KR20220164557A - 멜록시캄을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

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KR20220164557A
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헤리엇 타뷰토
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액섬 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본원에는 시클로덱스트린 및/또는 탄산염 또는 중탄산염과 조합된 멜록시캄 및/또는 리자트립탄과 같은 NSAID를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 이러한 조성물은 예를 들어 편두통, 관절염, 및 기타 병태와 같은 통증의 치료를 위한 NSAID의 생체이용률 또는 약동학을 개선하기 위해, 경구 투여될 수 있다. 또한, 본원에는 편두통과 같은 통증을 앓고 있는 인간에게 멜록시캄 및 리자트립탄을 투여하는 것을 포함하는, 편두통과 같은 통증을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 편두통의 경우, 이러한 방법은 인간이 편두통 통증 또는 편두통 조짐의 급성 발작을 앓고 있는 동안 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여될 때 특히 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄의 조합은 3시간 이하의 멜록시캄의 Tmax를 초래하는 방식으로 투여될 수 있다.

Description

멜록시캄을 포함하는 제약 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 6일에 출원된 미국 가특허출원번호 63/006,023; 2020년 4월 6일에 출원된 미국 특허출원번호 16/841,436; 2020년 4월 7일에 출원된 미국 특허출원번호 16/842,063; 및 2020년 5월 6일에 출원된 미국 특허출원번호 16/867,929를 우선권 주장하며, 상기 출원들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 명시적으로 포함된다.
배경
하기 구조:
Figure pct00001
를 갖는 멜록시캄은 항염증 작용, 진통 작용 및 해열 작용을 나타내는 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)이다. 멜록시캄의 작용 메카니즘은, 프로스타글란딘, 트롬복산 및 프로스타사이클린의 형성 감소를 초래하는, 아라키돈산 캐스케이드의 초기 단계들에 관여하는 프로스타글란딘 신타제 (시클로-옥시게나제, COX) 억제와 관련될 수 있다.
멜록시캄과 일부 다른 NSAID는 불충분한 수용해도를 갖고 있으며 이는 생체이용률을 감소시켜 그 사용으로부터 생기는 통증 완화 개시를 늦출 수 있다. 멜록시캄의 용해도와 생체이용률을 증가시키는 한 방법은 시클로덱스트린의 사용을 통한 것이다. 시클로덱스트린 (시클로아밀로스로도 알려짐)은 일반적으로 양동이(bucket) 같은 형상을 형성하는 환형 다당류이다. 시클로덱스트린은 다른 분자의 생체이용률을 증가시키는 데 도움이 되며, 그 이유는 시클로덱스트린은 그 내부가 소수성이고 내부가 친수성이어서 분자의 수송을 용이하게 하는 데 도움이 되기 때문이다. 천연 시클로덱스트린은 6개의 글루코스 단위, 7개의 글루코스 단위, 및 8개의 글루코스 단위를 포함한다 (각각 α, β, 및 γ-시클로덱스트린). 그러나, 더 많거나 적은 글루코스 단위를 함유하는 합성 시클로덱스트린도 가능하다. 수용액 중에서, 시클로덱스트린은 시클로덱스트린 고리의 중심/소수성 부분으로 약물을 혼입함으로써 약물과 복합체(즉, 포접(inclusion) 복합체)를 형성할 수 있긴 하지만; 또한, 시클로덱스트린 화합물은 마이셀형 구조로 약물 둘레로 응집하는 것으로도 알려져 있다. 시클로덱스트린의 이러한 능력으로 인해 이들이 난용성 약물의 생체이용률을 증가시키기 위한 담체로서 작용할 수 있다.
일부 실시양태는 이전 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가진 인간 편두통 환자를 선택하고, 제형(dosage form)을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 제형이 1) 멜록시캄과 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBEβCD)의 복합체, 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 포함하는 것인 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 시클로덱스트린 내의 멜록시캄의 포접 복합체를 포함한다.
일부 실시양태는 1) 멜록시캄과 시클로덱스트린의 포접 복합체, 또는 2) 멜록시캄 및 탄산염 또는 중탄산염을 포함하는 제형을 포함한다.
일부 실시양태는, 본원에 기재된 제형을 치료가 필요한 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 멜록시캄을 경구 투여하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태는, 본원에 기재된 제형을 치료가 필요한 환자에게 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 멜록시캄을 정맥내 투여하는 방법을 포함한다.
본원에는 시클로덱스트린 및 멜록시캄과 중탄산염의 포접 복합체를 위한 제제 및 그의 사용 방법이 개시되어 있다.
본원에는 경구, 장내, 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 또는 다른 비경구 수단에 의해 대상체에게 시클로덱스트린과 함께 멜록시캄을 전달하기 위한 제제 및 방법이 개시되어 있다.
본원에는 또한 경구, 장내, 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 또는 다른 비경구 수단에 의해 대상체에게 멜록시캄, 시클로덱스트린, 및 중탄산염을 가진 제형을 전달함으로써 통증 및 병태와 연관된 통증을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
리자트립탄과 멜록시캄의 조합(본원에서 편의상 "대상 조합"으로서 지칭됨)은 다양한 통증 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
리자트립탄은 하기에 나타낸 바와 같은 구조를 갖는다.
Figure pct00002
리자트립탄
일부 실시양태는 인간에서 편두통을 치료하기 위한 1) 멜록시캄과 시클로덱스트린의 포접 복합체, 2) 리자트립탄, 및 3) 중탄산염을 포함하는 대상 조합을 포함한다. 편두통은 치료에 내성인 편두통일 수 있다. 인간은 이전 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가질 수 있다.
일부 실시양태는 이전 급성 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가진 환자에서 편두통의 급성 치료에서 위약, 리자트립탄, 또는 멜록시캄과 비교하여 신속하고 지속되며 실질적이고 통계적으로 유의한 효능을 갖는 리자트립탄 및 멜록시캄을 포함하는 대상 조합을 포함한다.
일부 실시양태는 리자트립탄, 멜록시캄, 또는 위약과 비교하여 구제 의약(rescue medication)의 사용을 유의하게 덜 필요로 하는 리자트립탄 및 멜록시캄을 포함하는 대상 조합을 포함한다.
도 1은 실시예 2에 기재되고 표 6에 수록된 결과의 도시이다.
도 2는 실시예 2에 기재되고 표 6에 수록된 결과의 또 다른 도시이다.
도 3는 실시예 2에 기재되고 표 6에 수록된 결과의 또 다른 도시이다.
도 4는 실시예 2에 기재되고 표 6에 수록된 결과의 또 다른 도시이다.
도 5는 실시예 2에 기재되고 표 6에 수록된 결과의 또 다른 도시이다.
도 6는 실시예 2에 기재되고 표 6에 수록된 결과의 또 다른 도시이다.
도 7는 실시예 2에 기재되고 표 6에 수록된 결과의 또 다른 도시이다.
도 8는 실시예 2에 기재되고 표 6에 수록된 결과의 또 다른 도시이다.
도 9는 실시예 2에 기재되고 표 6에 수록된 결과의 또 다른 도시이다.
도 10는 실시예 2에 기재되고 표 6에 수록된 결과의 또 다른 도시이다.
도 11은 본원에 기재된 제형 및 상업적으로 입수가능한 멜록시캄 제형의 실시양태에 대한 처음 24시간에 걸친 다양한 시점에서 멜록시캄 혈장 농도의 플롯이다.
도 12는 실시예 6에 기재된 멜록시캄/리자트립탄의 제형 및 상업적으로 입수가능한 멜록시캄 제형에 대한 처음 24시간에 걸친 다양한 시점에서 멜록시캄 혈장 농도의 플롯이다.
도 13은 실시예 6에 기재된 멜록시캄/리자트립탄의 제형 및 상업적으로 입수가능한 멜록시캄 제형에 대한 처음 12시간에 걸친 다양한 시점에서의 리자트립탄 혈장 농도의 플롯이다.
도 14는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, MoSEIC 멜록시캄, 및 위약의 제형의 투여 후 처음 4시간에 걸친 다양한 시점에서 통증 완화를 보고한 대상체의 백분율의 플롯을 나타낸다.
도 14a는 1.0시간 및 1.5시간에서 멜록시캄, 리자트립탄, 및 멜록시캄/리자트립탄에 대해 위약에 비해 통증 완화를 보고한 대상체의 백분율을 나타낸다.
도 15는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, MoSEIC 멜록시캄, 및 위약의 제형의 투여 후 2시간, 4시간, 12시간, 및 16시간에서 통증 해소(pain freedom)를 달성한 대상체의 백분율을 나타낸다.
도 16a는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, MoSEIC 멜록시캄, 및 위약의 제형의 투여 후 2시간 내지 24시간에서 지속된 통증 해소를 달성한 대상체의 백분율을 나타낸다.
도 16b는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, MoSEIC 멜록시캄, 및 위약의 제형의 투여 후 2시간 내지 24시간에서 지속된 통증 완화를 달성한 대상체의 백분율을 나타낸다.
도 17a는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, MoSEIC 멜록시캄, 및 위약의 제형의 투여 후 2시간 내지 48시간에서 지속된 통증 해소를 달성한 대상체의 백분율을 나타낸다.
도 17b는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, MoSEIC 멜록시캄, 및 위약의 제형의 투여 후 2시간 내지 48시간에서 지속된 통증 완화를 달성한 대상체의 백분율을 나타낸다.
도 17c는 멜록시캄, 리자트립탄, 및 멜록시캄/리자트립탄에 대해 2시간 내지 48시간 위약에 비해 지속된 통증 해소를 달성한 대상체의 백분율을 나타낸다.
도 17d는 멜록시캄, 리자트립탄 및 멜록시캄/리자트립탄에 대해 2시간 내지 48시간 위약에 비해 지속된 통증 완화를 달성한 대상체의 백분율을 나타낸다.
도 18은 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, MoSEIC 멜록시캄, 및 위약의 제형의 투여 후 24시간 동안 내내 구제 의약을 복용한 대상체의 백분율을 나타낸다.
도 19a 및 도 19b는 실시예 12에서 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용한 대상체에 대해 통증이 해소되고 대부분의 성가신 증상이 해결된 대상체의 백분율을 나타낸다.
도 20은 실시예 12에서 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용한 대상체에 대해 시간 경과에 따라 통증 해소를 달성한 대상체의 백분율을 나타낸다.
도 21은 실시예 12에서 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용하는 대상체에 대해 시간 경과에 따라 대부분의 성가신 증상의 해소를 달성한 대상체의 백분율을 나타낸다.
도 22a 및 도 22b는 실시예 12에서 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용한 대상체에 대해 2∼24시간 및 2∼48시간에 걸쳐 통증 해소를 달성한 대상체의 백분율을 나타낸다..
도 23은 실시예 12에서 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용한 대상체에 대해 2∼24시간에 걸쳐 통증 진행의 해소를 달성한 대상체의 백분율을 나타낸다.
도 24는 실시예 12에서 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용한 대상체에 대해 구제 의약을 복용한 대상체의 백분율을 나타낸다.
도 25는 실시예 12에서 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용한 대상체에 대해 24시간째에서 어떤 기능 장애도 갖지 않는 대상체의 백분율을 나타낸다
도 26은 실시예 12에서 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용한 대상체에 대해 2시간째에서 "매우 많이 개선됨" 또는 "많이 개선됨"의 전반적 환자 상태변화지수(Patient Global Impression of Change) (PGI-C)를 갖는 대상체의 백분율을 나타낸다.
본원에는, (임의로 포접 복합체로) NSAID (예컨대 멜록시캄) 및 시클로덱스트린, 및/또는 중탄산염을 가진 제형, 및 상기 제형을 사용한 치료 방법이 제공되어 있다.
제형은 경구, 설하, 또는 직장 전달을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 장내로, 또는 정맥내, 근육내, 비강내, 또는 피하 전달을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 비경구로 제공될 수 있다.
일부 방법은, a) 시클로덱스트린 및/또는 b) 완충제와 함께 제제화되는 NSAID를 조합한 제품의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 멜록시캄 및 시클로덱스트린 및/또는 탄산염/중탄산염을 포함하는 제약 제제로 환자를 치료하는 것을 포함한다. 방법 실시양태는 또한 환자에서 멜록시캄의 생체이용률을 증가시키거나 멜록시캄이 생체에서 이용될 수 있는 속도를 증가시키기 위해 환자를 치료하는 것을 포함할 수 있다.
멜록시캄, 시클로덱스트린 (예컨대 SBEβCD), 및 중탄산염 (예컨대 중탄산나트륨)의 조합은 경구 투여 후 인간과 같은 포유동물에서 그의 연장된 혈장 농도 반감기를 유지하면서, 경구 투여 후 멜록시캄의 용해도 및 흡수율을 실질적으로 증가시킬 수 있다.
멜록시캄, 시클로덱스트린 (예컨대 SBEβCD), 및 중탄산염 (예컨대 중탄산나트륨)의 조합은 경구 투여 후 인간과 같은 포유동물에서 멜록시캄의 경구 생체이용률을 실질적으로 증가시킬 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 구조, 명칭, 또는 임의의 다른 수단에 의해 멜록시캄 또는 리자트립탄과 같은 본원의 화합물에 대한 임의의 언급은 제약상 허용되는 염, 대안적인 고체 형태, 예컨대 다형체, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 호변이성질체, 중수소 변형체, 또는 임의의 다른 화학 종, 예컨대 전구체, 전구약물, 또는 화합물이 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 조건 하에 본원에 기재된 화합물로 신속하게 전환될 수 있는 임의의 다른 화학종을 포함한다.
대상 조합은 경구, 설하, 또는 직장 전달을 포함하나 이에 제한되지는 않는 장내로 제공될 수 있거나, 정맥내, 근육내, 비강내, 또는 피하 전달을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비경구적으로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄 둘 다는 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄은 정맥내 투여되고 리자트립탄은 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄은 근육내 투여되고 리자트립탄은 경구 투여된다.
일반적으로, 멜록시캄과 리자트립탄의 조합 투여는 인간이 멜록시캄과 리자트립탄을 단기간에 서로에 대해 투여받을 수 있도록 투여된다. 예를 들어, 멜록시캄 및 리자트립탄은 서로 약 2시간 이내, 약 1시간 이내, 약 30분 이내, 약 20분 이내, 약 15분 이내, 약 10분 이내, 약 5분 이내, 또는 약 1분 이내 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 투여되고, 이는 본 개시내용의 목적을 위해 약 5분 이내 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 단일 제형으로 투여된다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 인간 또는 다른 동물의 질환의 진단, 치유, 완화, 또는 예방을 포함한 임의의 유형의 치료 활성, 또는 인간 또는 다른 동물 신체의 구조 또는 임의의 기능에 달리 영향을 미치는 임의의 활성을 광범위하게 포함한다.
제형 또는 대상 조합은 편두통 및 다른 유형의 두통, 염증성 통증, 근골격 통증, 신경병증성 통증, 만성 통증, 급성 통증, 국소 통증, 전신 통증, 암 관련 통증, 급성 통증, 부상으로 인한 통증, 병 (예를 들어, 발열)으로 인한 통증, 수술후 통증 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 유형의 통증을 치료하거나 완화하는 데 사용될 수 있다. 통증 완화는 고식적일 수 있거나, 통증 완화는 질환 또는 병태의 호전 또는 질환 또는 병태의 근본 원인과 무관하게 제공될 수 있다. 예를 들어, 기저 질환이 호전되지 못할 수 있거나 진행이 계속될 수 있긴 하지만, 그 질환을 앓고 있는 개체는 통증 완화를 경험할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통증은 근육, 신경, 연골, 뼈, 인대, 건, 건초, 점액낭, 또는 관절에 영향을 미친다.
편두통은 메스꺼움 및 빛과 소리에 대한 민감성을 동반하는 맥동성 두통의 반복적인 발작을 특징으로 하는 장애를 초래할 신경계 장애이다. 이 통증은 중등도 내지서 중증일 수 있으나, 종종 심각하고 무력해져서 침상 안정이 필요하다. 두통은 머리의 절반에 영향을 미칠 수 있고, 본질적으로 맥동일 수 있으며, 2시간에서 72시간 동안 지속될 수 있다. 연관 증상은 메스꺼움, 구토,및 빛에 대한 민감성 (광선공포증), 소리 (소리공포증), 또는 냄새를 포함할 수 있다. 편두통 통증은 시야 장애(disturbed vision)를 동반할 수 있다. 편두통 통증은 신체 활동에 의해 악화될 수 있다. 편두통은 두통이 곧 발생할 것이라는 신호를 보내는 짧은 기간의 시각 장애일 수 있는 조짐과 연련될 수 있다. 일부 편두통 환자는 조짐을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 편두통 통증에 대해 치료받고 있는 인간은 그의 편두통 발작을 동반한 피부 이질통과 같은 이질통을 앓고 있다. 피부 이질통과 같은 이질통은 일반적으로 통증이 없는 자극 (예컨대 머리 빗기, 안경 착용, 샤워하기 등)으로 인한 통증이다. 피부 이질통과 같은 이질통을 갖는 환자는 트립탄 의약에 잘 반응할 가능성이 낮은 것으로 여겨진다.
현재 치료법은 차선책이며, 환자의 70% 초과가 기존 급성 치료법에 대한 불만을 보고한다. 환자 불만족의 가장 일반적으로 보고되는 이유는 느린 통증 완화 시작, 일관되지 않은 통증 완화, 및 같은 날 통증의 재발이다. 차선의 급성 치료는 급성 치료 결과를 개선함으로써 예방할 수 있는 새로 발병하는 만성 편두통의 유의하게 증가된 위험과 연관이 있다.
편두통 통증 또는 조짐의 급성 발작과 같은 편두통을 앓고 있는 인간에게 대상 조합을 투여하면 통증, 메스꺼움, 구토, 광선공포증, 또는 소리공포증과 같은 편두통의 증상의 감소를 신속하게, 예컨대 약 5분에 또는 그 이내 ("약 5분에, 또는 약 5분 이내"의 약칭으로 의도됨), 약 10분에 또는 그 이내, 약 30분에 또는 그 이내, 약 1시간에 또는 그 이내, 또는 약 90분에 또는 그 이내, 약 2시간에 또는 그 이내, 약 2.5시간에 또는 그 이내, 또는 약 3시간에 또는 그 이내 초래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간은 두통, 예컨대 두통 통증 또는 편두통 통증, 메스꺼움, 구토, 광선공포증, 및/또는 소리공포증의 감소 또는 완전한 완화를 약 1시간에 또는 그 이내, 약 90분에 또는 그 이내, 약 2시간에 또는 그 이내, 약 2.5시간에 또는 그 이내, 또는 약 3시간에 또는 그 이내에 경험한다. 일부 실시양태에서, 경험되는 완화는 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받음으로써 경험할 수 있는 것보다 더 크다. 일부 실시양태에서, 경험되는 완화는 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받음으로써 경험할 수 있는 것보다 더 크다.
대상 조합은 편두통 통증의 가장 초기 징후에서, 또는 편두통의 가장 초기 징후 직후, 예컨대 약 1분 이내, 약 5분 이내, 약 10분 이내, 약 15분 이내, 약 10분 이내, 약 20분 이내, 약 30분 이내, 또는 약 1시간 이내에 투여될 수 있다. 이 초기 상태에서, 통증은 여전히 경미할 수 있거나, 통증이 중등도 또는 중증 강도로 진행되기 전에 있을 수 있다. 일부 방법의 경우, 대상 조합은 편두통 통증이 중등도 또는 중증 강도에 도달했을 때 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄과 리자트립탄의 조합은 기능 장애를 갖거나, 갖도록 선택된 인간 편두통 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 인간 편두통 환자가 치료를 받은 후 24시간 이내에 정상적인 활동으로 복귀하는 것을 가능하게 한다.
멜록시캄과 리자트립탄의 조합은 편두통의 급성 치료에 대해 뚜렷한 이중 메카니즘을 가질 수 있다. 멜록시캄은 느린 흡수로 제한되는 강력한 COX-2 우선 NSAID이다. 리자트립탄은 편두통에 효능이 있는 것으로 여겨지는 강력한 5-HT1B/D 효능제이다.
"2시간에"와 같은 특정된 기간에 증상의 완화 또는 감소를 관찰하는 것은 치료의 유효성을 특정 또는 일관된 시점에서 평가할 수 있게 하여 환자 간에 비교를 용이하게 하기 때문에 유용하다. "약 2시간 이내"와 같은 특정 기간 이내에 증상의 완화 또는 감소를 관찰하는 것은 증상의 완화 또는 감소는 가능한 한 빨리 발생하는 것이 바람직하며, 특정된 시간 내에 완화가 발생하도록 지정하는 것은 완화가 발생하는 것이 바람직한 지침을 설정한다.
일부 방법의 경우, 대상 조합의 투여는 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 8시간, 약 8∼24시간, 약 24시간, 또는 24시간 초과 동안 지속되는 편두통 통증, 메스꺼움, 구토, 광선공포증, 또는 소리공포증의 감소를 달성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 2시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받은 지 2시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 통증 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 24시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받은 지 24시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 통증 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 2시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받은 지 2시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 통증 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 24시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받은 지 24시간 후에 인간이 경험했을 것보다 더 큰 통증 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 2시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받은 지 2시간 후에 인간이 경험했을 것보다 메스꺼움의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 24시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받은 지 24시간 후에 인간이 경험했을 것보다 메스꺼움의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 2시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받은 지 2시간 후에 인간이 경험했을 것보다 메스꺼움의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 24시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받은 지 24시간 후에 인간이 경험했을 것보다 메스꺼움의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 2시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받은 지 2시간 후에 인간이 경험했을 것보다 인간이 경험했을 것보다 구토의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 24시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받은 지 24시간 후에 인간이 경험했을 것보다 인간이 경험했을 것보다 구토의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 2시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받은 지 2시간 후에 인간이 경험했을 것보다 구토의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 24시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받은 지 24시간 후에 인간이 경험했을 것보다 구토의 더 큰 완화를 경험한다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 2시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받은 지 2시간 후에 인간이 경험했을 것보다 광선공포증의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 24시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받은 지 24시간 후에 인간이 경험했을 것보다 광선공포증의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 2시간 후에 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받은 지 2시간 후에 인간이 경험했을 것보다 광선공포증의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 24시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받은 지 24시간 후에 인간이 경험했을 것보다 광선공포증의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 2시간 후에 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받은 지 2시간 후에 인간이 경험했을 것보다 소리공포증의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 24시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받은 지 24시간 후에 인간이 경험했을 것보다 소리공포증의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 2시간 후에 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받은 지 2시간 후에 인간이 경험했을 것보다 소리공포증의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 24시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받은 지 24시간 후에 인간이 경험했을 것보다 소리공포증의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 대상 조합을 투여받는 인간은 이전의 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 갖는다. 예를 들어, 인간에게 대부분의 발작에 대해 치료 2시간 이내에 통증이 해소되었는지를 묻는 질문에 "전혀", "좀처럼", "반분 미만" 또는 "반분 이상"이라고 대답하는 옵션이 주어진 경우, 그리고 인간이 "전혀", "좀처럼", 또는 "반분 미만"이라고 대답하면, 인간은 치료에 대해 부적당한 반응을 한 것이다. 유사하게, 인간에게 1회 용량의 의약이 대개 인간의 두통을 완화시키고 적어도 24시간 동안 두통을 피했는지 묻는 질문에 "전혀", "좀처럼", "반분 미만" 또는 "반분 이상"이라고 대답하는 옵션이 주어진 경우, 그리고 인간이 "전혀", "좀처럼", 또는 "반분 미만"이라고 대답하면, 인간은 치료에 대해 부적당한 반응을 한 것이다.
일부 실시양태에서, 대상 조합을 투여받은 인간은 대부분의 발작에 대해 치료 2시간 이내에 통증이 "전혀" 없음을 나타냈다. 일부 실시양태에서, 대상 조합을 투여받은 인간은 대부분의 발작에 대해 치료 2시간 이내에 "좀처럼" 통증이 없음을 나타냈다. 일부 실시양태에서, 대상 조합을 투여받는 인간은 대부분의 발작에 대해 치료 2시간 이내에 "반분 미만" 통증이 없음을 나타냈다.
일부 실시양태에서, 대상 조합을 투여받은 인간은 1회 용량의 의약이 "전혀" 응답자의 두통을 완화시키지 않고 적어도 24시간 동안 두통을 유지했음을 나타냈다. 일부 실시양태에서, 대상 조합을 투여받은 인간은 1회 용량의 의약이 "좀처럼" 응답자의 두통을 완화시키지 않고 적어도 24시간 동안 두통을 유지했음을 나타냈다. 일부 실시양태에서, 대상 조합을 투여받은 인간은 1회 용량의 의약이 응답자의 두통을 완화시키고 적어도 24시간 동안 "반분 미만" 두통을 피했음을 나타냈다.
일부 실시양태에서, 대상 조합을 투여받는 인간은 편두통 치료 최적화 설문지 (mTOQ-4)에서 7 미만, 6 미만, 5 미만, 4 미만, 3 미만, 2 미만, 1∼2, 2∼3, 3∼4, 4∼5, 5∼6 또는 6∼7의 총 평균 점수에 의해 평가된 바와 같이 이전 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간은 멜록시캄 및 리자트립탄을 포함하는 조합과 같은 대상 조합을 투여받기 전에 이전에 트립탄을 사용한 적이 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄을 포함하는 조합과 같은 대상 조합을 투여받은 인간은 편두통이 있고 이전 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 편두통을 갖는 인간은 군발성 두통 또는 다른 유형의 편두통을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 편두통을 갖는 인간은 만성 매일 두통을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 편두통을 갖는 인간은 1개월에 15, 15∼20, 20∼25, 25∼28, 28∼30, 또는 30∼31일 초과로 편두통이 아닌 두통을 갖는다. 일부 실시양태에서, 편두통을 갖는 인간은 유의한 심혈관 질환의 병력을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 편두통을 갖는 인간은 비제어된 고혈압을 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 제형은 또한 관절염 통증을 완화하기 위해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형은 관절염의 다른 징후 및/또는 증상을 완화하기 위해 투여될 수 있다. 관절염의 예는 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염 (소수 관절형 및 다관절형), 골관절염, 미란성 골관절염, 혈청 음성 (비류마티스) 관절병증, 비관절형 류마티스, 관절 주위 장애, 축성 척추관절염, 고관절의 일시적 골관절염, 척추 분쇄 골절, 골다공증, 및 샤르코 발(Charcot's foot)을 포함한 신경병증성 관절병증, 강직성 척추염을 포함한 축성 척추관절염, 및 SAPHO 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 실시양태에서, 관절염 통증은 만성 또는 급성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형은 골관절염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 관절염의 징후 및/또는 증상을 완화하기 위해 투여될 수 있다
일부 방법의 경우, 제형의 투여는 적어도 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 적어도 약 8시간, 약 8시간 내지 약 24시간, 또는 약 24시간 지속되는 통증의 감소를 달성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제형의 투여는, 제형 투여 후, 약 10분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 15분 미만, 20분 미만, 30분 미만, 1시간 미만, 2시간 미만, 3시간 미만, 약 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 또는 60분에, 또는 상기 범위를 경계로 하는 다른 시간 기간에 관찰되는 통증의 감소를 달성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제형은 또한 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 단일신경근병증, 환상지통, 좌골신경통, 외음부 신경통, 및 중추성 통증을 포함한 신경병증성 통증을 완화하기 위해 투여될 수 있다. 신경병증성 통증의 다른 원인은 암 관련 통증, 요추 신경근 압박, 척수 손상, 뇌졸중 후 통증, 중추 다발경화증 통증, HIV 연관 신경병증, 및 방사선 요법 또는 화학 요법 연관 신경병증을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 치료되는 신경병증성 통증은 만성 또는 급성일 수 있다.
일부 방법에서, 제형은 염증성 근골격 통증, 부상으로 인한 통증, 관절염 통증, 및 복합 부위 통증 증후군을 포함한 염증성 통증을 완화하기 위해 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 염증성 통증은 만성 또는 급성일 수 있다.
관절염은 통증과 연관될 수 있는 염증성 관절 질환을 지칭한다. 관절염 통증의 예는 골관절염, 미란성 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 혈청 음성 (비류마티스) 관절병증, 비관절형 류마티스, 관절 주위 질환, 샤르코 발을 포함한 신경병증성 관절병증, 강직성 척추염을 포함한 축성 척추관절염, 및 SAPHO 증후군과 연관된 통증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치료되는 염증성 관절 질환은 만성 또는 급성일 수 있다.
일부 방법의 경우, 멜록시캄은 근골격 통증을 완화하기 위해 투여될 수 있다. 근골격 통증의 예는 배부통, 요통 (예를 들어, 요천추부 통증), 경부통, 감염, 경련, 건염, 상과염, 수근관 증후군, 관절 통증, 섬유근육통, 부상으로 인한 통증, 터널 증후군, 골절과 연관된 통증, 염좌, 섬유이형성증, 골형성부전증, 골의 파제트병, 일과성 골다공증, 및 고관절의 일과성 골다공증과 연관된 통증을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 실시양태에서, 근골격 통증은 만성 또는 급성일 수 있다.
일부 방법의 경우, 제형 또는 대상 조합의 투여는 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 8시간, 약 8시간 내지 약 24시간, 또는 24시간 동안 지속되는 통증의 감소를 달성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 대상 조합의 투여는 대상 조합의 투여 후, 약 10분에, 약 30분에, 약 1시간에, 약 2시간에, 약 3시간에, 약 4시간에, 약 5시간에, 약 6시간에, 약 5분에 또는 그 이내, 약 10분에 또는 그 이내, 약 15분에 또는 그 이내, 약 20분에 또는 그 이내, 약 25분에 또는 그 이내, 약 30분에 또는 그 이내, 약 35분에 또는 그 이내, 약 40분에 또는 그 이내, 약 45분에 또는 그 이내, 약 50분에 또는 그 이내, 또는 약 60분에 또는 그 이내, 2시간 이하에, 3시간 이하에, 또는 상기 범위를 경계로 하는 다른 시간 기간에 관찰되는 통증의 감소를 달성할 수 있다.
본원에 기재된 제형으로 질환 또는 병태의 치료를 받는 인간은 임의의 연령대일 수 있다. 예를 들어, 그 사람은 약 10세 내지 약 90세, 약 20세 내지 약 80세, 약 30세 내지 약 75세, 약 40세 내지 약 70세, 약 1세 내지 약 16세, 약 80세 내지 약 95세, 약 18세 이상, 약 20세 이상, 약 25세 이상, 약 30세 이상, 약 40세 이상, 약 45세 이상, 약 50세 이상, 약 55세 이상, 약 60세 이상, 약 65세 이상, 또는 상기 값들을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 다른 연령일 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 멜록시캄, 리자트립탄, SBEβCD, 및 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨을 포함하는 본원에 기재된 제형으로 편두통을 치료받는 인간은 18세 내지 65세일 수 있고, 약 18∼20세, 약 20∼25세, 약 25∼30세, 약 30∼40세, 약 40∼45세, 약 40∼50세, 약 50세∼60세, 약 60∼65세, 또는 상기 값들을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 다른 연령일 수 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄, 리자트립탄, SBEβCD, 및 중탄산염 예컨대 중탄산나트륨을 포함하는 제형과 같은 본원에 기재된 제형으로 편두통을 치료받는 인간은 백인, 흑인 또는 아프리카계 미국인, 또는 아시아인일 수 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 또는 또 다른 NSAID를 포함하는 제형으로 질환 또는 병태를 치료받는 인간은 적어도 1일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 6주, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년, 또는 상기 값들을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 기간 동안 통증 또는 통증과 연관된 병태를 앓았다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄을 포함하는 제형으로 편두통을 치료받는 인간은 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 약 1∼2년, 2∼3년, 또는 그 초과, 또는 적어도 1년, 또는 상기 값들을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 기간 동안 ICHD-3 기준에 의해 정의된 바와 같은 조짐이 있거나 없는 편두통으로 진단되었다.
일부 실시양태에서, 인간은 1개월에 평균 2 내지 8, 2∼3, 3∼4, 4∼5, 5∼6, 6∼7, 또는 7∼8 중등도 내지 중증 편두통을 갖는다.
멜록시캄과 함께 제형에서 사용되는 시클로덱스트린은 시클로덱스트린, 시클로덱스트린 유도체, 및/또는 그의 염을 포함할 수 있다. 멜록시캄과 시클로덱스트린의 포접 복합체는 비복합체화 멜록시캄에 비해 더 수용성일 수 있다. 시클로덱스트린은 자연적으로 발생하는 시클로덱스트린 (예를 들어, α, β, 또는 γ-시클로덱스트린) 또는 합성 시클로덱스트린일 수 있다. 일부 실시양태에서, α-시클로덱스트린, 그의 유도체, 또는 염이 사용될 수 있다. α-시클로덱스트린은 (2,3,6-트리-O-아세틸)-α-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-메틸)-α-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-옥틸)-α-시클로덱스트린, 6-브로모-6-데옥시-α-시클로덱스트린, 6-아이오도-6-데옥시-α-시클로덱스트린, (6-O-tert부틸-디메틸실릴)-α-시클로덱스트린, 부틸-α-시클로덱스트린, 숙시닐-α-시클로덱스트린, (2-히드록시프로필)-α-시클로덱스트린, 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, β-시클로덱스트린, 그의 유도체, 또는 염이 사용될 수 있다. β-시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아미노-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 6-O-α-D-글루코실-β-시클로덱스트린, 6-O-α-말토실-β-시클로덱스트린, 6-아지도-6-데옥시-β-시클로덱스트린, (2,3-디-O-아세틸-6-O-술포)-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린 (DMβCD), 트리메틸-β-시클로덱스트린 (TMβCD), (2,3-디-O-메틸-6-O-술포)-β-시클로덱스트린, (2,6-디-O-메틸)-β-시클로덱스트린, (2,6-디-O-에틸)-β-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-메틸)-β-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-아세틸)-β-시클로덱스트린, -(2,3,6-트리-O-벤조일)-β-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-에틸)-β-시클로덱스트린, 6-아이오도-6-데옥시-β-시클로덱스트린, 6-(디메틸-tert-부틸실릴)-6-데옥시-β-시클로덱스트린, 6-브로모-6-데옥시-β-시클로덱스트린, 모노아세틸-β-시클로덱스트린, 디아세틸-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, (3-O-아세틸-2,6-디-O-메틸)-β-시클로덱스트린, (6-O-말토실)-β-시클로덱스트린, (6-O-술포)-β-시클로덱스트린, (6-O-t-부틸디메틸실릴-2,3-디-O-아세틸)-β-시클로덱스트린, 숙시닐-(2-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린, (2,6-디-O-)에틸-β-시클로덱스트린, (2-카르복시에틸)-β-시클로덱스트린 (CMEβCD), 히드록시에틸-β-시클로덱스트린 (HEβCD), (2-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린, (2-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린 (HPβCD), (3-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린 (3HPβCD), (2,3-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린 (DHPβCD), 부틸-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 실릴((6-O-tert-부틸디메틸)-2,3,-디-O-아세틸)-β-시클로덱스트린, 숙시닐-β-시클로덱스트린, (2-히드록시이소부틸)-β-시클로덱스트린, 무작위로 메틸화된-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린, 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다,
다른 실시양태에서, β-시클로덱스트린은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린, 그의 유도체, 또는 염일 수 있다. 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체의 예는 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린 (예를 들어, SBEβCD, 베타덱스, CAPTISOL®)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, SBEβCD는 시클로덱스트린 분자당 약 4∼8, 약 5∼8, 약 4∼7, 약 6∼7, 또는 약 6.5개의 술포부틸 에테르 기를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, γ-시클로덱스트린, 그의 유도체 또는 염이 사용될 수 있다. γ-시클로덱스트린은 카르복시메틸-γ-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-아세틸)-γ-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-메틸)-γ-시클로덱스트린, (2,6-디-O-펜틸)-γ-시클로덱스트린, 6-(디메틸-tert-부틸실릴)-6-데옥시-γ-시클로덱스트린, 6-브로모-6-데옥시-γ-시클로덱스트린, 6-아이오도-6-데옥시-γ-시클로덱스트린, (6-O-t-부틸디메틸실릴)-γ-시클로덱스트린, 숙시닐-γ-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린 (2-히드록시프로필)-γ-시클로덱스트린, 아세틸-γ-시클로덱스트린, 부틸-γ-시클로덱스트린, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제형은 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 중탄산암모늄, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 중탄산염은 멜록시캄의 생체이용률을 증가시키는 데 도움이 될 수 있다.
다른 실시양태에서, 제형은 탄산염, 그의 유도체, 또는 염을 포함할 수 있다. 탄산염의 예는 탄산알루미늄, 탄산암모늄, 탄산바륨, 탄산칼슘, 탄산코발트(II), 탄산란탄, 탄산리튬, 탄산마그네슘, 탄산망간(II), 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 시클로덱스트린을 가진 포접 복합체를 생성하고/하거나 중탄산염을 포함시킴으로써, 염 형태의 멜록시캄을 포함하는 제형을 투여함으로써 상기 병태들 중 하나를 치료함에 있어서 제형의 생체이용률 향상이 달성될 수 있다. 이로 인해 다른 멜록시캄 제형과 비교하여 사용되는 멜록시캄의 몰량이 감소될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 구조, 명칭, 또는 임의의 다른 수단에 의해 멜록시캄 또는 시클로덱스트린과 같은 본원의 화합물에 대한 임의의 언급은 제약상 허용되는 염, 대안적인 고체 형태, 예컨대 다형체, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 호변이성질체, 중수소 변형체, 또는 화합물이 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 조건 하에 본원에 기재된 화합물로 신속하게 전환될 수 있는 임의의 다른 화학종을 포함한다.
일부 실시양태에서, 시클로덱스트린, 탄산염, 또는 중탄산염의 사용은 멜록시캄의 경구 생체이용률을, 멜록시캄 단독 투여와 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 최대 약 100%, 최대 약 200%, 또는 상기 값들을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 양만큼 개선할 수 있다.
생체이용률의 개선으로 인해, 제형은, 몰 기준으로, 달리 투여되는 멜록시캄보다 더 적은 양의 멜록시캄을 함유할 수 있거나, 대상체는 더 적은 양의 멜록시캄을 투여받을 수 있다. 예를 들어, 제형은 달리 투여되는 멜록시캄보다 적어도 약 10 몰% 미만, 적어도 약 20 몰% 미만, 적어도 약 30 몰% 미만, 적어도 약 40 몰% 미만, 적어도 약 50 몰% 미만, 적어도 약 60 몰% 미만, 적어도 약 70 몰% 미만, 적어도 약 80 몰% 미만, 적어도 약 85 몰% 미만, 및/또는 최대 약 90 몰% 미만, 95 몰% 미만, 또는 상기 값들을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 양의 멜록시캄을 함유할 수 있거나, 포유동물은 그러한 양의 멜록시캄을 투여받을 수 있다.
다른 실시양태에서, 다른 NSAID, 오피오이드, 또는 다른 통증 의약의 사용이, 시클로덱스트린, 탄산염, 및/또는 중탄산염의 존재 하에 멜록시캄의 투여 없이 다른 NSAID, 오피오이드, 또는 다른 통증 의약의 사용과 비교하여, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 최대 약 100% 만큼 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제형은 약 1∼50 mg; 약 1∼10 mg; 약 1∼5 mg; 약 10∼40 mg; 약 1∼35 mg; 약 1∼25 mg; 약 1∼15 mg; 약 5∼20 mg; 약 5∼10 mg; 약 5∼15 mg; 약 10∼20 mg; 약 20∼30 mg; 약 30∼40 mg; 약 40∼50 mg; 약 5 mg; 약 7.5 mg; 약 10 mg; 약 15 mg; 약 30 mg의 양; 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 양으로 멜록시캄을 함유할 수 있다. 이러한 용량들은 반복 투여에 안전한 용량, 예컨대 시간당 1회 투여 내지 1일 1회 투여, 1일 2회 투여, 1일 1회 내지12회 투여, 1일 3회, 4회, 5회 또는 6회 투여 등의 투여에 안전한 용량일 수 있다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄은 1일 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 또는 15회, 또는 1일 약 3회 내지 약 10회, 1일 1회, 또는 그보다 적은 빈도로, 예컨대 1주당 1회, 2주당 1회, 1개월당 1회 등으로 안전하게 투여될 수 있다.
일부 제형의 경우, 멜록시캄은 치환된-β-시클로덱스트린 또는 다른 또 다른 시클로덱스트린과 복합체를 형성하고, 이것은 고체 제형으로 제제화될 수 있다. 그러한 제형은 경구 투여에 적합할 수 있다. 멜록시캄-사이클로덱스트린 포접 복합체는 또한 물 또는 또 다른 용매에 용해되어 비경구 제제를 형성할 수 있다. 그러나, 멜록시캄과 치환된-β-시클로덱스트린 또는 다른 시클로덱스트린의 물리적 혼합물도 경구 또는 비경구 제형에 사용될 수 있다.
멜록시캄과 시클로덱스트린의 포접 복합체의 형성은 제형의 특성을 개선하는 데 도움이 될 수 있다. 일부 포접 복합체의 경우, 멜록시캄과 시클로덱스트린 (예를 들어, SBEβCD)은 약 0.5∼2 (0.5의 몰비는 0.5몰의 멜록시캄 대 1몰의 시클로덱스트린임), 약 0.5∼0.7, 약 0.6∼0.8, 약 0.7∼0.9, 약 0.8∼1, 약 0.9-1.1, 약 1∼1.2, 약 1.1∼1.3, 약 1.2∼1.4, 약 1.3∼1.5, 약 1.4∼1.6, 약 1.5∼1.7, 약 1.6∼1.8, 약 1.7∼1.9, 약 1.8∼2, 약 0.8∼1.2, 약 1, 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위의 임의의 비의 몰비를 가질 수 있다.
일부 제형의 경우, 시클로덱스트린 (예를 들어, SBEβCD)은 약 1∼1000 (예를 들어 1 g의 멜록시캄당 1 g의 시클로덱스트린은 1의 중량비임); 약 1∼20; 약 1∼10; 약 1∼15; 약 2∼4, 약 3∼5, 약 4∼6, 약 5∼7, 약 6∼8, 약 7∼9, 약 8∼10의 범위 내의 멜록시캄에 대한 중량비로, 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 중량비로 이용될 수 있다. 일부 제형에 있어서, 시클로덱스트린 (예를 들어, SBEβCD)은 약 0.001∼1 (예를 들어 1 g의 멜록시캄 당 0.1 g의 시클로덱스트린은 0.1의 중량비임); 약 0.01∼1; 약 0.05∼1; 약 0.1∼1; 약 0.2∼1; 약 0.3∼1, 약 0.4∼1, 약 0.5∼1, 약 0.6∼1, 약 0.7∼1, 약 0.8∼1의 범위 내의 멜록시캄에 대한 중량비로, 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 중량비로 이용될 수 있다. 이용되는 시클로덱스트린의 각각의 유형은 상이한 비를 가질 수 있다.
일부 제형의 경우, 시클로덱스트린은 약 1∼200 mg; 25∼175 mg; 약 50∼150 mg; 약 25∼100 mg; 약 75∼150 mg; 약 100∼175 mg; 약 20∼80 mg; 약 25∼50 mg; 약 60∼100 mg; 약 80∼100 mg; 약 80∼120 mg; 약 100∼120 mg; 약 100∼140 mg; 약 120∼160 mg; 약 140∼180 mg; 약 30∼90 mg; 약 40∼80 mg; 약 50∼70 mg, 약 55∼65 mg, 약 60∼62 mg의 양, 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 양으로 존재할 수 있다.
일부 방법의 경우, 멜록시캄과 시클로덱스트린, 예컨대 치환된 β-시클로덱스트린의 포접 복합체는 경구로 (예를 들어, 정제, 캡슐, 엘릭서 등에 의해) 전달된다. 다른 잠재적인 투여 경로는 정맥내 수단, 근육내 수단, 비내 수단, 동결건조된 비경구 수단, 피하 수단, 경피 수단, 경점막 수단, 또는 다른 비경구 수단을 통한 투여를 포함한다. 멜록시캄은 또한 단독으로 또는 시클로덱스트린과 복합체화되지 않은 상태로 투여될 수 있다.
일부 제형은 약 1∼2000 mg; 약 1∼1000 mg; 약 100∼1000 mg; 약 200∼800 mg; 약 1∼500 mg; 약 1∼200 mg; 약 1∼100 mg; 약 50∼750 mg; 약 500∼1000 mg; 약 100∼500 mg; 약 100∼300 mg; 약 500∼1000 mg; 약 300∼700 mg; 약 400∼600 mg; 약 50∼250 mg; 약 250∼750 mg; 약 100∼200 mg; 약 200∼300 mg; 약 300∼400 mg; 약 400∼500 mg; 약 410∼510 mg; 약 420∼520 mg; 약 430∼530 mg; 약 440∼540 mg; 약 450∼550 mg; 약 460∼560 mg; 약 470∼570 mg; 약 480∼580 mg; 약 490∼590 mg; 약 500∼600 mg; 약 600∼700 mg; 약 700∼800 mg; 약 800∼900 mg; 약 150∼650 mg; 약 350∼850 mg의 양; 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 양으로 중탄산염 (예를 들어, 중탄산나트륨)을 함유한다.
일부 제형은 약 1∼1000 mg; 약 1∼500 mg; 약 1∼200 mg; 약 1∼100 mg; 약 50∼750 mg; 약 500∼1000 mg; 약 100∼500 mg; 약 100∼300 mg; 약 200∼800 mg; 약 500∼1000 mg; 약 300∼700 mg; 약 400∼600 mg; 약 50∼250 mg; 약 250∼750 mg; 약 100∼200 mg; 약 200∼300 mg; 약 300∼400 mg; 약 400∼500 mg; 약 500∼600 mg; 약 600∼700 mg; 약 700∼800 mg; 약 800∼900 mg; 약 150∼650 mg; 약 350∼850 mg의 양으로; 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 양으로 탄산염을 함유한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄의 1일 용량(daily dose) (예를 들어, 경구 용량, 비경구 용량 등)은 약 2∼5 mg, 약 2∼6 mg, 약 2∼7 mg, 약 2∼8 mg, 약 2∼9 mg, 약 2∼10 mg, 약 2∼11 mg, 약 2∼12 mg, 약 2∼13 mg, 약 2∼14 mg, 약 2∼15 mg, 약 2∼16 mg, 약 2∼17 mg, 약 2∼18 mg, 약 2∼19 mg, 약 2∼20 mg, 약 2∼21 mg, 약 2∼22 mg, 약 2∼23 mg, 약 2∼24 mg, 약 2∼25 mg, 약 2∼26 mg, 약 2∼27 mg, 약 2∼28 mg, 약 2∼29 mg, 약 2∼30 mg, 약 2∼35 mg, 약 2∼40 mg, 약 5∼10 mg, 약 10∼15 mg, 약 15∼20 mg, 약 20∼25 mg, 약 25∼30 mg, 약 30∼35 mg, 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위의 임의의 양이다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄의 1주 용량(weekly dose) (예를 들어, 경구 용량)은 약 1∼1000 mg; 약 1∼500 mg; 약 10∼250 mg; 약 100∼300 mg; 약 10∼100 mg; 약 10∼150 mg; 약 10∼300 mg; 약 20∼150 mg; 약 20∼60 mg; 약 30∼70 mg; 약 40∼60 mg; 약 50∼70 mg; 약 70∼90 mg; 약 90∼110 mg; 약 50 mg; 약 55 mg; 약 100∼150 mg; 약 30∼100 mg; 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 양이다. 1주 용량은 단일 용량으로 제공되거나, 1주일 동안 1회 제공되거나, 1주일 동안 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 또는 7개의 개별 용량으로 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄의 1개월 용량(monthly dose) (예를 들어, 경구 용량), 또는 1개월의 기간에 걸쳐 투여되는 용량은 약 5000 mg 이하; 약 4000 mg 이하; 약 3000 mg 이하; 약 2000 mg 이하; 약 1000 mg 이하; 약 700 mg 이하; 약 600 mg 이하; 약 1∼4000 mg; 약 1∼1000 mg; 약 10∼1000 mg; 약 50∼1000 mg; 약 10∼600 mg; 약 40∼600 mg; 약 50∼600 mg; 약 40∼400 mg; 약 50∼200 mg; 약 200∼240 mg; 약 240∼280 mg; 약 280∼320 mg; 약 320∼360 mg; 약 360∼400 mg; 약 400∼450 mg; 약 450∼500 mg; 약 500∼600 mg; 약 250∼350 mg; 약 100∼600 mg; 약 40∼2000 mg; 약 40∼800 mg; 약 100∼900 mg; 약 100∼800 mg; 약 40∼1000 mg; 약 50∼1000 mg; 약 100∼1000 mg; 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 1개월 용량이다. 1개월 용량은 단일 용량으로 제공되거나, 1개월 동안 2개 이상의 개별 용량으로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개월 용량은 2개 또는 3개의 격주 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1개월 용량은 4개 또는 5개의 주당 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1개월 용량은 28 내지 31개의 1일 용량, 또는 56∼62개의 1일 용량 또는 그 이상으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1개월 용량은 1개월 동안 5 내지 15개의 개별 용량으로 투여된다. 1개월 용량은 단 1개월 동안 투여될 수 있거나, 2개월 이상 동안 반복 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 제형은 대략 1주, 2주, 3주, 4주, 또는 그 초과의 연속된 주 동안, 격주로 또는 2주에 1회, 또는 3주에 1회 투여될 수 있다. 이 레짐은 1주에 1회, 1개월에 2회, 1개월에 3회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 또는 의료 전문가가 지시하는 대로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은, 멜록시캄을 함유하나 시클로덱스트린, 산 억제제, 또는 완충제 (예컨대,중탄산염)를 함유하지 않는 제형과 비교하여, 제형으로부터의 멜록시캄의 생체이용률을 증가 (예를 들어, Tmax 감소, Cmax 증가, AUC 증가 등)시킨다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄의 생체이용률은 복수회의 투여로 증가한다. 예를 들어, 제형 내의 멜록시캄의 생체이용률은, 시클로덱스트린, 산 억제제, 또는 완충제 (예컨대 중탄산염)를 함유하지 않는 제형 내의 멜록시캄의 생체이용률과 비교하여, 약 1∼10일의 투여; 약 2∼6일의 투여; 약 3∼5일의 투여; 약 4∼6일의 투여; 약 5∼8일의 투여; 약 5일의 투여; 약 6일의 투여; 약 7일의 투여; 약 8일의 투여; 약 10일의 투여; 약 15일의 투여; 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 임의의 범위 또는 그 값들 사이의 시간 후에 증가할 수 있다.
제형의 일부는 멜록시캄의 혈장 농도 곡선하면적 (AUC)에 대해 원하는 범위를 초래할 수 있다. 예를 들어, 멜록시캄을 사용한 투여량은 약 1∼150 ㎍·hr/mL; 약 10∼30 ㎍·hr/mL; 약 20∼40 ㎍·hr/mL; 약 30∼50 ㎍·hr/mL; 약 40∼60 ㎍·hr/mL; 약 50∼70 ㎍·hr/mL; 약 60∼80 ㎍·hr/mL; 약 70∼90 ㎍·hr/mL; 약 80∼100 ㎍·hr/mL; 약 10∼100 ㎍·hr/mL; 약 50∼150 ㎍·hr/mL; 약 25∼125 ㎍·hr/mL; 약 75∼150 ㎍·hr/mL; 약 20∼50 ㎍·hr/mL; 약 40∼70 ㎍·hr/mL; 약 60∼90 ㎍·hr/mL; 약 80∼110 ㎍·hr/mL; 약 100∼130 ㎍·hr/mL; 약 120∼150 ㎍·hr/mL의 멜록시캄의 AUC; 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 AUC를 초래할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, AUC는 마지막 측정 농도까지 (AUC0-t), 예컨대, 6시간의 기간에 걸쳐 (AUC0-6), 12시간의 기간에 걸쳐 (AUC0-12), 24시간의 기간에 걸쳐 (AUC0-24) 계산되거나, 무한대로 외삽된 (AUC0-inf) AUC를 지칭한다.
하기 실시예 3에서, 중탄산나트륨 및 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린 (SBEβCD)을 함유하는 경구 제형에 대한 인간에서 멜록시캄의 AUC0-24는 약 27 ㎍·hr/mL이었다. 이 제형은 15 mg의 멜록시캄을 함유하였다.
15 mg IV 및 근육내 용량은 또한 인간에서 약 27 ㎍·hr/mL인 멜록시캄의 AUC0-24를 제공한다. 멜록시캄의 AUC는 대략적으로 용량에 비례하는 것으로 여겨진다. 따라서 이 경구 제형, 또는 IV 또는 근육내 제형의 경우, 예를 들어 약 17 mg 내지 약 30 mg의 멜록시캄 용량은 약 30∼50 ㎍·hr/mL의 멜록시캄의 AUC0-24를 초래할 것으로 예상된다.
편두통 및 다른 유형의 두통과 같은 일부 급성 통증 병태의 경우, 6시간에 걸쳐 측정된 AUC (또는 (AUC0-6))와 같은 경구 투여 후 단기간의 AUC가 특히 관심 대상일 수 있다. 예를 들어, 일부 제형은 적어도 약 6 ㎍·hr/mL; 적어도 약 7 ㎍·hr/mL; 적어도 약 8 ㎍·hr/mL; 적어도 약 9 ㎍·hr/mL; 약 6∼10 ㎍·hr/mL; 약 7∼11 ㎍·hr/mL; 약 8∼12 ㎍·hr/mL; 약 9-13 ㎍·hr/mL의 임의의 AUC0-6; 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 AUC를 초래할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제형은 약 10∼2500 ng/mL; 약 100∼2250 ng/mL; 약 500∼2000 ng/mL; 약 1000∼2500 ng/mL; 약 1000∼2000 ng/mL; 약 100∼900 ng/mL; 약 750∼1500 ng/mL; 약 1250∼2000 ng/mL; 약 1500∼2300 ng/mL; 약 800∼1200 ng/mL; 약 1900∼2400 ng/mL; 약 50∼500 ng/mL; 약 400∼950 ng/mL; 약 900∼1500 ng/mL; 약 1100∼2200 ng/mL; 약 1300∼1600 ng/mL; 약 1200∼1500 ng/mL; 약 1400∼2100 ng/mL; 약 1500∼1900 ng/mL; 약 1600∼2100 ng/mL; 약 1700∼2000 ng/mL; 약 1800∼2000 ng/mL; 약 1900∼2500 ng/mL; 약 150∼1700 ng/mL; 약 1600∼1800 ng/mL; 약 1700∼1900 ng/mL; 약 1800∼2000 ng/mL; 약 1900∼2100 ng/mL; 약 2000∼2200 ng/mL; 약 2100∼2300 ng/mL; 약 2200∼2400 ng/mL; 약 2300∼2500 ng/mL; 약 2500∼3000 ng/mL의 멜록시캄의 Cmax; 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 Cmax를 초래할 수 있다.
예를 들어, 본원에 기재된 방법은 멜록시캄의 Tmax를 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 이 방법은 투여 후 약 10분; 약 20분; 약 30분; 약 40분; 약 50분; 약 60분; 약 70분; 약 80분; 약 90분; 약 100분; 약 110분; 약 120분; 약 180분; 약 1∼10 hr; 약 2∼9 hr; 약 3∼7 hr; 약 4∼6 hr; 약 1∼5 hr; 약 2∼7 hr; 약 3∼8 hr; 약 4∼9 hr; 약 1∼4 hr; 약 2∼5 hr; 약 3∼6 hr; 약 4∼7 hr; 약 5∼8 hr; 약 6∼9 hr; 약 7∼10 hr 이내에 환자에서 멜록시캄의 Tmax에 도달하도록, 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 Tmax에 도달하도록 환자를 치료하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 제형은 근육내 주사에 의해 멜록시캄을 투여함으로써 달성되는 것보다 더 짧은 멜록시캄의 Tmax를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 제형은 더 짧은 멜록시캄의 Tmax를 가질 수 있거나 멜록시캄 혈장 수준을 더 신속한 속도로 적어도 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 12, 약 15, 약 20배 만큼, 또는 약 1.5∼1000, 약 2∼100, 약 3∼100, 약 4∼100, 약 5∼100, 약 6∼100, 약 7∼100, 약 8∼100, 약 9-100, 약 10∼100, 약 12∼100, 약 15∼100, 약 20∼100배 만큼, 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 만큼 증가시킬 수 있다.
하기 실시예 3의 경구 제형은 대략 30분의 멜록시캄의 Tmax를 제공하였다. 정맥내 멜록시캄의 보고된 Tmax는 주입의 경우 약 30분, 볼루스의 경우 3분이다. 근육내 멜록시캄의 보고된 Tmax는 대략 60∼84분이다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄을 포함하는 제형은 12시간째에서 약 0.01∼0.5 ㎍/mL; 약 0.5∼0.7 ㎍/mL; 약 0.6∼0.8 ㎍/mL; 약 0.7∼0.9 ㎍/mL; 약 0.8∼1 ㎍/mL; 약 0.9-1.1 ㎍/mL; 약 1∼1.2 ㎍/mL; 약 1.1∼1.3 ㎍/mL; 약 1.2∼1.4 ㎍/mL; 약 1.3∼1.5 ㎍/mL; 약 1.4∼1.6 ㎍/mL; 약 1.5∼1.7 ㎍/mL; 약 1.6∼1.8 ㎍/mL; 약 1.7∼1.9 ㎍/mL; 약 1.8∼2 ㎍/mL; 약 1.9-2.1 ㎍/mL; 약 2∼2.2 ㎍/mL; 약 2.1∼2.3 ㎍/mL; 약 2.2∼2.4 ㎍/mL; 약 2.3∼2.5 ㎍/mL; 약 2.4∼2.6 ㎍/mL; 약 2.5∼2.7 ㎍/mL; 약 2.6∼2.8 ㎍/mL; 약 2.7∼2.9 ㎍/mL; 약 2.8∼3 ㎍/mL; 약 2.9-3.1 ㎍/mL; 약 3∼3.2 ㎍/mL; 약 3.1∼3.3 ㎍/mL; 약 3.2∼3.4 ㎍/mL; 약 3.3∼3.5 ㎍/mL; 약 3.4∼3.6 ㎍/mL; 약 3.5∼3.7 ㎍/mL; 약 3.6∼3.8 ㎍/mL; 약 3.7∼3.9 ㎍/mL; 약 3.8∼4 ㎍/mL의 멜록시캄의 혈장 농도; 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 혈장 농도를 초래할 수 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄은 약 0.01∼0.5 ㎍/mL; 약 0.5∼0.7 ㎍/mL; 약 0.6∼0.8 ㎍/mL; 약 0.7∼0.9 ㎍/mL; 약 0.8∼1 ㎍/mL; 약 0.9-1.1 ㎍/mL; 약 1∼1.2 ㎍/mL; 약 1.1∼1.3 ㎍/mL; 약 1.2∼1.4 ㎍/mL; 약 1.3∼1.5 ㎍/mL; 약 1.4∼1.6 ㎍/mL; 약 1.5∼1.7 ㎍/mL; 약 1.6∼1.8 ㎍/mL; 약 1.7∼1.9 ㎍/mL; 약 1.8∼2 ㎍/mL; 약 1.9-2.1 ㎍/mL; 약 2∼2.2 ㎍/mL; 약 2.1∼2.3 ㎍/mL; 약 2.2∼2.4 ㎍/mL; 약 2.3∼2.5 ㎍/mL; 약 2.4∼2.6 ㎍/mL; 약 2.5∼2.7 ㎍/mL; 약 2.6∼2.8 ㎍/mL; 약 2.7∼2.9 ㎍/mL; 약 2.8∼3 ㎍/mL; 약 2.9-3.1 ㎍/mL; 약 3∼3.2 ㎍/mL; 약 3.1∼3.3 ㎍/mL; 약 3.2∼3.4 ㎍/mL; 약 3.3∼3.5 ㎍/mL; 약 3.4∼3.6 ㎍/mL; 약 3.5∼3.7 ㎍/mL; 약 3.6∼3.8 ㎍/mL; 약 3.7∼3.9 ㎍/mL; 약 3.8∼4 ㎍/mL; 약 0.1∼20 ㎍/mL; 약 0.5∼15 ㎍/mL; 약 0.5∼10 ㎍/mL; 약 5∼15 ㎍/mL; 약 10∼20 ㎍/mL; 약 7.5∼15 ㎍/mL; 약 2∼10 ㎍/mL; 약 1∼8 ㎍/mL; 약 1∼6 ㎍/mL; 약 1∼2 ㎍/mL; 약 0.5∼3.5 ㎍/mL; 약 0.5∼7 ㎍/mL; 약 12∼20 ㎍/mL; 약 8∼12 ㎍/mL; 약 1∼4 ㎍/mL; 약 4∼7 ㎍/mL; 약 7∼11 ㎍/mL; 약 11∼15 ㎍/mL; 약 15∼19 ㎍/mL; 약 16∼20 ㎍/mL의 멜록시캄 혈장 수준 (예컨대 Cavg, 또는 평균 혈장 수준); 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 멜록시캄 혈장 수준의 임의의 양을 초래하는 용량으로 투여된다.
본원에 기재된 제형의 투여는 멜록시캄의 치료 혈장 농도까지 감소된 시간을 초래할 수 있다. 치료 혈장 농도는 모빅(Mobic)® 멜록시캄의 15 mg 용량에 대한 Cavg이다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄 (Tthera)의 치료 혈장 농도까지의 시간은 약 10∼30분, 약 10∼15분, 약 15∼20분, 약 20∼25분, 약 25∼30분, 약 10∼20분, 약 20∼30분, 약 16∼18분, 또는 약 17분이다.
본원에 기재된 방법은 리자트립탄의 Tmax를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 투여 후 환자에서 약 50분 이내; 약 60분 이내; 약 70분 이내; 약 80분 이내; 또는 약 90분 이내; 약 40∼45분, 약 45∼50분, 약 50∼55분, 또는 약 55∼60분에서의 리자트립탄의 Tmax, 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위의 임의의 Tmax를 달성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 2시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받은 지 2시간 후에 인간이 경험했을 것보다 이질통, 예컨대 피부 이질통의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 24시간 후에, 인간은 리자트립탄 없이 동일한 양의 멜록시캄을 투여받은 지 24시간 후에 인간이 경험했을 것보다 이질통, 예컨대 피부 이질통의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 2시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받은 지 2시간 후에 인간이 경험했을 것보다 이질통, 예컨대 피부 이질통의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 (예를 들어, 단일 경구 제형과 같은 단일 제형으로) 투여되고, 멜록시캄 및 리자트립탄이 투여된 지 24시간 후에, 인간은 멜록시캄 없이 동일한 양의 리자트립탄을 투여받은 지 24시간 후에 인간이 경험했을 것보다 이질통, 예컨대 피부 이질통의 더 큰 완화를 경험한다.
일 실시양태는, 통증 완화 및 다른 병태의 치료를 위해, 특히 만성 치료 중에 NSAID를 복용하는 사람의 위장관 부작용 위험을 감소시키고 NSAID의 생체이용률을 개선하는 방법이다. 일 실시양태에서, 방법은, a) 위내 pH를 능동적으로 상승시키는 작용제; 및 b) 시클로덱스트린과 함께 제제화되는 NSAID를 조합한 제품의 투여를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 a) 위내 pH를 능동적으로 상승시키는 작용제; b) 시클로덱스트린과 함께 제제화되는 NSAID; 및 c) 완충제를 조합한 제품의 투여를 포함한다. 단기 또는 장기 지속형 산 억제제가 이 제형에 효과적으로 사용될 수 있다. 이 방법은, 그렇지 않으면 그 효과가 NSAID 요법으로 인한 위 보호 프로스타글란딘의 파괴에 의해 향상될 수 있는 다른 위장관 궤양 유발 물질로부터 환자를 보호할 수 있다.
수성 비경구 형태의 멜록시캄 제제는 수성 제제의 pH를 약 2 내지 약 5; 약 3.5 내지 약 5; 약 5 내지 약 11; 약 6 내지 약 9; 약 6 내지 약 8; 약 6 내지 약 7의 범위 내로, 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 다른 pH로 조정하기 위해 완충제를 포함할 수 있다. 경구 형태의 멜록시캄 제제는 위액의 pH를 약 2 내지 약 5; 약 3.5 내지 약 5; 약 5 내지 약 11; 약 6 내지 약 9; 약 6 내지 약 8; 약 6 내지 약 7의 범위 내로, 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 다른 pH로 조정하기 위해 완충제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 완충제의 예는 황산염 완충제, 인산염 완충제, 붕산염 완충제, 탄산염 완충제, 시트르산염 완충제 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제형은 경구 투여를 위해, 예를 들어, 비활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 제제화될 수 있거나, 제형은 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 식이요법의 식품과 함께 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료제 투여를 위해, 활성 화합물이 부형제와 함께 혼입되어, 삼킬 수 있는 정제, 버칼정, 코팅정, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 분산액, 현탁물, 용액, 시럽, 웨이퍼, 패치 등의 형태로 사용될 수 있다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 다음 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 바인더, 예컨대 검 트래거캔스, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린유 또는 체리향. 단위 제형이 캡슐인 경우, 이것은 상기 유형의 재료 이외에도 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 재료가 코팅으로서 존재할 수 있으며, 예를 들어 정제, 환제, 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서가 활성 화합물, 감미제로서의 수크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 향미료를 포함할 수 있다. 제형 또는 제약 조성물 중의 재료는 제약상 순수하고 사용량에서 실질적으로 비독성인 것이 바람직할 수 있다.
일부 조성물 또는 제형은 액체일 수 있거나, 액체에 분산된 고체상을 포함할 수 있다.
제형은 산 억제제 또는 진통제와 같은 제2 치료 활성제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제형은, 하나 이상의 단위 제형이 투여될 경우, 환자의 위내 pH를 적어도 2, 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5, 적어도 4, 및 나아가 적어도 5로 상승시키기에 유효한 양으로 존재하는 산 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 용어 "산 억제제"는 위산 분비를 억제하고 위내 pH를 증가시키는 작용제를 지칭한다. H2 길항제라고도 불리는 특정 H2 차단 물질, 또는 히스타민 H2 차단 물질 또는 길항제로서 사용될 수 있는 것은 시메티딘, 라니티딘, 에브로티딘, 파부티딘, 라푸티딘, 록스티딘, 파모티딘, 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
산 억제제로서 효과적으로 사용될 수 있는 다른 작용제는 양성자 펌프 억제제, 예컨대 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 덱스란소프라졸, 라베프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 및 테나토프라졸이다. 일부 실시양태에서, 산 억제제의 1일 용량은 약 1∼200 mg, 약 1∼100 mg, 약 1∼50 mg, 약 40∼80 mg, 약 5∼50 mg, 약 20∼40 mg, 약 10∼50 mg, 약 10∼20 mg, 약 20∼40 mg, 약 15∼50 mg, 약 30∼60 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 다른 양이다.
특정 양성자 펌프 억제제의 예는 5 mg∼50 mg의 양으로 단위 제형 내에 존재하는 에소메프라졸; 5 mg∼50 mg의 양으로 단위 제형 내에 존재하는 오메프라졸; 5 mg∼150 mg (바람직하게는 5 mg∼30 mg)의 양으로 단위 제형 내에 존재하는 란소프라졸; 및 10 mg∼200 mg의 양으로 단위 제형 내에 존재하는 판토프라졸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 양성자 펌프 억제제는 약 10∼30 mg, 약 20∼40 mg, 약 30∼50 mg, 약 40∼60 mg, 약 50∼70 mg, 약 60∼80 mg, 약 70∼90 mg, 또는 약 80∼100 mg의 양으로 제형 중에 존재한다. 최근, 산 펌프에서 칼륨과 경쟁하는 보다 새로운 부류의 산 억제제가 개발되었다. 이 부류의 화합물은 "가역적 양성자 펌프 억제제" 또는 "산 펌프 길항제"로 칭해지며, 이들도 사용될 수 있다. 그 예는 AZD-0865, AR-H047108, CS-526, 푸마프라졸, 레바프라잔 및 소라잔 (WO9605177 및 WO9605199 참조)을 포함한다. 이 그룹의 다른 화합물은 H-335/25 (아스트라제네카(AstraZeneca), 다이알로그 파일(Dialog file) 128, 수탁 번호 020806); Sch-28080 (쉐링 플라우(Schering Plough), 다이알로그 파일 128, 수탁 번호 009663); Sch-32651 (쉐링 플라우, 다이알로그 파일 128, 수탁 번호 006883) 및 SK&F-96067 (CAS 등록 번호 115607-61-9)이다.
제2 치료 활성제는 제2 비스테로이드성 항염증제, 오피오이드, 스테로이드, 트립탄 등과 같은 진통제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형 또는 치료제는 또한 통증 또는 염증을 감소시키거나 제거하기에 효과적인 양으로 제2의 비스테로이드성 항염증제를 추가로 포함한다. NSAID는 셀레콕시브, 로페콕시브, 루미라콕시브, 발레콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, CS-502, JTE-522, L-745,337, NS398, 아스피린, 아세트아미노펜 (본 개시의 목적에 있어서 NSAID로 간주됨), 이부프로펜, 플루비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 에토돌락, 인도메타신, 케토로락, 로녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 드록시캄, 테녹시캄, 나부메톤, 디클로페낙, 메클로페나메이트, 메페남산, 디플루니살, 설린닥, 톨메틴, 페노프로펜, 수프로펜, 베녹사프로펜, 아세클로페낙, 톨페남산, 옥시펜부타존, 아자프로파존, 페닐부타존, 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시의 목적에 있어서, 산 억제제, NSAID 또는 진통제라고 하는 것은 이러한 화합물의 일반적 형태 전부, 특히 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 치료 유효량인 NSAID의 양은, 산 억제제 존재 하에 및/또는 완충제 존재 하에 잠재적인 포지티브한 운동역학적 상호작용 및 NSAID 흡수로 인해 그렇지 않은 경우에 실제로 관찰되는 것보다 본 발명의 실시양태에서 더 적을 수 있다.
다른 실시양태에서, 제형 또는 치료제는 통증 또는 염증을 감소시키거나 제거하기에 효과적인 양으로 오피오이드를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 오피오이드는 (덱스트로)프로폭시펜, A-메틸펜타닐, 알펜타닐, 알릴프로딘, 베지트라마이드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르펜타닐, 데스메틸프로딘, 덱스트로모라미드, 데조신, 디아세틸모르핀, 디히드로코데이논, 디히드로에토르핀, 디모르폰, 디페녹실레이트, 디피파논, 에토르핀, 펜타닐, 케토베미돈, 레페타민, 레바세틸메탄올, 레보메토르판, 레보르파놀, 로페라미드, 메페리딘, 멥타지놀, 메타돈, 메틸모르핀, 모르핀, 날부핀, 날메펜, 날록손, 날트렉손, 니코모르핀, 오메펜타닐, 오리파빈, 옥시코돈, 옥시모르폰, PEPAP, 파라모르핀, 펜타조신, 페나조신, 피리트라미드, 프로딘, 레미펜타닐, 수펜타닐, 타펜타돌, 틸리딘, 트라마돌, 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
유용한 트립탄은 수마트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 도니트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 알비트립탄, 졸마트립탄 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 리자트립탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 약 1∼5 mg, 약 2∼6 mg, 약 3∼7 mg, 약 4∼8 mg, 약 5∼10 mg, 약 6∼11 mg, 약 7∼12 mg, 약 8∼13 mg, 약 9-14 mg, 약 10∼15 mg, 약 15∼20 mg, 또는 약 20∼30 mg의 트립탄, 예컨대 리자트립탄, 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위의 임의의 양을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서; 대상 조합을 포함하는 제형은 약 1∼50 mg; 약 1∼10 mg; 약 10∼20 mg; 약 20∼30 mg; 약 30∼40 mg; 또는 약 40∼50 mg; 약 10∼40 mg; 약 1∼35 mg; 약 1∼25 mg; 약 1∼15 mg; 약 1∼10 mg; 약 5∼20 mg; 약 1∼5 mg; 약 2∼6 mg; 약 3∼7 mg; 약 4∼8 mg; 약 5∼10 mg; 약 6∼11 mg; 약 7∼12 mg; 약 8∼13 mg; 약 9-11 mg; 약 9-14 mg; 약 10∼15 mg; 약 11∼16 mg; 약 12∼17 mg; 약 13∼18 mg; 약 14∼19 mg; 약 15∼20 mg; 약 5∼15 mg; 약 0.5 mg; 약 1 mg; 약 1.5 mg; 약 2 mg; 약 2.5 mg; 약 3 mg; 약 3.5 mg; 약 4 mg; 약 4.5 mg; 약 5 mg; 약 6 mg; 약 7 mg; 약 7.5 mg; 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg; 약 15 mg; 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg의 양; 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위 또는 그 값들 사이의 임의의 양의 리자트립탄을 함유할 수 있다.
급성 편두통의 경우, 단일 용량의 멜록시캄 및/또는 리자트립탄의 양, 또는 단일 용량과 연관된 멜록시캄 및/또는 리자트립탄의 AUC가 특히 관심 대상이다. 예를 들어, 단일 용량 후, 장기간에 걸쳐 증상이 완화되어, 단기적으로는 반복 투여가 필요하지 않을 수 있다. 더 만성적이거나 지속적이거나 빈번한 편두통 증상을 포함한 더 지속적인 병태의 경우, 매일, 매주 또는 매월 투여하는 것이 특히 중요할 수 있다.
본원에 기재된 리자트립탄의 임의의 양에 대해, 리자트립탄의 염 형태는 상기 언급된 양으로 존재할 수 있거나, 리자트립탄 유리 염기에 대한 이러한 양과 몰 당량인 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 리자트립탄 유리 염기의 분자량이 269.3 g/mol이라고 가정하면, 리자트립탄 10 mg은 리자트립탄 37.1 mmol이다. 따라서, 리자트립탄 유리 염기 10 mg의 몰 당량은 해당 염 형태의 37.1 mmol 질량이 된다. 예를 들어, 벤조에이트 염 (mw = 391.2 g/mol)의 경우 유리 염기 10 mg (또는 37.1 mmol)의 몰 당량은 14.5 mg일 것이다. 이러한 용량은 1일 1, 2, 3 또는 4회와 같은 반복 투여, 또는 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 4주, 4∼6주, 약 1∼2개월, 약 6주, 약 2∼3개월, 약 3∼4개월, 약 4∼5개월, 약 5∼6개월, 약 6∼7개월, 약 7∼8개월, 약 8∼9개월, 약 9-10개월, 약 10∼11개월, 약 11∼12개월 등의 간격으로 반복 투여에 안전할 수 있다.
제약 조성물은 (a) 산 억제제; 및/또는 (b) 완충제; 및 (c) 상기 단위 제형 중 하나 이상의 투여시 환자에서 통증 또는 염증을 감소 또는 제거하기에 효과적인 양으로 존재하는 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)를 갖는 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 제약 조성물의 성분은 개별적으로 또는 전체적으로 즉시 또는 연장된 방출 형태일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "단위 제형"은 약물 투여를 위한 단일 개체를 지칭한다. 예를 들어, 산 억제제와 NSAID를 둘 다 조합한 단일 정제 또는 캡슐은 단위 제형이 될 것이다. "단위 제형" (또는 "단위 용량 형태")는 또한 "고정 제형" (또는 "고정 용량 형태") 또는 "고정 투여 조합" (또는 "고정 용량 조합")으로 지칭될 수 있으며, 그렇지 않으면 상호교환가능하다. 한 실시양태에서, 단위 제형은 다층 정제이다.
또 다른 실시양태에서, 단위 제형은 환자에 대한 경구 투여에 적합하다. 또 다른 실시양태에서, 단위 제형은 정제이다. 또 다른 실시양태에서, 단위 제형은 단일 코어 및 코어 외부의 하나 이상의 층을 포함하는 다층 정제이다.
일부 제형은 멜록시캄, SBEβCD 및 중탄산염을 포함하는 제1 층; 및 제2 치료 활성제 및 중탄산염을 포함하는 제2 층을 포함한다.
제1 층은 예를 들어, 상기 언급된 범위 중 하나의 임의의 양의 멜록시캄을 함유할 수 있다. 예를 들어, 제형의 모든 멜록시캄은 제1 층에 존재할 수 있다. 제2 층은 제2 치료 활성제 모두를 함유할 수 있어서, 제2 치료 활성제에 대해 위에서 언급된 범위의 임의의 양이 제2 층에 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 층은 약 10∼200 mg, 약 50∼150 mg, 약 50∼100 mg, 약 70∼120 mg, 약 90∼140 mg, 또는 약 100 mg의 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위로 임의의 양의 중탄산염을 함유한다.
일부 실시양태에서, 제2 층은 약 100∼500 mg, 약 200∼500 mg, 약 300∼500 mg, 약 350∼450 mg, 약 380∼420 mg, 또는 약 400 mg의 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 또는 이러한 값들 중 임의의 것을 경계로 하는 범위로 임의의 양의 중탄산염을 함유한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 멜록시캄의 생체이용률을 증가시키기 위해 유효량의 멜록시캄, 시클로덱스트린, 및 탄산염 또는 중탄산염을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 멜록시캄의 생체이용률을 증가시키거나 멜록시캄의 Tmax를 감소시키기 위해 유효량의 멜록시캄, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 (SBEβCD), 및 중탄산나트륨을 가질 수 있다.
일부 경구 제형은 장용 코팅 또는 필름 코팅을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형은 장용 코팅을 갖는 정제 또는 캡슐을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형은 필름 코팅을 갖는 정제 또는 캡슐을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 실시양태는 하기 포함하는, 환자에게 투여하기에 적합한 단위 제형의 제약 조성물에 관한 것이다:
(a) 장용 코팅으로 둘러싸여 있을 수 있거나 둘러싸여 있지 않을 수 있는 에소메프라졸;
(b) 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 및/또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨; 및
(c) 시클로덱스트린과 함께 제제화될 수 있거나 제제화되지 않을 수 있고 장용 코팅으로 둘러싸여 있을 수 있거나 둘러싸여 있지 않을 수 있는 멜록시캄
본 개시내용의 실시양태는 하기를 포함하는 질환, 병태, 또는 장애, 예컨대 편두통을 치료하기 위해 환자에게 투여하기에 적합한 단위 제형의 제약 조성물에 관한 것이다:
(1) 멜록시캄과 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBEβCD)의 포접 복합체;
(2) 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨; 및
(3) 트립탄, 예컨대 리자트립탄.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은, 멜록시캄을 함유하나 산 억제제를 함유하지는 않거나 완충제를 함유하지는 않는 제형과 비교하여, 제형으로부터의 더 신속한 멜록시캄의 방출 또는 용해를 초래한다.
리자트립탄과 멜록시캄의 조합("대상 조합")을 포함하는 제형은 편두통을 치료하는 데 사용될 수 있다. 대상 조합은 편두통의 급성 치료에 사용될 수 있다. 대상 조합은 리자트립탄, 멜록시캄,또는 위약과 비교하여 실질적으로 더 크고 더 지속된 편두통 통증 완화를 제공할 수 있다. 대상 조합은 편두통 통증의 신속한 완화를 제공할 수 있다. 대상 조합은 리자트립탄, 멜록시캄 및 위약과 비교하여 구제 의약의 사용을 유의하게 감소시킬 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합으로 치료받는 편두통 환자는 이전의 급성 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합으로 치료받는 편두통 환자는 피부 이질통과 같은 이질통을 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합으로 치료받는 편두통 환자는 중증 통증 강도를 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합으로 치료받는 편두통 환자는 비만을 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합으로 치료받는 편두통 환자는 아침 편두통을 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합으로 치료받는 편두통 환자는 편두통 치료 최적화 설문지 (mTOQ-4)의 총 평균 점수가 7 미만, 예를 들어 1∼2, 2∼3, 3∼4, 4∼5, 5∼6, 또는 6∼7일 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합으로 치료받는 편두통 환자는 피부 이질통과 같은 이질통, 중증 통증 강도, 비만, 아침 편두통, 7 미만의 mTOQ-4의 총 평균 점수, 및 이전 급성 치료에 대해 부적당한 반응 이력을 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합을 포함하는 제형은 치료되는 편두통 환자에서 안전하고 내약성이 양호하다.
본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합을 포함하는 제형은 투여 후 15분 미만, 약 15분, 30분 미만, 15∼30분, 1시간 미만, 0.5∼0.75시간, 또는 투여 후 0.75∼1시간에서 편두통 통증의 신속한 완화를 제공한다. 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합은 투여 후 15분 미만, 약 5분, 약 5∼10분, 약 10∼15분, 약 15분, 약 15∼30분, 약 30∼45분, 약 45∼60분, 약 1∼1.5시간, 약 1.5∼2시간, 약 2∼2.5시간, 약 2.5∼3시간, 약 3∼3.5시간, 약 3.5∼4시간, 약 4∼5시간, 약 5∼6시간, 약 6∼8시간, 약 8∼10시간, 약 10∼12시간, 약 12∼24시간, 또는 그 초과 미만에서 리자트립탄보다 수치적으로 더 큰 편두통 통증의 완화를 제공할 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합 치료로 통증 완화를 보고한 편두통 환자의 백분율은 1∼100%, 3∼100%, 4∼100%, 5∼100%, 3∼5%, 5∼10%, 10∼20%, 20∼30%, 30∼40%, 40∼50%, 50∼60%, 60∼70%, 70∼80%, 80∼90%, 90∼95%, 또는 95∼100%일 수 있다.
본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합("대상 조합")을 포함하는 제형을 투여받은 편두통 환자는 투여 후 2시간, 약 2시간, 약 2∼3시간, 약 3∼4시간, 약 4∼6시간, 약 6∼8시간, 약 8∼10시간, 약 10∼12시간, 약 12∼16시간, 약 16∼20시간, 약 20∼24시간, 약 24∼30시간, 약 30∼36시간, 약 36∼40시간, 약 40∼44시간, 약 44∼48시간, 또는 그 초과의 미만에서 통증 해소를 달성할 수 있다.
통증 해소를 달성한 편두통 환자의 백분율은 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합의 용량을 투여받은 후 시간이 지남에 따라 증가한다. 예를 들어, 투여 후 2시간에서, 통증 해소를 달성한 편두통 환자의 백분율은 약 15∼25%, 약 15∼20%, 약 20%, 약 20∼25%일 수 있다. 투여 후 4시간에서, 통증 해소를 달성한 편두통 환자의 백분율은 약 30∼50%, 약 30∼40%, 약 40%, 약 40∼45%, 약 45∼47%, 약 47∼50%일 수 있다. 투여 후 12시간에서, 통증 해소를 달성한 편두통 환자의 백분율은 약 45∼70%, 약 45∼50%, 약 50∼55%, 약 55∼60%, 약 56∼57%, 약 60∼65%, 약 65∼70%일 수 있다. 투여 후 16시간에서, 통증 해소를 달성한 편두통 환자의 백분율은 약 45∼70%, 약 45∼50%, 약 50∼55%, 약 55∼60%, 약 58∼59%, 약 60∼65%, 약 65∼70%일 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합은 편두통 환자의 통증 해소에서 리자트립탄에 비해 유의한 개선을 제공할 수 있다. 약 10∼25%, 10∼15%, 14∼15%, 15∼16%, 16∼17%, 17∼18%, 18∼19%, 19-20%, 20∼21%, 또는 21∼25%의 개선으로 투여 후 2∼16시간에서 리자트립탄을 투여받은 편두통 환자보다 통증 해소를 달성한 본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합을 투여 받은 편두통 환자가 약 2∼10%, 2∼3%, 3∼5%, 5∼7%, 6∼7%, 7∼8%, 8∼9%, 또는 9-10% 더 많을 수 있다. 예를 들어, 투여 후 4시간에서, 대상 조합을 투여받은 편두통 환자의 약 40%가 통증 해소를 달성하며, 한편 리자트립탄을 투여받은 편두통 환자의 33%가 통증 해소를 달성한 경우, 대상 조합의 개선은 약 21% [((40-33)/33)x100%]이다. 통증 해소를 달성한 편두통 환자에서 멜록시캄에 비해 대상 조합의 개선이 리자트립탄에 비해 보다 더 클 수 있다. 예를 들어, 통증 해소를 달성한 편두통 환자에서 멜록시캄에 비해 대상 조합의 개선은 투여 후 2∼16시간에서 약 25∼75%, 25∼30%, 27∼28%, 28∼29%, 30∼40%, 40∼50%, 50∼60%, 55∼50%, 60∼70%, 65∼75%, 또는 70∼75%일 수 있다.
본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합("대상 조합")을 투여받은 편두통 환자의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 약 70∼80%, 약 80∼90%, 약 90∼95%, 약 80%가 투여 후 2시간에서 통증 해소를 달성한다면 투여 후 24시간 동안 내내 이를 유지할 수 있다. 대상 조합의 투여 후 2∼24시간에 지속된 통증 해소를 달성한 편두통 환자 수의 증가 (또는 개선)는 리자트립탄 투여와 비교하여 약 35∼55%, 약 35∼40%, 약 40∼45%, 약 45∼50%, 또는 약 50∼55%일 수 있다. 대상 조합의 투여 후 2∼24시간에 지속된 통증 해소를 달성한 편두통 환자 수의 증가 (또는 개선)는 멜록시캄 투여와 비교하여 약 100∼165%, 약 100∼110%, 약 110∼120%, 약 120∼130%, 약 130∼140%, 약 140∼150%, 약 150∼160%, 또는 약 160∼165%일 수 있다.
대상 조합의 투여 후 2∼24시간에서 지속된 통증 완화를 달성하는 편두통 환자의 수의 증가 (또는 개선)는 리자트립탄 투여와 비교하여 약 15∼30%, 약 15∼20%, 약 20∼25%, 약 25∼30%, 약 20∼22%, 또는 약 21%일 수 있다. 대상 조합의 투여 후 2∼24시간에서 지속된 통증 완화를 달성한 편두통 환자의 수의 증가 (또는 개선)는 멜록시캄 투여와 비교하여 약 20∼35%, 약 20∼25%, 약 25∼30%, 약 30∼35%, 약 25∼26%, 약 26∼27%, 약 27∼28%, 약 28∼30%, 또는 약 27%일 수 있다.
본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합("대상 조합")을 투여받은 편두통 환자의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 약 70∼80%, 약 80∼90%, 약 90∼95%, 또는 약 77%가 투여 후 2시간에서 통증 해소를 달성한다면 투여 후 48시간 동안 내내 이를 유지할 수 있다. 대상 조합의 투여 후 2∼48시간에 지속된 통증 해소를 달성한 편두통 환자 수의 증가 (또는 개선)는 리자트립탄 투여와 비교하여 약 60∼90%, 약 60∼70%, 약 70∼75%, 약 75∼80%, 약 80∼90%, 또는 약 75%일 수 있다. 대상 조합의 투여 후 2∼48시간에 지속된 통증 해소를 달성한 편두통 환자 수의 증가 (또는 개선)는 멜록시캄 투여와 비교하여 약 70∼110%, 약 70∼80%, 약 80∼90%, 약 90∼100%, 약 100∼110%, 또는 약 90%일 수 있다.
대상 조합의 투여 후 2∼48시간에 지속된 통증 완화를 달성한 편두통 환자 수의 증가 (또는 개선)는 리자트립탄 투여와 비교하여 약 20∼35%, 약 20∼25%, 약 25∼30%, 약 30∼35%, 약 25∼26%, 약 26∼27%, 약 27∼28%, 약 28∼20%, 또는 약 27%일 수 있다. 대상 조합의 투여 후 2∼48시간에 지속된 통증 완화를 달성한 편두통 환자 수의 증가 (또는 개선)는 멜록시캄 투여와 비교하여 15∼30%, 약 15∼20%, 약 20∼25%, 약 25∼30%, 약 20∼21%, 약 21∼22%, 약 22∼23%, 약 23∼24%, 약 24∼25%, 또는 약 23%일 수 있다.
본원에 기재된 리자트립탄과 멜록시캄의 조합("대상 조합")을 투여받는 편두통 환자의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 약 60∼65%, 약 65∼70%, 약 70∼75%, 약 75∼80%, 약 80∼85%, 약 85∼90%, 약 90∼95%, 또는 약 77%는 구제 의약을 필요로 하지 않을 수 있다. 대상 조합의 투여 후 24시간 동안 내내 구제 의약을 복용한 편두통 환자의 수의 감소는 위약 투여와 비교하여 약 35∼60%, 약 35∼40%, 약 40∼45%, 약 45∼50%, 약 50∼55%, 약 55∼60%, 약 47∼48%, 또는 약 47%일 수 있다. 대상 조합의 투여 후 24시간 동안 내내 구제 의약을 복용한 편두통 환자의 수의 감소는 위약 투여와 비교하여 약 25∼45%, 약 25∼30%, 약 30∼35%, 약 35∼40%, 약 40∼45%, 약 34∼36%, 또는 약 35%일 수 있다. 대상 조합의 투여 후 24시간 동안 내내 구제 의약을 복용한 편두통 환자의 수의 감소는 리자트립탄 투여와 비교하여 약 25∼40%, 약 25∼30%, 약 30∼35%, 약 35∼40%, 약 33∼35%, 또는 약 34%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 편두통 환자는 대상 조합이 투여된 후 24시간 내에 구제 의약을 복용하지 않는다.
하기 실시양태가 고려된다:
실시양태 1. 시클로덱스트린 내의 멜록시캄의 포접 복합체.
실시양태 2. 1) 실시양태 1의 포접 복합체, 또는 2) 멜록시캄 및 탄산염 또는 중탄산염을 포함하는 제형.
실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, 시클로덱스트린이 치환된 β-시클로덱스트린을 포함하는 것인, 포접 복합체를 포함하는 제형.
실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, 치환된 β-시클로덱스트린이 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBEβCD) 또는 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 (HPBCD)인 제형.
실시양태 5. 실시양태 4에 있어서, 시클로덱스트린이 SBEβCD인 제형.
실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, SBEβCD가 β-시클로덱스트린의 각각의 분자에 대해 약 6 내지 약 7개의 술포부틸 에테르 기를 갖는 것인 제형.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 멜록시캄 및 SBEβCD의 몰비가 약 0.8 내지 약 1.2인 제형.
실시양태 8. 실시양태 6에 있어서, 멜록시캄 및 SBEβCD의 몰비가 약 1인 제형.
실시양태 9. 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에 있어서, 중탄산염을 포함하는 제형.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 중탄산염이 중탄산나트륨을 포함하는 것인 제형.
실시양태 11. 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10에 있어서, 경구 제형인 제형.
실시양태 12. 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 또는 11에 있어서, 약 50 mg 내지 약 200 mg의 SBEβCD가 제형에 존재하는 것인 제형.
실시양태 13. 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12에 있어서, 탄산염 또는 중탄산염이 약 400 mg 내지 약 600 mg의 범위의 양으로 존재하는 것인 제형.
실시양태 14. 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13에 있어서, 멜록시캄의 Tmax가 탄산염, 중탄산염, 또는 시클로덱스트린을 갖지 않는 제형과 비교하여 감소되는 것인 제형.
실시양태 15. 실시양태 14에 있어서, 멜록시캄의 Tmax가 환자에서 투여 후 약 10분 내지 약 180분의 범위의 시점에 도달되는 것인 방법.
실시양태 16. 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15에 있어서, 탄산염, 중탄산염, 또는 시클로덱스트린을 갖지 않는 제형보다 더 높은 멜록시캄의 경구 생체이용률을 갖는 제형.
실시양태 17. 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20에서, 산 억제제를 추가로 포함하는 제형.
실시양태 18. 실시양태 17에 있어서, 산 억제제가 양성자 펌프 억제제인 제형.
실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 에소메프라졸인 제형.
실시양태 20. 실시양태 19에 있어서, 약 30 mg 내지 약 50 mg의 에소메프라졸이 제형에 존재하는 것인 제형.
실시양태 21. 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20의 제형을 치료가 필요한 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 멜록시캄을 경구 투여하는 방법.
실시양태 22. 실시양태 21에 있어서, 통증을 치료하기 위해 제형을 투여하는 것인 방법.
실시양태 23. 실시양태 21에 있어서, 염증성 통증을 치료하기 위해 제형을 투여하는 것인 방법.
실시양태 24. 실시양태 21에 있어서, 골관절염, 류마티스 관절염, 또는 소아 류마티스 관절염을 치료하기 위해 제형을 투여하는 것인 방법.
실시양태 25. 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 또는 15의 제형을 치료가 필요한 환자에게 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 멜록시캄을 정맥내 투여하는 방법.
실시양태 26. 실시양태 21에 있어서, 편두통을 치료하기 위해 제형을 투여하는 것인 방법.
실시양태 27. 1) 시클로덱스트린 내의 멜록시캄의 포접 복합체, 2) 중탄산염, 및 3) 트립탄을 포함하는 제형.
실시양태 28. 실시양태 27에 있어서, 트립탄이 리자트립탄인 제형.
실시양태 29. 실시양태 27에 있어서, 중탄산염이 중탄산나트륨을 포함하는 것인 제형.
실시양태 30. 실시양태 27에 있어서, 시클로덱스트린이 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBEβCD)인 제형.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, SBEβCD가 β-시클로덱스트린의 각각의 분자에 대해 약 6 내지 약 7개의 술포부틸 에테르 기를 갖는 것인 제형.
실시양태 32. 실시양태 30에 있어서, 멜록시캄 및 SBEβCD의 몰비가 약 0.8 내지 약 1.2인 제형.
실시양태 33. 실시양태 32에 있어서, 멜록시캄 및 SBEβCD의 몰비가 약 1인 제형.
실시양태 34. 실시양태 27, 28, 29, 30, 31, 32, 또는 33에 있어서, 경구 제형인 제형.
실시양태 35. 실시양태 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 또는 34에 있어서, 약 50 mg 내지 약 200 mg의 SBEβCD가 제형에 존재하는 것인 제형.
실시양태 36. 실시양태 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 또는 35에 있어서, 중탄산염이 약 400 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 존재하는 것인 제형.
실시양태 37. 멜록시캄, 적어도 400 mg의 중탄산염, 및 리자트립탄을 포함하는 제형을 편두통을 앓고 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 편두통을 치료하는 방법으로서; 여기서 제형에서 리자트립탄의 Tmax가 a) 동일한 양의 리자트립탄; 2) 멜록시캄 없음; 및 c) 중탄산염 없음을 포함하는 참조 제형의 것보다 더 짧은 것인 방법.
실시양태 38. 유리 염기 형태의 리자트립탄의 중량을 기준으로 하여, 멜록시캄 및 약 8 mg 내지 약 13 mg의 리자트립탄을 편두통 통증 또는 편투통 조짐의 급성 발작을 앓고 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 멜록시캄 및 리자트립탄은 서로 약 30분 이내에 투여되고, 여기서 멜록시캄을 인간에게 투여하는 것이 110분 이하의 멜록시캄의 Tmax, 및 약 30 ㎍·hr/mL 내지 약 50 ㎍·hr/mL의 멜록시캄의 AUC0∼24를 초래하는 것인 방법.
실시양태 39. 1) 유리 산 또는 염 형태의 약 0.028 mmol 내지 약 0.085 mmol의 멜록시캄, 2) 유리 염기 또는 염 형태의 약 0.019 mmol 내지 약 0.056 mmol의 리자트립탄, 3) 약 100 mg 내지 약 175 mg의 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 (SBEβCD), 및 4) 약 400 mg 내지 약 600 mg의 중탄산나트륨을 포함하는 제약 제형.
실시양태 40. 이전 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가진 인간 편두통 환자를 선택하고, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 제형이 1) 멜록시캄 (임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBEβCD)과의 복합체로), 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 포함하는 것인 방법.
실시양태 41. 실시양태 40에 있어서, 인간 편두통 환자가 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 편두통 통증의 완화를 경험하는 것인 방법.
실시양태 42. 실시양태 40 또는 41에 있어서, 인간 편두통 환자가 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여한 지 2시간 후에 편두통 통증이 해소된 것인 방법.
실시양태 43. 실시양태 40, 41 또는 42에 있어서, 편두통 환자가 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 메스꺼움의 감소를 경험하는 것인 방법.
실시양태 44. 실시양태 40, 41, 42 또는 43에 있어서, 인간 편두통 환자가 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여한 지 2시간 후에 메스꺼움이 해소된 것인 방법.
실시양태 45. 실시양태 40, 41, 42, 43, 또는 44에 있어서, 편두통 환자가 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 광선공포증의 감소를 경험하는 것인 방법.
실시양태 46. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45에 있어서, 인간 편두통 환자가 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여한 지 2시간 후에 광선공포증이 해소된 것인 방법.
실시양태 47. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 또는 46에 있어서, 편두통 환자가 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 소리공포증의 감소를 경험하는 것인 방법.
실시양태 48. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 또는 47에 있어서, 인간 편두통 환자가 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여한 지 2시간 후에 소리공포증이 해소된 것인 방법.
실시양태 49. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 또는 48에 있어서, 제형이 400 mg 내지 600 mg의 중탄산염을 함유하는 것인 방법.
실시양태 50. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 또는 49에 있어서, 제형이 약 5 mg 내지 약 50 mg의 멜록시캄을 함유하는 것인 방법.
실시양태 51. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50에있어서, 제형이 약 50 mg 내지 약 200 mg의 SBEβCD를 함유하는 것인 방법.
실시양태 52. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 또는 51에 있어서, 제형이 1) 동일한 양의 멜록시캄을 함유하고, 2) SBEβCD를 함유하지 않고, 3) 중탄산염을 함유하지 않는 참조 제형보다 인간에서 멜록시캄의 더 짧은 Tmax를 갖는 고체 경구 제형인 방법.
실시양태 53. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 또는 52에 있어서, 약 1 mg 내지 약 50 mg의 리자트립탄이 유리 염기 형태의 리자트립탄의 중량을 기준으로 하여 경구 제형에 존재하는 것인 방법.
실시양태 54. 실시양태 53에 있어서, 리자트립탄이 유리 염기 형태의 리자트립탄 약 10 mg의 몰 당량인 양으로 염 형태로 존재하는 것인 방법.
실시양태 55. 실시양태 53 또는 54에 있어서, 리자트립탄이 리자트립탄 벤조에이트로서 존재하는 것인 방법.
실시양태 56. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 또는 55에 있어서, 경구 제형이 약 10 mg 내지 약 30 mg의 멜록시캄을 함유하는 것인 방법.
실시양태 57. 실시양태 56에 있어서, 경구 제형이 약 20 mg의 멜록시캄을 함유하는 것인 방법.
실시양태 58. 실시양태 56에 있어서, 경구 제형이 약 15 mg의 멜록시캄을 함유하는 것인 방법.
실시양태 59. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 또는 58에 있어서, SBEβCD가 β-시클로덱스트린의 각각의 분자에 대해 약 6 내지 약 7개의 술포부틸 에테르 기를 갖는 것인 방법.
실시양태 60. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 또는 59에 있어서, 경구 제형이 약 50 mg 내지 약 150 mg의 SBEβCD를 함유하는 것인 방법.
실시양태 61. 실시양태 60에 있어서, 경구 제형이 약 100 mg의 SBEβCD를 함유하는 것인 방법.
실시양태 62. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 또는 61에 있어서, SBEβCD 대 멜록시캄의 몰비가 약 0.5 내지 약 2인 방법.
실시양태 63. 실시양태 62에 있어서, SBEβCD 대 멜록시캄의 몰비가 약 0.8 내지 약 1.2인 방법.
실시양태 64. 실시양태 62에 있어서, SBEβCD 대 멜록시캄의 몰비가 약 1인 방법.
실시양태 65. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 또는 64에 있어서, 경구 제형이 약 10 mg 내지 약 40 mg의 멜록시캄, 및 약 5 mg 내지 약 50 mg의 리자트립탄을 함유하는 것인 방법.
실시양태 66. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 또는 65에 있어서, 경구 제형이 약 1 내지 약 100의 범위 내인 리자트립탄에 대한 중량비인 SBEβCD를 함유하는 것인 방법.
실시양태 67. 실시양태 66에 있어서, 경구 제형이 약 10인 리자트립탄에 대한 중량비인 SBEβCD를 함유하는 것인 방법.
실시양태 68. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 또는 67에 있어서, 중탄산염이 중탄산나트륨을 포함하는 것인 방법.
실시양태 69. 실시양태 68에 있어서, 경구 제형이 500 mg의 중탄산나트륨을 함유하는 것인 방법.
실시양태 70. 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 또는 69에 있어서, 경구 제형이 단식 인간 대상체에서 약 90분 미만인 멜록시캄의 중앙값 Tmax를 갖는 것으로 나타난 것인 방법.
실시양태 71. 실시양태 70에 있어서, 경구 제형이 단식 인간 대상체에서 약 2시간 미만인 멜록시캄의 중앙값 Tmax를 갖는 것으로 나타난 것인 방법.
실시양태 72. 실시양태 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 또는 71에 있어서, 경구 제형이 참조 제형과 비교하여 인간의 치료 혈장 농도에 대해 더 신속한 시간을 갖는 것으로 나타난 것인 방법.
실시양태 73. 이전 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가진 인간 편두통 환자를 선택하고, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 제형이 1) 멜록시캄 (임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBEβCD)과의 복합체로), 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 포함하고, 여기서 인간 편두통 환자가 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 편두통 통증의 완화를 경험하는 것인 방법.
실시양태 74: 이전 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가진 인간 편두통 환자를 선택하고, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 제형이 1) 멜록시캄 (임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBEβCD)과의 복합체로), 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 포함하고, 여기서 인간 편두통 환자가 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여한 지 2시간 후에 편두통 통증이 해소된 것인 방법.
실시양태 75. 이전 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가진 인간 편두통 환자를 선택하고, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 제형이 1) 멜록시캄 (임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBEβCD)과의 복합체로), 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 포함하고, 여기서 편두통 환자가 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 메스꺼움의 감소를 경험하는 것인 방법.
실시양태 76. 이전 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가진 인간 편두통 환자를 선택하고, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 제형이 1) 멜록시캄 (임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBEβCD)과의 복합체로), 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 포함하고, 여기서 인간 편두통 환자가 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여한 지 2시간 후에 메스꺼움이 해소된 것인 방법.
실시양태 77. 이전 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가진 인간 편두통 환자를 선택하고, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 제형이 1) 멜록시캄 (임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBEβCD)과의 복합체로), 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 포함하고, 여기서 편두통 환자가 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 광선공포증의 감소를 경험하는 것인 방법.
실시양태 78. 이전 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가진 인간 편두통 환자를 선택하고, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것를 포함하는, 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 제형이 1) 멜록시캄 (임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBEβCD)과의 복합체로), 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 포함하고, 여기서 인간 편두통 환자가 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여한 지 2시간 후에 광선공포증이 해소된 것인 방법.
실시양태 79. 이전 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가진 인간 편두통 환자를 선택하고, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 제형이 1) 멜록시캄 (임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBEβCD)과의 복합체로), 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 포함하고, 여기서 편두통 환자는 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 소리공포증의 감소를 경험하는 것인 방법.
실시양태 80. 이전 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가진 인간 편두통 환자를 선택하고, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 제형이 1) 멜록시캄 (임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBEβCD)과의 복합체로), 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 포함하고, 여기서 인간 편두통 환자가 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여한 지 2시간 후에 소리공포증이 해소된 것인 방법.
실시양태 81. 리자트립탄 요법과 연관된 편두통 통증 완화의 보다 신속한 개선을 필요로 하는 인간에게 1) 멜록시캄과 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 복합체, 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 경구 투여하는 것을 포함하는, 리자트립탄 요법과 연관된 편두통 통증 완화를 보다 신속하게 개선하는 방법으로서, 여기서 조합을 투여한 지 1시간 후, 인간은 동일한 양의 리자트립탄을 단독으로 투여한 지 1시간 후에 인간이 경험할 것보다 편두통 통증의 더 큰 감소를 경험하는 것인 방법.
실시양태 82. 편두통 통증의 완화를 필요로 하는 인간에게 1) 멜록시캄과 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 복합체, 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통 통증을 완화하는 방법으로서, 여기서 조합은 인간이 급성 편두통의 중등도 내지 중증 편두통 통증을 앓고 있을 때 경구 투여하고, 여기서 조합을 투여한 지 2시간 후, 인간은 동일한 양의 리자트립탄을 단독으로 투여한 지 2시간 후에 인간이 경험할 것보다 인간의 대부분의 성가신 증상의 더 큰 감소를 경험하는 것인 방법.
실시양태 83. 편두통 통증의 완화를 필요로 하는 인간에게 1) 멜록시캄과 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 복합체, 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통 통증을 완화하는 방법으로서, 여기서 조합은 인간이 급성 편두통의 중등도 내지 중증 편두통 통증을 앓고 있을 때 경구 투여하고, 여기서 인간은 피부 이질통을 동반한 편두통을 앓고 있으며, 여기서 조합을 경구 투여한 지 2시간 후, 인간은 동일한 양의 멜록시캄을 단독으로 투여한 지 2시간 후에 인간이 경험할 것보다 편두통 통증의 더 큰 감소를 경험하는 것인 방법.
실시양태 84.　편두통 통증의 완화를 필요로 하는 인간에게 1) 멜록시캄과 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 복합체, 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통 통증을 완화하는 방법으로서, 여기서 조합은 인간이 급성 편두통의 중증 편두통 통증을 앓고 있을 때 경구 투여하고,여기서 조합을 경구 투여한 지 2시간 후, 인간은 동일한 양의 멜록시캄을 단독으로 투여한 지 2시간 후에 인간이 경험할 것보다 편두통 통증의 더 큰 감소를 경험하는 것인 방법.
실시양태 85. 편두통 통증의 완화를 필요로 하는 인간에게 1) 멜록시캄과 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 복합체, 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통 통증을 완화하는 방법으로서, 여기서 조합은 인간이 급성 편두통의 중등도 내지 중증 편두통 통증을 앓고 있을 때 경구 투여하고, 여기서 인간은 비만이고, 여기서 조합을 경구 투여한 지 2시간 후, 인간은 동일한 양의 멜록시캄을 단독으로 투여한 지 2시간 후에 인간이 경험할 것보다 편두통 통증의 더 큰 감소를 경험하는 것인 방법.
실시양태 86. 편두통 통증의 완화를 필요로 하는 인간에게 1) 멜록시캄과 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 복합체, 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통 통증을 완화하는 방법으로서, 여기서 조합은 인간이 급성 편두통의 중등도 내지 중증 편두통 통증을 앓고 있을 때 경구 투여하고, 여기서 인간은 아침 편두통을 가지며, 여기서 조합을 경구 투여한 지 2시간 후, 인간은 동일한 양의 멜록시캄을 단독으로 투여한 지 2시간 후에 인간이 경험할 것보다 편두통 통증의 더 큰 감소를 경험하는 것인 방법.
실시양태 87. 편두통 통증의 완화를 필요로 하는 인간에게 1) 멜록시캄과 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 복합체, 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통 통증을 완화하는 방법으로서, 여기서 조합은 인간이 급성 편두통의 중등도 내지 중증 편두통 통증을 앓고 있을 때 경구 투여하고, 여기서 인간에게 조합을 경구 투여하기 적어도 1년 전에, 인간은 국제 두통 장애 분류, 제3판 (ICHD-3)(International Classification of Headache Disorders, third edition (ICHD-3))에 의해 정의된 바와 같이 조짐이 있는 편두통 또는 조짐이 없는 편두통을 갖는 것으로 진단되었으며, 여기서 조합을 경구 투여한 지 2시간 후, 인간은 동일한 양의 멜록시캄을 단독으로 투여한 지 2시간 후에 인간이 경험할 것보다 편두통 통증의 더 큰 감소를 경험하는 것인 방법.
실시양태 88. 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통을 치료하는 방법으로서, 경구 제형이 1) 멜록시캄과 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린 (SBEβCD)의 복합체, 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 포함하며, 여기서 인간 편두통 환자가 제형을 투여하는 시점에 피부 이질통을 동반한 편두통을 앓고 있으며, 여기서 인간 편두통 환자가 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여한 지 2시간 후에 피부 이질통이 해소된 것인 방법.　
실시양태 89. 실시양태 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 또는 88에 있어서, 편두통 통증이 시야 장애를 동반하는 것인 방법.
실시양태 90. 실시양태 89에 있어서, 인간이 조합을 경구 투여한 지 2시간 후에 시야 장애의 부재를 달성하는 것인 방법.
실시예 1
다양한 양의 탄산칼륨(K2CO3) 및 중탄산나트륨(NaHCO3)이 산성 매체의 pH에 미치는 효과를 조사하였다. 산성 매체는 위내 상태를 모의하도록 선택되었다. 0.01 N HCl 용액 (pH 2) 50 mL에 K2CO3 또는 NaHCO3을 첨가하였다. K2CO3 또는 NaHCO3를 첨가한 후, 용액의 pH를 측정하였다. 이어서, 혼합물에 탈이온수 (240 mL)를 첨가하고 pH를 다시 측정하였다. 결과는 하기 표 1∼4에 나타냈다.
표 1. K 2 CO 3 (0.01 N HCl)을 사용한 결과
Figure pct00003
표 2. K 2 CO 3 (0.01 N HCl + 물)을 사용한 결과
Figure pct00004
표 3. NaHCO 3 (0.01 N HCl)을 사용한 결과
Figure pct00005
표 4. NaHCO 3 (0.01 N HCl + 물)을 사용한 결과
Figure pct00006
실시예 2
멜록시캄 및 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 (SBEβCD) (시클로덱스트린, β-시클로덱스트린의 각각의 분자에 대해 약 6 내지 약 7개의 술포부틸 에테르 기를 함유함), K2CO3, 또는 NaHCO3의 조합을 함유하는 정제를 제조하고 용해율에 대해 시험하였다. 멜록시캄만을 함유하는 정제 (모빅®)를 구입하여 또한 용해율을 시험하였다. 시험된 정제를 표 5에 열거하였다. 멜록시캄/사이클로덱스트린 포접 복합체 형태의 멜록시캄을 멜록시캄 및 사이클로덱스트린을 함유하는 정제에서 사용하였다. 포접 복합체는 수성 pH 조정 용액 중에서 멜록시캄과 SBEβCD을 혼합함으로써 형성하였다. 용액의 pH는 완충제를 사용하여 조정하였다. 이어서, 생성된 가용성 멜록시캄/ SBEβCD 포접 복합체를 분무 건조시켰다. 이 분무 건조된 분산액을 SBEβCD 함유 정제의 제조에 사용하였다.
표 5. 정제
Figure pct00007
교반 속도 75 RPM 및 용기 온도 대략 37℃에서, 정제를 0.01 N HCl 용액에 넣음으로써, (위내 상태를 모의하도록 선택된) 산성 매체 중에서의 용해율 시험을 수행하였다. 결과는 하기 표 6 및 도 1∼10에 제시되어 있다. 다양한 시점 (0분, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 및 120분)에서의 결과가 용해된 멜록시캄의 퍼센트 (%)로서 제시되어 있다.
표 6. 용해율 결과
Figure pct00008
멜록시캄의 용해율은 멜록시캄 단독을 함유하는 정제와 비교하여 멜록시캄 및 SBEβCD, K2CO3, 또는 NaHCO3의 다양한 조합을 함유하는 정제에서 더 컸다. 예를 들어, 120분 후 NaHCO3을 함유한 멜록시캄 정제의 용해율은 멜록시캄 단독 함유 정제의 경우 2%와 비교하여 95%였다.
멜록시캄의 용해율은 SBEβCD의 부재 하에 K2CO3의 양이 증가함에 따라 증가한다. 그러나, SBEβCD의 존재하에, K2CO3의 증가된 양은 멜록시캄 용해율을 증가시키는 것으로 보이지 않았다. 시험된 탄산칼륨의 최고 용량에서, SBEβCD의 존재하의 멜록시캄 용해율은 120분에 SBEβCD의 부재하의 멜록시캄 용해율과 비교하여 대략 50% 만큼 감소되었다.
NaHCO3에 의한 멜록시캄의 용해율은 15분 (50% 대 30%), 및 120분 (92% 대 23%)에서 최고 용량의 K2CO3에서 관찰된 것보다 유의하게 더 컸다. SBEβCD의 존재하에 멜록시캄 용해율이 또한 15분 (85% 대 26%) 및 120분 (86% 대 12%)에서 최고 용량의 K2CO3과 비교하여 K2CO3에서 상당히 더 컸다. SBEβCD의 존재 하에 NaHCO3은 탄산칼륨과 비교하여 15분에서 멜록시캄 용해율을 더 증가시켰고, 이는 용해율의 감소를 초래하였다.
실시예 3
1) 이하에 기재된 바와 같이 제조된 SBEβCD와 멜록시캄의 포접 복합체, 및 2) 중탄산나트륨을 함유하는 이중층 정제 (SBEβCD-멜록시캄/중탄산염)를 제조하였다. 제1 층은 15 mg의 멜록시캄과 100 mg의 SBEβCD 및 100 mg의 중탄산나트륨의 포접 복합체를 함유하였다. 제2 층은 40 mg의 에소메프라졸 및 400 mg의 중탄산나트륨을 함유하였다.
총 20명의 인간 대상체가 상기 기재된 SBEβCD-멜록시캄/중탄산염 정제 또는 모빅® 정제 (15 mg 멜록시캄)로의 치료에 대해 1:1 비로 1일 1회, 단식 상태 하에 6일 동안 무작위로 할당되었다.
투여 첫날, 여러 시점에서 멜록시캄의 농도 분석을 위해 혈장 샘플을 수집하였다. 멜록시캄의 농도는 LC-MS/MS를 사용하여 결정하였다. 약동학적 파라미터를 계산하였다. 결과는 도 11에 도시되어 있다.
시험의 1차 평가지표(primary endpoint)인 멜록시캄에 대한 중앙값 Tmax는 모빅®과 비교하여 SBEβCD-멜록시캄/중탄산염 정제에 대해 9배 더 빨랐다 (각각 0.5시간 대 4.5시간, p<0.0001).
SBEβCD-멜록시캄/중탄산염 정제는 또한 모빅®과 비교하여 더 높은 평균 최대 혈장 농도 (Cmax) (p=0.0018), 치료 혈장 농도까지의 더 신속한 시간 (p<0.0001), 및 최대 혈장 농도의 절반까지의 더 신속한 시간 (p< 0.0001)을 입증하였다.
멜록시캄/SBEβCD 포접 복합체 형태의 멜록시캄을 멜록시캄 및 SBEβCD를 함유하는 정제에서 사용하였다. 포접 복합체는 멜록시캄 및 SBEβCD를 pH 조정 수용액에서 혼합함으로써 형성되었다. 용액의 pH는 완충제를 사용하여 조정하였다. 이어서, 생성된 가용성 멜록시캄/SBEβCD 포접 복합체를 분무 건조시켰다. 이 분무 건조된 분산액은 SBEβCD를 함유하는 정제의 제조에서 사용하였다.
실시예 4
1) SBEβCD와 멜록시캄의 포접 복합체; 2) 리자트립탄; 및 3) 중탄산나트륨을 함유하는 단층 정제를 제조하였다 (SBEβCD-멜록시캄/리자트립탄/중탄산염). 단층 정제는 20 mg의 멜록시캄, 10 mg의 리자트립탄, 및 500 mg의 중탄산나트륨을 함유하였다. 포접 복합체는 실시예 3의 포접 복합체과 동일하였다.
교반 속도 75 RPM 및 용기 온도 대략 37℃에서, 정제를 0.01 N HCl 용액에 넣음으로써, (위내 상태를 모의하도록 선택된) 산성 매체 중에서의 정제의 용해율 시험을 수행하였다. 결과는 표 7에 제시되어 있다. 다양한 시점 (0분, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 및 120분)에서의 결과가 용해된 멜록시캄의 퍼센트 (%) 및 용해된 리자트립탄의 퍼센트 (%)로서 제시되어 있다
표 7. 용해율 결과
Figure pct00009
표 7에 나타난 바와 같이, 실시예 4에서의 정제의 용해율 결과는 실시예 3의 용해율 결과와 매우 유사하였다. 따라서, 우리는 실시예 4의 정제의, 생체이용률, 멜록시캄의 Tmax 등을 포함한, 약동학적 특성이 실시예 3 및 도 11에 기재된 것들과 유사할 것으로 예상하였다. 하기 예에서 나타난 바와 같이, 이 예상은 맞은 것으로 밝혀졌다.
실시예 5
실시예 4의 단층 정제를 6명의 인간 대상체에게 투여하였다. 투여 첫날, 여러 시점에서 리자트립탄의 농도 분석을 위해 혈장 샘플을 수집하였다. 리자트립탄 및 멜록시캄의 농도는 LC-MS/MS를 사용하여 결정하였다. 약동학적 파라미터를 계산하였다. 멜록시캄에 대한 결과는 실시예 3의 이중층 제형에 대해 보고된 것들과 비슷하였다. 리자트립탄의 중앙값 Tmax는 0.75시간이었고 리자트립탄의 평균 Cmax는 20.710 ng/mL이었다. 그에 비해, 시판 리자트립탄 제형인 맥설트(Maxalt)®의 보고된 Tmax는 1.0∼1.5시간이다.
실시예 6
1상 무작위화, 단일 용량, 병렬 그룹 임상 연구를 수행하여, 단식 상태에서 경구 투여 후 건강한 인간 지원자에서 1) 멜록시캄 (20 mg), 리자트립탄 (10 mg), SBEβCD, 및 중탄산나트륨 (멜록시캄/리자트립탄)의 조합의 PK, 안전성 및 내약성을 2) 및 맥설트® (10 mg 리자트립탄)와 비교하여 평가하였다, 총 20명의 건강한 성인 남성 또는 여성 지원자가 1:1 비로 무작위화되어 단일 용량의 멜록시캄/리자트립탄, 또는 맥설트® (10 mg 리자트립탄)를 투여받았다.
PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 여러 시점에서 수집하였다. 사전 특정된 1차 평가지표는, 대략 1000 ng/mL인, 표준 멜록시캄의 최고 승인 용량 (15 mg)의 투여 후 멜록시캄의 Cavg로서 정의된, 멜록시캄의 치료 혈장 농도에 도달하는 시간인, Tthera이다. 멜록시캄/리자트립탄의 리자트립탄 성분에 대한 PK 결과를 맥설트® (리자트립탄)에 대한 PK 결과와 비교하였다.
이 시험으로부터의 멜록시캄/리자트립탄의 멜록시캄 (20 mg) 성분에 대한 PK 결과를 실시예 3으로부터의 모빅® (15 mg 멜록시캄)에 대한 PK 결과와 비교하였다.
1상 결과
멜록시캄은 멜록시캄/리자트립탄 (20 mg 멜록시캄/10 mg 리자트립탄)의 경구 투여 후 신속하게 흡수되었으며, 치료 혈장 농도 (Tthera) 까지의 중앙값 시간은 1차 평가지표인 17분이었다 (도 12 및 표 8). 중앙값 Tmax는 15 mg 표준 멜록시캄 (모빅®)의 경우 4.5시간과 비교하여 비해 1시간이었다. 매우 짧은 Tmax는 멜록시캄/리자트립탄이 편두통 치료에서 신속하게 작용 개시할 가능성을 시사한다. 멜록시캄에 대한 평균 혈장 제거 반감기 (T1/2)는 멜록시캄/리자트립탄 투여 후 18.2시간이었고, 이는 표준 멜록시캄의 21.5시간과 비교된다. 긴 제거 반감기는 멜록시캄/리자트립탄이 효능을 향상 및 지속시키고 편두통 통증 재발을 감소시킬 가능성을 시사한다.
표 8. 멜록시캄/리자트립탄에 대한 멜록시캄 약동학적 파라미터
Figure pct00010
aTmax 및 Tthera는 값을 중앙값 또는 범위로 제시한다.
리자트립탄은 0.64시간 (38분)의 Tmax로 멜록시캄/리자트립탄의 경구 투여 후 신속하게 흡수되었으며, 이는 동일한 용량의 표준 리자트립탄 (맥설트®)의 경우 0.88시간과 비교된다 (도 13 및 표 9). Cmax 및 AUC를 사용하여 측정된 전신 노출은 또한 표준 리자트립탄에 비해 멜록시캄/리자트립탄의 투여 후 리자트립탄에서 수치적으로 더 컸다.
표 9. 멜록시캄/리자트립탄 및 표준 리자트립탄에 대한 리자트립탄 약동학적 파라미터
Figure pct00011
aTmax는 값을 중앙값 또는 범위로 제시한다.
멜록시캄/리자트립탄은 2개의 치료 아암 사이의 안전성 프로파일에서 어떤 관련 차이도 없이 내약성이 양호하였다. 연구에서 어떤 심각한 유해 사례도 없었다.
실시예 7
3상, 무작위화, 이중 맹검, 다기관, 활성 및 위약 대조 시험을 수행하여 이전 급성 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가진 환자에서 중등도 및 중증 편두통의 급성 치료에서 멜록시캄/리자트립탄의 효능 및 안전성을 평가하였다. 적격 환자는 2:2:2:1 비로 멜록시캄/리자트립탄 (20 mg 멜록시캄/10 mg 리자트립탄, 상기 실시예 4에 기재된 바와 같이 SBEβCD 및 중탄산나트륨 포함), 리자트립탄 (10 mg) (리자트립탄 아암), 멜록시캄 (20 mg)과 SBEβCD 및 중탄산나트륨 (멜록시캄 아암), 또는 위약 치료에 무작위화되었다. 공동 1차 평가지표는 위약과 비교하여 멜록시캄/리자트립탄의 경우, 투여 2시간 후, 두통 통증의 해소, 및 대부분의 성가신 편두통 연관 증상 (메스꺼움, 광선공포증, 또는 소리공포증)의 해소이다.
리자트립탄 및 멜록시캄 아암에 대한 멜록시캄/리자트립탄의 우수성 (성분 기여)은 투여 후 2시간 내지 24시간에 두통 통증으로부터의 지속된 해소를 기반으로 하여 확립될 것이다 (주요 2차 평가지표(key secondary endpoint)).
적격 환자는 편두통 치료 최적화 설문지 (mTOQ-4)를 사용하여 평가된, 이전 급성 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가져야 한다. mTOQ-4는 4가지 측면 (2시간의 통증 해소, 1회 용량으로 적어도 24시간 동안의 유효성, 일상 활동 계획 능력, 및 일상 활동 지장)을 기준으로 하여 이전 급성 치료에 대한 효능 반응을 평가하는 검증된 설문지이다.
멜록시캄/리자트립탄은 본원에 기재된 멜록시캄/리자트립탄의 신속한 흡수 및 뚜렷한 이중 메카니즘 때문에 위약에 비해 유의한 개선 및 리자트립탄 및 멜록시캄 군에 비해 우수성을 나타낼 것으로 예상된다.
실시예 8
여성 편두통 환자는 편두통 통증이 완화되기를 희망하여 그녀의 의사를 방문한다. 그녀의 의사는 그녀에게 10 mg 리자트립탄 (맥설트®)을 제공하고, 그녀가 그녀의 다음 급성 편두통 동안 이를 복용한다. 이것은 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증, 및 소리공포증의 일부 완화를 제공하나, 이러한 증상을 완전히 완화하지는 못한다. 그녀의 다음 방문에서, 그녀의 의사는 그녀에게 SBEβCD 및 500 mg의 중탄산나트륨을 또한 함유한 정제 중의 20 mg의 멜록시캄을 제공하고, 그녀는 다음 급성 편두통 동안 이를 복용한다. 이것은 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증, 및 소리공포증의 일부 완화를 제공하나, 이러한 증상을 완전히 완화하지는 못한다. 그녀의 다음 방문에서, 그녀의 의사는 그녀에게 상기 실시예 4에 기재된 정제를 제공한다. 그녀는 정제를 복용한 지 2시간 및 24시간 후에 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증, 및/또는 소리공포증이 멜록시캄 또는 리자트립탄 단독 복용 후 그녀가 경험한 것에 비해 약 10∼30% 개선되었다고 보고한다.
실시예 9
남성 편두통 환자는 편두통 통증이 완화되기를 희망하여 그의 의사를 방문한다. 그의 의사는 그에게 10 mg 리자트립탄 (맥설트®)을 제공하고, 그가 그의 다음 급성 편두통 동안 이를 복용한다. 이것은 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증, 및 소리공포증의 일부 완화를 제공하나, 이러한 증상을 완전히 완화하지는 못한다. 그의 다음 방문에서, 그의 의사는 그에게 SBEβCD 및 500 mg의 중탄산나트륨을 또한 함유한 정제 중의 20 mg의 멜록시캄을 제공하고, 그는 다음 급성 편두통 동안 이를 복용한다. 이것은 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증, 및 소리공포증의 일부 완화를 제공하나, 이러한 증상을 완전히 완화하지는 못한다. 그의 다음 방문에서, 그의 의사는 그에게 상기 실시예 4에 기재된 정제를 제공한다. 그는 정제를 복용한 지 2시간 및 24시간 후에 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증, 및/또는 소리공포증이 멜록시캄 또는 리자트립탄 단독 복용 후 그가 경험한 것에 비해 약 30∼60% 개선되었다고 보고한다.
실시예 10
여성 편두통 환자는 편두통 통증이 완화되기를 희망하여 그녀의 의사를 방문한다. 그녀의 의사는 그녀에게 10 mg 리자트립탄 (맥설트®)을 제공하고, 그녀가 그녀의 다음 급성 편두통 동안 이를 복용한다. 이것은 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증, 및 소리공포증의 일부 완화를 제공하나, 이러한 증상을 완전히 완화하지는 못한다. 그녀의 다음 방문에서, 그녀의 의사는 그녀에게 SBEβCD 및 500 mg의 중탄산나트륨을 또한 함유한 정제 중의 20 mg의 멜록시캄을 제공하고, 그녀는 다음 급성 편두통 동안 이를 복용한다. 이것은 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증, 및 소리공포증의 일부 완화를 제공하나, 이러한 증상을 완전히 완화하지는 못한다. 그녀의 다음 방문에서, 그녀의 의사는 그에게 상기 실시예 4에 기재된 정제를 제공한다. 그녀는 정제를 복용한 지 2시간 및 24시간 후에 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증, 및/또는 소리공포증이 멜록시캄 또는 리자트립탄 단독 복용 후 그녀가 경험한 것에 비해 약 60∼100% 개선되었다고 보고한다.
실시예 11
질병 통제 센터(Centers for Disease Control)에 따르면 3천7백만 명이 넘는 미국인이 편두통을 앓고 있으며, 미국 편두통 재단(American Migraine Foundation)에 따르면 이는 미국에서 신경계 장애 중 장애의 선두적인 원인이다. 편두통은 맥동의 반복적인 발작, 종종 메스꺼움과 연관된 심각하고 장애를 일으키는 두통 및 빛 및/또는 소리에 대한 민감성을 특징으로 한다. 편두통은 미국에서 매년 직접 (예를 들어 의사 방문, 약물 치료) 및 간접 (예를 들어 결근, 생산성 손실) 비용으로 780억 달러를 차지하는 것으로 추산된다 [Gooch CL, Pracht E, Borenstein AR, The burden of neurological disease in the United States: A summary report and call to action. Ann Neurol. 2017 Apr; 81(4):479-484]. 편두통 환자에 대한 공개된 설문 조사에 따르면 70% 초과가 그의 현재 치료에 완전히 만족하지는 않고 거의 80%가 새로운 요법을 시도할 것이며, 더 빠르고 더 일관되게 효과가 있으며 증상 재발이 더 적은 치료를 원하는 것으로 나타났다 [(1) Smelt AF, Louter MA, Kies DA, Blom JW, Terwindt GM, van der Heijden GJ, De Gucht V, Ferrari MD, Assendelft WJ, What do patients consider to be the most important outcomes for effectiveness studies on migraine treatment? Results of a Delphi study. PLoS One. 2014 Jun 16;9(6):e98933, 6; and (2) Lipton RB, Stewart WF, Acute migraine therapy: do doctors understand what patients with migraine want from therapy? Headache. 1999;39(suppl 2):S20-S26].
세계 보건 기구는 중증 편두통 발작을 치매, 사지 마비 및 활동성 정신병과 비슷한 가장 장애를 일으키는 질병 중 하나로서 분류한다 [(1) Menken et al. Arch Neurol. 2000;57:418-420; and (2) Shapiro and Goadsby. Cephalalgia. 2007;27:991-4]. 쇠약하게 하는 고통, 및 다음 편두통 발작에 대한 자주 끊임없는 두려움은 가족 생활, 사회 생활, 및 고용에 피해를 준다 [Global Burden of Disease Study. Lancet. 2017;390:1211-1259]. 우울증과 불안은 건강한 사람보다 편두통이 있는 사람에게서 두 배 더 흔하다 [Antonaci et al. J Headache Pain. 2011;12:115-125]. 편두통의 심각성에 대한 광범위한 오해는 편두통에 대한 인식 부족과 치료 부족에 기여한다[Global Burden of Disease Study. Lancet. 2017;390:1211-1259]. 대부분의 환자는 그의 현재 치료에 완전히 만족하지 않다. 따라서, 이 심각한 신경계 질환에 대해 개선된 효능을 제공하는 새로운 치료법이 시급히 필요하다.
3상, 무작위화, 이중 맹검, 다기관, 위약 및 활성 대조 시험을 수행하여 중등도 및 중증 편두통의 급성 치료에서 멜록시캄/리자트립탄의 조합의 효능 및 안전성을 평가하였다. 중등도 및 중증 환자의 급성 치료에서 멜록시캄 및 리자트립탄 조합(멜록시캄/리자트립탄)의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 무작위화, 이중 맹검, 다기관, 위약 및 활성 대조 시험을 3상으로 수행하였다. 적격 환자는 18세 내지 65세의 연령을 가져야 하며, ICHD-3 기준에 의해 정의된 바와 같은 조짐이 있거나 없는 편두통의 확립된 진단 (적어도 1년)이어야 하며, 월간 평균 2 내지 8회의 중등도 내지 중증 편두통을 가지며, 편두통 치료 최적화 설문지 (mTOQ-4)를 사용하여 7점으로 평가된 이전 급성 편두통 치료에 대한 부적당한 반응의 이력 (평균 점수는 3.6이었음)을 가졌으며, 이는 이전 급성 치료에 대한 불출분한 반응에 상응한다. 제외 기준은 군발성 두통 또는 기타 유형의 편두통, 만성 매일 두통 (1개월에 ≥ 15의 편두통이 아닌 두통 일수), 유의한 심혈관 질환 이력, 및 비제어된 고혈압을 포함하였다. 부적당한 반응의 이력 외에도, 등록된 환자는 피부 이질통 (75.4%), 중증 편두통 통증 강도 (41.2%), 비만 (43.7%), 및 아침 편두통 (36.6%)을 포함한 불충분한 치료 결과와 강하게 연관된 특성의 높은 비를 나타냈다. 총 1,594명의 환자를 중등도 또는 중증 강도의 단일 편두통 발작을 치료하기 위해, 2:2:2:1 비로 실시예 4의 단층 정제 (20 mg 멜록시캄/10 mg 리자트립탄, SBEβCD 및 중탄산나트륨 포함), 리자트립탄 (10 mg), 멜록시캄 (20 mg)과 SBEβCD (MoSEIC 멜록시캄), 또는 위약으로 무작위화하였다. 시험의 두 가지 공동 1차 평가지표는 위약과 비교하여 멜록시캄/리자트립탄의 경우, 투여 후 2시간에 두통 통증이 해소된 환자의 비율과, 투여 후 2시간에 그의 대부분의 성가신 편두통 연관 증상 (메스꺼움, 광선공포증, 또는 소리공포증)을 더 이상 앓고 있지 않은 환자의 비율이었다. 리자트립탄 및 멜록시캄 아암에 대한 멜록시캄/리자트립탄의 우수성 (성분 기여)은 투여 후 2시간 내지 24시간에 두통 통증의 지속된 해소를 기반으로 확립되었다 (주요 2차 평가지표). 연구는 FDA 특별 프로토콜 평가 (SPA)에 따라 수행되었다. 시험에서 활성 비교군인 리자트립탄은 가장 신속하게 작용하는 경구 트립탄이며 현재 편두통의 급성 치료에 이용가능한 가장 효과적인 의약 중 하나로 간주된다. (Ferrari MD, Roon KI, Lipton RB, Goadsby PJ. Oral triptans (serotonin 5-HT(1B/1D) agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet. 2001 Nov 17;358(9294):1668-75.)
멜록시캄/리자트립탄은 편두통 통증의 신속한 완화를 제공하였으며 여기서 15분에서 시작하여 측정된 모든 시점에서 멜록시캄/리자트립탄으로 통증 완화를 달성한 환자의 백분율이 리자트립탄을 사용한 경우보다 수치적으로 더 크고 60분까지 통계적으로 유의하였다 (p=0.04) (도 14). 투여 후 1.5시간 후에 통증 완화를 경험한 환자의 비율은 리자트립탄의 경우 52.5% 및 위약의 경우 48.3%와 비교하여 멜록시캄/리자트립탄의 경우 60.5%이었다 (각각 p=0.019, p=0.04, 멜록시캄/리자트립탄에 대해) (도 14). 도 14a는 1.0시간 및 1.5시간에서 멜록시캄, 리자트립탄, 및 멜록시캄/리자트립탄에 대해 위약에 비해 통증 완화를 보고한 대상체의 백분율을 나타낸다.
멜록시캄/리자트립탄은 투여 후 2시간에서, 높은 통계적 유의성으로, 통증 해소를 달성하는 위약과 비교하여 더 큰 비율의 환자 (19.9% 대 6.7%, p<0.001, 도 15), 및 대부분의 성가신 증상의 부재 (36.9% 대 24.4%, p=0.002)를 나타냄으로써 두 가지 조절성 공동 1차 평가지표를 충족하였다.
리자트립탄 (활성 비교군) 및 MoSEIC™ 멜록시캄 (성분 기여)에 대한 멜록시캄/리자트립탄의 우수성은, SPA에 특정된 바와 같이, 성분 기여를 입증하기 위해 사전 특정된 주요 2차 평가지표인, 리자트립탄, MoSEIC™ 멜록시캄, 및 위약 (각각 16.1%, 11.2%, 6.8% 및 5.3%; 각각 p=0.038, p=0.001, 및 p<0.001, 멜록시캄/리자트립탄에 대해, 도 16a)과 비교하여, 멜록시캄/리자트립탄을 투여받은 환자의 더 많은 비율이 투여 후 2시간에서 24시간에서 지속된 통증 해소를 달성함을 입증함으로써 확립되었다. 2시간에 통증 해소를 달성한 멜록시캄/리자트립탄으로 치료받은 환자의 약 80%가 24시간 동안 내내 통증 해소 상태를 유지하였다. 이러한 결과는 편두통 치료에 있어서 리자트립탄에 대한 멜록시캄/리자트립탄의 통증 해소 및 우수성의 유의한 개선을 입증하였다.
멜록시캄/리자트립탄은 위약 및 리자트립탄과 비교하여 실질적으로 더 크고 더 지속되는 편두통 통증 완화를 제공하였으며, 이는 위약 및 리자트립탄과 비교하여 멜록시캄/리자트립탄에 대한 구제 의약 사용의 유의한 감소로 번역되었다. 투여 후 2시간 내지 24시간 지속된 통증 완화를 경험한 환자의 비율은 위약의 경우 33.5% 및 리자트립탄의 경우 43.9%와 비교하여, 멜록시캄/리자트립탄의 경우 53.3%였다 (각각 p<0.001, p=0.006, 멜록시캄/리자트립탄에 대해) (도 16b).
2시간 내지 48시간 지속된 통증 완화는 위약 (31.1%) 및 리자트립탄 (36.5%) 환자와 비교하여, 멜록시캄/리자트립탄 환자의 통계적으로 유의하게 더 큰 비율 (46.5%)로 경험되었다 (각각 p<0.001, p=0.003, 멜록시캄/리자트립탄에 대해) (도 17b). 도 17d는 멜록시캄, 리자트립탄, 및 멜록시캄/리자트립탄에 대해 2시간 내지 48시간 위약에 비해 지속된 통증 완화를 달성한 대상체의 백분율을 나타낸다. 2시간 내지 48시간 지속된 통증 해소는 또한 위약 (5.3%), 리자트립탄 (8.8%), 및 MoSEIC™ 멜록시캄 (8.1%) 환자와 비교하여, 멜록시캄/리자트립탄 환자의 통계적으로 유의하게 더 큰 비율 (15.4%)에 의해 경험되었다 (각각 p<0.001, p=0.003, p=<0.001, 멜록시캄/리자트립탄에 대해) (도 17a). 도 17c는 멜록시캄, 리자트립탄, 및 멜록시캄/리자트립탄에 대해 2시간 내지 48시간 위약에 비해 지속된 통증 해소를 달성한 대상체의 백분율을 나타낸다. 2시간에서 통증 해소를 달성한 멜록시캄/리자트립탄으로 치료받은 환자의 약 77%가 48시간 동안 내내 통증 해소 상태를 유지하였다.
구제 의약은 위약을 투여받은 43.5% 환자 및 리자트립탄을 투여받은 34.7% 환자와 비교하여, 멜록시캄/리자트립탄을 투여받은 23.0% 환자에 의해 사용되었다 (멜록시캄/리자트립탄에 대한 각각의 그룹의 경우 p<0.001) (도 18). 멜록시캄/리자트립탄을 투여받은 환자의 약 77%는 구제 의약이 필요하지 않았다. 이러한 결과는 편두통 치료에서 활성 비교군인 리자트립탄에 대한 멜록시캄/리자트립탄의 우수성을 입증하였다.
멜록시캄/리자트립탄은 환자의 전반적 환자 상태변화지수 (PGI-C) (p=0.022), 및 24시간에 정상 기능으로의 복귀 (p=0.027)를 포함한, 몇몇 다른 2차 평가지표에서 리자트립탄보다 통계적으로 유의하게 우수하였다.
다양한 평가지표에 대한 멜록시캄/리자트립탄 대 리자트립탄에 대한 일부 p-값이 하기 표 10에 열거되어 있으며, 이는 편두통 치료에서 리자트립탄에 비해 멜록시캄/리자트립탄의 통계적으로 유의한 우수성을 입증하는 것이다.
표 10. 다양한 평가지표에 대한 멜록시캄/리자트립탄 대 리자트립탄의 P-값
Figure pct00012
시험에서 활성 비교군인 리자트립탄이 가장 신속하게 작용하는 경구 트립탄이며 현재 편두통의 급성 치료에 이용가능한 가장 효과적인 의약 중 하나로 간주되고 이 시험이 치료하기 어려운 편두통을 가진 환자를 등록하였다는 점을 고려해 볼 때, 리자트립탄보다 더 크고 더 지속적인 편두통 통증 완화를 제공하는 멜록시캄/리자트립탄을 사용한 관찰된 치료 효과는 매우 유의하다. 많은 환자들이 현재의 급성 편두통 치료에 차선의 반응을 경험하며, 이로 인해 두통 관련 장애 및 만성 편두통으로 진행될 위험이 증가하며, 이는 의료 비용 증가와 연관된 인자이다. 이 연구의 결과는 멜록시캄/리자트립탄이 치료하기 어려운 편두통을 가진 사람들에게 중요한 치료 옵션을 제공할 수 있음을 시사한다.
멜록시캄/리자트립탄은 시험에서 연구된 환자에서 안전하고 내약성이 양호하였다. 멜록시캄/리자트립탄에서 가장 흔하게 보고된 유해 사례는 메스꺼움, 현기증 및 졸림이었으며, 이 중 어느 것도 위약보다 더 높거나 3% 초과의 비율로 발생하지 않았다. 조사자가 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주한 멜록시캄/리자트립탄 아암에서 1건의 심각한 유해 사례가 있었다.
이 시험의 결과는 치료하기 어려운 편두통 환자들이 풍부한 엄격하게 설계된 시험에서 강력한 활성 비교군인 리자트립탄과 비교하여 편두통 통증의 빠르고 강하고 영속성이 있는 완화와 함께 편두통 환자에게 독특한 이점을 제공하는 멜록시캄/리자트립탄의 능력을 입증한다. 이러한 결과는 현재 치료에 대한 환자의 불만족과 부적당한 반응의 높은 비율을 기반으로 하여 환자 치료에 잠재적으로 중요한 의미를 갖는다.
멜록시캄/리자트립탄은 향상된 유효성을 제공하는 것을 목표로 다양한 편두통 과정을 해결하기 위해 여러 메카니즘을 혼입한다. 멜록시캄/리자트립탄은 CGRP 방출을 억제하고, CGRP 매개 혈관확장을 역전시키며, 신경 염증, 통증 신호 전달, 및 중추 감작을 억제함으로써 작용하는 것으로 생각된다. 이 시험의 결과는 이 접근법을 검증하여, 멜록시캄/리자트립탄이 치료하기 어려운 편두통 환자에게도 현재 이용가능한 치료법의 것보다 더 큰 유의한 이점을 제공할 수 있음을 입증하는 것이다. 멜록시캄/리자트립탄은 전조가 있거나 없는 성인의 편두통의 급성 치료에 효과적으로 사용할 수 있다.
실시예 12
멜록시캄/리자트립탄을 사용한 편두통의 조기 치료를 평가하는, 3상, 무작위화, 이중 맹검, 다기관, 위약 대조 시험을 수행하였다. 총 302명의 환자가, 통증이 중등도 또는 중증 강도로 진행하기 전에 경증이면서 편두통 통증의 가장 초기 징후에서, 1:1 비로 무작위화되어 단일 용량의 멜록시캄/리자트립탄 (20 mg 멜록시캄/10 mg 리자트립탄, 상기 실시예 4에 기재된 바와 같이 SBEβCD 및 중탄산나트륨 포함), 또는 위약으로 단일 편두통 발작을 치료하였다.
이 임상 시험은 실시예 11의 임상 시험과 상이하다. 실시예 11의 임상 시험은 이전 급성 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가진 환자만을 등록하였으며, 환자는 편두통 통증이 증등도 또는 증증 강도에 도달했을 때만 그의 발작을 치료하기를 기다렸다. 실시예 11의 임상 시험은 모든 참가자를 등록하고 환자에게 통증이 중등도 또는 중증 강도로 진행하기 전에 경증이면서 편두통 통증의 초기 징후가 있을 때 멜록시캄/리자트립탄을 투여하도록 지시받은 이 임상 시험과 대조적이다.
환자는 조짐이 있거나 없는 편두통 진단이 확립된 성인 대상체였다.
공동 1차 평가지표는 위약과 비교하여 멜록시캄/리자트립탄에 대해 투여 2시간 후 두통 통증의 해소, 및 대부분의 성가신 편두통 연관 증상 (메스꺼움, 광선공포증, 또는 소리공포증)의 해소이다.
2차 평가지표는 지속된 통증 해소, 편두통 통증 진행의 해소, 기능 장애의 변화, 및 구제 의약의 사용을 포함하였다.
포함 기준은 18세부터 65세까지의 남성 또는 여성, ICHD-3 기준에 의해 정의된 바와 같은 조짐이 있거나 없는 편두통의 확립된 진단 (적어도 1년), 및 월 평균 2 내지 8개의 편두통을 포함하였다. 제외 기준은 군발성 두통, 긴장성 투통 또는 기타 유형의 편두통, 만성 매일 두통 (1개월에 ≥ 15의 편두통이 아닌 두통 일수), 유의한 심혈관 질환 이력, 및 비제어된 고혈압을 포함하였다.
멜록시캄/리자트립탄은 편두통의 초기 치료에서 멜록시캄/리자트립탄의 이 3상 시험에서 편두통 통증을 실질적으로 유의하게 제거하고 편두통 통증 강도의 진행을 실질적으로 유의하게 예방하였다. 상기 시험에서, 멜록시캄/리자트립탄은 위약과 비교하여 편두통 해소 및 대부분의 성가신 증상의 해소의 공동 1차 평가지표를 충족하였다.
멜록시캄/리자트립탄은 투여 2시간 후, 통증 해소 (32.6% 대 16.3%, p=0.002), 및 대부분의 성가신 증상의 해소 (43.9% 대 26.7%, p=0.003)의 공동 평가지표 둘 다에 대해 위약과 비교하여 통계적으로 유의한 개선을 입증하였다 (도 19a 및 도 19b). 대부분의 성가진 증상은 메스꺼움, 광선공포증, 또는 소리공포증이다.
멜록시캄/리자트립탄은 편두통 통증 해소 (도 20) 및 대부분의 성가신 증상의 해소(도 21)에 대해 일찍이 30분에 위약보다 수치적으로 우수하여, 90분에서 그리고 그 이후 언제라도 편두통 통증 해소에 대한 통계적 유의성을 달성하였다 (p=0.003) (도 20). 12시간에서, 멜록시캄/리자트립탄을 투여받은 환자의 64%가 위약을 투여받은 환자의 42%와 비교하여 통증이 해소되었다. 24시간에서, 멜록시캄/리자트립탄을 투여받은 환자의 69%가 위약을 투여받은 환자의 47%와 비교하여 통증이 해소되었다.
멜록시캄/리자트립탄은 투여 후 2 내지 24시간 (22.7% 대 12.6%, p=0.030) 및 투여 후 2 내지 48시간 (20.5% 대 9.6%, p=0.013)에서 지속된 통증 해소를 달성하는 유약과 비교하여 통계적으로 유의하게 더 높은 백분율로 편두통 통증을 지속적으로 완화시켰다 (도 22a 및 도 22b).
멜록시캄/리자트립탄은 2 내지 24시간에 위약을 복용한 환자의 47.4%에 비해 환자의 73.5%에서 경증을 초과하는 편두통 통증 강도의 진행을 방지하였다 (p<0.001) (도 23). 멜록시캄/리자트립탄의 단일 용량은 경증을 초과하는 편두통 통증 진행을 방지하였다.
통증 진행에 미치는 효과는 구체 의약의 사용의 상당한 감소로 번역되었으며, 여기서 위약을 복용한 환자의 42.2%에 비해, 멜록시캄/리자트립탄을 복용한 환자의 15.3%만이 투여 후 24시간 동안 내내 구체 의약을 필요로 하였다 (p<0.001) (도 24).
멜록시캄/리자트립탄은 기능 장애를 실질적으로 유의하게 감소시켰고, 전반적인 질병 개선을 입증하였다. 정상적인 활동을 수행하는 능력은 24시간에서 위약을 복용한 환자의 47.4% (p<0.001)와 비교하여 멜록시캄/리자트립탄을 복용한 환자의 73.5%에 의해 달성되었다 (도 25).
전반적 환자 상태변화지수 (PGI-C) 척도에서, 멜록시캄/리자트립탄을 복용한 환자의 52.4%가 2시간째에 위약을 복용한 환자의 27.7% (p<0.001)와 비교하여 매우 많이 또는 많이 개선되었다 (도 26).
멜록시캄/리자트립탄은 일반적으로 시험에서 안전하고 내약성이 양호하였다. 멜록시캄/리자트립탄에 의한 가장 흔하게 보고된 유해 사례는 졸림, 현기증, 및 감각이상이었으며, 이들 모두 5% 미만의 비율로 발생하였다 (표 11). 시험에서 어떤 심각한 유해 사례도 없었다.
표 11.
Figure pct00013
대상체 수로서 제시된 데이터 (대상체의 %)
"[이] 연구는 멜록시캄/리자트립탄 치료로 편두통 통증이 해소된 높은 비율을 입증하였으며, 편두통 통증 진행을 평가하기 위해 혁신적인 설계를 활용하였다. 멜록시캄/리자트립탄의 조기 치료가 대다수의 환자에서 편두통 통증 진행을 예방하고 유사하게 높은 백분율의 환자를 정상 기능으로 복귀할 수 있게 하였다는 것은 놀랄만 하다"라고, 다트머스의 가이젤 의과 대학(Geisel School of Medicine)의 신경과 교수인 닥터 스튜어트 텝퍼(Dr. Stewart Tepper)가 말하였다. "멜록시캄/리자트립탄의 여러 메카니즘은 편두통 발작과 관련된 많은 무질서한 생리학적 과정을 해결한다. 활성 비교군에 비해 멜록시캄/리자트립탄의 우수성을 나타내는 이전 임상 데이터와 결합된 이러한 결과는 이러한 상승작용적, 다중 기계적 접근법 및 멜록시캄/리자트립탄의 신속한 흡수가 광범위한 환자에게 중요한 이점으로 번역될 수 있다는 임상 증거를 제공한다. 임상의가 현재 이용가능한 요법에 비해 개선된 효능으로 그 환자를 위한 옵션을 계속 모색함에 따라, 멜록시캄/리자트립탄은 이 장애를 초래할 상태에 대한 중요한 새로운 치료를 제공할 수 있다."　
이 3상 시험은 멜록시캄/리자트립탄의 우수하고 지속적인 효능을 확인하였다. 편두통 통증 진행의 예방, 및 멜록시캄/리자트립탄으로의 조기 치료로 입증된 통증 해소율의 실질적인 증가는 편두통의 급성 치료에 대한 그의 차별화된 프로파일을 확장하고 향상시킨다. 이 3상 시험 및 실시예 11에 기재된 3상 시험으로 이전 급성 치료에 대한 부적당한 반응의 이력을 가진 환자에서, 멜록시캄/리자트립탄이 2개의 긍정적인 잘 제어된 시험에서 평가되었다. 이러한 시험은 편두통 치료 시기, 질환 중증도, 또는 기준선 통증 강도에 관계없이 다양한 편두통 발작 설정에 걸쳐 강력한 활성 및 위약 비교군에 대한 멜록시캄/리자트립탄의 효능을 입증하였다.
"편두통은 가장 장애를 초래할 장애 중 하나이며, 환자를 무력화시키고 가정 생활, 사회 활동 및 작업 능력을 심각하게 손상시킨다. 발표된 설문조사는 환자들이 현재 이용가능한 요법의 효능에 여전히 불만족하고 있다."라고 액섬(Axsome)의 임상 개발 및 의료 담당 수석 부사장인 세드릭 오고르만 박사(Cedric O'Gorman, MD)는 말하였다. " [이] 시험의 결과는 멜록시캄/리자트립탄이 중등도 또는 중증 강도에 도달하기 전에 편두통 통증 진행을 멈출 수 있음을 처음으로 입증한다. 이러한 데이터는 멜록시캄/리자트립탄이 현재의 치료 표준보다 우수하고 신속하고 강력하며 지속적으로 증상을 완화할 수 있으며, 환자를 그의 정상적인 일상 활동으로 복귀시킬 수 있는 효능을 가진 편두통에 대한 다중 기계적 치료법이 될 가능성을 뒷받침하는 임상 증거의 대부분(body)을 증가시킨다."
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서와 청구범위에서 사용된 성분, 특성, 예컨대 양, 백분율 등의 수량을 나타내는 모든 수치는, 모든 경우에 있어서, 표시된 바로 그 값과 용어 "약"으로 수식된 값을 둘 다 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는다면, 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사값이다. 적어도, 청구범위에 대한 균등론 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 적어도, 기록된 유효 숫자의 수를 고려하여 통상적인 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다
실시양태를 기재하는 문맥에서 (특히 하기 청구범위의 문맥에서) 사용되는 단수 형태의 용어와 유사한 지시어는, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되는 것이 아니라면, 단수 형태와 복수 형태를 둘 다 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 기재된 모든 방법들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되는 것이 아니라면, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 그리고 모든 예, 또는 예시적인 용어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 실시양태를 더 잘 밝히기 위한 것으로, 임의의 청구항의 범위에 제한을 부과하지 않는다. 명세서의 어떤 용어도 청구범위의 실시에 필수적인 청구되지 않은 임의의 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 개시된 대안적인 요소 또는 실시양태의 그룹핑은 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 각각의 그룹 구성원은 개별적으로 또는 본원에서 확인된 그룹의 다른 구성원 또는 다른 요소들과의 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은 편의성을 위해 및/또는 신속히 진행하기 위해 그룹에 포함될 수도 그룹으로부터 삭제될 수도 있는 것으로 예상된다. 임의의 그러한 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 명세서는 변형된 그룹을 함유하는 것으로 간주되어, 첨부된 청구범위에서 사용된다면 모든 마쿠시 그룹의 서면 기재를 충족한다.
청구된 실시양태를 수행하기 위한 발명자들에게 공지된 최적의 양태를 포함한 특정 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 물론, 전술한 본 설명을 읽은 직후 관련 기술분야의 통상의 기술자에게는 이러한 기재된 실시양태에 대한 변경예가 명백할 것이다. 본 발명자들은, 통상의 기술자가, 필요에 따라 그러한 변경을 이용할 수 있을 것으로 기대하고, 본 발명자들은 청구된 실시양태가 본원에 구체적으로 기재된 것과 달리 실시될 수 있는 것을 의도한다. 따라서, 청구범위는 준거법이 허용하는 바와 같이 청구범위에 기재된 대상의 모든 변형예와 균등예를 포함한다. 게다가, 본원에 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는다면, 그 가능한 모든 변경예의 상기에 기재한 요소들의 임의의 조합이 고려된다.
마지막으로, 본원에 개시된 실시양태는 청구범위의 원리의 예시인 것으로 이해되어야 한다. 이용될 수 있는 다른 변형이 청구범위의 범위 내에 있다. 따라서, 본원의 교시내용에 따라, 예로써, 그러나 비제한적으로, 대안적인 실시양태가 이용될 수 있다. 따라서, 청구범위는 나타내고 기재된 바와 같이 정밀하게 실시양태에 제한되지는 않는다.

Claims (20)

  1. 기능 장애를 갖는 인간 편두통 환자를 선택하고, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통을 치료하는 방법으로서, 여기서 제형이 1) 멜록시캄과 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)의 복합체, 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄의 조합을 포함하는 것인 방법.
  2. 편두통 치료용 의약의 제조에 있어서의 멜록시캄과 리자트립탄의 조합의 용도로서, 여기서 의약은 1) 멜록시캄과 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)의 복합체, 2) 중탄산염, 및 3) 리자트립탄을 포함하는 제형이며, 의약은 기능 장애를 갖는 인간 편두통 환자에게 투여하기 위한 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간 편두통 환자가 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 편두통 통증의 완화를 경험하는 것인 방법 또는 용도.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 편두통 환자가 편두통과 연관된 메스꺼움, 광선공포증, 또는 소리공포증을 갖는 것인 방법 또는 용도.
  5. 제4항에 있어서, 편두통 환자가 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 메스꺼움의 감소를 경험하는 것인 방법 또는 용도.
  6. 제4항에 있어서, 편두통 환자가 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 광선공포증의 감소를 경험하는 것인 방법 또는 용도.
  7. 제4항에 있어서, 편두통 환자가 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 소리공포증의 감소를 경험하는 것인 방법 또는 용도.
  8. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항에 있어서, 제형이 400 mg 내지 600 mg의 중탄산염을 함유하는 것인 방법 또는 용도.
  9. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항 또는 제8항에 있어서, 제형이 약 5 mg 내지 약 50 mg의 멜록시캄을 함유하는 것인 방법 또는 용도.
  10. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 또는 제9항에 있어서, 제형이 약 50 mg 내지 약 200 mg의 SBEβCD를 함유하는 것인 방법 또는 용도.
  11. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 또는 제10항에 있어서, 제형이, 1) 동일한 양의 멜록시캄을 함유하고, 2) SBEβCD를 함유하지 않고, 3) 중탄산염을 함유하지 않는 참조 제형보다 인간에서 멜록시캄의 더 짧은 Tmax를 갖는 고체 경구 제형인 방법 또는 용도.
  12. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항 또는 제11항에 있어서, 유리 염기 형태의 리자트립탄의 중량을 기준으로 하여 약 1 mg 내지 약 50 mg의 리자트립탄이 경구 제형에 존재하는 것인 방법 또는 용도.
  13. 제12항에 있어서, 리자트립탄이, 유리 염기 형태의 리자트립탄 약 10 mg의 몰 당량인 양으로 염 형태로 존재하는 것인 방법 또는 용도.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 리자트립탄이 리자트립탄 벤조에이트로서 존재하는 것인 방법 또는 용도.
  15. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 또는 제14항에 있어서, 경구 제형이 약 10 mg 내지 약 30 mg의 멜록시캄을 함유하는 것인 방법 또는 용도.
  16. 제15항에 있어서, 경구 제형이 약 20 mg의 멜록시캄을 함유하는 것인 방법 또는 용도.
  17. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 또는 제16항에 있어서, SBEβCD가 β-시클로덱스트린의 각각의 분자에 대해 약 6 내지 약 7개의 술포부틸 에테르 기를 갖는 것인 방법 또는 용도.
  18. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 또는 제17항에 있어서, 경구 제형이 약 50 mg 내지 약 150 mg의 SBEβCD를 함유하는 것인 방법 또는 용도.
  19. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 또는 제18항에 있어서, 경구 제형이 약 400 mg 내지 약 600 mg의 중탄산나트륨을 함유하는 것인 방법 또는 용도.
  20. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항, 제17항, 제18항, 또는 제19항에 있어서, 인간 편두통 환자가 치료를 받은 후 24시간 이내에 정상적인 활동으로 복귀할 수 있는 것인 방법 또는 용도.
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