KR20230125826A - 멜록시캄을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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KR20230125826A
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헤리엇 타부테우
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액섬 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본원에는 시클로덱스트린 및/또는 탄산염 또는 중탄산염과 병용되는 멜록시캄 및/또는 리자트립탄과 같은 NSAID를 함유하는 조성물이 개시되어 있다. 이들 조성물은 예를 들면 편두통, 관절염 및 기타 병태와 같은 통증의 치료를 위한 NSAID의 생체이용률 또는 약물동태학을 개선시키기 위하여 경구 투여될 수 있다. 또한, 본원에는 멜록시캄 및 리자트립탄을 통증, 예컨대 편두통을 앓고 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 예컨대 편두통의 치료 방법이 개시되어 있다. 편두통의 경우, 상기 방법은 인간이 편두통 통증 또는 편두통 조짐의 급성 발병을 앓고 있는 동안 멜록시캄 및 리자트립탄의 투여시 특히 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄의 병용은 3 시간 이하의 멜록시캄의 Tmax를 초래하는 방식으로 투여될 수 있다.

Description

멜록시캄을 포함하는 약학 조성물
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2020년 12월 31일자로 출원된 미국 가출원 제63/133,125호를 우선권 주장으로 하며, 이는 명백하게 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.
하기 구조식을 갖는 멜록시캄은 항염증성, 진통성 및 해열 활성을 나타내는 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID)이다. 멜록시캄의 작용 기전은 아라키돈산 캐스케이드의 초기 단계에 참여하여 프로스타글란딘, 트롬복산 및 프로스타사이클린의 형성을 감소시키는 프로스타글란딘 신테타제(시클로옥시게나제, COX) 억제와 관련될 수 있다.
Figure pct00001
멜록시캄 및 일부 기타 NSAID는 불량한 수용해성을 지녀서 생체이용률을 감소시킬 수 있으며, 그의 사용으로부터 발생하는 통증 완화의 개시를 지연시킬 수 있다. 멜록시캄의 용해성 및 생체이용률을 증가시키는 한 수단은 시클로덱스트린의 사용에 의하여서이다. 시클로덱스트린(또한 시클로아밀로스로 공지됨)은 일반적으로 양동이와 같은 형상을 형성하는 시클릭 다당류이다. 시클로덱스트린은 내부에서 소수성이며, 외부에서 친수성이어서 분자 수송의 촉진을 도우므로 시클로덱스트린은 기타 분자의 생체이용률을 증가시키는 것을 돕는다. 천연 발생 시클로덱스트린은 6, 7 및 8개의 글루코스 단위를 포함한다(α, β 및 γ-시클로덱스트린 각각). 그러나, 더 많거나 또는 더 적은 글루코스 단위를 함유하는 합성 시클로덱스트린이 가능하다. 수용액 중에서, 시클로덱스트린 화합물이 또한 약물 주위에서 미셀형 구조로 모여 있는 것으로 공지되어 있기는 하더라도 시클로덱스트린은 중심에 약물/시클로덱스트린 고리의 소수성 부분을 혼입하여 약물을 갖는 복합체(즉, 포접 복합체)를 형성할 수 있다. 그러한 시클로덱스트린의 능력은 덜 가용성인 약물의 생체이용률을 증가시키기 위하여 담체로서 작용하도록 할 수 있다.
일부 실시양태는 이전 편두통 치료에 대한 부적절한 반응 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하는 단계 및 제형(dosage form)을 편두통 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 편두통 치료 방법을 포함하며, 여기서 제형은 1) 멜록시캄과 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)의 복합체, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 포함한다.
일부 실시양태는 시클로덱스트린 중의 멜록시캄의 포접 복합체를 포함한다.
일부 실시양태는 1) 멜록시캄 및 시클로덱스트린의 포접 복합체 또는 2) 멜록시캄 및 탄산염 또는 중탄산염을 포함하는 제형을 포함한다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 제형을 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 멜록시캄의 경구 투여 방법을 포함한다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 제형을 치료를 필요로 하는 환자에게 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 멜록시캄의 정맥내 투여 방법을 포함한다.
본원에는 시클로덱스트린 및 멜록시캄과 중탄산염의 포접 복합체를 위한 제제 및 그의 사용 방법이 개시되어 있다.
본원에는 멜록시캄과 시클로덱스트린을 대상체에게 경구, 소화관내, 정맥내, 근육내, 피하, 비내 또는 기타 비경구 수단에 의하여 전달하기 위한 제제 및 방법이 개시되어 있다.
또한, 멜록시캄, 시클로덱스트린 및 중탄산염을 갖는 제형을 경구, 소화관내, 정맥내, 근육내, 피하, 비내 또는 기타 비경구 수단에 의하여 대상체에게 전달하여 통증 및 병태와 관련된 통증의 치료 방법이 개시되어 있다.
리자트립탄 및 멜록시캄의 병용(본원에서 편의상 "주제 병용"으로 지칭함)은 각종 통증 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.
리자트립탄은 하기 제시된 바와 같은 구조식을 갖는다.
Figure pct00002
일부 실시양태는 인간에서 편두통을 치료하기 위한 1) 멜록시캄 및 시클로덱스트린의 포접 복합체, 2) 리자트립탄 및 3) 중탄산염을 포함하는 주제 병용을 포함한다. 편두통은 치료 저항성 편두통일 수 있다. 인간은 이전 치료에 대한 부적절한 반응 이력을 가질 수 있다.
일부 실시양태는 이전 급성 치료에 대한 부적절한 반응 이력을 갖는 환자의 편두통의 급성 치료에서 위약, 리자트립탄 또는 멜록시캄에 비하여 신속한, 지속된, 실질적인 및 통계학적 유의한 효능을 갖는 리자트립탄 및 멜록시캄을 포함하는 주제 병용을 포함한다.
일부 실시양태는 리자트립탄, 멜록시캄 또는 위약에 비하여 구조 약물의 상당히 더 적은 사용을 필요로 하는 리자트립탄 및 멜록시캄을 포함하는 주제 병용을 포함한다.
도 1은 실시예 2에 기재되며, 표 6에 포함된 결과의 도시이다.
도 2는 실시예 2에 기재되며, 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도시이다.
도 3은 실시예 2에 기재되며, 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도시이다.
도 4는 실시예 2에 기재되며, 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도시이다.
도 5는 실시예 2에 기재되며, 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도시이다.
도 6은 실시예 2에 기재되며, 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도시이다.
도 7은 실시예 2에 기재되며, 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도시이다.
도 8은 실시예 2에 기재되며, 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도시이다.
도 9는 실시예 2에 기재되며, 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도시이다.
도 10는 실시예 2에 기재되며, 표 6에 포함된 결과의 또 다른 도시이다.
도 11은 본원에 기재된 제형 및 상업적 입수 가능한 멜록시캄 제형의 실시양태에 대한 최초 24 시간에 걸친 다양한 시점에서의 멜록시캄 혈장 농도의 플롯이다.
도 12는 실시예 6에 기재된 멜록시캄/리자트립탄의 제형 및 상업적 입수 가능한 멜록시캄 제형에 대한 최초 24 시간에 걸친 다양한 시점에서 멜록시캄 혈장 농도의 플롯이다.
도 13은 실시예 6에 기재된 멜록시캄/리자트립탄의 제형 및 상업적 입수 가능한 멜록시캄 제형에 대한 최초 12 시간에 걸친 다양한 시점에서 리자트립탄 혈장 농도의 플롯이다.
도 14는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, 모자익(MoSEIC) 멜록시캄 및 위약의 제형의 투여 후 최초 4 시간에 걸친 다양한 시점에서 통증 완화를 보고하는 대상체 비율의 플롯을 도시한다.
도 14a는 1.0 시간 및 1.5 시간에서 멜록시캄, 리자트립탄 및 멜록시캄/리자트립탄에 대하여 위약에 비하여 통증 완화를 보고하는 대상체 비율의 플롯을 도시한다.
도 15는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, 모자익 멜록시캄 및 위약의 제형의 투여 후 2 시간, 4 시간, 12 시간 및 16 시간에서 통증 해소를 달성하는 대상체의 비율을 도시한다.
도 16a는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, 모자익 멜록시캄 및 위약의 제형의 투여 후 2 시간 내지 24 시간 동안 지속되는 통증 해소를 달성하는 대상체의 비율을 도시한다.
도 16b는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, 모자익 멜록시캄 및 위약의 제형의 투여 후 2 시간 내지 24 시간 동안 지속되는 통증 완화를 달성하는 대상체의 비율을 도시한다.
도 17a는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, 모자익 멜록시캄 및 위약의 제형의 투여 후 2 시간 내지 48 시간 동안 지속되는 통증 해소를 달성하는 대상체의 비율을 도시한다.
도 17b는 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, 모자익 멜록시캄 및 위약의 제형의 투여 후 2 시간 내지 48 시간 동안 지속되는 통증 완화를 달성하는 대상체의 비율을 도시한다.
도 17c는 멜록시캄, 리자트립탄 및 멜록시캄/리자트립탄에 대하여 2 시간 내지 48 시간 동안 위약에 비하여 지속되는 통증 해소를 달성하는 대상체의 비율을 도시한다.
도 17d는 멜록시캄, 리자트립탄 및 멜록시캄/리자트립탄에 대하여 2 시간 내지 48 시간 동안 위약에 비하여 지속되는 통증 완화를 달성하는 대상체의 비율을 도시한다.
도 18은 실시예 11에 기재된 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, 모자익 멜록시캄 및 위약의 제형의 투여 후 24 시간에 걸쳐 구조 약물을 복용한 대상체의 비율을 도시한다.
도 19a 및 도 19b는 실시예 12에서의 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용한 대상체에 대한 통증으로부터의 해소 및 대부분의 성가신 증상의 소실을 갖는 대상체의 비율을 도시한다.
도 20은 실시예 12에서의 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용한 대상체에서 시간에 대한 통증 해소를 달성한 대상체의 비율을 도시한다.
도 21은 실시예 12에서의 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용한 대상체에서 시간에 대한 대부분의 성가신 증상으로부터 해소를 달성한 대상체의 비율을 도시한다.
도 22a 및 도 22b는 실시예 12에서의 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용한 대상체에서 2-24 시간 및 2-48 시간에 걸쳐 통증 해소를 달성하는 대상체의 비율을 도시한다.
도 23은 실시예 12에서의 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용한 대상체에서 2-24 시간에 걸쳐 통증 진행으로부터의 해소를 달성하는 대상체의 비율을 도시한다.
도 24는 실시예 12에서의 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용한 대상체에서 구조 약물을 복용한 환자의 비율을 도시한다.
도 25는 실시예 12에서의 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용한 대상체에서 24 시간에서 기능 장애를 갖지 않는 대상체의 비율을 도시한다.
도 26은 실시예 12에서의 멜록시캄/리자트립탄 및 위약을 복용한 대상체에 대한 2 시간에서 "매우 많이 개선된" 또는 "많이 개선된"의 전반적 환자 상태 변화 지수(PGI-C)를 갖는 대상체의 비율을 도시한다.
도 27은 실시예 11에서의 멜록시캄/리자트립탄, 리자트립탄, 모자익 멜록시캄 및 위약을 복용한 대상체에 투여 후 시간에서의 상이한 시점에서 통증 완화를 경험하는 대상체의 확률을 도시한다.
도 28은 실시예 11에서의 멜록시캄/리자트립탄 및 리자트립탄을 복용하는 대상체에 대한 투여 48 시간 이내에 통증 재발을 경험한 대상체의 비율을 도시한다.
본원에는 NSAID(예컨대 멜록시캄) 및 시클로덱스트린(임의로 포접 복합체 내에서) 및/또는 중탄산염의 제형 및 그러한 제형을 사용한 치료 방법이 제공된다.
제형은 경구, 설하 또는 직장 전달을 포함하나 이에 제한되지 않는 소화관내 또는, 정맥내, 근육내, 비내 또는 피하 전달을 포함하나 이에 제한되지 않는 비경구로 제공될 수 있다.
일부 방법은 a) 시클로덱스트린 및/또는 b) 완충제로 제제화된 NSAID를 병용한 생성물의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 멜록시캄 및 시클로덱스트린 및/또는 탄산염/중탄산염을 포함하는 약학 제제를 사용하여 환자를 치료하는 것을 포함한다. 방법 실시양태는 또한 환자에서 멜록시캄의 생체이용률을 증가시키기 위하여 또는 멜록시캄이 생체이용 가능하게 되는 속도를 증가시키기 위하여 환자를 치료하는 것을 포함할 수 있다.
멜록시캄, 시클로덱스트린(예컨대 SBEβCD) 및 중탄산염(예컨대 중탄산나트륨)의 병용은 경구 투여 후 포유동물, 예컨대 인간에서 그의 연장된 혈장 농도 반감기를 유지하면서 경구 투여 후 멜록시캄의 용해도 및 흡수 속도를 실질적으로 증가시킬 수 있다.
멜록시캄, 시클로덱스트린(예컨대 SBEβCD) 및 중탄산염(예컨대 중탄산나트륨)의 병용은 경구 투여 후 포유동물, 예컨대 인간에서 멜록시캄의 경구 생체이용률을 실질적으로 증가시킬 수 있다.
달리 나타내지 않는다면, 구조식, 명칭 또는 임의의 기타 수단에 의한 본원의 화합물, 예컨대 멜록시캄 또는 리자트립탄의 임의의 언급은 약학적 허용 가능한 염, 대체의 고체 형태, 예컨대 다형태, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 호변이성질체, 중수소 변형된 형태 또는 임의의 기타 화학종, 예컨대 화합물이 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 조건 하에서 본원에 기재된 화합물로 신속하게 전환될 수 있는 전구체, 프로드러그 또는 임의의 기타 화학종을 포함한다.
주제 병용은 경구, 설하 또는 직장 전달을 포함하나 이에 제한되지 않는 소화관내 또는 정맥내, 근육내, 비내 또는 피하 전달을 포함하나 이에 제한되지 않는 비경구로 제시될 수 있다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄 둘다는 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄은 정맥내 투여되며, 리자트립탄은 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄은 근육내 투여되며, 리자트립탄은 경구 투여된다.
통상적으로, 멜록시캄 및 리자트립탄의 병용은 인간이 멜록시캄 및 리자트립탄을 서로에 대하여 단기간 내에 수용하도록 투여된다. 예를 들면, 멜록시캄 및 리자트립탄은 서로 약 2 시간 이내에, 약 1 시간 이내에, 약 30 분 이내에, 약 20 분 이내에, 약 15 분 이내에, 약 10 분 이내에, 약 5 분 이내에 또는 약 1 분 이내에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에 투여되며, 본 개시내용의 목적을 위하여 약 5 분 이내에 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 단일 제형으로 투여된다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 광의로 인간 또는 기타 동물에서 질환의 진단, 치유, 경감 또는 예방을 포함한 임의의 유형의 치료 활동 또는 인간 또는 기타 동물의 신체의 구조 또는 임의의 기능에 달리 영향을 미치는 임의의 활동을 포함한다.
제형 또는 주제 병용은 편두통 및 기타 유형의 두통, 염증성 통증, 근골격 통증, 신경병증성 통증, 만성 통증, 급성 통증, 국소 통증, 전신 통증, 암 관련 통증, 급성 통증, 손상으로 인한 통증, 질병(예, 열)으로 인한 통증, 수술후 통증 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 유형의 통증을 치료 또는 그의 완화를 제공하는데 사용될 수 있다. 일부 경우에서, 통증 완화는 경감될 수 있거나 또는 통증 완화는 질환 또는 병태의 개선 또는, 질환 또는 병태의 기저 원인과는 무관하게 제공될 수 있다. 예를 들면, 기저 질환이 개선될 수 없거나 또는 진행을 지속할 수 있더라도, 질환을 앓고 있는 개체는 통증 완화를 경험할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통증은 근육, 신경, 연골, 뼈, 인대, 힘줄, 건초, 활액낭 또는 관절에 영향을 미친다.
편두통은 메스꺼움 및 빛과 소리에 대한 민감성을 수반하는 맥동성 두통의 재발되는 발병을 특징으로 하는 무력화 신경 질환이다. 그러한 통증은 중등 내지 중증일 수 있으나, 종종 중증 및 무력해져서 침상 안정을 필요로 한다. 두통은 머리의 절반에 영향을 미칠 수 있으며, 본래 맥동성일 수 있으며, 2 내지 72 시간 지속될 수 있다. 관련 증상은 메스꺼움, 구토 및 빛(광선공포증), 소리(고성공포증) 또는 냄새에 대한 민감성을 포함할 수 있다. 편두통 통증은 교란된 시력을 동반할 수 있다. 편두통 통증은 신체 활동에 의하여 더 나빠질 수 있다. 편두통은 두통이 곧 발생할 것이라는 신호를 주는 짧은 기간의 시력 장애일 수 있는 조짐과 관련될 수 있다. 일부 편두통 환자는 조짐을 갖지 않을 수 있다.
일부 실시양태에서, 편두통 통증에 대하여 치료받는 인간은 편두통 발병과 함께 이질통, 예컨대 피부 이질통을 앓고 있다. 이질통, 예컨대 피부 이질통은 일반적으로 무통증성 자극(예컨대 머리 빗질, 안경 쓰기, 샤워하기 등)으로부터의 통증이다. 이질통, 예컨대 피부 이질통을 갖는 환자는 트립탄 약물처치에 대하여 잘 반응하지 않을 것으로 여겨진다.
통상의 치료는 차선책이며, 70%가 넘는 환자는 기존의 급성 치료에 대한 불만족을 보고하고 있다. 환자 불만족에 대한 가장 흔하게 보고되는 원인은 통증 완화의 느린 개시, 일관성이 없는 통증 완화 및 동일자에 통증의 재발이다. 차선의 급성 치료는 새로 시작되는 만성 편두통의 상당히 증가된 우려와 관련되어 있으며, 이는 급성 치료 결과를 개선시켜 방지될 수 있다.
편두통, 예컨대 편두통 통증 또는 조짐의 급성 발병을 앓고 있는 인간에게 주제 병용을 투여하는 것은 편두통 증상, 예컨대 통증, 메스꺼움, 구토, 광선공포증 또는 고성공포증의 감소를 예컨대 약 5 분에 또는 이내에("약 5 분에 또는 약 5 분 이내에를 약칭하고자 함), 약 10 분에 또는 이내에, 약 30 분에 또는 이내에, 약 1 시간에 또는 이내에, 약 90 분에 또는 이내에, 약 2 시간에 또는 이내에, 약 2.5 시간에 또는 이내에 또는 약 3 시간에 또는 이내에 신속하게 발생시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간은 통증, 예컨대 두통 통증 또는 편두통 통증, 메스꺼움, 구토, 광선공포증 및/또는 고성공포증의 감소 또는 그로부터의 완전 완화를 약 1 시간에 또는 이내에, 약 90 분에 또는 이내에, 약 2 시간에 또는 이내에, 약 2.5 시간에 또는 이내에 또는 약 3 시간에 또는 이내에 경험한다. 일부 실시양태에서, 경험한 완화는 멜록시캄 없이 동일량의 리자트립탄을 투여하여 경험되는 것보다 더 크다. 일부 실시양태에서, 경험한 완화는 리자트립탄 없이 동일량의 멜록시캄을 투여하여 경험되는 것보다 더 크다.
주제 병용은 편두통 통증의 가장 초기의 징후에서 또는 편두통의 가장 초기의 징후 직후에서, 예컨대 약 1 분 이내에, 약 5 분 이내에, 약 10 분 이내에, 약 15 분 이내에, 약 20 분 이내에, 약 30 분 또는 약 1 시간 이내에 투여될 수 있다. 그러한 초기 단계에서, 통증은 여전히 경미할 수 있거나 또는 통증이 중등 또는 중증 강도로 진행되기 전일 수 있다. 일부 방법의 경우, 주제 병용은 편두통 통증이 중등 또는 중증 강도에 도달할 때 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄의 병용은 기능 장애를 갖거나 또는 기능 장애를 갖는 것으로 선택된 인간 편두통 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료는 인간 편두통 환자가 치료를 받은 후 24 시간 이내에 정상적인 활동으로 복귀할 수 있다.
멜록시캄 및 리자트립탄의 병용은 편두통의 급성 치료를 위한 뚜렷한 2중 작용 기전을 가질 수 있다. 멜록시캄은 느린 흡수에 의하여 제한되는 효력 있는 COX-2 선호적 NSAID이다. 리자트립탄은 편두통에서 효능을 갖는 것으로 여겨지는 효력 있는 5-HT1B/D 효능제이다.
특정한 기간에서, 예컨대 "2 시간에서" 증상의 완화 또는 감소의 관찰은 치료의 효능이 환자 사이의 비교를 돕는 특정한 또는 일관된 시점에서 평가되도록 하기 때문에 유용하다. 특정한 기간 동안, 예컨대 "약 2 시간 이내에" 증상의 완화 또는 감소의 관찰은 증상의 완화 또는 감소가 가능한 한 초기에 발생되는 것이 바람직하기 때문에 유용하며, 완화가 특정한 시간 이내에 발생되는 것을 명시하는 것은 완화가 발생하는 것이 바람직한 가이드라인을 설정한다.
일부 방법의 경우, 주제 병용의 투여는 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 3 시간, 적어도 약 4 시간, 적어도 약 6 시간, 적어도 약 8 시간, 약 8-24 시간, 약 24 시간 또는 24 시간 초과에서 지속되는 편두통 통증, 메스꺼움, 구토, 광선공포증 또는 고성공포증의 감소를 달성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 투여되며, 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 2 시간에 인간은 리자트립탄 없이 동일량의 멜록시캄을 투여 후 2 시간에 인간이 경험한 것보다 더 큰 통증 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 24 시간에 투여되며, 인간은 리자트립탄 없이 동일량의 멜록시캄 투여 후 24 시간에 경험한 것보다 더 큰 통증 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 2 시간에 투여되며, 인간은 멜록시캄 없이 동일량의 리자트립탄 투여 후 2 시간에 경험한 것보다 더 큰 통증 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 24 시간에 투여되며, 인간은 멜록시캄 없이 동일량의 리자트립탄 투여 후 24 시간에 경험한 것보다 더 큰 통증 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 2 시간에 투여되며, 인간은 리자트립탄 없이 동일량의 멜록시캄 투여 후 2 시간에 경험한 것보다 메스꺼움으로부터의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 24 시간에 투여되며, 인간은 리자트립탄 없이 동일량의 멜록시캄 투여 후 24 시간에 경험했던 것보다 메스꺼움으로부터의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 2 시간에 투여되며, 인간은 멜록시캄 없이 동일량의 리자트립탄 투여 후 2 시간에 경험한 것보다 메스꺼움으로부터의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 24 시간에 투여되며, 인간은 멜록시캄 없이 동일량의 리자트립탄 투여 후 24 시간에 경험한 것보다 메스꺼움으로부터의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 2 시간에 투여되며, 인간은 리자트립탄 없이 동일량의 멜록시캄 투여 후 2 시간에 경험한 것보다 구토로부터의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 24 시간에 투여되며, 인간은 리자트립탄 없이 동일량의 멜록시캄 투여 후 24 시간에 경험한 것보다 구토로부터의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 2 시간에 투여되며, 인간은 멜록시캄 없이 동일량의 리자트립탄 투여 후 2 시간에 경험한 것보다 구토로부터의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 24 시간에 투여하며, 인간은 멜록시캄 없이 동일량의 리자트립탄 투여 후 24 시간에 경험한 것보다 구토로부터의 더 큰 완화를 경험한다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 2 시간에 투여되며, 인간은 리자트립탄 없이 동일량의 멜록시캄 투여 후 2 시간에 경험한 것보다 광선공포증으로부터의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 24 시간에 투여되며, 인간은 리자트립탄 없이 동일량의 멜록시캄 투여 후 24 시간에 경험한 것보다 광선공포증으로부터의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 2 시간에 투여되며, 인간은 멜록시캄 없이 동일량의 리자트립탄 투여 후 2 시간에 경험한 것보다 광선공포증으로부터의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 24 시간에 투여되며, 인간은 멜록시캄 없이 동일량의 리자트립탄 투여 후 24 시간에 경험한 것보다 광선공포증으로부터의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 2 시간에 투여되며, 인간은 리자트립탄 없이 동일량의 멜록시캄 투여 후 2 시간에 경험한 것보다 고성공포증으로부터의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 24 시간에 투여되며, 인간은 리자트립탄 없이 동일량의 멜록시캄 투여 후 24 시간에 경험한 것보다 고성공포증으로부터의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 2 시간에 투여되며, 인간은 멜록시캄 없이 동일량의 리자트립탄 투여 후 2 시간에 경험한 것보다 고성공포증으로부터의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 24 시간에 투여되며, 인간은 멜록시캄 없이 동일량의 리자트립탄 투여 후 24 시간에 경험한 것보다 고성공포증으로부터의 더 큰 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 주제 병용을 투여한 인간은 이전의 편두통 치료에 부적절한 반응 이력을 갖는다. 예를 들면, 인간에게 대부분의 발병에 대한 치료 2 시간 이내에 무통증이었는지의 여부를 묻고, "전혀", "드물게", "해당 시간의 절반 미만" 또는 "해당 시간 절반 이상"을 답하는 선택지를 제시하고, "전혀", "드물게" 또는 "해당 시간의 절반 미만"으로 답할 경우 인간은 치료에 대하여 부적절한 반응을 갖는다. 유사하게, 인간이 1회 투여의 약물처치가 일반적으로 그의 두통을 완화시키며, 적어도 24 시간 동안 유지하는지의 여부를 묻고, "전혀", "드물게", "해당 시간의 절반 미만" 또는 "해당 시간 절반 이상"을 답하는 선택지를 제시하고, "전혀", "드물게" 또는 "해당 시간의 절반 미만"으로 답할 경우 인간은 치료에 대하여 부적절한 반응을 갖는다.
일부 실시양태에서, 주제 병용을 투여한 인간은 대부분의 발병에 대하여 치료 2 시간 이내에 무통증이 "전혀" 없었다는 것을 나타냈다. 일부 실시양태에서, 주제 병용을 투여한 인간은 대부분의 발병에 대하여 치료 2 시간 이내에 무통증이 "드물었다"는 것을 나타냈다. 일부 실시양태에서, 주제 병용을 투여한 인간은 대부분의 발병에 대하여 치료 2 시간 이내에 무통증이 "해당 시간의 절반 미만"이었다는 것을 나타냈다.
일부 실시양태에서, 주제 병용을 투여한 인간은 1회 투여의 약물처치가 응답자의 두통을 "전혀" 완화시키지 못하였으며, 이를 적어도 24 시간 동안 유지한 것을 나타냈다. 일부 실시양태에서, 주제 병용을 투여한 인간은 1회 투여의 약물처치가 응답자의 두통을 "드물게" 완화시켰으며, 이를 적어도 24 시간 동안 유지하였다는 것을 나타냈다. 일부 실시양태에서, 주제 병용을 투여한 인간은 1회 투여의 약물처치가 응답자의 두통을 완화시켰으며, 이를 적어도 24 시간 동안 "해당 시간의 절반 미만"으로 유지하였다는 것을 나타냈다.
일부 실시양태에서, 주제 병용을 투여한 인간은 편두통 치료 최적화 설문지(mTOQ-4)에서 7 미만, 6 미만, 5 미만, 4 미만, 3 미만, 2 미만, 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6 또는 6-7의 총 평균 점수로 평가시 이전의 편두통 치료에 부적절한 반응 이력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 인간은 주제 병용, 예컨대 멜록시캄 및 리자트립탄을 포함하는 병용을 투여하기 전 이전의 트립탄을 사용하였다.
일부 실시양태에서, 주제 병용, 예컨대 멜록시캄 및 리자트립탄을 포함하는 병용을 투여한 인간은 편두통을 가지며, 이전의 편두통 치료에 대한 부적절한 반응 이력을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 편두통을 갖는 인간은 군발 두통 또는 기타 유형의 편두통을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 편두통을 갖는 인간은 만성 일상성 두통을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 편두통을 갖는 인간은 1개월당 15, 15-20, 20-25, 25-28, 28-30 또는 30-31일 초과의 편두통이 아닌 두통 일수를 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 편두통을 갖는 인간은 중대한 심혈관 질환의 이력을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 편두통을 갖는 인간은 조절되지 않은 고혈압을 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 제형은 또한 관절염 통증을 완화시키기 위하여 투`여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형은 관절염의 기타 징후 및/또는 증상을 완화시키기 위하여 투여될 수 있다. 관절염의 예는 류마티스 관절염, 청소년성 류마티스 관절염(소수관절 및 다관절성 과정), 골관절염, 미란성 골관절염, 혈청반응음성(비류마티스), 관절병증, 비관절 류마티즘, 관절주위 질환, 축형 척추관절염, 엉덩이의 일과성 골관절염, 척추 압궤 골절, 골다공증 및 샤르코 발을 포함한 신경병증성 관절병증, 강직성 척추염을 포함한 축형 척추관절염 및 SAPHO 증후군을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 기타 실시양태에서, 관절염 통증은 만성 또는 급성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형은 골관절염을 포함하나 이에 제한되지 않는 관절염의 징후 및/또는 증상을 완화시키기 위하여 투여될 수 있다.
일부 방법의 경우, 제형의 투여는 적어도 약 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 6 시간, 적어도 약 8 시간, 약 8 내지 약 24 시간 또는 약 24 시간 지속되는 통증의 감소를 달성할 수 있다. 기타 실시양태에서, 제형의 투여는 제형의 투여 후 약 10 분에서, 30 분에서, 약 1 시간에서, 약 2 시간에서, 약 3 시간에서, 약 4 시간에서, 약 5 시간에서, 약 6 시간에서, 15 분 미만에서, 20 분 미만에서, 30 분 미만에서, 1 시간 미만에서, 2 시간 미만에서, 3 시간 미만에서, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 또는 60 분에서 또는 상기 범위에 속하는 기타 시간 기간에서 관찰되는 통증의 감소를 달성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제형은 또한 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 단일신경근병증, 환상 사지 통증, 좌골신경통, 외음부 신경통 및 중추성 통증을 포함한 신경병증성 통증을 완화시키기 위하여 투여될 수 있다. 신경병증성 통증의 기타 원인은 암 관련 통증, 요추 신경근 압박, 척수 손상, 뇌졸중후 통증, 중추 다발성 경화증 통증, HIV 관련 신경병증 및 방사선요법 또는 화학요법 관련 신경병증을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 치료되는 신경병증성 통증은 만성 또는 급성일 수 있다.
일부 방법에서, 제형은 염증성 근골격 통증, 손상으로 인한 통증, 관절염 통증 및 복합 부위 통증 증후군을 포함한 염증성 통증을 완화시키기 위하여 투여될 수 있다. 기타 실시양태에서, 염증성 통증은 만성 또는 급성일 수 있다.
관절염은 통증과 관련될 수 있는 염증성 관절 질환을 지칭한다. 관절염 통증의 예는 골관절염, 미란성 골관절염, 류마티스 관절염, 청소년성 류마티스 관절염, 혈청반응음성(비류마티스) 관절병증, 비관절 류마티즘, 관절주위 질환, 샤르코 발을 포함한 신경병증성 관절병증, 강직성 척추염을 포함한 축형 척추관절염 및 SAPHO 증후군과 관련된 통증을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 치료되는 염증성 관절 질환은 만성 또는 급성일 수 있다.
일부 방법의 경우, 멜록시캄은 근골격 통증을 완화시키기 위하여 투여될 수 있다. 근골격 통증의 예는 요통, 허리 통증(예, 요천골 통증), 목 통증, 감염, 경련, 건염, 상과염, 손목 터널 증후군, 관절 통증, 섬유근육통, 손상으로 인한 통증, 터널 증후군, 골절과 관련된 통증, 염좌, 섬유 형성이상, 불완전 골생성증, 뼈의 파젯병, 일과성 골다공증 및 엉덩이의 일과성 골다공증을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 기타 실시양태에서, 근골격 통증은 만성 또는 급성일 수 있다.
일부 방법의 경우, 제형 또는 주제 병용의 투여는 적어도 약 1 시간, 적어도 약 2 시간, 적어도 약 3 시간, 적어도 약 4 시간, 적어도 약 6 시간, 적어도 약 8 시간, 약 8 내지 약 24 시간 또는 약 24 시간 지속되는 통증의 감소를 달성할 수 있다. 기타 실시양태에서, 주제 병용의 투여는 주제 병용의 투여 후 약 10 분에서, 약 30 분에서, 약 1 시간에서, 약 2 시간에서, 약 3 시간에서, 약 4 시간에서, 약 5 시간에서, 약 6 시간, 약 5 분에 또는 이내에, 약 10 분에 또는 이내에, 약 15 분에 또는 이내에, 약 20 분에 또는 이내에, 약 25 분에 또는 이내에, 약 30 분에 또는 이내에, 약 35 분에 또는 이내에, 약 40 분에 또는 이내에, 약 45 분에 또는 이내에, 약 50 분에 또는 이내에 또는 약 60 분에 또는 이내에, 2 시간 이하에서, 3 시간 이하에서 또는 상기 범위에 속하는 기타 시간 기간에서 관찰되는 통증의 감소를 달성할 수 있다.
본원에 기재된 제형을 사용하여 질환 또는 병태에 대하여 치료되는 인간은 임의의 연령을 가질 수 있다. 예를 들면, 인간은 약 10 세 내지 약 90 세, 약 20 세 내지 약 80 세, 약 30 세 내지 약 75 세, 약 40 세 내지 약 70 세, 약 1 세 내지 약 16 세, 약 80 세 내지 약 95 세, 약 18 세 이상, 약 20 세 이상, 약 25 세 이상, 약 30 세 이상, 약 40 세 이상, 약 45 세 이상, 약 50 세 이상, 약 55 세 이상, 약 60 세 이상, 약 65 세 이상의 연령 또는 상기 값에 속하거나 또는 그들 사이의 범위 내의 임의의 기타 연령을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들면 멜록시캄, 리자트립탄, SBEβCD 및 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨을 포함하는 본원에 기재된 제형을 사용한 편두통에 대하여 치료되는 인간은 18 세 내지 65 세, 약 18-20 세, 약 20-25 세, 약 25-30 세, 약 30-40 세, 약 40-45 세, 약 40-50 세, 약 50-60 세, 약 60-65 세 또는 상기 값에 속하거나 또는 그들 사이의 범위 내의 임의의 기타 연령을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제형, 예컨대 멜록시캄, 리자트립탄, SBEβCD 및 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨을 포함하는 제형을 사용하여 편두통에 대하여 치료되는 인간은 백인, 흑인 또는 아프리카계 미국인 또는 아시아인일 수 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 또는 또 다른 NSAID를 포함하는 제형을 사용하여 질환 또는 병태에 대하여 치료되는 인간은 통증 또는 통증과 관련된 병태를 적어도 1 일, 적어도 1 주, 적어도 2 주, 적어도 1 개월, 적어도 6 주, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월 또는 적어도 1 년 또는 상기 값에 속하거나 또는 그들 사이의 범위 내의 임의의 기간 동안 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄을 포함하는 제형을 사용한 편두통에 대하여 치료되는 인간은 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 1 년, 적어도 2 년, 약 1-2 년, 2-3 년 이상 또는 적어도 1 년 또는 상기 값에 속하거나 또는 그들 사이의 범위 내의 임의의 기간에 대하여 ICHD-3 기준에 의하여 정의된 바와 같이 조짐이 있거나 또는 없이 편두통 진단을 받았다.
일부 실시양태에서, 인간은 1개월당 평균 2 내지 8, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7 또는 7-8회 중등 내지 중증 편두통을 갖는다.
멜록시캄을 사용한 제형에 사용되는 시클로덱스트린은 시클로덱스트린, 시클로덱스트린 유도체 및/또는 그의 염을 포함할 수 있다. 멜록시캄 및 시클로덱스트린의 포접 복합체는 복합체를 형성하지 않은 멜록시캄에 비하여 수용해성이 더 클 수 있다. 시클로덱스트린은 천연 발생 시클로덱스트린(예, α, β 또는 γ-시클로덱스트린) 또는 합성 시클로덱스트린일 수 있다. 일부 실시양태에서, α-시클로덱스트린, 그의 유도체 또는 염을 사용할 수 있다. α-시클로덱스트린은 (2,3,6-트리-O-아세틸)-α-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-메틸)-α-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-옥틸)-α-시클로덱스트린, 6-브로모-6-데옥시-α-시클로덱스트린, 6-요오도-6-데옥시-α-시클로덱스트린, (6-O-tert-부틸-디메틸실릴)-α-시클로덱스트린, 부틸-α-시클로덱스트린, 숙시닐-α-시클로덱스트린, (2-히드록시프로필)-α-시클로덱스트린 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, β-시클로덱스트린, 그의 유도체 또는 염을 사용할 수 있다. β-시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 6-모노데옥시-6-모노아미노-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 6-O-α-D-글루코실-β-시클로덱스트린, 6-O-α-말토실-β-시클로덱스트린, 6-아지도-6-데옥시-β-시클로덱스트린, (2,3-디-O-아세틸-6-O-술포)-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린(DMβCD), 트리메틸-β-시클로덱스트린(TMβCD), (2,3-디-O-메틸-6-O-술포)-β-시클로덱스트린, (2,6-디-O-메틸)-β-시클로덱스트린, (2,6-디-O-에틸)-β-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-메틸)-β-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-아세틸)-β-시클로덱스트린, -(2,3,6-트리-O-벤조일)-β-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-에틸)-β-시클로덱스트린, 6-요오도-6-데옥시-β-시클로덱스트린, 6-(디메틸-tert-부틸실릴)-6-데옥시-β-시클로덱스트린, 6-브로모-6-데옥시-β-시클로덱스트린, 모노아세틸-β-시클로덱스트린, 디아세틸-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, (3-O-아세틸-2,6-디-O-메틸)-β-시클로덱스트린, (6-O-말토실)-β-시클로덱스트린, (6-O-술포)-β-시클로덱스트린, (6-O-t-부틸디메틸실릴-2,3-디-O-아세틸)-β-시클로덱스트린, 숙시닐-(2-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린, (2,6-디-O-)에틸-β-시클로덱스트린, (2-카르복시에틸)-β-시클로덱스트린(CMEβCD), 히드록시에틸-β-시클로덱스트린(HEβCD), (2-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린, (2-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린(HPβCD), (3-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린(3HPβCD), (2,3-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린(DHPβCD), 부틸-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 실릴((6-O-tert-부틸디메틸)-2,3-디-O-아세틸)-β-시클로덱스트린, 숙시닐-β-시클로덱스트린, (2-히드록시이소부틸)-β-시클로덱스트린, 랜덤 메틸화-β-시클로덱스트린, 분지형-β-시클로덱스트린 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
기타 실시양태에서, β-시클로덱스트린은 술포알킬 에테르 시클로덱스트린, 그의 유도체 또는 염일 수 있다. 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체의 예는 술포부틸 에테르-β-시클로덱스트린(예, SBEβCD, 베타덱스, 캡티솔(CAPTISOL)®)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, SBEβCD는 시클로덱스트린 분자당 약 4-8, 약 5-8, 약 4-7, 약 6-7 또는 약 6.5개의 술포부틸 에테르 기를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, γ-시클로덱스트린, 그의 유도체 또는 염을 사용할 수 있다. γ-시클로덱스트린은 카르복시메틸-γ-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-아세틸)-γ-시클로덱스트린, (2,3,6-트리-O-메틸)-γ-시클로덱스트린, (2,6-디-O-펜틸)-γ-시클로덱스트린, 6-(디메틸-tert-부틸실릴)-6-데옥시-γ-시클로덱스트린, 6-브로모-6-데옥시-γ-시클로덱스트린, 6-요오도-6-데옥시-γ-시클로덱스트린, (6-O-t-부틸디메틸실릴)-γ-시클로덱스트린, 숙시닐-γ-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린(2-히드록시프로필)-γ-시클로덱스트린, 아세틸-γ-시클로덱스트린, 부틸-γ-시클로덱스트린 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제형은 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산마그네슘, 중탄산칼슘, 중탄산암모늄 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 중탄산염은 멜록시캄의 생체이용률을 증가시키는 것을 도울 수 있다.
기타 실시양태에서, 제형은 탄산염, 그의 유도체 또는 염을 포함할 수 있다. 탄산염의 예는 탄산알루미늄, 탄산암모늄, 탄산바륨, 탄산칼슘, 탄산코발트(II), 탄산란타늄, 탄산리튬, 탄산마그네슘, 탄산망간(II), 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄의 염 형태를 포함하는 제형을 투여하고, 멜록시캄 및 시클로덱스트린을 사용하여 포접 복합체를 생성하고 및/또는 중탄산염을 포함하여 상기 병태 중 하나를 치료하는데 있어서 제형의 향상된 생체이용률을 달성할 수 있다. 이는 기타 멜록시캄 제형에 비하여 감소된 몰량의 멜록시캄이 사용될 수 있게 한다.
달리 나타내지 않는다면, 본원의 화합물, 예컨대 멜록시캄 또는 시클로덱스트린을 구조식, 명칭 또는 임의의 기타 수단에 의한 임의의 지칭은 화합물이 본원에 기재된 바와 같이 사용되는 조건 하에서 본원에 기재된 화합물로 신속하게 전환될 수 있는 약학적 허용 가능한 염, 대안의 고체 형태, 예컨대 다형태, 용매화물, 수화물, 거울상이성질체, 호변이성질체, 중수소 변형된 형태 또는 임의의 기타 화학종을 포함한다.
일부 실시양태에서, 시클로덱스트린, 탄산염 또는 중탄산염의 사용은 멜록시캄 단독의 투여에 비하여 멜록시캄의 경구 생체이용률을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 약 100% 이하, 약 200% 이하 또는 이들 값에 속하는 또는 그 사이의 범위 내의 임의의 양으로 개선시킬 수 있다.
개선된 생체이용률로 인하여, 제형은 몰 기준으로 달리 투여되는 것보다 더 적은 멜록시캄을 함유할 수 있거나 또는 대상체에게 멜록시캄을 투여할 수 있다. 예를 들면 제형은 달리 멜록시캄의 투여시보다 적어도 약 10 몰% 미만, 적어도 약 20 몰% 미만, 적어도 약 30 몰% 미만, 적어도 약 40 몰% 미만, 적어도 약 50 몰% 미만, 적어도 약 60 몰% 미만, 적어도 약 70 몰% 미만, 적어도 약 80 몰% 미만, 적어도 약 85 몰% 미만 및/또는 약 90 몰% 미만까지, 95 몰% 미만까지 또는 상기 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양을 함유할 수 있거나 또는 포유동물에게 투여할 수 있다.
기타 실시양태에서, 기타 NSAID, 아편유사제 또는 기타 통증 약물처치의 사용은 시클로덱스트린, 탄산염 및/또는 중탄산염과 함께 멜록시캄의 투여 없이 기타 NSAID, 아편유사제 또는 기타 통증 약물처치의 사용에 비하여 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%, 약 100%까지 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제형은 멜록시캄을 약 1-50 ㎎; 약 1-10 ㎎; 약 1-5 ㎎; 약 10-40 ㎎; 약 1-35 ㎎; 약 1-25 ㎎; 약 1-15 ㎎; 약 5-20 ㎎; 약 5-10 ㎎; 약 5-15 ㎎; 약 10-20 ㎎; 약 20-30 ㎎; 약 30-40 ㎎; 약 40-50 ㎎; 약 5 ㎎; 약 7.5 ㎎; 약 10 ㎎; 약 15 ㎎; 약 30 ㎎의 양으로; 또는 임의의 이들 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양으로 함유할 수 있다. 이들 투여는 반복된 투여에 대한 안전한 투여, 예컨대 1 시간당 1회 투여 내지 1일 1회 투여, 1일 2회 투여, 1일 1 내지 12회 투여, 1일 3, 4, 5 또는 6회 투여 등일 수 있다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄은 1일당 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15회 또는 약 3 내지 약 10 회, 1일 1회 이하 또는 덜 자주, 예컨대 1주당 1회, 2주당 1회, 1개월당 1회 등으로 안전하게 투여될 수 있다.
일부 제형의 경우, 멜록시캄은 치환된 β-시클로덱스트린 또는 고체 제형으로 제제화될 수 있는 기타 또 다른 시클로덱스트린과 복합체를 형성한다. 상기 제형은 경구 투여에 적절할 수 있다. 멜록시캄-시클로덱스트린 포접 복합체는 또한 물 또는 또 다른 용매 중에 용해되어 비경구 제제를 형성할 수 있다. 그러나, 멜록시캄 및 치환된 β-시클로덱스트린 또는 기타 시클로덱스트린의 물리적 혼합물은 또한 경구 또는 비경구 제형으로 사용될 수 있다.
멜록시캄 및 시클로덱스트린의 포접 복합체의 형성은 제형의 성질을 개선시키는 것을 도울 수 있다. 일부 포접 복합체의 경우, 멜록시캄 및 시클로덱스트린(예, SBEβCD)은 약 0.5-2의 몰비(0.5의 몰비는 0.5 몰의 멜록시캄 대 1 몰의 시클로덱스트린임), 약 0.5-0.7, 약 0.6-0.8, 약 0.7-0.9, 약 0.8-1, 약 0.9-1.1, 약 1-1.2, 약 1.1-1.3, 약 1.2-1.4, 약 1.3-1.5, 약 1.4-1.6, 약 1.5-1.7, 약 1.6-1.8, 약 1.7-1.9, 약 1.8-2, 약 0.8-1.2, 약 1 또는 임의의 상기 값에 속하는 범위 내의 임의의 비를 가질 수 있다.
일부 제형의 경우, 시클로덱스트린(예, SBEβCD)은 약 1-1,000(예, 멜록시캄 1 g당 시클로덱스트린 1 g은 중량비 1임); 약 1-20; 약 1-10; 약 1-15; 약 2-4, 약 3-5, 약 4-6, 약 5-7, 약 6-8, 약 7-9, 약 8-10 범위 내의 멜록시캄에 대한 중량비로 또는 임의의 상기 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위의 임의의 중량비로 사용될 수 있다. 일부 제형의 경우, 시클로덱스트린(예, SBEβCD)은 약 0.001-1(예, 멜록시캄 1 g당 시클로덱스트린 0.1 g은 0.1의 중량비임); 약 0.01-1; 약 0.05-1; 약 0.1-1; 약 0.2-1; 약 0.3-1, 약 0.4-1, 약 0.5-1, 약 0.6-1, 약 0.7-1, 약 0.8-1 범위 내의 멜록시캄에 대한 중량비로 또는 임의의 상기 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 중량비로 사용될 수 있다. 사용된 각각의 유형의 시클로덱스트린은 상이한 비를 가질 수 있다.
일부 제형의 경우, 시클로덱스트린은 약 1-200 ㎎; 25-175 ㎎; 약 50-150 ㎎; 약 25-100 ㎎; 약 75-150 ㎎; 약 100-175 ㎎; 약 20-80 ㎎; 약 25-50 ㎎; 약 60-100 ㎎; 약 80-100 ㎎; 약 80-120 ㎎; 약 100-120 ㎎; 약 100-140 ㎎; 약 120-160 ㎎; 약 140-180 ㎎; 약 30-90 ㎎; 약 40-80 ㎎; 약 50-70 ㎎, 약 55-65 ㎎, 약 60-62 ㎎의 양으로 또는 임의의 상기 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양으로 존재할 수 있다.
일부 방법의 경우, 멜록시캄 및 시클로덱스트린, 예컨대 치환된 β-시클로덱스트린의 포접 복합체는 경구(예를 들면 정제, 캡슐, 엘릭시르 등에 의하여) 전달된다. 투여의 기타 잠재적 경로는 정맥내, 근육내, 비내, 동결건조된 비경구, 피하, 경피, 경점막 또는 기타 비경구 수단에 의한 것을 포함한다. 멜록시캄은 또한 단독으로 또는 시클로덱스트린과 복합체를 형성하지 않은 상태로 전달될 수 있다.
일부 제형은 중탄산염(예, 중탄산나트륨)을 약 1-2,000 ㎎; 약 1-1,000 ㎎; 약 100-1,000 ㎎; 약 200-800 ㎎; 약 1-500 ㎎; 약 1-200 ㎎; 약 1-100 ㎎; 약 50-750 ㎎; 약 500-1,000 ㎎; 약 100-500 ㎎; 약 100-300 ㎎; 약 500-1,000 ㎎; 약 300-700 ㎎; 약 400-600 ㎎; 약 50-250 ㎎; 약 250-750 ㎎; 약 100-200 ㎎; 약 200-300 ㎎; 약 300-400 ㎎; 약 400-500 ㎎; 약 410-510 ㎎; 약 420-520 ㎎; 약 430-530 ㎎; 약 440-540 ㎎; 약 450-550 ㎎; 약 460-560 ㎎; 약 470-570 ㎎; 약 480-580 ㎎; 약 490-590 ㎎; 약 500-600 ㎎; 약 600-700 ㎎; 약 700-800 ㎎; 약 800-900 ㎎; 약 150-650 ㎎; 약 350-850 ㎎의 양으로; 또는 임의의 이들 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양으로 함유한다.
일부 제형은 탄산염을 약 1-1,000 ㎎; 약 1-500 ㎎; 약 1-200 ㎎; 약 1-100 ㎎; 약 50-750 ㎎; 약 500-1,000 ㎎; 약 100-500 ㎎; 약 100-300 ㎎; 약 200-800 ㎎; 약 500-1,000 ㎎; 약 300-700 ㎎; 약 400-600 ㎎; 약 50-250 ㎎; 약 250-750 ㎎; 약 100-200 ㎎; 약 200-300 ㎎; 약 300-400 ㎎; 약 400-500 ㎎; 약 500-600 ㎎; 약 600-700 ㎎; 약 700-800 ㎎; 약 800-900 ㎎; 약 150-650 ㎎; 약 350-850 ㎎의 양으로; 또는 임의의 이들 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양으로 함유한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄의 1일 투여량(예, 경구 투여량, 비경구 투여량 등)은 약 2-5 ㎎, 약 2-6 ㎎, 약 2-7 ㎎, 약 2-8 ㎎, 약 2-9 ㎎, 약 2-10 ㎎, 약 2-11 ㎎, 약 2-12 ㎎, 약 2-13 ㎎, 약 2-14 ㎎, 약 2-15 ㎎, 약 2-16 ㎎, 약 2-17 ㎎, 약 2-18 ㎎, 약 2-19 ㎎, 약 2-20 ㎎, 약 2-21 ㎎, 약 2-22 ㎎, 약 2-23 ㎎, 약 2-24 ㎎, 약 2-25 ㎎, 약 2-26 ㎎, 약 2-27 ㎎, 약 2-28 ㎎, 약 2-29 ㎎, 약 2-30 ㎎, 약 2-35 ㎎, 약 2-40 ㎎, 약 5-10 ㎎, 약 10-15 ㎎, 약 15-20 ㎎, 약 20-25 ㎎, 약 25-30 ㎎, 약 30-35 ㎎ 또는 임의의 상기 값에 속하는 범위 내의 임의의 양이다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄의 1주당 투여량(예, 경구 투여량)은 약 1-1,000 ㎎; 약 1-500 ㎎; 약 10-250 ㎎; 약 100-300 ㎎; 약 10-100 ㎎; 약 10-150 ㎎; 약 10-300 ㎎; 약 20-150 ㎎; 약 20-60 ㎎; 약 30-70 ㎎; 약 40-60 ㎎; 약 50-70 ㎎; 약 70-90 ㎎; 약 90-110 ㎎; 약 50 ㎎; 약 55 ㎎; 약 100-150 ㎎; 약 30-100 ㎎; 또는 임의의 이들 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양이다. 1주당 투여량은 단일 투여량으로서 제시될 수 있거나, 1주 동안 1회 제시될 수 있거나 또는 1주 동안 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회의 개개의 투여량으로 제시될 수 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄의 1개월 투여량(예, 경구 투여량) 또는 1 개월 기간에 걸쳐 투여되는 투여량은 약 5,000 ㎎ 이하; 약 4,000 ㎎ 이하; 약 3,000 ㎎ 이하; 약 2,000 ㎎ 이하; 약 1,000 ㎎ 이하; 약 700 ㎎ 이하; 약 600 ㎎ 이하; 약 1-4,000 ㎎; 약 1-1,000 ㎎; 약 10-1,000 ㎎; 약 50-1,000 ㎎; 약 10-600 ㎎; 약 40-600 ㎎; 약 50-600 ㎎; 약 40-400 ㎎; 약 50-200 ㎎; 약 200-240 ㎎; 약 240-280 ㎎; 약 280-320 ㎎; 약 320-360 ㎎; 약 360-400 ㎎; 약 400-450 ㎎; 약 450-500 ㎎; 약 500-600 ㎎; 약 250-350 ㎎; 약 100-600 ㎎; 약 40-2,000 ㎎; 약 40-800 ㎎; 약 100-900 ㎎; 약 100-800 ㎎; 약 40-1,000 ㎎; 약 50-1,000 ㎎; 약 100-1,000 ㎎; 또는 임의의 상기 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 1개월당 투여량이다. 1개월당 투여량은 단일 투여로서 또는 1개월 동안 투여된 2회 이상의 개개의 투여량일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개월당 투여량은 격주당 2 또는 3회 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1개월당 투여량은 1주당 4 또는 5회 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1개월당 투여량은 28 내지 31회 1일 투여량으로 또는 56 내지 62회 1일 투여량 또는 그 이상으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1개월당 투여량은 1 개월 동안 5 내지 15회 개개의 투여량으로 투여된다. 1개월당 투여는 단 1 개월 동안 투여될 수 있거나 또는 2 개월 이상 동안 반복적으로 투여될 수 있다.
편두통의 치료의 경우, 멜록시캄 및 리자트립탄의 병용은 1개월당 적어도 2회 편두통 발병, 1개월당 적어도 3회 편두통 발병, 1개월당 적어도 4회 편두통 발병, 1개월당 적어도 5회 편두통 발병, 1개월당 적어도 6회 편두통 발병, 1개월당 적어도 8회 편두통 발병, 1개월당 적어도 10회 편두통 발병 및/또는 1개월당 10회까지의 편두통 발병, 1개월당 20회까지의 편두통 발병, 1개월당 30회까지의 편두통 발병, 1개월당 2-5회의 편두통 발병, 1개월당 5-10회 편두통 발병, 1개월당 10-15회 편두통 발병, 1개월당 15-20회 편두통 발병 또는 1개월당 20-30회 편두통 발병을 치료하기 위하여 투여될 수 있다. 치료는 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 4 개월, 적어도 5 개월, 적어도 6 개월, 적어도 7 개월, 적어도 8 개월, 적어도 10 개월, 적어도 12 개월, 적어도 18 개월, 적어도 24 개월 및/또는 6 개월까지, 12 개월까지, 18 개월까지, 2 년까지, 5 년까지, 10 년까지, 20 년까지, 50 년까지, 80 년까지, 100 년까지 또는 더 길게 지속될 수 있다.
기타 실시양태에서, 제형은 약 1, 2, 3, 4주 또는 그 이상의 연속 주 동안 매주, 격주 또는 2 주마다 또는 3주당 1회 투여될 수 있다. 그러한 요법은 1주당 1회, 1개월당 2회, 1개월당 3회, 1개월당 1회, 2개월당 1회, 3 개월당 1회 또는 전문 의료진이 지시한 바와 같이 반복할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 멜록시캄은 함유하지만, 시클로덱스트린, 산 억제제 또는 완충제(예컨대 중탄산염)는 함유하지 않는 제형에 비하여 제형으로부터의 멜록시캄의 증가된 생체이용률(예, 감소된 Tmax, 증가된 Cmax, 증가된 AUC 등)을 초래한다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄의 생체이용률은 복수회 투여로 증가될 것이다. 예를 들면, 시클로덱스트린, 산 억제제 또는 완충제(예컨대 중탄산염)을 함유하지 않는 제형 중의 멜록시캄의 생체이용률에 비하여 제형 중의 멜록시캄의 생체이용률은 약 1-10 일의 투여; 약 2-6 일의 투여; 약 3-5 일의 투여; 약 4-6 일의 투여; 약 5-8 일의 투여; 약 5 일의 투여; 약 6 일의 투여; 약 7 일의 투여; 약 8 일의 투여; 약 10 일의 투여; 약 15 일의 투여 ; 또는 이들 값에 속하거나 또는 이들 사이의 임의의 범위 내의 횟수 이후에 증가될 수 있다.
제형 중 일부는 멜록시캄의 혈장 농도 곡선하 면적(AUC)의 원하는 범위를 초래할 수 있다. 예를 들면 멜록시캄을 사용한 투여는 약 1-150 ㎍·hr/㎖; 약 10-30 ㎍·hr/㎖; 약 20-40 ㎍·hr/㎖; 약 30-50 ㎍·hr/㎖; 약 40-60 ㎍·hr/㎖; 약 50-70 ㎍·hr/㎖; 약 60-80 ㎍·hr/㎖; 약 70-90 ㎍·hr/㎖; 약 80-100 ㎍·hr/㎖; 약 10-100 ㎍·hr/㎖; 약 50-150 ㎍·hr/㎖; 약 25-125 ㎍·hr/㎖; 약 75-150 ㎍·hr/㎖; 약 20-50 ㎍·hr/㎖; 약 40-70 ㎍·hr/㎖; 약 60-90 ㎍·hr/㎖; 약 80-110 ㎍·hr/㎖; 약 100-130 ㎍·hr/㎖; 약 120-150 ㎍·hr/㎖의 멜록시캄의 AUC; 또는 임의의 상기 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 AUC를 초래할 수 있다.
달리 나타내지 않는다면, AUC는 6 시간의 기간에 걸쳐(AUC0 -6), 12 시간의 기간에 걸쳐(AUC0 -12), 24 시간의 기간에 걸쳐(AUC0 -24) 또는 무한까지 외삽한 기간(AUC0-inf)과 같은 최종 측정한 농도로 계산한 AUC(AUC0-t)를 지칭한다.
하기 실시예 3에서, 중탄산나트륨 및 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)을 함유하는 경구 제형에 대한 인간에서의 멜록시캄의 AUC0 -24는 약 27 ㎍·hr/㎖이었다. 그러한 제형은 15 ㎎의 멜록시캄을 함유하였다.
15 ㎎ IV 및 근육내 투여는 또한 약 27 ㎍·hr/㎖인 인간에서의 멜록시캄의 AUC0-24를 제공한다. 멜록시캄의 AUC는 대략 투여량 비례인 것으로 여겨진다. 그래서, 상기 경구 제형의 경우 또는 IV 또는 근육내 제형의 경우 예를 들면 대략 17 ㎎ 내지 약 30 ㎎의 멜록시캄 투여량은 약 30-50 ㎍·hr/㎖의 멜록시캄의 AUC0-24를 초래하는 것으로 예상된다.
일부 급성 통증 병태, 예컨대 편두통 및 기타 유형의 두통의 경우, 경구 투여 후 단기간 동안의 AUC, 예컨대 6 시간에 걸쳐 측정한 AUC(또는 AUC0-6)는 특정한 관심을 가질 수 있다. 예를 들면, 일부 제형은 적어도 약 6 ㎍·hr/㎖; 적어도 약 7 ㎍·hr/㎖; 적어도 약 8 ㎍·hr/㎖; 적어도 약 9 ㎍·hr/㎖; 약 6-10 ㎍·hr/㎖; 약 7-11 ㎍·hr/㎖; 약 8-12 ㎍·hr/㎖; 약 9-13 ㎍·hr/㎖의 AUC0-6; 또는 임의의 상기 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 AUC를 초래할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제형은 멜록시캄의 약 10-2,500 ng/㎖; 약 100-2,250 ng/㎖; 약 500-2,000 ng/㎖; 약 1,000-2,500 ng/㎖; 약 1,000-2,000 ng/㎖; 약 100-900 ng/㎖; 약 750-1,500 ng/㎖; 약 1,250-2,000 ng/㎖; 약 1,500-2,300 ng/㎖; 약 800-1,200 ng/㎖; 약 1,900-2,400 ng/㎖; 약 50-500 ng/㎖; 약 400-950 ng/㎖; 약 900-1,500 ng/㎖; 약 1,100-2,200 ng/㎖; 약 1,300-1,600 ng/㎖; 약 1,200-1,500 ng/㎖; 약 1,400-2,100 ng/㎖; 약 1,500-1,900 ng/㎖; 약 1,600-2,100 ng/㎖; 약 1,700-2,000 ng/㎖; 약 1,800-2,000 ng/㎖; 약 1,900-2,500 ng/㎖; 약 150-1,700 ng/㎖; 약 1,600-1,800 ng/㎖; 약 1,700-1,900 ng/㎖; 약 1,800-2,000 ng/㎖; 약 1,900-2,100 ng/㎖; 약 2000-2,200 ng/㎖; 약 2,100-2,300 ng/㎖; 약 2,200-2,400 ng/㎖; 약 2,300-2,500 ng/㎖; 약 2,500-3,000 ng/㎖의 Cmax; 또는 임의의 상기 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 Cmax를 초래할 수 있다.
예를 들면, 본원에 기재된 방법은 멜록시캄의 Tmax를 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 환자에서 멜록시캄의 약 10 분; 약 20 분; 약 30 분; 약 40 분; 약 50 분; 약 60 분; 약 70 분; 약 80 분; 약 90 분; 약 100 분; 약 110 분; 약 120 분; 약 180 분; 약 1-10 시간; 약 2-9 시간; 약 3-7 시간; 약 4-6 시간; 약 1-5 시간; 약 2-7 시간; 약 3-8 시간; 약 4-9 시간; 약 1-4 시간; 약 2-5 시간; 약 3-6 시간; 약 4-7 시간; 약 5-8 시간; 약 6-9 시간; 약 7-10 시간 이내의 Tmax; 투여 후 또는 임의의 상기 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 Tmax를 달성하기 위하여 환자를 치료하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 제형은 근육내 주사에 의하여 멜록시캄을 투여하여 달성될 수 있는 것보다 더 짧은 멜록시캄의 Tmax를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구 제형은 더 짧은 멜록시캄의 Tmax를 가질 수 있거나 또는 적어도 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 12, 약 15, 약 20 또는 약 1.5-1,000, 약 2-100, 약 3-100, 약 4-100, 약 5-100, 약 6-100, 약 7-100, 약 8-100, 약 9-100, 약 10-100, 약 12-100, 약 15-100, 약 20-100배 정도로 또는 임의의 상기 값에 속하는 범위 내의 배수로 더 빠른 속도로 멜록시캄 혈장 수준을 증가시킬 수 있다.
하기 실시예 3의 경구 제형은 대략 30 분의 멜록시캄의 Tmax를 제시하였다. 정맥내 멜록시캄의 보고된 Tmax는 주입의 경우 대략 30 분 또는 볼루스의 경우 3 분이다. 근육내 멜록시캄의 보고된 Tmax는 대략 60-84 분이다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄을 포함하는 제형은 약 0.01-0.5 ㎍/㎖; 약 0.5-0.7 ㎍/㎖; 약 0.6-0.8 ㎍/㎖; 약 0.7-0.9 ㎍/㎖; 약 0.8-1 ㎍/㎖; 약 0.9-1.1 ㎍/㎖; 약 1-1.2 ㎍/㎖; 약 1.1-1.3 ㎍/㎖; 약 1.2-1.4 ㎍/㎖; 약 1.3-1.5 ㎍/㎖; 약 1.4-1.6 ㎍/㎖; 약 1.5-1.7 ㎍/㎖; 약 1.6-1.8 ㎍/㎖; 약 1.7-1.9 ㎍/㎖; 약 1.8-2 ㎍/㎖; 약 1.9-2.1 ㎍/㎖; 약 2-2.2 ㎍/㎖; 약 2.1-2.3 ㎍/㎖; 약 2.2-2.4 ㎍/㎖; 약 2.3-2.5 ㎍/㎖; 약 2.4-2.6 ㎍/㎖; 약 2.5-2.7 ㎍/㎖; 약 2.6-2.8 ㎍/㎖; 약 2.7-2.9 ㎍/㎖; 약 2.8-3 ㎍/㎖; 약 2.9-3.1 ㎍/㎖; 약 3-3.2 ㎍/㎖; 약 3.1-3.3 ㎍/㎖; 약 3.2-3.4 ㎍/㎖; 약 3.3-3.5 ㎍/㎖; 약 3.4-3.6 ㎍/㎖; 약 3.5-3.7 ㎍/㎖; 약 3.6-3.8 ㎍/㎖; 약 3.7-3.9 ㎍/㎖; 약 3.8-4 ㎍/㎖인 12 시간에서의 멜록시캄의 혈장 농도; 또는 임의의 상기 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 혈장 농도를 초래할 수 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄은 약 0.01-0.5 ㎍/㎖; 약 0.5-0.7 ㎍/㎖; 약 0.6-0.8 ㎍/㎖; 약 0.7-0.9 ㎍/㎖; 약 0.8-1 ㎍/㎖; 약 0.9-1.1 ㎍/㎖; 약 1-1.2 ㎍/㎖; 약 1.1-1.3 ㎍/㎖; 약 1.2-1.4 ㎍/㎖; 약 1.3-1.5 ㎍/㎖; 약 1.4-1.6 ㎍/㎖; 약 1.5-1.7 ㎍/㎖; 약 1.6-1.8 ㎍/㎖; 약 1.7-1.9 ㎍/㎖; 약 1.8-2 ㎍/㎖; 약 1.9-2.1 ㎍/㎖; 약 2-2.2 ㎍/㎖; 약 2.1-2.3 ㎍/㎖; 약 2.2-2.4 ㎍/㎖; 약 2.3-2.5 ㎍/㎖; 약 2.4-2.6 ㎍/㎖; 약 2.5-2.7 ㎍/㎖; 약 2.6-2.8 ㎍/㎖; 약 2.7-2.9 ㎍/㎖; 약 2.8-3 ㎍/㎖; 약 2.9-3.1 ㎍/㎖; 약 3-3.2 ㎍/㎖; 약 3.1-3.3 ㎍/㎖; 약 3.2-3.4 ㎍/㎖; 약 3.3-3.5 ㎍/㎖; 약 3.4-3.6 ㎍/㎖; 약 3.5-3.7 ㎍/㎖; 약 3.6-3.8 ㎍/㎖; 약 3.7-3.9 ㎍/㎖; 약 3.8-4 ㎍/㎖; 약 0.1-20 ㎍/㎖; 약 0.5-15 ㎍/㎖; 약 0.5-10 ㎍/㎖; 약 5-15 ㎍/㎖; 약 10-20 ㎍/㎖; 약 7.5-15 ㎍/㎖; 약 2-10 ㎍/㎖; 약 1-8 ㎍/㎖; 약 1-6 ㎍/㎖; 약 1-2 ㎍/㎖; 약 0.5-3.5 ㎍/㎖; 약 0.5-7 ㎍/㎖; 약 12-20 ㎍/㎖; 약 8-12 ㎍/㎖; 약 1-4 ㎍/㎖; 약 4-7 ㎍/㎖; 약 7-11 ㎍/㎖; 약 11-15 ㎍/㎖; 약 15-19 ㎍/㎖; 약 16-20 ㎍/㎖의 멜록시캄 혈장 수준(예컨대 Cavg 또는 평균 혈장 수준)을 초래하는 투여량; 또는 임의의 상기 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 멜록시캄 혈장 수준의 임의의 양으로 투여된다.
본원에 기재된 제형의 투여는 멜록시캄의 치료적 혈장 농도에 대한 감소된 시간을 초래할 수 있다. 치료적 혈장 농도는 15 ㎎ 투여량의 모빅(Mobic)® 멜록시캄에 대한 Cavg이다. 일부 실시양태에서, 멜록시캄의 치료적 혈장 농도에 대한 시간(Tthera)은 약 10-30 분, 약 10-15 분, 약 15-20 분, 약 20-25 분, 약 25-30 분, 약 10-20 분, 약 20-30 분, 약 16-18 분 또는 약 17 분이다.
본원에 기재된 방법은 리자트립탄의 Tmax를 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 그러한 방법은 투여 후 약 50 분 이내; 약 60 분 이내; 약 70 분 이내; 약 80 분; 또는 약 90 분 이내에; 약 40-60 분에서, 약 40-45 분에서, 약 45-50 분에서, 약 50-55 분에서 또는 약 55-60 분에서 환자에서의 리자트립탄의 Tmax 또는 임의의 상기 값에 속하는 범위 내의 임의의 Tmax를 달성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 2 시간에 투여되며, 인간은 리자트립탄 없이 동일량의 멜록시캄 투여 후 2 시간에 경험한 것보다 더 큰 이질통, 예컨대 피부 이질통으로부터의 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 24 시간에 투여되며, 인간은 리자트립탄 없이 동일량의 멜록시캄을 투여한 후 24 시간에 경험한 것보다 더 큰 이질통, 예컨대 피부 이질통으로부터의 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 2 시간에 투여되며, 인간은 멜록시캄 없이 동일량의 리자트립탄을 투여한 후 2 시간에 경험한 것보다 더 큰 이질통, 예컨대 피부 이질통으로부터의 완화를 경험한다.
일부 실시양태에서, 멜록시캄 및 리자트립탄은 동시에(예, 단일 제형, 예컨대 단일 경구 제형으로) 및 멜록시캄 및 리자트립탄 투여 후 24 시간에 투여되며, 인간은 멜록시캄 없이 동일량의 리자트립탄을 투여한 후 24 시간에 경험한 것보다 더 큰 이질통, 예컨대 피부 이질통으로부터의 완화를 경험한다.
하나의 실시양태는 통증 완화를 위하여 및 특히 만성 치료 중 기타 병태를 위하여 NSAID를 복용하는 인간에서의 위장관 부작용의 위험성을 감소시키며, NSAID의 생체이용률을 개선시키는 방법이다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 a) 위내 pH를 능동적으로 증가시키는 약제; 및 b) 시클로덱스트린과 함께 제제화되는 NSAID를 병용하는 제제의 투여를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, a) 위내 pH를 능동적으로 상승시키는 약제; b) 시클로덱스트린과 함께 제제화되는 NSAID; 및 c) 완충제를 병용하는 제제의 투여를 포함한다. 단시간 작용하거나 또는 장시간 작용하는 산 억제제는 제형에 효과적으로 사용될 수 있다. 상기 방법은 달리 NSAID 요법으로 인하여 위보호 프로스타글란딘의 붕괴에 의하여 향상될 수 있는 효과를 갖는 기타 위장관 궤양유발원으로부터 환자를 보호할 수 있는 부가 이득을 갖는다.
수성 비경구 형태의 멜록시캄 제제는 약 2 내지 약 5; 약 3.5 내지 약 5; 약 5 내지 약 11; 약 6 내지 약 9; 약 6 내지 약 8; 약 6 내지 약 7 범위 내의 수성 제제의 pH; 또는 임의의 상기 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 기타 pH를 조절하기 위하여 완충제를 포함할 수 있다. 경구 형태의 멜록시캄 제제는 약 2 내지 약 5; 약 3.5 내지 약 5; 약 5 내지 약 11; 약 6 내지 약 9; 약 6 내지 약 8; 약 6 내지 약 7 범위 내의 위액의 pH; 또는 임의의 상기 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 기타 pH를 조절하기 위하여 완충제를 포함할 수 있다. 본원에 사용하기에 적절한 완충제의 예는 황산염 완충제, 인산염 완충제, 붕산염 완충제, 탄산염 완충제, 시트르산염 완충제 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제형은 경구 투여를 위하여 예를 들면 불활성 희석제를 사용하여 또는 식용 담체를 사용하여 제제화될 수 있거나 또는 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나 또는 식이의 식품과 함께 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여의 경우, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있으며, 삼킬 수 있는 정제, 구강정, 코팅정, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 분산제, 현탁제, 액제, 시럽, 웨이퍼, 패치 등의 형태로 사용된다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 하기 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 트라가칸트껌, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리향. 단위 제형이 캡슐인 경우 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 각종 기타 물질은 코팅으로서 제시될 수 있으며, 예를 들면 정제, 환제 또는 캡슐은 셸락, 당 또는 둘다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 풍미제, 예컨대 체리향 또는 오렌지향을 함유할 수 있다. 제형 또는 약학 조성물 중의 물질은 사용되는 양 중에서 약학적으로 순수하며, 실질적으로 비독성인 것이 바람직할 수 있다.
일부 조성물 또는 제형은 액체일 수 있거나 또는 액체 중에 분산된 고체 상을 포함할 수 있다.
제형은 제2의 치료적 활성제, 예컨대 산 억제제 또는 진통제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 단위 제형 투여 시 제형은 환자의 위 pH를 적어도 2, 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5, 적어도 4 및 적어도 5로 상승시키기에 효과적인 양으로 존재하는 산 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 용어 "산 억제제"는 위산 분비를 억제하며, 위 pH를 증가시키는 약제를 지칭한다. 사용될 수 있는 H2 길항제 또는 히스타민 H2 차단제 또는 길항제로도 지칭되는 특정한 H2 차단제는 시메티딘, 라니티딘, 에브로티딘, 파부티딘, 라푸티딘, 록스티딘, 파모티딘 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
산 억제제로서 효과적으로 사용될 수 있는 기타 약제는 양성자 펌프 억제제, 예컨대 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 덱슬란소프라졸, 라베프라졸, 파리프라졸, 레미노프라졸 및 테나토프라졸이다. 일부 실시양태에서, 산 억제제의 1일 투여량은 약 1-200 ㎎, 약 1-100 ㎎, 약 1-50 ㎎, 약 40-80 ㎎, 약 5-50 ㎎, 약 20-40 ㎎, 약 10-50 ㎎, 약 10-20 ㎎, 약 20-40 ㎎, 약 15-50 ㎎, 약 30-60 ㎎, 약 10 ㎎, 약 20 ㎎, 약 30 ㎎, 약 40 ㎎ 또는 임의의 상기 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 기타 양이다.
특정한 양성자 펌프 억제제의 예는 단위 제형으로 5 ㎎ 내지 50 ㎎의 양으로 존재하는 에소메프라졸; 단위 제형으로 5 ㎎ 내지 50 ㎎의 양으로 존재하는 오메프라졸; 단위 제형으로 5 ㎎ 내지 150 ㎎(바람직하게는 5 ㎎ 내지 30 ㎎)의 양으로 존재하는 란소프라졸; 및 단위 제형으로 10 ㎎ 내지 200 ㎎의 양으로 존재하는 판토프라졸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 양성자 펌프 억제제는 제형으로 약 10-30 ㎎, 약 20-40 ㎎, 약 30-50 ㎎, 약 40-60 ㎎, 약 50-70 ㎎, 약 60-80 ㎎, 약 70-90 ㎎ 또는 약 80-100 ㎎의 양으로 존재한다. 최근, 산 펌프에서 칼륨과 경쟁하는 더 최신의 유형의 산 억제제가 개발되었다. 그러한 유형의 화합물은 "가역적 양성자 펌프 억제제" 또는 "산 펌프 길항제"로서 지칭되며, 또한 사용될 수 있다. 그의 예는 AZD-0865, AR-H047108, CS-526, 푸마프라졸, 레바프라잔 및 소라프라졸(WO9605177 및 WO9605199 참조)을 포함한다. 상기 군에서의 기타 화합물은 H-335/25(아스트라제네카(AstraZeneca), 다이아로그 파일 128, 수탁 번호 020806); Sch-28080(쉐링 플라우(Schering Plough), 다이아로그 파일 128, 수탁 번호 009663); Sch-32651(쉐링 플라우, 다이아로그 파일 128, 수탁 번호 006883) 및 SK&F-96067(CAS 등록 번호 115607-61-9)이다.
제2의 치료적 활성제는 진통제, 예컨대 제2의 비스테로이드성 항염증성 약물, 아편유사제, 스테로이드, 트립탄 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형 또는 치료는 또한 제2의 비스테로이드성 항염증성 약물을 통증 또는 염증을 감소 또는 제거하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. NSAID는 셀로콕시브, 로페콕시브, 루미라콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, CS-502, JTE-522, L-745,337, NS398, 아스피린, 아세트아미노펜((본 개시내용의 목적에 대하여 NSAID로 간주함), 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 에토돌락, 인도메타신, 케토롤락, 로르녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 드록시캄, 테녹시캄, 나부메톤, 디클로페낙, 메클로페나메이트, 메페남산, 디플루니살, 술린닥, 톨메틴, 페노프로펜, 수프로펜, 베녹사프로펜, 아세클로페낙, 톨페남산, 옥시펜부타존, 아자프로파존, 페닐부타존 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 목적을 위하여, 산 억제제, NSAID 또는 진통제에 대한 언급은 상기 화합물의 모든 통상의 형태 및 특히 그의 약학적 허용 가능한 염을 포함할 것으로 이해하여야 한다. 치료적으로 효과적인 NSAID의 양은 산 억제제의 존재 하에서 및 또는 완충제의 존재 하에서 잠재적 양성 동력학적 상호작용 및 NSAID 흡수로 인하여 달리 실제로 발견되는 것보다 본 실시양태에서 더 낮을 수 있다.
기타 실시양태에서, 제형 또는 치료는 통증 또는 염증을 감소 또는 제거하기에 효과적인 양으로 아편유사제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 아편유사제는 (덱스트로)프로폭시펜, A-메틸펜타닐, 알펜타닐, 알릴프로딘, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르펜타닐, 데스메틸프로딘, 덱스트로모라미드, 데조신, 디아세틸모르핀, 디히드로코데이논, 디히드로에토르핀, 디모르폰, 디페녹실레이트, 디피파논, 에토르핀, 펜타닐, 케토베미돈, 레페타민, 레바세틸메타돌, 레보메토르판, 레보르파놀, 로페라미드, 메페리딘, 멥타지놀, 메타돈, 메틸모르핀, 모르핀, 날부핀, 날메펜, 날록손, 날트렉손, 니코모르핀, 오메펜타닐, 오리파빈, 옥시코돈, 옥시모르폰, PEPAP, 파라모르핀, 펜타조신, 페나조신, 피리트라미드, 프로딘, 레미펜타닐, 수펜타닐, 타펜타돌, 틸리딘, 트라마돌 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
유용한 트립탄은 수마트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 도니트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 알비트립탄, 졸마트립탄 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 리자트립탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제형은 약 1-5 ㎎, 약 2-6 ㎎, 약 3-7 ㎎, 약 4-8 ㎎, 약 5-10 ㎎, 약 6-11 ㎎, 약 7-12 ㎎, 약 8-13 ㎎, 약 9-14 ㎎, 약 10-15 ㎎, 약 15-20 ㎎ 또는 약 20-30 ㎎의 트립탄, 예컨대 리자트립탄 또는 임의의 상기 값에 속하는 범위 내의 임의의 양을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 주제 병용을 포함하는 제형은 리자트립탄을 약 1-50 ㎎; 약 1-10 ㎎; 약 10-20 ㎎; 약 20-30 ㎎; 약 30-40 ㎎; 또는 약 40-50 ㎎; 약 10-40 ㎎; 약 1-35 ㎎; 약 1-25 ㎎; 약 1-15 ㎎; 약 1-10 ㎎; 약 5-20 ㎎; 약 1-5 ㎎; 약 2-6 ㎎; 약 3-7 ㎎; 약 4-8 ㎎; 약 5-10 ㎎; 약 6-11 ㎎; 약 7-12 ㎎; 약 8-13 ㎎; 약 9-11 ㎎; 약 9-14 ㎎; 약 10-15 ㎎; 약 11-16 ㎎; 약 12-17 ㎎; 약 13-18 ㎎; 약 14-19 ㎎; 약 15-20 ㎎; 약 5-15 ㎎; 약 0.5 ㎎; 약 1 ㎎; 약 1.5 ㎎; 약 2 ㎎; 약 2.5 ㎎; 약 3 ㎎; 약 3.5 ㎎; 약 4 ㎎; 약 4.5 ㎎; 약 5 ㎎; 약 6 ㎎; 약 7 ㎎; 약 7.5 ㎎; 약 8 ㎎, 약 9 ㎎, 약 10 ㎎; 약 15 ㎎; 약 20 ㎎, 약 25 ㎎, 약 30 ㎎의 양; 또는 임의의 이들 값에 속하거나 또는 이들 사이의 범위 내의 임의의 양으로 함유할 수 있다.
급성 편두통의 경우, 단일 투여에서의 멜록시캄 및/또는 리자트립탄의 양 또는 단일 투여와 관련된 멜록시캄 및/또는 리자트립탄의 AUC는 특히 중요하다. 예를 들면, 단일 투여 후, 증상은 연장된 시간 동안 완화될 수 있으며, 그리하여 단기간 내에서는 반복된 투여를 필요로 하지 않을 수 있다. 더 큰 만성, 연속적 또는 잦은 편두통 증상을 포함한 더욱 연속적인 병태의 경우, 매일, 매주 또는 매월 투여가 특히 중요할 수 있다.
본원에 기재된 리자트립탄의 임의의 양의 경우 리자트립탄의 염 형태는 상기 언급된 양으로 또는 리자트립탄 유리 염기에 대한 상기 양에 대한 몰 당량인 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 리자트립탄 유리 염기의 분자량이 269.3 g/mol인 것으로 가정하면, 10 ㎎의 리자트립탄은 37.1 mmol의 리자트립탄이 된다. 그래서, 10 ㎎의 리자트립탄 유리 염기의 몰 당량은 37.1 mmol의 염 형태의 질량이 된다. 예를 들면 벤조에이트 염(mw = 391.2 g/mol)의 경우 10 ㎎의 유리 염기(또는 37.1 mmol)의 몰 당량은 14.5 ㎎이 된다. 상기 투여량은 예컨대 1일당 1, 2, 3 또는 4회와 같은 반복 투여에 대하여 안전할 수 있거나 또는 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일, 30 일, 31 일, 4 주, 4-6 주, 약 1-2 개월, 약 6 주, 약 2-3 개월, 약 3-4 개월, 약 4-5 개월, 약 5-6 개월, 약 6-7 개월, 약 7-8 개월, 약 8-9 개월, 약 9-10 개월, 약 10-11 개월, 약 11-12 개월 등의 간격으로 반복될 수 있다.
약학 조성물은 (a) 산 억제제; 및/또는 (b) 완충제; 및 (c) 상기 단위 제형 중 하나 이상의 투여시 환자에게서 통증 또는 염증을 감소 또는 제거하기에 효과적인 양으로 존재하는 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID)을 갖는 정제 또는 캡슐의 형태로 존재할 수 있다. 약학 조성물의 성분은 즉시 방출 또는 연장 방출 형태로 개별적으로 또는 전체로서 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "단위 제형"은 약물 투여를 위한 단일 실체를 지칭한다. 예를 들면, 산 억제제 및 NSAID 둘다를 병용하는 단일 정제 또는 캡슐은 단위 제형일 수 있다. "단위 투여량 형태"(또는 "단위 제형")는 또한 "고정 투여량 형태"(또는 "고정 제형") 또는 "고정 투여량 병용"(또는 "고정 투여 병용")으로서 지칭될 수 있으며, 달리 번갈아 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 단위 제형은 다층 정제이다.
또 다른 실시양태에서, 단위 제형은 환자에게 경구 투여에 적절하다. 또 다른 실시양태에서, 단위 제형은 정제이다. 또 다른 실시양태에서, 단위 제형은 단일 코어 및 코어 외부의 하나 이상의 층을 포함하는 다층 정제이다.
일부 제형은 멜록시캄, SBEβCD 및 중탄산염을 포함하는 제1층; 및 제2의 치료적 활성제 및 중탄산염을 포함하는 제2층을 포함할 수 있다.
제1층은 예를 들면 상기 언급된 범위 중 하나로 멜록시캄의 임의의 양을 함유할 수 있다. 예를 들면, 제형으로 멜록시캄 모두는 제1층 중에 존재할 수 있다. 제2층은 제2의 치료적 활성제 모두를 함유할 수 있어서 제2의 치료적 활성제와 관련하여 상기 언급된 범위 내의 임의의 양은 제2층에 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1층은 약 10-200 ㎎, 약 50-150 ㎎, 약 50-100 ㎎, 약 70-120 ㎎, 약 90-140 ㎎ 또는 약 100 ㎎의 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 임의의 상기 값에 속하는 범위 내의 중탄산염의 임의의 양을 함유한다.
일부 실시양태에서, 제2층은 약 100-500 ㎎, 약 200-500 ㎎, 약 300-500 ㎎, 약 350-450 ㎎, 약 380-420 ㎎ 또는 약 400 ㎎의 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 임의의 상기 값에 속하는 범위 내의 임의의 양의 중탄산염을 함유한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 멜록시캄의 생체이용률을 증가시키기 위하여 유효량의 멜록시캄, 시클로덱스트린 및 탄산염 또는 중탄산염을 가질 수 있다. 기타 실시양태에서, 약학 조성물은 멜록시캄의 생체이용률을 증가시키거나 또는 멜록시캄의 Tmax를 감소시키는 유효량의 멜록시캄, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBEβCD) 및 중탄산나트륨을 가질 수 있다.
일부 경구 제형은 장용피 또는 필름 코팅을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형은 장용피를 갖는 정제 또는 캡슐을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형은 필름 코팅을 갖는 정제 또는 캡슐을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 실시양태는
(a) 장용피에 의하여 둘러싸일 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있는 에소메프라졸;
(b) 나트륨 또는 칼륨 중탄산염 및/또는 나트륨 또는 칼륨 탄산염; 및
(c) 시클로덱스트린으로 제제화될 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있으며, 장용피에 의하여 둘러싸일 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있는 멜록시캄을 포함하는, 환자에게 투여하기에 적절한 단위 제형의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 실시양태는
(1) 멜록시캄 및 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)의 포접 복합체;
(2) 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨; 및
(3) 트립탄, 예컨대 리자트립탄을 포함하는, 질환, 병태 또는 질병, 예컨대 편두통을 치료하기 위하여 환자에게 투여하기 적절한 단위 제형의 약학 조성물에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 멜록시캄은 함유하나 산 억제제를 함유하지 않거나 또는 완충제를 함유하지 않는 제형에 비하여 제형으로부터 멜록시캄의 더 빠른 방출 또는 용해를 초래한다.
리자트립탄 및 멜록시캄의 병용("주제 병용")을 포함하는 제형은 편두통 치료에 사용될 수 있다. 주제 병용은 편두통의 급성 치료에 사용될 수 있다. 주제 병용은 리자트립탄, 멜록시캄 또는 위약에 비하여 실질적으로 더 크며, 더 지속된 편두통 통증 완화를 제공할 수 있다. 주제 병용은 편두통 통증의 신속한 완화를 제공할 수 있다. 주제 병용은 리자트립탄, 멜록시캄 및 위약에 비하여 구조 약물의 사용을 상당히 감소시킬 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용으로 치료되는 편두통 환자는 이전 급성 치료에 대한 부적절한 반응 이력을 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용으로 치료되는 편두통 환자는 이질통, 예컨대 피부 이질통을 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용으로 치료되는 편두통 환자는 중증 통증 강도를 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용으로 치료되는 편두통 환자는 비만을 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용으로 치료되는 편두통 환자는 아침 편두통을 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용으로 치료되는 편두통 환자는 7 미만, 예컨대 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6 또는 6-7의 편두통 치료 최적화 설문지(mTOQ-4)의 총 평균 점수를 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용으로 치료되는 편두통 환자는 이질통, 예컨대 피부 이질통, 중증 통증 강도, 비만, 아침 편두통, 7 미만의 mTOQ-4의 총 평균 점수 및 이전 급성 치료에 대한 부적절한 반응 이력을 가질 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용을 포함하는 제형은 치료되는 편두통 환자에서 안전하며, 내약성이 우수하다.
본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용을 포함하는 제형은 투여 후 15 분 미만, 약 15 분, 30 분 미만, 15-30 분, 1 시간 미만, 0.5-0.75 시간 또는 0.75-1 시간 이내에 편두통 통증의 신속한 완화를 제공할 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용은 투여 후 15 분 미만, 약 5 분, 약 5-10 분, 약 10-15 분, 약 15 분, 약 15-30 분, 약 30-45 분, 약 45-60 분, 약 1-1.5 시간, 약 1.5-2 시간, 약 2-2.5 시간, 약 2.5-3 시간, 약 3-3.5 시간, 약 3.5-4 시간, 약 4-5 시간, 약 5-6 시간, 약 6-8 시간, 약 8-10 시간, 약 10-12 시간, 약 12-24 시간, 약 24-48 시간 또는 그 이상에서 리자트립탄보다 수치상 더 큰 편두통 통증의 완화를 제공할 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용의 치료를 사용한 통증 완화를 보고하는 편두통 환자의 비율은 1-100%, 3-100%, 4-100%, 5-100%, 3-5%, 5-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 80-90%, 90-95% 또는 95-100%일 수 있다.
본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용("주제 병용")을 포함하는 제형을 투여한 편두통 환자는 투여 후 2 시간 미만, 약 2 시간, 약 2-3 시간, 약 3-4 시간, 약 4-6 시간, 약 6-8 시간, 약 8-10 시간, 약 10-12 시간, 약 12-16 시간, 약 16-20 시간, 약 20-24 시간, 약 24-30 시간, 약 30-36 시간, 약 36-40 시간, 약 40-44 시간, 약 44-48 시간 또는 그 이상에서 통증 해소를 달성할 수 있다.
통증 해소를 달성하는 편두통 환자의 비율은 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용의 투여를 받은 후 시간 경과에 따라 증가된다. 예를 들면, 투여 후 2 시간에서 통증 해소를 달성하는 편두통 환자의 비율은 약 15-25%, 약 15-20%, 약 20%, 약 20-25%일 수 있다. 투여 후 4 시간에서 통증 해소를 달성하는 편두통 환자의 비율은 약 30-50%, 약 30-40%, 약 40%, 약 40-45%, 약 45-47%, 약 47-50%일 수 있다. 투여 후 12 시간에서 통증 해소를 달성하는 편두통 환자의 비율은 약 45-70%, 약 45-50%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 56-57%, 약 60-65%, 약 65-70%일 수 있다. 투여 후 16 시간에서 통증 해소를 달성하는 편두통 환자의 비율은 약 45-70%, 약 45-50%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 58-59%, 약 60-65%, 약 65-70%일 수 있다. 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용은 편두통 환자의 통증 해소에서 리자트립탄에 비하여 상당한 개선을 제공할 수 있다. 약 10-25%, 10-15%, 14-15%, 15-16%, 16-17%, 17-18%, 18-19%, 19-20%, 20-21% 또는 21-25%의 개선으로 투여 후 2-16 시간에서 리자트립탄을 투여한 편두통 환자보다 통증 해소를 달성하는 본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용을 투여한 편두통 환자는 약 2-10%, 2-3%, 3-5%, 5-7%, 6-7%, 7-8%, 8-9% 또는 9-10% 더 많을 수 있다. 예를 들면, 투여 후 4 시간에서 리자트립탄을 투여한 33% 편두통 환자가 통증 해소를 달성하는 한편 주제 병용을 투여한 약 40% 편두통 환자가 통증 해소를 달성하는 경우 주제 병용의 개선은 약 21%[((40-33)/33)×100%]이다. 멜록시캄에 비하여 주제 병용을 사용한 개선은 통증 해소를 달성하는 편두통 환자에서 리자트립탄에 비하여 더 클 수 있다. 예를 들면, 통증 해소를 달성하는 편두통 환자에서 멜록시캄에 비하여 주제 병용을 사용한 개선은 투여 후 2-16 시간에서 약 25-75%, 25-30%, 27-28%, 28-29%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 55-50%, 60-70%, 65-75% 또는 70-75%일 수 있다.
본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용("주제 병용")을 투여하고, 2 시간에서 통증 해소를 달성하는 편두통 환자의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 약 70-80%, 약 80-90%, 약 90-95%, 약 80%는 투여 후 24 시간에 걸쳐 유지될 수 있다. 주제 병용의 투여 후 2-24 시간으로부터 지속되는 통증 해소를 달성하는 편두통 환자 수의 증가(또는 개선)는 리자트립탄 투여에 비하여 약 35-55%, 약 35-40%, 약 40-45%, 약 45-50% 또는 약 50-55%일 수 있다. 주제 병용의 투여 후 2-24 시간으로부터 지속되는 통증 해소를 달성하는 편두통 환자 수의 증가(또는 개선)은 멜록시캄 투여에 비하여 약 100-165%, 약 100-110%, 약 110-120%, 약 120-130%, 약 130-140%, 약 140-150%, 약 150-160% 또는 약 160-165%일 수 있다.
주제 병용의 투여 후 2-24 시간으로부터 지속되는 통증 완화를 달성하는 편두통 환자 수의 증가(또는 개선)는 리자트립탄의 투여에 비하여 약 15-30%, 약 15-20%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 20-22% 또는 약 21%일 수 있다. 주제 병용의 투여 후 2-24 시간으로부터 지속되는 통증 완화를 달성하는 편두통 환자 수의 증가(또는 개선)는 멜록시캄의 투여에 비하여 약 20-35%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 30-35%, 약 25-26%, 약 26-27%, 약 27-28%, 약 28-30% 또는 약 27%일 수 있다.
본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용("주제 병용")을 투여하고, 2 시간에서 통증 해소를 달성하는 편두통 환자의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 약 70-80%, 약 80-90%, 약 90-95% 또는 약 77%가 투여 후 48 시간에 걸쳐 유지될 수 있다. 주제 병용의 투여 후 2-48 시간으로부터 지속되는 통증 해소를 달성하는 편두통 환자 수의 증가(또는 개선)는 리자트립탄의 투여에 비하여 약 60-90%, 약 60-70%, 약 70-75%, 약 75-80%, 약 80-90% 또는 약 75%일 수 있다. 주제 병용의 투여 후 2-48 시간으로부터 지속되는 통증 해소를 달성하는 편두통 환자 수의 증가(또는 개선)는 멜록시캄의 투여에 비하여 약 70-110%, 약 70-80%, 약 80-90%, 약 90-100%, 약 100-110% 또는 약 90%일 수 있다.
주제 병용의 투여 후 2-48 시간으로부터 지속되는 통증 완화를 달성하는 편두통 환자 수의 증가(또는 개선)는 리자트립탄의 투여에 비하여 약 20-35%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 30-35%, 약 25-26%, 약 26-27%, 약 27-28%, 약 28-20% 또는 약 27%일 수 있다. 주제 병용의 투여 후 2-48 시간으로부터 지속되는 통증 완화를 달성하는 편두통 환자 수의 증가(또는 개선)는 멜록시캄의 투여에 비하여 약 15-30%, 약 15-20%, 약 20-25%, 약 25-30%, 약 20-21%, 약 21-22%, 약 22-23%, 약 23-24%, 약 24-25% 또는 약 23%일 수 있다.
본원에 기재된 리자트립탄 및 멜록시캄의 병용("주제 병용")을 투여한 편두통 환자의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 약 60-65%, 약 65-70%, 약 70-75%, 약 75-80%, 약 80-85%, 약 85-90%, 약 90-95% 또는 약 77%는 구조 약물을 필요로 하지 않을 수 있다. 주제 병용의 투여 후 24 시간에 걸쳐 구조 약물을 복용한 편두통 환자 수의 감소는 위약의 투여에 비하여 약 35-60%, 약 35-40%, 약 40-45%, 약 45-50%, 약 50-55%, 약 55-60%, 약 47-48% 또는 약 47%일 수 있다. 주제 병용의 투여 후 24 시간에 걸쳐 구조 약물을 복용한 편두통 환자 수의 감소는 멜록시캄의 투여에 비하여 약 25-45%, 약 25-30%, 약 30-35%, 약 35-40%, 약 40-45%, 약 34-36% 또는 약 35%일 수 있다. 주제 병용의 투여 후 24 시간에 걸쳐 구조 약물을 복용한 편두통 환자 수의 감소는 리자트립탄의 투여에 비하여 약 25-40%, 약 25-30%, 약 30-35%, 약 35-40%, 약 33-35% 또는 약 34%일 수 있다. 일부 실시양태에서, 편두통 환자는 주제 병용을 투여한 후 24 시간 이내에 구조 약물을 복용하지 않는다.
하기 실시양태를 고려한다:
실시양태 1. 시클로덱스트린 내의 멜록시캄의 포접 복합체.
실시양태 2. 1) 실시양태 1의 포접 복합체 또는 2) 멜록시캄 및 탄산염 또는 중탄산염을 포함하는 제형.
실시양태 3. 시클로덱스트린이 치환된 β-시클로덱스트린을 포함하는 포접 복합체를 포함하는 실시양태 2의 제형.
실시양태 4. 치환된 β-시클로덱스트린이 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD) 또는 히드록시프로필 β-시클로덱스트린(HPBCD)인 실시양태 3의 제형.
실시양태 5. 시클로덱스트린이 SBEβCD인 실시양태 4의 제형.
실시양태 6. SBEβCD가 β-시클로덱스트린의 각각의 분자당 약 6 내지 약 7개의 술포부틸 에테르 기를 갖는 실시양태 5의 제형.
실시양태 7. 멜록시캄 및 SBEβCD가 약 0.8 내지 약 1.2의 몰비를 갖는 실시양태 6의 제형.
실시양태 8. 멜록시캄 및 SBEβCD가 약 1의 몰비를 갖는 실시양태 6의 제형.
실시양태 9. 중탄산염을 포함하는 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 제형.
실시양태 10. 중탄산염이 중탄산나트륨을 포함하는 실시양태 9의 제형.
실시양태 11. 경구 제형인 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 제형.
실시양태 12. 약 50 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 SBEβCD가 제형으로 존재하는 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 또는 11의 제형.
실시양태 13. 탄산염 또는 중탄산염이 약 400 ㎎ 내지 약 600 ㎎ 범위 내의 양으로 존재하는 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12의 제형.
실시양태 14. 멜록시캄의 Tmax가 탄산염, 중탄산염 또는 시클로덱스트린을 갖지 않는 제형에 비하여 감소되는 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13의 제형.
실시양태 15. 멜록시캄의 Tmax가 투여 후 약 10 분 내지 약 180 분 범위 내의 시간에서 환자에게서 달성되는 실시양태 14의 방법.
실시양태 16. 탄산염, 중탄산염 또는 시클로덱스트린을 갖지 않는 제형보다 높은 멜록시캄의 경구 생체이용률을 갖는 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15의 제형.
실시양태 17. 산 억제제를 추가로 포함하는 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20의 제형.
실시양태 18. 산 억제제가 양성자 펌프 억제제인 실시양태 17의 제형.
실시양태 19. 양성자 펌프 억제제가 에소메프라졸인 실시양태 18의 제형.
실시양태 20. 약 30 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 에소메프라졸이 제형으로 존재하는 실시양태 19의 제형.
실시양태 21. 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20의 제형을 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는, 멜록시캄의 경구 투여 방법.
실시양태 22. 제형이 통증을 치료하기 위하여 투여되는 실시양태 21의 방법.
실시양태 23. 제형이 염증성 통증을 치료하기 위하여 투여되는 실시양태 21의 방법.
실시양태 24. 제형이 골관절염, 류마티스 관절염 또는 청소년성 류마티스 관절염을 치료하기 위하여 투여되는 실시양태 21의 방법.
실시양태 25. 실시양태 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14 또는 15의 제형을 치료를 필요로 하는 환자에게 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 멜록시캄의 정맥내 투여 방법.
실시양태 26. 제형이 편두통을 치료하기 위하여 투여되는 실시양태 21의 방법.
실시양태 27. 1) 시클로덱스트린 내의 멜록시캄의 포접 복합체, 2) 중탄산염 및 3) 트립탄을 포함하는 제형.
실시양태 28. 트립탄이 리자트립탄인 실시양태 27의 제형.
실시양태 29. 중탄산염이 중탄산나트륨을 포함하는 실시양태 27의 제형.
실시양태 30. 시클로덱스트린이 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)인 실시양태 27의 제형.
실시양태 31. SBEβCD가 β-시클로덱스트린의 각각의 분자당 약 6 내지 약 7개의 술포부틸 에테르 기를 갖는 실시양태 30의 제형.
실시양태 32. 멜록시캄 및 SBEβCD가 약 0.8 내지 약 1.2의 몰비를 갖는 실시양태 30의 제형.
실시양태 33. 멜록시캄 및 SBEβCD가 약 1의 몰비를 갖는 실시양태 32의 제형.
실시양태 34. 경구 제형인 실시양태 27, 28, 29, 30, 31, 32 또는 33의 제형.
실시양태 35. 약 50 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 SBEβCD가 제형으로 존재하는 실시양태 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 또는 34의 제형.
실시양태 36. 중탄산염이 약 400 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 양으로 존재하는 실시양태 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35의 제형.
실시양태 37. 멜록시캄, 적어도 400 ㎎의 중탄산염 및 리자트립탄을 포함하는 제형을 편두통을 앓고 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 제형의 리자트립탄의 Tmax가 a) 동일량의 리자트립탄; 2) 멜록시캄 없음; 및 c) 중탄산염 없음을 포함하는 참조 제형에서보다 더 짧은 편두통의 치료 방법.
실시양태 38. 멜록시캄 및, 유리 염기 형태로 리자트립탄의 중량을 기준으로 하여 약 8 ㎎ 내지 약 13 ㎎의 리자트립탄을 편두통 통증 또는 편두통 조짐의 급성 발병을 앓고 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 멜록시캄 및 리자트립탄이 서로 약 30 분 이내에 투여되며, 인간에게 멜록시캄의 투여가 110 분 이하의 멜록시캄의 Tmax 및 약 30 ㎍·hr/㎖ 내지 약 50 ㎍·hr/㎖의 멜록시캄의 AUC0 -24를 초래하는, 편두통의 치료 방법.
실시양태 39. 1) 유리 산 또는 염 형태로 약 0.028 mmol 내지 약 0.085 mmol의 멜록시캄, 2) 유리 염기 또는 염 형태로 약 0.019 mmol 내지 약 0.056 mmol의 리자트립탄, 3) 약 100 ㎎ 내지 약 175 ㎎의 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBEβCD) 및 4) 약 400 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 중탄산나트륨을 포함하는 약학 제형.
실시양태 40. 이전 편두통 치료에 대하여 부적절한 반응 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하고, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 제형이 1) 멜록시캄(임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)과의 복합체로), 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 포함하는, 편두통의 치료 방법.
실시양태 41. 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 인간 편두통 환자가 편두통 통증의 완화를 경험하는 실시양태 40의 방법.
실시양태 42. 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여 2 시간 후 인간 편두통 환자에게서 편두통 통증이 해소되는 실시양태 40 또는 41의 방법.
실시양태 43. 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 편두통 환자가 메스꺼움의 감소를 경험하는 실시양태 40, 41 또는 42의 방법.
실시양태 44. 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여 2 시간 후 인간 편두통 환자에게서 메스꺼움이 해소되는 실시양태 40, 41, 42 또는 43의 방법.
실시양태 45. 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 편두통 환자가 광선공포증의 감소를 경험하는 실시양태 40, 41, 42, 43 또는 44의 방법.
실시양태 46. 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여 2 시간 후 인간 편두통 환자에게서 광선공포증이 해소되는 실시양태 40, 41, 42, 43, 44 또는 45의 방법.
실시양태 47. 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 편두통 환자가 고성공포증의 감소를 경험하는 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45 또는 46의 방법.
실시양태 48. 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여 2 시간 후 인간 편두통 환자에게서 고성공포증이 해소되는 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 또는 47의 방법.
실시양태 49. 제형이 400 ㎎ 내지 600 ㎎의 중탄산염을 함유하는 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 또는 48의 방법.
실시양태 50. 제형이 약 5 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 멜록시캄을 함유하는 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 또는 49의 방법.
실시양태 51. 제형이 약 50 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 SBEβCD를 함유하는 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50의 방법.
실시양태 52. 제형이 1) 동일량의 멜록시캄을 함유하며, 2) SBEβCD를 함유하지 않으며, 3) 중탄산염을 함유하지 않는 참조 제형보다 인간에서 멜록시캄의 더 짧은 Tmax를 갖는 고체 경구 제형인 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 또는 51의 방법.
실시양태 53. 유리 염기 형태의 리자트립탄의 중량을 기준으로 하여 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 리자트립탄이 경구 제형으로 존재하는 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 또는 52의 방법.
실시양태 54. 리자트립탄이 유리 염기 형태의 약 10 ㎎의 리자트립탄의 몰 당량인 양으로 염 형태로 존재하는 실시양태 53의 방법.
실시양태 55. 리자트립탄이 리자트립탄 벤조에이트로서 존재하는 실시양태 53 또는 54의 방법.
실시양태 56. 경구 제형이 약 10 ㎎ 내지 약 30 ㎎의 멜록시캄을 함유하는 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 또는 55의 방법.
실시양태 57. 경구 제형이 약 20 ㎎의 멜록시캄을 함유하는 실시양태 56의 방법.
실시양태 58. 경구 제형이 약 15 ㎎의 멜록시캄을 함유하는 실시양태 56의 방법.
실시양태 59. SBEβCD가 β-시클로덱스트린의 각각의 분자당 약 6 내지 약 7개의 술포부틸 에테르 기를 갖는 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 또는 58의 방법.
실시양태 60. 경구 제형이 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 SBEβCD를 함유하는 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 또는 59의 방법.
실시양태 61. 경구 제형이 약 100 ㎎의 SBEβCD를 함유하는 실시양태 60의 방법.
실시양태 62. 멜록시캄에 대한 SBEβCD의 몰비가 약 0.5 내지 약 2인 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 또는 61의 방법.
실시양태 63. 멜록시캄에 대한 SBEβCD의 몰비가 약 0.8 내지 약 1.2인 실시양태 62의 방법.
실시양태 64. 멜록시캄에 대한 SBEβCD의 몰비가 약 1인 실시양태 62의 방법.
실시양태 65. 경구 제형이 약 10 ㎎ 내지 약 40 ㎎의 멜록시캄 및 약 5 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 리자트립탄을 함유하는 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63 또는 64의 방법.
실시양태 66. 경구 제형이 약 1 내지 약 100 범위 내인 리자트립탄에 대한 중량비로 SBEβCD를 함유하는 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 또는 65의 방법.
실시양태 67. 경구 제형이 약 10인 리자트립탄에 대한 중량비로 SBEβCD를 함유하는 실시양태 66의 방법.
실시양태 68. 중탄산염이 중탄산나트륨을 포함하는 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 또는 67의 방법.
실시양태 69. 경구 제형이 500 ㎎의 중탄산나트륨을 함유하는 실시양태 68의 방법.
실시양태 70. 경구 제형이 금식한 인간 대상체에서 약 90 분 미만인 멜록시캄의 중앙값 Tmax를 갖는 것으로 밝혀진 실시양태 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68 또는 69의 방법.
실시양태 71. 경구 제형이 금식한 인간 대상체에서 약 2 시간 미만인 멜록시캄의 중앙값 Tmax를 갖는 것으로 밝혀진 실시양태 70의 방법.
실시양태 72. 경구 제형이 참조 제형에 비하여 인간에서 치료적 혈장 농도까지의 더 빠른 시간을 갖는 것으로 밝혀진 실시양태 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 또는 71의 방법.
실시양태 73. 이전 편두통 치료에 대한 부적절한 반응 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하고, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 제형이 1) 멜록시캄(임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)와의 복합체로), 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 포함하며, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 인간 편두통 환자가 편두통 통증의 완화를 경험하는, 편두통의 치료 방법.
실시양태 74. 이전 편두통 치료에 대하여 부적절한 반응 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하고, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 제형이 1) 멜록시캄(임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)와의 복합체로), 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 포함하며, 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여 2 시간 후 인간 편두통 환자에게서 편두통 통증이 해소되는 편두통의 치료 방법.
실시양태 75. 이전 편두통 치료에 대하여 부적절한 반응 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하며, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 제형이 1) 멜록시캄(임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)와의 복합체로), 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 포함하며, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 편두통 환자가 메스꺼움의 감소를 경험하는 편두통의 치료 방법.
실시양태 76. 이전 편두통 치료에 대하여 부적절한 반응 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하며, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 제형이 1) 멜록시캄(임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)와의 복합체로), 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 포함하며, 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여 2 시간 후 인간 편두통 환자에게서 메스꺼움이 해소되는 편두통의 치료 방법.
실시양태 77. 이전 편두통 치료에 대하여 부적절한 반응 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하며, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 제형이 1) 멜록시캄(임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)와의 복합체로), 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 포함하며, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 편두통 환자가 광선공포증의 감소를 경험하는 편두통의 치료 방법.
실시양태 78. 이전 편두통 치료에 대하여 부적절한 반응 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하며, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 제형이 1) 멜록시캄(임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)와의 복합체로), 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 포함하며, 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여 2 시간 후 인간 편두통 환자에게서 광선공포증이 해소되는 편두통의 치료 방법.
실시양태 79. 이전 편두통 치료에 대하여 부적절한 반응 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하며, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 제형이 1) 멜록시캄(임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)와의 복합체로), 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 포함하며, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 편두통 환자가 고성공포증 감소를 경험하는 편두통의 치료 방법.
실시양태 80. 이전 편두통 치료에 대하여 부적절한 반응 이력을 갖는 인간 편두통 환자를 선택하며, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 제형이 1) 멜록시캄(임의로 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)와의 복합체로), 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 포함하며, 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여 2 시간 후 인간 편두통 환자에게서 고성공포증이 해소되는 편두통의 치료 방법.
실시양태 81. 치료를 필요로 하는 인간에게 1) 멜록시캄 및 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 복합체, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 경구 투여하는 것을 포함하며, 병용 투여 1 시간 후 인간이 동일량의 리자트립탄을 단독으로 투여한 1 시간 후 경험한 것보다 더 큰 편두통 통증 감소를 경험하는, 리자트립탄 요법과 관련된 편두통 통증 완화를 더욱 신속하게 개선시키는 방법.
실시양태 82. 치료를 필요로 하는 인간에게 1) 멜록시캄 및 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 복합체, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 경구 투여하는 것을 포함하며, 급성 편두통의 중등 내지 중증 편두통 통증을 앓고 있을 때 상기 병용이 을 경구 투여하며, 병용 투여 2 시간 후 인간은 동일량의 리자트립탄을 투여한 2시간 후 경험한 것보다 더 큰 인간의 대부분의 성가신 증상의 감소를 경험하는 편두통 통증의 완화 방법.
실시양태 83. 치료를 필요로 하는 인간에게 1) 멜록시캄 및 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 복합체, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 경구 투여하는 것을 포함하며, 인간이 급성 편두통의 중등 내지 중증 편두통 통증을 앓고 있을 때 상기 병용을 경구 투여하며, 인간이 피부 이질통과 함께 편두통을 앓고 있으며, 병용을 경구 투여한 2 시간 후 인간이 동일량의 멜록시캄을 단독 투여한 2 시간 후 경험한 것보다 더 큰 편두통 통증 감소를 경험하는 편두통 통증의 완화 방법.
실시양태 84. 치료를 필요로 하는 인간에게 1) 멜록시캄 및 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 복합체, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 경구 투여하는 것을 포함하며, 인간이 급성 편두통의 중증 편두통 통증을 앓고 있을 때 상기 병용을 경구 투여하며, 상기 병용을 경구 투여한 2 시간 후 인간이 동일량의 멜록시캄을 단독으로 투여한 2 시간 후 경험한 것보다 더 큰 편두통 통증 감소를 경험하는 편두통 통증의 완화 방법.
실시양태 85. 치료를 필요로 하는 인간에게 1) 멜록시캄 및 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 복합체, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 경구 투여하는 것을 포함하며, 인간이 급성 편두통의 중등 내지 중증 편두통 통증을 앓고 있을 때 상기 병용을 경구 투여하며, 인간이 비만이며, 상기 조합을 경구 투여한 2 시간 후 인간이 동일량의 멜록시캄을 단독으로 투여한 2 시간 후 경험한 것보다 더 큰 편두통 통증 감소를 경험하는 편두통 통증의 완화 방법.
실시양태 86. 치료를 필요로 하는 인간에게 1) 멜록시캄 및 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 복합체, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 경구 투여하는 것을 포함하며, 인간이 급성 편두통의 중등 내지 중증 편두통 통증을 앓고 있을 때 상기 병용을 경구 투여하며, 인간이 아침 편두통을 가지며, 상기 병용이 경구 투여한 2 시간 후 인간이 동일량의 멜록시캄을 단독으로 투여한 2 시간 후 경험한 것보다 더 큰 편두통 통증 감소를 경험하는 편두통 통증의 완화 방법.
실시양태 87. 치료를 필요로 하는 인간에게 1) 멜록시캄 및 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린의 복합체, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 경구 투여하는 것을 포함하며, 인간이 급성 편두통의 중등 내지 중증 편두통 통증을 앓고 있을 때 상기 병용을 경구 투여하며, 상기 병용을 인간에게 경구 투여하기 적어도 1 년 전 인간이 문헌[International Classification of Headache Disorders, third edition (ICHD-3)]에 의하여 정의되는 바와 같은 조짐이 있는 편두통 또는 조짐 없는 편두통을 갖는 것으로 진단되며, 병용을 경구 투여한 2 시간 후 인간이 동일량의 멜록시캄을 단독 투여한 2 시간 후 경험한 것보다 더 큰 편두통 통증 감소를 경험하는 편두통 통증의 완화 방법.
실시양태 88. 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 경구 제형이 1) 멜록시캄과 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린(SBEβCD)의 복합체, 2) 중탄산염 및 3) 리자트립탄의 병용을 포함하며, 제형 투여시 인간 편두통 환자가 피부 이질통과 함께 편두통을 앓고 있으며, 제형을 인간 편두통 환자에게 경구 투여한 2 시간 후 인간 편두통 환자에게서 피부 이질통이 해소되는 편두통의 치료 방법.
실시양태 89. 편두통 통증이 교란된 시력을 수반하는 실시양태 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 또는 88의 방법.
실시양태 90. 상기 병용의 경구 투여 2 시간 후 인간이 교란된 시력의 부재를 달성하는 실시양태 89의 방법.
실시예 1
산성 매체의 pH에 대한 변동되는 양의 탄산칼륨(K2CO3) 및 중탄산나트륨(NaHCO3)의 효과를 테스트하였다. 산성 매체는 위 상태를 모사하도록 선택하였다. K2CO3 또는 NaHCO3을 50 ㎖의 0.01 N HCl 용액(pH 2)에 첨가하였다. K2CO3 또는 NaHCO3를 첨가한 후 용액의 pH를 측정하였다. 그 후, 탈이온수(240 ㎖)를 혼합물에 첨가하고, pH를 다시 측정하였다. 결과를 하기 표 1-4에 제시한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 2
멜록시캄 및, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBEβCD)(β-시클로덱스트린의 각각의 분자당 약 6 내지 약 7개의 술포부틸 에테르 기를 함유하는 시클로덱스트린), K2CO3 또는 NaHCO3의 병용을 함유하는 정제를 제조하고, 용해에 대하여 테스트하였다. 멜록시캄만을 함유하는 정제(모빅®)를 구입하고, 또한 용해에 대하여 테스트하였다. 테스트한 정제를 하기 표 5에 제시한다. 멜록시캄/SBEβCD 포접 복합체 형태의 멜록시캄은 멜록시캄 및 SBEβCD를 함유하는 정제에 사용하였다. 포접 복합체는 멜록시캄 및 SBEβCD를 pH 조절된 수용액 중에서 혼합하여 형성하였다. 용액의 pH는 완충제를 사용하여 조절하였다. 그 후, 생성된 가용성 멜록시캄/SBEβCD 포접 복합체를 분무 건조시켰다. 분무 건조된 분산액을 SBEβCD를 함유하는 정제의 제조에 사용하였다.
Figure pct00007
산성 매체 중에서의 용해 테스트(위 상태를 모사하기 위하여 선택함)는 정제를 0.01 N HCl 용액 중에 75 RPM의 진탕 속도 및 대략 37℃의 용기 온도에서 두어 실행하였다. 결과를 하기 표 6 및 도 1-10에 제시한다. 다양한 시점(0, 15, 30, 45, 60, 90 및 120 분)에서의 결과는 용해된 멜록시캄의 비율(%)로 제시한다.
Figure pct00008
멜록시캄의 용해는 멜록시캄을 단독으로 함유하는 정제에 비하여 멜록시캄 및 SBEβCD, K2CO3 또는 NaHCO3의 다양한 병용을 함유하는 정제 사용시 더 컸다. 예를 들면, 120 분 후, 멜록시캄을 단독으로 함유하는 정제의 경우 2%에 비하여 NaHCO3을 함유하는 멜록시캄 정제의 용해는 95%이었다.
멜록시캄의 용해는 SBEβCD의 부재 하에서 K2CO3의 양이 증가함에 따라 증가한다. 그러나, SBEβCD의 존재 하에서 증가하는 양의 K2CO3은 멜록시캄 용해를 증가시키는 것으로 보이지는 않는다. 테스트한 탄산칼륨의 최고 투여량에서, SBEβCD의 존재 하에서의 멜록시캄 용해는 120 분에서 SBEβCD의 부재 하에서의 멜록시캄 용해에 비하여 대략 50% 감소되었다.
NaHCO3을 사용한 멜록시캄의 용해는 15 분에서(50% 대 30%) 및 120 분에서(92% 대 23%) K2CO3의 최고 투여량으로 관찰된 것보다 상당히 더 컸다. SBEβCD의 존재 하에서의 멜록시캄 용해는 또한 15 분에서(85% 대 26%) 및 120 분에서(86% 대 12%) K2CO3의 최고 투여량에 비하여 NaHCO3으로 상당히 더 컸다. SBEβCD 존재 하에서의 NaHCO3은 탄산칼륨에 비하여 15 분에서 멜록시캄 용해를 더 증가시켰으며, 이는 용해 감소를 초래하였다.
실시예 3
1) 하기 기재된 바와 같이 생성된 SBEβCD와 멜록시캄의 포접 복합체 및 2) 중탄산나트륨을 함유하는 2중층 정제를 생성하였다(SBEβCD-멜록시캄/중탄산염). 제1층은 15 ㎎ 멜록시캄 및 100 ㎎ SBEβCD의 포접 복합체 및 100 ㎎의 중탄산나트륨을 함유하였다. 제2층은 40 ㎎의 에소메프라졸 및 400 ㎎의 중탄산나트륨을 함유하였다.
총 20명의 인간 대상체를 상기 기재된 SBEβCD-멜록시캄/중탄산염 정제 또는 모빅® 정제(15 ㎎ 멜록시캄)를 사용한 치료에 1:1 비로 6 일 동안 1일 1회로 금식 상태 하에서 무작위로 할당하였다.
투여 1일차에 여러 시점에서 멜록시캄의 농도 분석을 위하여 혈장 샘플을 수집하였다. 멜록시캄의 농도는 LC-MS/MS를 사용하여 측정하였다. 약물동태학 파라미터를 계산하였다. 결과를 도 11에 도시한다.
시험의 1차 종점인 멜록시캄에 대한 중앙값 Tmax는 모빅®에 비하여 SBEβCD-멜록시캄/중탄산염 정제에 대하여 9배 더 빨랐다(0.5 시간 대 4.5 시간 각각, p<0.0001).
SBEβCD-멜록시캄/중탄산염 정제는 또한 모빅®에 비하여 더 큰 평균 최대 혈장 농도(Cmax)(p=0.0018), 치료적 혈장 농도까지의 더 빠른 시간(p<0.0001) 및 반치 혈장 농도까지의 더 빠른 시간(p<0.0001)을 입증하였다.
멜록시캄/SBEβCD 포접 복합체 형태의 멜록시캄은 멜록시캄 및 SBEβCD를 함유하는 정제에 사용하였다. 포접 복합체는 멜록시캄 및 SBEβCD를 pH 조절된 수용액 중에 혼합하여 형성하였다. 용액의 pH는 완충제를 사용하여 조절하였다. 그 후, 생성된 가용성 멜록시캄/SBEβCD 포접 복합체를 분무 건조시켰다. 분무 건조된 분산액을 SBEβCD를 함유하는 정제의 제조에 사용하였다.
실시예 4
1) SBEβCD와 멜록시캄의 포접 복합체; 2) 리자트립탄; 및 3) 중탄산나트륨을 함유하는 1층 정제를 생성하였다(SBEβCD-멜록시캄/리자트립탄/중탄산염). 1층 정제는 20 ㎎의 멜록시캄, 10 ㎎의 리자트립탄 및 500 ㎎의 중탄산나트륨을 함유하였다. 포접 복합체는 실시예 3의 포접 복합체와 동일하였다.
산성 매체 중에서 정제의 용해 테스트(위 상태를 모사하기 위하여 선택함)는 정제를 0.01 N HCl 용액 중에 75 RPM의 진탕 속도 및 대략 37℃의 용기 온도에서 두어 실행하였다. 결과를 하기 표 7에 제시한다. 다양한 시점(0, 15, 30, 45, 60, 90 및 120 분)에서의 결과는 용해된 멜록시캄의 비율(%) 및 리자트립탄의 비율(%)로 제시한다.
Figure pct00009
표 7에 제시한 바와 같이, 실시예 4에서 정제의 용해 결과는 실시예 3의 용해 결과와 매우 유사하다. 그러므로, 실시예 4의 정제의 생체이용률, 멜록시캄의 Tmax 등을 포함한 약물동태학 성질은 실시예 3 및 도 11에 기재된 바와 유사한 것으로 예상된다. 그러한 예상은 하기 실시예에 제시한 바와 같이 정확한 것으로 밝혀졌다.
실시예 5
실시예 4의 1층 정제를 6명의 인간 대상체에게 투여하였다. 투여 1일차에 혈장 샘플을 여러 시점에서 리자트립탄의 농도 분석을 위하여 수집하였다. 리자트립탄 및 멜록시캄의 농도는 LC-MS/MS를 사용하여 측정하였다. 약물동태학 파라미터를 계산하였다. 멜록시캄에 대한 결과는 실시예 3의 2중층 제형에 대하여 보고된 것에 필적하였다. 리자트립탄의 중앙값 Tmax는 0.75 시간이었으며, 리자트립탄의 평균 Cmax는 20.710 ng/㎖이었다. 비교에 의하면 시판 리자트립탄 제형인 맥살트®의 보고된 Tmax는 1.0-1.5 시간이다.
실시예 6
무작위 1회 투여 병렬군 임상 1상 시험을 실시하여 건강한 인간 지원자에서 금식 상태 하에서 경구 투여 후 2) 및 맥살트(Maxalt)®(10 ㎎ 리자트립탄)와 비교하여 1) 멜록시캄(20 ㎎), 리자트립탄(10 ㎎), SBEβCD 및 중탄산나트륨의 병용(멜록시캄/리자트립탄)의 PK, 안전성 및 내약성을 평가하였다. 총 20명의 건강한 성인 남성 및 여성 지원자를 1:1 비로 무작위로 나누어 1회 투여의 멜록시캄/리자트립탄 또는 맥살트®(10 ㎎ 리자트립탄)를 투여하였다.
PK 분석을 위한 혈액 샘플을 투여 전 및 투여 후 복수의 시점에서 수집하였다. 사전명시된 1차 종점은 대략 1,000 ng/㎖인 표준 멜록시캄의 최고 승인된 투여량(15 ㎎)의 투여 후 멜록시캄의 Cavg로서 정의된 멜록시캄의 치료적 혈장 농도에 도달하는 시간인 Tthera이었다. 멜록시캄/리자트립탄의 리자트립탄 성분에 대한 PK 결과는 맥살트®(리자트립탄)에 대한 것과 비교하였다.
본 시험으로부터의 멜록시캄/리자트립탄의 멜록시캄(20 ㎎) 성분에 대한 PK 결과는 실시예 3으로부터의 모빅®(15 ㎎ 멜록시캄)에 대한 PK 결과와 비교하였다.
1상 결과
멜록시캄은 멜록시캄/리자트립탄(20 ㎎ 멜록시캄/10 ㎎ 리자트립탄)의 경구 투여 후 신속하게 흡수되었으며, 치료적 혈장 농도까지의 중앙값 시간(Tthera)은 1차 종점인 17 분이었다(도 12 및 표 8). 중앙값 Tmax는 15 ㎎ 표준 멜록시캄(모빅®)의 경우의 4.5 시간에 비하여 1 시간이었다. 매우 짧은 Tmax는 멜록시캄/리자트립탄이 편두통 치료에서의 작용의 신속한 개시를 가질 가능성을 시사한다. 멜록시캄에 대한 평균 혈장 제거 반감기(T1/2)는 멜록시캄/리자트립탄의 투여 후 18.2 시간이었으며, 이는 표준 멜록시캄의 경우 21.5 시간과 비교하였다. 긴 제거 반감기는 멜록시캄/리자트립탄이 향상된 및 지속된 효능 및 편두통 통증 재발의 감소에 대한 가능성을 시사한다.
Figure pct00010
리자트립탄은 0.64 시간(38 min)의 Tmax로 멜록시캄/리자트립탄의 경구 투여 후 신속하게 흡수되었으며, 이는 동일한 투여량의 표준 리자트립탄(맥살트®)의 경우의 0.88 시간과 비교하였다(도 13 및 표 9). Cmax 및 AUC를 사용하여 측정한 전신 노출은 또한 표준 리자트립탄에 비하여 멜록시캄/리자트립탄의 투여 후 리자트립탄에 대하여 수치적으로 더 컸다.
Figure pct00011
멜록시캄/리자트립탄은 2종의 치료 아암 사이의 안전성 프로파일에서 관련 차이 없이 내약성이 우수하였다. 실험에서 심각한 유해 사례는 존재하지 않았다.
실시예 7
무작위 이중 맹검 다기관, 활성- 및 위약-대조 3상 시험을 실시하여 이전 급성 편두통 치료에 부적절한 반응 이력을 갖는 환자에서 중등 및 중증 편두통의 급성 치료에서 멜록시캄/리자트립탄의 효능 및 안전성을 평가하였다. 적격 환자를 2:2:2:1 비로 멜록시캄/리자트립탄(상기 실시예 4에 기재된 바와 같이 SBEβCD 및 중탄산나트륨과 함께 20 ㎎ 멜록시캄/10 ㎎ 리자트립탄), 리자트립탄(10 ㎎)(리자트립탄 아암), SBEβCD 및 중탄산나트륨과 함께 멜록시캄(20 ㎎)(멜록시캄 아암) 또는 위약을 사용한 치료에 무작위로 나누었다. 공동-1차 종점은 위약과 비교하여 멜록시캄/리자트립탄의 경우 투여 2 시간 후 두통 통증으로부터의 해소 및 가장 성가신 편두통 관련 증상(메스꺼움, 광선공포증 또는 고성공포증)으로부터의 해소이다.
리자트립탄 및 멜록시캄 아암에 비하여 멜록시캄/리자트립탄의 우월성(성분 기여)은 투여 후 2 시간 내지 24 시간에서 두통 통증으로부터의 지속된 해소에 기초하여 설정될 것이다(핵심 2차 종점).
적격 환자는 이전 급성 편두통 치료에 대한 부적절한 반응 이력을 가져야만 하며, 편두통 치료 최적화 설문지(mTOQ-4)를 사용하여 평가하였다. mTOQ-4는 4가지 측면(2 시간 통증 해소, 1회 투여로 적어도 24 시간 동안의 효능, 일상 활동의 계획 능력 및 일상 활동의 중단)에 기초하여 이전 급성 치료에 대한 효능 반응을 평가하는 유효 설문지이다.
멜록시캄/리자트립탄은 위약에 비하여 상당한 개선 및 리자트립탄 및 멜록시캄 아암에 비하여 우월성을 나타낼 것으로 예상되는데, 이는 본원에 기재된 멜록시캄/리자트립탄의 신속한 흡수 및 그의 뚜렷한 2중 작용 기전 때문이다.
실시예 8
여성 편두통 환자는 편두통 통증으로부터의 완화의 희망을 안고 내원한다. 의사는 10 ㎎ 리자트립탄(맥살트®)을 처방하여 환자는 그 다음 급성 편두통 동안 복용한다. 이는 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증 및 고성공포증의 일부 완화를 제공하지만, 이들 증상으로부터의 완전한 완화를 제공하지는 못한다. 다음번 내원시 또한 SBEβCD 및 500 ㎎의 중탄산나트륨을 함유하는 정제 중의 20 ㎎의 멜록시캄을 처방하여 환자는 그 다음 급성 편두통 동안 복용한다. 이는 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증 및 고성공포증의 일부 완화를 제공하지만, 이들 증상으로부터의 완전한 완화를 제공하지는 못한다. 그 다음 내원시 의사는 상기 실시예 4에 기재된 정제를 처방한다. 환자는 정제 복용 후 2 시간 및 24 시간에 멜록시캄 또는 리자트립탄만을 복용한 후 경험했던 것보다 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증 및/또는 고성공포증에서 약 10-30% 개선을 가졌다고 보고한다.
실시예 9
남성 편두통 환자는 편두통 통증으로부터의 완화의 희망을 안고 내원한다. 의사는 10 ㎎ 리자트립탄(맥살트®)을 처방하여 환자는 그 다음 급성 편두통 동안 복용한다. 이는 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증 및 고성공포증의 일부 완화를 제공하지만, 이들 증상으로부터의 완전한 완화를 제공하지는 못한다. 다음번 내원시 또한 SBEβCD 및 500 ㎎의 중탄산나트륨을 함유하는 정제 중의 20 ㎎의 멜록시캄을 처방하여 환자는 그 다음 급성 편두통 동안 복용한다. 이는 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증 및 고성공포증의 일부 완화를 제공하지만, 이들 증상으로부터의 완전한 완화를 제공하지는 못한다. 그 다음 내원시 의사는 상기 실시예 4에 기재된 정제를 처방한다. 환자는 정제 복용 후 2 시간 및 24 시간에 멜록시캄 또는 리자트립탄만을 복용한 후 경험했던 것보다 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증 및/또는 고성공포증에서 약 30-60% 개선을 가졌다고 보고한다.
실시예 10
여성 편두통 환자는 편두통 통증으로부터의 완화의 희망을 안고 내원한다. 의사는 10 ㎎ 리자트립탄(맥살트®)을 처방하여 환자는 그 다음 급성 편두통 동안 복용한다. 이는 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증 및 고성공포증의 일부 완화를 제공하지만, 이들 증상으로부터의 완전한 완화를 제공하지는 못한다. 다음번 내원시 또한 SBEβCD 및 500 ㎎의 중탄산나트륨을 함유하는 정제 중의 20 ㎎의 멜록시캄을 처방하여 환자는 그 다음 급성 편두통 동안 복용한다. 이는 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증 및 고성공포증의 일부 완화를 제공하지만, 이들 증상으로부터의 완전한 완화를 제공하지는 못한다. 그 다음 내원시 의사는 상기 실시예 4에 기재된 정제를 처방한다. 환자는 정제 복용 후 2 시간 및 24 시간에 멜록시캄 또는 리자트립탄만을 복용한 후 경험했던 것보다 통증, 메스꺼움, 이질통, 예컨대 피부 이질통, 광선공포증 및/또는 고성공포증에서 약 60-100% 개선을 가졌다고 보고한다.
실시예 11
미국 질병 관리 센터에 의하면 3천7백만명이 넘는 미국인이 편두통을 앓고 있으며, 미국 편두통 재단에 의하면 미국에서의 신경학적 질환 중 장애의 주된 원인이 된다. 편두통은 메스꺼움 및, 광 및 또는 소리에 대한 민감성과 관련된 박동의 반복적 발병, 종종 중증 및 장애가 되는 두통을 특징으로 한다. 편두통은 미국에서 매년 직접적(예, 내원, 약물처치) 및 간접적(예, 업무 차질, 생산성 손실) 비용으로 780억 달러에 해당하는 것으로 추정된다[Gooch CL, Pracht E, Borenstein AR, The burden of neurological disease in the United States: A summary report and call to action. Ann Neurol. 2017 Apr; 81(4):479-484]. 편두통 환자의 발표된 조사는 70% 넘게 그들의 현재 치료에 완전히 만족하지 못하고 있으며, 거의 80%는 새로운 요법을 시도하며, 이들은 더 신속하며, 더욱 일관되게 작용하며, 증상 재발이 더 적은 치료를 원한다는 것을 나타낸다[(1) Smelt AF, Louter MA, Kies DA, Blom JW, Terwindt GM, van der Heijden GJ, De Gucht V, Ferrari MD, Assendelft WJ, What do patients consider to be the most important outcomes for effectiveness studies on migraine treatment? Results of a Delphi study. PLoS One. 2014 Jun 16;9(6):e98933, 6; and (2) Lipton RB, Stewart WF, Acute migraine therapy: do doctors understand what patients with migraine want from therapy? Headache. 1999;39(suppl 2):S20-S26].
세계 보건 기구는 중증 편두통 발병을 치매, 사지마비 및 활동성 정신병에 필적하는 장애가 가장 큰 질병으로서 분류한다[(1) Menken et al., Arch Neurol . 2000; 57:418-420; and (2) Shapiro and Goadsby. Cephalalgia. 2007;27:991-4]. Debilitating pain, and the often-constant fear of the next migraine attack, damage family life, social life, and employment [Global Burden of Disease Study. Lancet. 2017;390:1211-1259]. 우울증 및 불안증은 건강한 개체보다 편두통을 갖는 인간에서 2배로 흔하다[Antonaci et al., J Headache Pain. 2011;12:115-125]. 편두통의 심각성에 대한 널리 퍼진 오해는 그의 인식 부족 및 치료 부족에 기인한다[Global Burden of Disease Study. Lancet. 2017;390:1211-1259]. 대부분의 환자는 그들의 현행 치료에 완전히 만족하지 못한다. 그래서, 그러한 중증 신경학적 질환에 대한 개선된 효능을 제공하는 새로운 치료에 대한 시급한 수요가 존재한다.
무작위 이중 맹검 다기관, 위약- 및 활성-대조 3상 시험을 실시하여 중등 및 중증 편두통의 급성 치료에서 멜록시캄 및 리자트립탄의 병용(멜록시캄/리자트립탄)의 효능 및 안전성을 평가하였다. 적격 환자는 18 내지 65세이어야 하며, ICHD-3 기준에 의하여 정의된 바와 같이 조짐이 있거나 또는 조짐이 없는 편두통의 설정된 진단(적어도 1 년), 1개월당 평균 2 내지 8회의 중등 내지 중증 편두통을 가져야 하며, 이전 급성 편두통 치료에 대한 부적절한 반응 이력을 가지며, 이전 급성 치료에 대한 불량한 반응에 해당하는 편두통 치료 최적화 설문지(mTOQ-4)를 사용한 점수 7로 평가되었다(평균 점수는 3.6임). 제외 기준은 군발 두통 또는 기타 유형의 편두통, 만성 일상성 두통(1개월당 ≥15 비-편두통 두통 일수), 중대한 심혈관 질환의 이력 및 조절되지 않은 고혈압을 포함한다. 부적절한 반응 이력 이외에, 등록된 환자는 피부 이질통(75.4%), 중증 편두통 통증 강도(41.2%), 비만(43.7%) 및 아침 편두통(36.6%)을 포함한 불량한 치료 결과와 강력하게 관련된 높은 비율의 특징을 나타냈다. 총 1,594명의 환자를 중등 또는 중증 강도의 단일 편두통 발병을 치료하기 위하여 실시예 4(SBEβCD 및 중탄산나트륨과 함께 20 ㎎ 멜록시캄/10 ㎎ 리자트립탄), 리자트립탄(10 ㎎), SBEβCD와 함께 멜록시캄(20 ㎎)(모자익 멜록시캄) 또는 위약의 단층 정제에 대하여 2:2:2:1 비로 무작위로 나누었다. 시험의 2개의 공동-1차 종점은 투여 2 시간 후 두통 통증이 해소된 환자의 비율 및, 위약에 비하여 멜록시캄/리자트립탄에 대하여 투여 2 시간 후 그의 가장 성가신 편두통 관련 증상(메스꺼움, 광선공포증 또는 고성공포증)을 더 이상 겪지 않는 환자의 비율이었다. 리자트립탄 및 멜록시캄 아암에 비하여 멜록시캄/리자트립탄의 우월성(성분 기여)은 투여 후 2 시간 내지 24 시간으로부터 두통 통증으로부터의 지속된 해소에 기초하여 설정될 것이다(핵심 2차 종점). 본 실험은 FDA 특정 시험 계획평가(SPA)에 따라 수행하였다. 시험에서 활성 대조군인 리자트립탄은 가장 신속하게 작용하는 경구 트립탄이며, 편두통의 급성 치료에 통상적으로 이용 가능한 가장 효과적인 약물처치 중 하나인 것으로 간주된다(Ferrari MD, Roon KI, Lipton RB, Goadsby PJ. Oral triptans (serotonin 5-HT(1B/1D) agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet. 2001 Nov 17;358(9294):1668-75).
멜록시캄/리자트립탄은 15 분에서 시작하여 측정한 모든 시점에서 리자트립탄보다 수치적으로 더 크며, 60 분까지 통계학적으로 유의한(p=0.04) 멜록시캄/리자트립탄을 사용한 통증 완화를 달성하는 환자의 비율로 편두통 통증의 신속한 완화를 제공한다(도 14). 투여 1.5 시간 후 통증 완화를 경험한 환자의 비율은 리자트립탄의 경우 52.5% 및 위약의 경우 48.3%(멜록시캄/리자트립탄에 대하여 각각 p=0.019, p=0.04)에 비하여 멜록시캄/리자트립탄의 경우 60.5%이었다(도 14). 도 14a는 1.0 시간 및 1.5 시간에서 멜록시캄, 리자트립탄 및 멜록시캄/리자트립탄의 경우 위약에 비하여 통증 완화를 보고하는 대상체 비율의 플롯을 도시한다.
멜록시캄/리자트립탄은 투여 2 시간 후 높은 통계적 유의성으로 통증 해소를 달성하는 위약에 비하여 환자의 더 큰 비율(19.9% 대 6.7%, p<0.001, 도 15) 및 대부분의 성가신 증상의 부재(36.9% 대 24.4%, p=0.002)를 입증하여 2개의 조절 공동-1차 종점을 충족하였다.
리자트립탄(활성 대조군) 및 모자익™ 멜록시캄에 대한 멜록시캄/리자트립탄의 우월성(성분 기여)은 SPA에서 명시된 바와 같이 성분 기여를 입증하기 위한 사전명시된 핵심 2차 종점인 리자트립탄, 모자익™ 멜록시캄 및 위약에 비하여 투여 후 2 시간 내지 24 시간으로부터 지속되는 통증 해소를 달성하는 멜록시캄/리자트립탄을 투여한 환자의 더 큰 비율(16.1%, 11.2%, 6.8% 및 5.3% 각각; p=0.038, p=0.001 및 p<0.001, 각각 멜록시캄/리자트립탄에 대하여, 도 16a)의 입증에 의하여 설정되었다. 멜록시캄/리자트립탄으로 치료하여 2 시간에서의 통증 해소를 달성한 환자의 약 80%는 통증 해소를 24 시간에 걸쳐 유지하였다. 상기 결과는 통증 해소에서의 상당한 개선 및 편두통 치료에서 리자트립탄에 대한 멜록시캄/리자트립탄의 우월성을 입증하였다.
멜록시캄/리자트립탄은 위약 및 리자트립탄에 비하여 실질적으로 더 크며, 더 지속되는 편두통 통증 완화를 제공하였으며, 이는 위약 및 리자트립탄에 비하여 멜록시캄/리자트립탄에 대한 구조 약물 사용에서의 상당한 감소로 해석된다. 투여 후 2 시간 내지 24 시간으로부터 지속되는 통증 완화를 경험하는 환자의 비율은 위약의 경우 33.5% 및 리자트립탄의 경우 43.9%(p<0.001, p=0.006, 각각 멜록시캄/리자트립탄에 대하여)에 비하여 멜록시캄/리자트립탄의 경우 53.3%이었다(도 16b).
2 시간 내지 48 시간으로부터의 지속되는 통증 완화는 또한 위약(31.1%) 및 리자트립탄(36.5%) 환자(p<0.001, p=0.003, 각각 멜록시캄/리자트립탄에 대하여)에 비하여 멜록시캄/리자트립탄 환자의 통계학적 유의적인 더 큰 비율(46.5%)에 의하여 경험하였다(도 17b). 도 17d는 멜록시캄, 리자트립탄 및 멜록시캄/리자트립탄의 경우 2 시간 내지 48 시간으로부터 위약에 비하여 지속되는 통증 해소를 달성하는 대상체의 비율을 도시한다. 2 시간 내지 48 시간으로부터의 지속되는 통증 해소는 또한 위약(5.3%), 및 리자트립탄(8.8%) 및 모자익™ 멜록시캄(8.1%) 환자(p<0.001, p=0.003, p=<0.001, 각각 멜록시캄/리자트립탄에 대하여)에 비하여 멜록시캄/리자트립탄 환자의 통계학적 유의한 더 큰 비율(15.4%)에 의하여 경험하였다(도 17a). 도 17c는 멜록시캄, 리자트립탄 및 멜록시캄/리자트립탄의 경우 2 시간 내지 48 시간으로부터 위약에 비하여 지속되는 통증 해소를 달성하는 대상체의 비율을 도시한다. 멜록시캄/리자트립탄으로 치료하여 2 시간에서 통증 해소를 달성한 환자의 약 77%는 통증 해소를 48 시간에 걸쳐 유지하였다.
구조 약물은 위약을 투여한 환자 43.5% 및 리자트립탄을 투여한 환자 34.7%에 비하여 멜록시캄/리자트립탄을 투여한 환자 23.0%에 의하여 사용되었다(멜록시캄/리자트립탄에 대하여 각각의 군의 경우 p<0.001)(도 18). 멜록시캄/리자트립탄을 투여한 환자의 약 77%는 구조 약물을 필요로 하지 않는다. 그러한 결과는 편두통 치료에서 활성 대조군인 리자트립탄에 비하여 멜록시캄/리자트립탄의 우월성을 입증하였다.
멜록시캄/리자트립탄은 전반적 환자 상태 변화 지수(PGI-C)(p=0.022) 및 24 시간에서 정상 기능으로의 복귀(p=0.027)를 포함한 수개의 기타 2차 종점에 대한 리자트립탄에 비하여 통계학적 유의하게 우수하였다.
다양한 종점에 대한 멜록시캄/리자트립탄 대 리자트립탄의 p값의 일부는 하기 표 10에 제시하며, 이는 편두통 치료에서 리자트립탄에 비하여 멜록시캄/리자트립탄의 통계학적 유의한 우월성을 입증한다.
Figure pct00012
더욱이, 멜록시캄/리자트립탄은 도 27에 도시한 바와 같이, 리자트립탄 또는 모자익 멜록시캄을 복용한 환자의 대략 60% 및 위약 치료를 받은 환자의 50%에 비하여 멜록시캄/리자트립탄을 복용한 24 시간 후 통증 완화를 경험할 대략 70% 가능성을 갖는 멜록시캄/리자트립탄을 복용한 환자의 통증 완화의 더 큰 가능성을 나타냈다. 멜록시캄/리자트립탄을 사용한 통증 완화를 달성할 가능성은 투여 후 30 분 이내에 리자트립탄보다 더 컸으며, 이는 1.5 시간 및 4 시간 각각에서 리자트립탄에 비하여 멜록시캄/리자트립탄의 경우 거의 3 배 더 신속한 통증 완화에 대한 중앙값 시간을 생성하였다.
더욱이, 통증 재발을 경험할 가능성은 리자트립탄을 복용한 환자에 비하여 멜록시캄/리자트립탄을 복용한 환자의 경우 감소하였으며; 멜록시캄/리자트립탄은 투여 후 48-시간 기간에 걸쳐 리자트립탄에 비하여 통증 재발을 50% 초과로 감소시키며, 도 28에 도시한 바와 같이 환자의 45.2%가 리자트립탄을 복용한 후 통증의 재발을 경험하는 한편, 환자의 21.2%만이 멜록시캄/리자트립탄을 복용한 후 통증의 재발을 경험하였다.
시험에서 활성 대조군인 리자트립탄이 가장 신속하게 작용하는 경구 트립탄이며, 편두통의 급성 치료에 현재 이용 가능한 가장 효과적인 약물처치 중 하나인 것으로 간주하며, 본 시험이 치료가 어려운 편두통 환자를 등록하였다면 리자트립탄보다 더 크며, 더 오래 지속되는 편두통 통증 완화를 제공하는 멜록시캄/리자트립탄을 사용하여 관찰된 치료 효과는 매우 크다. 다수의 환자들은 그들의 현행 급성 편두통 치료에 대한 차선의 반응을 경험하여, 이들이 의료 비용 증가와 관련된 요인인 두퉁 관련 장애 및 만성 편두통으로의 진행의 위험 증가에 처하게 한다. 본 실험의 결과는 멜록시캄/리자트립탄이 치료가 어려운 편두통 환자에게 중요한 치료 옵션을 제공할 수 있다는 것을 시사한다.
멜록시캄/리자트립탄은 일반적으로 환자의 1 내지 3 퍼센트에서 발생하는 유해 사례로 모멘텀(MOMENTUM) 3상 시험 중에 안전하며, 내약성이 우수하였다. 환자의 11.1%는 멜록시캄/리자트립탄 복용 후 임의의 형태의 투약후 발생한 이상 사례를 경험하는 한편, 환자의 2.7%, 1.6% 및 1.4%는 멜록시캄/리자트립탄의 복용 후 각각 메스꺼움, 현기증 및 기면을 경험하였다(표 12). 환자가 임의의 기타 테스트한 치료에 대한 멜록시캄/리자트립탄 투여 후 투약후 발생한 이상 사례를 경험한 비율은 대략 유사하였다(표 12).
Figure pct00013
상기 시험의 결과는 편두통 치료가 어려운 환자가 많은 엄격하게 설계된 시험에서 효력 있는 활성 대조군, 리자트립탄에 비하여 편두통 통증의 신속하며, 강하며, 지속성 있는 완화로 편두통 환자에게 독특한 이득을 제공하는 멜록시캄/리자트립탄의 능력을 입증한다. 그러한 결과는 현행 치료에 대한 높은 비율의 부적절한 반응 및 환자의 불만족에 기초하여 환자 치료에 대하여 잠재적으로 중요한 영향을 갖는다.
멜록시캄/리자트립탄은 향상된 효능을 제공하는 목적으로 다양한 편두통 과정을 다루는 복수의 작용 기전을 포함한다. 멜록시캄/리자트립탄은 CGRP 방출의 억제, CGRP 매개 혈관확장의 역전 및 신경-염증, 통증 신호 전송 및 중추 감작의 억제에 의하여 작용하는 것으로 판단된다. 본 시험의 결과는 상기 접근법을 확인하여 멜록시캄/리자트립탄이 편두통 치료가 어려운 환자에서조차 현재 이용 가능한 치료보다 더 큰 상당한 이득을 제공할 수 있는 것으로 입증되었다. 멜록시캄/리자트립탄은 조짐이 있는 또는 조짐이 없는 성인에서 편두통의 급성 치료에 대하여 효율적으로 사용될 수 있다.
실시예 12
무작위 이중 맹검 다기관, 위약-대조 3상 시험을 실시하여 멜록시캄/리자트립탄을 사용한 편두통의 초기 치료를 평가하였다. 중등 또는 중증 강도로 진행되기 이전에 통증은 경미하면서, 편두통 통증의 최초 징후에서 멜록시캄/리자트립탄(상기 실시예 4에 기재된 바와 같이 SBEβCD 및 중탄산나트륨과 함께 20 ㎎ 멜록시캄/10 ㎎ 리자트립탄) 또는 위약의 1회 투여로 단일 편두통 발병을 치료하기 위하여 총 302명의 환자를 1:1 비로 무작위로 나누었다.
상기 임상 시험은 실시예 11에서의 임상 시험과는 상이하다. 실시예 11의 임상 시험은 이전 급성 치료에 부적절한 반응 이력을 갖는 환자만을 등록하였으며, 환자는 편두통 통증이 중등 또는 중증 강도가 되었을 때 그의 발병을 치료하기 위하여 대기 중이다. 실시예 11에서의 임상 시험은 모든 인간을 등록하였으며, 환자는 중등 또는 중증 강도로 진행되기 이전에 통증은 경미하면서 편두통 통증의 초기 징후에서 멜록시캄/리자트립탄을 투여하도록 지시하였다는 점에서 본 임상 시험과는 대조적이다.
환자는 조짐이 있거나 또는 조짐이 없는 편두통의 설정된 진단을 갖는 성인 대상체이었다.
공동-1차 종점은 위약에 비하여 멜록시캄/리자트립탄의 경우 투여 2 시간 후 두통 통증으로부터의 해소 및 가장 성가신 편두통 관련 증상(메스꺼움, 광선공포증 또는 고성공포증)으로부터의 해소이다,
2차 종점은 지속되는 통증 해소, 편두통 통증 진행으로부터의 해소, 기능 장애에서의 변화 및 구조 약물의 사용을 포함한다.
채택 기준은 18-65세의 남성 또는 여성, ICHD-3 기준에 의하여 정의되는 바와 같이 조짐이 있거나 또는 조짐이 없는 편두통의 설정된 진단(적어도 1 년) 및 1개월당 평균 2 내지 8회 편두통을 포함한다. 제외 기준은 군발 두통, 긴장성 두통 또는 기타 유형의 편두통, 만성 일상성 두통(1개월당 ≥15 비-편두통 두통 일), 중대한 심혈관 질환의 이력 및 조절되지 않은 고혈압을 포함한다.
멜록시캄/리자트립탄은 편두통 통증을 실질적으로 및 상당하게 제거하였으며, 편두통의 조기 치료에서 멜록시캄/리자트립탄의 3상 시험에서 편두통 통증 강도의 진행을 실질적으로 및 상당하게 예방한다. 본 시험에서, 멜록시캄/리자트립탄은 위약에 비하여 편두통 통증으로부터의 해소 및 대부분의 성가신 증상으로부터의 해소의 공동-1차 종점을 충족하였다.
멜록시캄/리자트립탄은 투여 2 시간 후 통증 해소(32.6% 대 16.3%, p=0.002) 및 대부분의 성가신 증상으로부터의 해소(43.9% 대 26.7%, p=0.003)의 공동-1차 종점 둘다에 대하여 위약에 비하여 통계학적으로 상당한 개선을 입증하였다(도 19a 및 도 19b). 대부분의 성가신 증상은 메스꺼움, 광선공포증 또는 고성공포증이다.
멜록시캄/리자트립탄은 편두통 통증 해소(도 20) 및 대부분의 성가신 증상 해소(도 21)에 대하여 30 분 정도에 위약에 비하여 수치적으로 우월하였으며, 이는 90 분에서의 편두통 통증 해소(p=0.003) 및 그 후 매 시간(도 20)에서 통계적 유의성을 달성한다. 12 시간에서 멜록시캄/리자트립탄을 투여한 환자의 64%는 위약을 투여한 환자의 42%에 비하여 통증이 해소되었다. 24 시간에서 멜록시캄/리자트립탄을 투여한 환자의 69%는 위약을 투여한 환자의 47%에 비하여 통증이 해소되었다.
멜록시캄/리자트립탄은 투여 후 2 내지 24 시간(22.7% 대 12.6%, p=0.030) 및 투여 후 2 내지 48 시간(20.5% 대 9.6%, p=0.013)에 지속되는 통증 해소를 달성하는 위약에 비하여 통계학적으로 유의한 더 큰 환자 비율로 편두통 통증을 지속적으로 완화시켰다(도 22a 및 도 22b).
2 내지 24 시간 위약 복용한 환자의 47.4%에 대하여 멜록시캄/리자트립탄은 환자의 73.5%에서의 경미함을 넘어선 편두통 통증 강도의 진행을 방지하였다(p<0.001)(도 23). 멜록시캄/리자트립탄의 단일 투여는 경미함을 넘어선 편두통 통증 진행을 방지하였다.
통증 진행에 대한 효과는 구조 약물의 사용에서의 상당한 감소로 해석되며, 위약을 복용한 환자의 42.2%에 비하여 멜록시캄/리자트립탄을 복용한 환자의 15.3%만이 투여 후 24 시간에 걸쳐 구조 약물을 필요로 하였다(p<0.001)(도 24).
멜록시캄/리자트립탄은 기능 장애를 실질적으로 및 상당하게 감소시키며, 전체적인 질환 개선을 입증하였다. 정상 활동을 수행하는 능력은 24 시간에서 위약을복용한 환자의 47.4%에 비하여 멜록시캄/리자트립탄을 복용한 환자의 73.5%에 의하여 달성되었다(p<0.001)(도 25).
전반적 환자 상태 변화 지수(PGI-C) 기준에서 멜록시캄/리자트립탄을 복용한 환자의 52.4%는 2 시간에서 위약을 복용한 환자의 27.7%에 비하여 매우 많이 또는 많이 개선되었다(p<0.001)(도 26).
멜록시캄/리자트립탄은 일반적으로 시험에서 안전하며, 내약성이 우수하였다. 멜록시캄/리자트립탄을 사용한 가장 흔하게 보고된 유해 사례는 기면, 현기증 및 감각이상이었으며, 이 모두는 5% 미만의 비율로 발생하였다(표 11). 시험에서 중증 유해 사례는 없었다.
Figure pct00014
"본 연구는 멜록시캄/리자트립탄 치료를 사용하여 편두통 통증으로부터의 높은 비율의 해소를 입증하였으며, 편두통 통증 진행을 평가하기 위한 혁신적인 설계를 사용하였다. 멜록시캄/리자트립탄을 사용한 조기 치료는 대다수의 환자에게서 편두통 통증 진행을 방지하였으며, 유사하게 높은 비율의 환자가 정상 기능으로 복귀할 수 있었다는 점은 괄목할만하다"라고 미국 다트머스의 가이젤 의과대학의 신경학과 교수인 스튜어트 테퍼 박사가 말했다. "멜록시캄/리자트립탄의 복수의 기전은 편두통 발병에 관련된 다수의 장애가 있는 생리학적 과정을 설명한다. 활성 대조군에 대한 멜록시캄/리자트립탄의 우월성을 나타내는 이전의 임상 데이타와 관련한 이들 결과는 멜록시캄/리자트립탄의 상승작용적, 다중기전적 접근 및 신속한 흡수가 다양한 범위의 환자에 대하여 중요한 이득으로 해석될 수 있다는 임상 증거를 제공한다. 임상의들은 현행 이용 가능한 요법에 비하여 개선된 효능으로 그들의 환자에 대한 선택을 계속 연구하였으므로, 멜록시캄/리자트립탄은 그러한 장애를 일으킬 상태에 대한 중요한 새로운 치료를 제공할 수 있다".
상기 3상 시험은 멜록시캄/리자트립탄의 우월하며 지속적인 효능을 확인하였다. 멜록시캄/리자트립탄을 사용한 조기 치료로 입증된 편두통 통증 진행의 예방 및 통증 해소 속도에서의 실질적인 증가는 편두통의 급성 치료에 대한 그의 차별화된 프로파일을 확장 및 향상시킨다. 이전 급성 치료에 대한 부적절한 반응 이력을 갖는 환자에서 상기 3상 시험 및 실시예 11에 기재된 3상 시험으로, 멜록시캄/리자트립탄은 이제 2가지 긍정적인 잘 제어된 시험으로 평가되었다. 이들 시험은 편두통 치료의 타이밍, 질환 중증도 또는 기준선 통증 강도와는 상관 없이 편두통 발병 설정의 스펙트럼에 대하여 효력 있는 활성 및 위약 대조군에 비하여 멜록시캄/리자트립탄의 효능을 입증하였다.
"편두통은 장애가 가장 심한 질환 중 하나이어서 환자를 무력화시키며, 가정 생활, 사회적 활동 및 작업 능력을 심각하게 손상시킨다. 발표된 조사는 환자가 현행 이용 가능한 요법으로는 불만족스러워한다는 점을 강조한다"라고 액섬(Axsome)의 임상 개발 및 의료 담당의 수석 부사장인 의학박사 세드릭 오거먼(Cedric O'Gorman)이 말했다. "그러한 시험의 결과는 멜록시캄/리자트립탄이 중등 또는 중증 강도가 되기 이전에 편두통 통증 진행을 중지시킬 수 있다는 것을 최초로 입증하였다. 그러한 데이타는 멜록시캄/리자트립탄이 편두통에 대한 다중기전적 치료가 될 가능성을 뒷받침하는 임상 증거의 실체를 성장시키며, 그의 효능은 치료의 현행 표준보다 우월하며, 증상을 신속하게, 강력하게 그리고 지속적으로 완화시킬 수 있으며, 그들의 정상적인 일상 활동으로 복귀할 수 있게 한다".
실시예 13
멜록시캄/리자트립탄(상기 실시예 4에 기재된 바와 같은 SBEβCD 및 중탄산나트륨과 함께 20 ㎎ 멜록시캄/10 ㎎ 리자트립탄)의 장기간 개방 표지 3상 시험을 수행하였다. 멜록시캄/리자트립탄을 사용한 치료는 본 시험에서 편두통 통증 및 관련 증상을 신속하게, 실질적으로 및 지속적으로 완화시켰다. 멜록시캄/리자트립탄은 종래 보고된 대조 시험에서 관찰된 것과 일치하는 안전성 프로파일로 장기간 치료에 대하여 내약성이 우수하였다.
본 임상 시험은 편두통 발병 환자에서 12 개월까지 투여한 멜록시캄/리자트립탄(20 ㎎ 모자익™ 멜록시캄/10 ㎎ 리자트립탄)의 장기간 안전성을 평가하였다. 본 연구는 실시예 11 또는 실시예 12에 기재된 임상 시험을 완료한 환자를 등록하였다. 등록된 환자는 발생된 각각의 편두통에 1회 투여의 멜록시캄/리자트립탄을 사용하여 12개월까지의 기간 동안 1개월당 10회 이하의 편두통 발병을 치료하도록 하였다. 멜록시캄/리자트립탄의 안전성 및 효능은 시험 중에 평가하였다. 총 706명의 환자가 등록하였다. 사전명시한 바와 같이 적어도 300명의 환자가 6 개월동안 1개월당 적어도 2회 편두통을 치료하였으며, 대략 100명의 환자가 12 개월 동안 1개월당 적어도 2회의 편두통을 치료하였다면 시험을 종료하였다. 연구 종료시, 515명의 환자가 적어도 6개월의 치료에 도달하였으며, 155명의 환자는 적어도 12 개월의 치료에 도달하였다. 21,000회가 넘는 편두통 발병을 시험 중에 멜록시캄/리자트립탄으로 치료하였다. 효능 측정은 편두통 통증 및 대부분의 성가신 증상(광선공포증, 고성공포증, 메스꺼움)의 완화 및 구조 약물의 사용을 포함하였다.
본 임상 시험에서, 멜록시캄/리자트립탄의 투여는 편두통 통증 및 관련 증상의 신속하며 실질적인 완화를 초래하였다. 투여 1 시간 이내에 환자의 39%(범위: 37-41%)는 편두통 통증의 완화를 달성하였으며, 이는 멜록시캄/리자트립탄의 신속한 개시를 입증하였다. 멜록시캄/리자트립탄의 투여 2 시간 후 편두통 통증의 완화는 환자의 68%(범위: 65-71%)에 의하여 달성되었으며, 통증 해소는 환자의 38%(범위: 37-40%)에 의하여 달성되었다. 대부분의 성가신 증상(광선공포증, 고성공포증, 메스꺼움)으로부터의 해소는 투여 2 시간 이내에 환자의 47%(범위: 46-49%)에 의하여 달성되었다.
멜록시캄/리자트립탄은 24 시간에 걸쳐 구조 약물 사용 없이 환자의 85%(범위: 84-86%)로 그리고 멜록시캄/리자트립탄의 단일 투여 후 48 시간에 걸쳐 구조 약물 사용 없이 환자의 83%(범위: 82-85%)로 편두통 통증을 지속적으로 완화시켰다. 2 내지 24 시간 및 2 내지 48 시간의 지속되는 통증 완화 비율은 각각 60%(범위: 59-62%) 및 59% (58-60%)이었다. 2 내지 24 시간 및 2 내지 48 시간의 지속되는 통증 해소 비율은 각각 33%(범위: 33-35%) 및 32%(범위: 32-34%)이었다.
멜록시캄/리자트립탄은 장기간 투여로 내약성이 우수하였다. 12 개월 치료 기간에 걸친 멜록시캄/리자트립탄의 안전성 프로파일은 단기간 대조 시험에서 종래 보고된 바와 일치하였다. 가장 흔하게 보고되는 유해 사례(≥3%)는 메스꺼움, 현기증 및 구토이었다. 12 개월 시험 동안, 환자의 1.6%가 유해 사례로 인하여 중단하였다.
달리 나타내지 않는다면, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 양, 퍼센트 등과 같은 성분의 양, 성질을 나타내는 모든 수치는 모든 경우에서 용어 "약"에 의하여 제시된 바와 같이 및 그에 의하여 변형된 정확한 값 모두를 나타내는 바와 같이 이해하여야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는다면, 본 명세서 및 첨부하는 청구범위에서 설명된 수치 파라미터는 얻고자 하는 원하는 성질에 의존하여 변동될 수 있는 근사치이다. 최소한 청구범위의 범주에 대한 균등예의 적용을 제한하지 않으며, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수치에 비추어 통상의 반올림 기술을 적용하여 해석하여야 한다.
실시양태(특히 하기 청구범위의 문맥에서)를 기재하는 문맥에 사용되는 단수형 용어는 달리 본원에서 나타내지 않거나 또는 명백하게 문맥에 의하여 반박되지 않는다면 단수형 및 복수형 둘다를 포함하는 것으로 해석하여야 한다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않거나 또는 문맥에 의하여 명백하게 달리 반박되지 않는다면 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시의 언어(예, "예컨대")는 단지 실시양태를 예시하기 위함이며, 임의의 청구범위의 범주를 제한하지 않는다. 명세서에서 어떠한 언어도 청구범위의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석하여서는 안 된다.
본원에 개시된 대안의 요소 또는 실시양태의 그룹핑은 제한으로 해석하여서는 안된다. 각각의 군의 구성원은 개별적으로 또는 본원에서 발견되는 군의 기타 구성원 또는 기타 요소와의 임의의 조합으로 지칭 및 청구될 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원은 편의상 및/또는 기소를 신속하게 처리하기 위하여 군에 포함되거나 또는 그로부터 삭제될 수 있는 것으로 예상된다. 임의의 상기 포함 또는 삭제가 발생할 경우 본 명세서는 변경된 군을 포함하는 것으로 간주하여 첨부된 청구범위에 사용될 경우 모든 마쿠쉬 군의 서면 기재를 수행한다.
청구된 실시양태를 실시하기 위하여 본 발명자에게 공지된 최선의 방식을 포함한 특정한 실시양태를 본원에 기재한다. 물론, 이들 기재된 실시양태에 대한 변경은 본 명세서의 숙독시 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 본 발명자는 해당 기술자가 그러한 변형을 적절하게 사용할 것으로 예상하며, 본 발명자들은 본원에서 구체적으로 기재된 것과는 달리 실시하고자 한다. 따라서, 청구범위는 해당 법률이 허용하는 바와 같이 청구범위에서 인용된 주제의 모든 변형 및 등가예를 포함한다. 게다가, 본원에서 달리 나타내지 않거나 또는 문맥에 의하여 달리 명백하게 반박하지 않는다면 그의 모든 가능한 변형으로 상기 기재된 요소의 임의의 조합을 고려한다.
마지막으로, 본원에 기재된 실시양태는 청구범위의 원리를 예시하는 것으로 이해하여야 한다. 사용 가능한 기타 변형은 청구범위의 범주 내에 포함된다. 그래서, 제한이 아닌 예로서 대안의 실시양태는 본원의 교시내용에 따라 사용될 수 있다. 따라서, 청구범위는 정확하게 제시 및 기재된 바와 같이 실시양태로 제한되지 않는다.

Claims (20)

  1. 편두통 발병 동안 멜록시캄 및 리자트립탄의 병용을 포함하는 제형을 편두통 환자에게 6개월 이상 동안 1개월당 2회 이상 경구 투여하는 것을 포함하는, 편두통의 치료 방법.
  2. 6개월 이상 동안 1개월당 2회 이상 사용하기 위한 편두통의 치료를 위한 멜록시캄 및 리자트립탄을 포함하는 제형의 약제의 제조에서 멜록시캄 및 리자트립탄의 병용의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 인간 편두통 환자가 편두통 통증의 완화를 경험하는 것인 방법 또는 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 편두통 환자가 편두통과 관련된 메스꺼움, 광선공포증 또는 고성공포증을 갖는 것인 방법 또는 용도.
  5. 제4항에 있어서, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 편두통 환자가 메스꺼움의 감소를 경험하는 것인 방법 또는 용도.
  6. 제4항에 있어서, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 편두통 환자가 광선공포증의 감소를 경험하는 것인 방법 또는 용도.
  7. 제4항에 있어서, 제형을 편두통 환자에게 경구 투여한 결과로서 편두통 환자가 고성공포증의 감소를 경험하는 것인 방법 또는 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 400 ㎎ 내지 600 ㎎의 중탄산염을 더 함유하는 것인 방법 또는 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 약 5 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 멜록시캄을 더 함유하는 것인 방법 또는 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 약 50 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 SBEβCD를 더 함유하는 것인 방법 또는 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 1) 동일량의 멜록시캄을 함유하며, 2) SBEβCD를 함유하지 않으며, 3) 중탄산염을 함유하지 않는 참조 제형보다 인간에서 멜록시캄의 더 짧은 Tmax를 갖는 고체 경구 제형인 방법 또는 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 리자트립탄이 유리 염기 형태의 리자트립탄의 중량을 기준으로 하여 경구 제형으로 존재하는 것인 방법 또는 용도.
  13. 제12항에 있어서, 리자트립탄이 유리 염기 형태의 약 10 ㎎의 리자트립탄의 몰 당량인 양으로 염 형태로 존재하는 것인 방법 또는 용도.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 리자트립탄이 리자트립탄 벤조에이트로서 존재하는 것인 방법 또는 용도.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제형이 약 10 ㎎ 내지 약 30 ㎎의 멜록시캄을 함유하는 것인 방법 또는 용도.
  16. 제15항에 있어서, 경구 제형이 약 20 ㎎의 멜록시캄을 함유하는 것인 방법 또는 용도.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SBEβCD가 β-시클로덱스트린의 각 분자당 약 6 내지 약 7개의 술포부틸 에테르 기를 갖는 것인 방법 또는 용도.
  18. 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제형이 약 50 ㎎ 내지 약 150 ㎎의 SBEβCD를 함유하는 것인 방법 또는 용도.
  19. 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 제형이 약 400 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 중탄산나트륨을 함유하는 것인 방법 또는 용도.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 편두통 환자가 치료를 받은 후 24 시간 이내에 정상 활동으로 복귀할 수 있는 것인 방법 또는 용도.
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