29 |
| 45 | 8.05 |
| 50 | 8.29 |
| 100 | 9.43 |
| 200 | 10.14 |
| 300 | 10.39 |
| 400 | 10.55 |
| 450 | 10.58 |
表2.使用K2CO3时的结果(0.01N HCl+水)
| K2CO3(mg) | pH |
| 200 | 10.27 |
| 300 | 10.46 |
| 400 | 10.57 |
| 450 | 10.63 |
表3.使用NaHCO3时的结果(0.01N HCl)
| NaHCO3(mg) | pH |
| 200 | 5.28 |
| 300 | 5.90 |
| 400 | 6.44 |
| 450 | 6.86 |
| 500 | 8.23 |
| 750 | 8.30 |
| 1000 | 8.36 |
表4.使用NaHCO3时的结果(0.01N HCl+水)
| NaHCO3(mg) | pH |
| 200 | 5.41 |
| 300 | 5.89 |
| 400 | 6.11 |
| 450 | 6.46 |
| 500 | 8.33 |
| 750 | 8.54 |
| 1000 | 8.60 |
实施例2
制备含有美洛昔康以及环糊精、K2CO3或NaHCO3的组合的片剂，并测试其溶解度。购买仅含美洛昔康的片剂并测试其溶解度。被测试的片剂列于表5。在含有美洛昔康和环糊精的片剂中使用美洛昔康/环糊精包合物形式的美洛昔康。通过将美洛昔康和环糊精在经pH调节的水溶液中混合来形成包合物。使用缓冲剂调节溶液的pH。然后将所得的可溶性美洛昔康/环糊精包合物喷雾干燥。将该喷雾干燥的分散体用于制备含有环糊精的片剂。
表5.片剂
通过以下方式进行酸性介质(其被选择用于模拟胃部条件)中的溶解度测试：将片剂置于0.01N HCl溶液中，搅拌速度为75RPM，容器温度为约37℃。结果示于表6和图1-10中。不同时间点(0、15、30、45、60、90和120分钟)的结果以溶解的美洛昔康的百分比(％)表示。
表6.溶解度结果
与仅含美洛昔康的片剂相比，使用含有美洛昔康和环糊精、K2CO3或NaHCO3的各种组合的片剂时，美洛昔康的溶解度更高。例如，在120分钟后，含NaHCO3的美洛昔康片剂的溶解度为95％，而仅含美洛昔康的片剂的溶解度为2％。
在不存在环糊精的情况下，美洛昔康的溶解度随K2CO3的量增加而增加。但是，在存在环糊精的情况下，增加K2CO3的量看起来并未增加美洛昔康的溶解度。在测试的最高碳酸钾剂量下，在120分钟时，与不存在环糊精的情况下美洛昔康的溶解度相比，存在环糊精的情况下美洛昔康的溶解度减少了约50％。
在15分钟(50％相对于30％)和120分钟(92％相对于23％)时，使用NaHCO3时美洛昔康的溶解度显著高于使用最高剂量的K2CO3时观察到的溶解度。在15分钟(85％相对于26％)和120分钟(86％相对于12％)时，与最高剂量的K2CO3相比，在存在环糊精的情况下，使用NaHCO3时美洛昔康的溶解度也显著更高。在15分钟时，与碳酸氢钾(其导致溶解度降低)相比，在存在环糊精的情况下，NaHCO3使美洛昔康的溶解度提高。
实施例3
制备包含1)如实施例2所述制备的美洛昔康与SBEβCD的包合物和2)碳酸氢钠的双层片剂(SBEβCD-美洛昔康/碳酸氢盐)。第一层包含15mg美洛昔康和100mg SBEβCD的包合物和100mg碳酸氢钠。第二层包含40mg埃索美拉唑和400mg碳酸氢钠。
将总计20个人类受试者以1:1的比例随机分配，在禁食条件下用上述SBEβCD-美洛昔康/碳酸氢盐片剂或片剂(15mg美洛昔康)治疗，每天一次，持续6天。
在给药的第一天，在几个时间点收集血浆样品用于美洛昔康的浓度分析。使用LC-MS/MS测定美洛昔康的浓度。计算药代动力学参数。结果在图11中示出。
SBEβCD-美洛昔康/碳酸氢盐片剂的试验主要终点(美洛昔康的中值Tmax)比快9倍(分别为0.5小时vs.4.5小时，p<0.0001)。
与相比，SBEβCD-美洛昔康/碳酸氢盐片剂还显示出更高的平均最大血浆浓度(Cmax)(p＝0.0018)、更快的达到治疗血浆浓度的时间(p<0.0001)和更快的达到最大血浆浓度的一半的时间(p<0.0001)。
实施例4
制备包含1)SBEβCD与美洛昔康的包合物；2)利扎曲坦；和3)碳酸氢钠的单层片剂(SBEβCD-美洛昔康/利扎曲坦/碳酸氢钠)。单层片剂含有20mg美洛昔康、10mg利扎曲坦和500mg碳酸氢钠。所述包合物与实施例3的包合物相同。
通过以下方式进行酸性介质(其被选择用于模拟胃部条件)中片剂的溶解度测试：将片剂置于0.01N HCl溶液中，搅拌速度为75RPM，容器温度为约37℃。结果示于表7中。不同时间点(0、15、30、45、60、90和120分钟)的结果以溶解的美洛昔康的百分比(％)和溶解的利扎曲坦的百分比(％)表示。
表7.溶解度结果
如表7所示，实施例4中的片剂的溶解度结果与实施例2中的溶解度结果非常相似。因此，我们预期实施例4中的片剂的药代动力学特性(包括生物利用度、Tmax等)与实施例3和图11中描述的那些类似。
除非另有说明，否则在所有情况下，在说明书和权利要求书中使用的所有表示成分的量、性质(例如分子量)、反应条件等的数字均应理解为既表示所示的精确值，也表示被术语“约”所修饰。因此，除非有相反的指示，否则在说明书和所附权利要求书中所述的数字参数是近似值，其可以根据试图获得的期望性质而变化。至少，并且不试图将等同原则的应用限制于权利要求的范围，每个数字参数至少应根据所报告的有效数字的数目并通过应用普通的舍入技术来解释。
除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中不使用数量词修饰(特别是在所附权利要求的上下文中)应解释为涵盖单数和复数两者。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并不对任何权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应解释为表示对实施本发明必不可少的任何未要求保护的要素。
本文公开的替代性要素或实施方式的分组不应解释为限制。每个组成员可以被单独提及和要求保护，也可以与该组的其他成员或本文中的其他要素以任何组合被提及和要求保护。预期出于方便和/或可专利性的原因，一个或多个组成员可以包含在组中或从组中删除。当发生任何这样的包含或删除时，说明书被认为包含经修改的组，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组的书面描述。
本文描述了某些实施方式，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。当然，在阅读了前面的描述之后，这些所述实施方式的变型对于本领域普通技术人员是明显的。发明人预期技术人员会适当地采用这样的变型，并且发明人希望以不同于本文具体描述的方式来实践本发明。因此，权利要求包括适用法律允许的权利要求中记载的主题的所有修改和等同形式。而且，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则预期上述要素的所有可行变型的任何组合。
最后，应当理解，本文公开的实施方式是权利要求的原理的说明。可以采用的其他修改在权利要求的范围内。因此，作为示例而非限制，可以根据本文的教导来利用替代性实施方式。因此，权利要求不限于精确地示出和描述的实施方式。
Claims (18)
1.一种固体经口剂型，所述固体经口剂型包含：
非甾体抗炎药与磺丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)的包合物；
碳酸氢盐；和
曲坦。
2.权利要求1所述的固体经口剂型，其包含1)所述曲坦和2)所述SBEβCD的包合物。
3.权利要求1所述的固体经口剂型，其中所述非甾体抗炎药为美洛昔康或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1所述的固体经口剂型，其中所述曲坦为利扎曲坦。
5.权利要求1所述的固体经口剂型，其中所述碳酸氢盐为碳酸氢钠。
6.权利要求1、2、3、4或5所述的固体经口剂型，其中对于每个β-环糊精分子，所述SBEβCD具有6至7个磺丁基醚基团。
7.权利要求1、2、3、4或5所述的固体经口剂型，其中所述经口剂型已显示出人体内美洛昔康的平均Tmax小于3小时。
8.权利要求1、2、3、4或5所述的固体经口剂型，其中所述经口剂型已显示出人体内美洛昔康的平均Tmax小于2小时。
9.权利要求8所述的固体经口剂型，其中所述经口剂型已显示出人体内美洛昔康的平均Tmax小于1小时。
10.权利要求1、2、3、4或5所述的固体经口剂型，其中当施用至人时，与单独的美洛昔康相比，所述经口剂型具有提高的美洛昔康生物利用度。
11.权利要求1、2、3、4或5所述的固体经口剂型，其中当施用至人时，与单独的美洛昔康相比，所述经口剂型具有改善的美洛昔康药代动力学。
12.权利要求1、2、3、4或5所述的固体经口剂型，其中当施用至人时，与单独的美洛昔康相比，所述经口剂型具有提高的曲坦生物利用度。
13.权利要求1、2、3、4或5所述的固体经口剂型，其中当施用至人时，与单独的美洛昔康相比，所述经口剂型具有改善的曲坦药代动力学。
14.固体经口剂型在制备用于缓解有需要的人的偏头痛的药物中的用途，所述固体经口剂型包含：
非甾体抗炎药与磺丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)的包合物；
碳酸氢盐；和
曲坦。
15.权利要求14所述的用途，其中所述非甾体抗炎药为美洛昔康或其药学上可接受的盐。
16.权利要求14所述的用途，其中所述曲坦为利扎曲坦。
17.权利要求14所述的用途，其中所述碳酸氢盐为碳酸氢钠。
18.权利要求14、15、16或17所述的用途，其中对于每个β-环糊精分子，所述SBEβCD具有6至7个磺丁基醚基团。
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