JPS63126824A - 経口用セフアロスポリン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は経口用セファロスポリン組成物に関する。

ざらに詳しくは、ピバロイルオキシメチル７β−［（Ｚ
）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−［（５−メチル−２
日−テトラゾール−２−イル）メチル］−３−セフェム
−４−カルボキシレート（以下、Ｔ−２５８８と称する
。）又はその酸付加塩に炭素数２〜６の有機カルボン酸
およびアミノ酸の塩酸塩又はベタインの塩酸塩を含有す
る経口用セファロスポリン組成物に関する。

［従来の技術］ Ｔ−２５８８又はその酸付加塩はすみやかに消化管から
吸収され、かつ吸収後直ちに生体内酵素により４位カル
ボキシル基のエステルが加水分解され、対応する遊離カ
ルボン酸化合物、即ち、７β−［（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−［（５−メチル−２月−テトラゾール
−２−イル）メチル］−３−セフェム−４−カルボン酸
（以下、Ｔ−２５２５と称する。）が生成する。

このＴ−２５２５は、ダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対
し、幅広い抗菌スペクトルを有する極めてすぐれた化合
物である（特公昭６０−５２７５５号）が、Ｔ−２５８
８又はその酸付加塩に炭素数２〜６の有機カルボン酸お
よびアミノ酸の塩酸塩又はベタインの塩酸塩を含有する
経口用セファロスポリン組成物は全く知られていない。

［発明が解決しようとする問題点］ その後の研究により、Ｔ−２５８８又はその酸付加塩の
経口吸収は食事の影響を受け、特に絶食時は食後時に比
べ吸収率が低下することが明らかとなった［ケモセラピ
−（ＣＨＥ）ｉｏＴＩＩＥＲＡＰＹ）　、第３４巻、Ｓ
−２、第１３４頁〜第１４９頁、１９８６年」。

［問題点を解決するための手段」 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究を行っ
た結果、Ｔ−２５８８又はその酸付加塩に炭素数２〜６
の有機カルボン酸およびアミノ酸の塩酸塩又はベタイン
の塩酸塩を含有する経口用セファロスポリン組成物が絶
食時も食後時とほぼ同等の吸収を示すことを見出し、本
発明を完成した。

なお、本発明組成物は、食事などを取ることのできない
重症患者に対してもその効果が期待できる極めて有用性
の高いものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

Ｔ−２５８８の酸付加塩としては、医薬として許容され
うる塩であれば特に限定されることなく使用することが
でき、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸と
の塩、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのカ
ルボン酸との塩、メタンスルホンａ、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メシチレンスルホン酸などのスルホン酸との塩
などが挙げられる。

炭素数２〜６の有機カルボン酸としては、医薬として使
用されうる有機カルボン酸でおれば特に限定されること
なく使用することができるが、例えば、フマル酸、マロ
ン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸などのジカル
ボン酸ニゲリコール酸、グルコン酸、酒石酸、リンゴ酸
、クエン酸などのオキシカルボン酸；エリソルビン酸及
びアスコルビン酸などが挙げられ、特にアスコルビン酸
、エリソルビン酸、フマル酸が好ましい。

アミノ酸の塩酸塩に於けるアミノ酸としては、グリシン
、システィン、グルタミン酸、アスパラギン酸等の中性
又は酸性アミノ酸が挙げられる。

ベタインの塩酸塩としては、医薬として供され、かつ、
塩化水素を遊離しやすいものが挙げられ、例えば、グリ
シンベタインの塩酸塩等が挙げられる。

ざらに、必要に応じて、本発明組成物にβ−シクロデキ
ストリン又はその誘導体を配合することができ、特に、
この場合、炭素数２〜６の有機カルボン酸およびアミノ
酸の塩酸塩又はベタインの塩酸塩のＴ−２５８８又はそ
の酸付加塩に対する使用量が少なくても、好ましい結果
をもたらすことができる。

β−シクロデキストリンの誘導体としては、メチル−β
−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキスト
リン、トリメチル−β−シクロデキストリン等が挙げら
れる。

炭素数２〜６の有機カルボン酸およびアミノ酸には光学
異性体、ラセミ体、幾何異性体などの異性体が存在する
場合があるが、それらのいずれも本発明に包含される。

炭素数２〜６の有機カルボン酸およびアミノ酸の塩酸塩
又はベタインの塩酸塩を合わせた使用量は、通常、Ｔ−
２５８８又はその酸付加塩に対して０．４〜１．５倍重
量で十分であり、好ましくは、０．５〜１．０倍重量で
おる。

さらに、炭素数２〜６の有機カルボン酸はアミノ酸の＠
酸塩又はベタインのｆｆ１Ｍ塩に対して０．２５〜４．
０倍重量である。

必要に応じて用いられるβ−シクロデキストリンの使用
量は、通常、Ｔ−２５８８又はその酸付加塩に対して０
．１〜１．０倍重量で十分である。

本発明組成物は、Ｔ−２５８８又はその酸付加塩と炭素
数２〜６の有機カルボン酸およびアミノ酸の塩酸塩又は
ベタインの＠酸塩を均一に混合することによって愕るこ
とができる。

本発明組成物は、経口投与剤として通常知られている錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、荒削、細粒剤、散剤又はシロ
ップ剤などの剤形に製剤化して使用する。製剤化にあた
っては、賦形剤、界面活性剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤
および結合剤などの通常使用される添加剤を適宜加える
こともできる。

また、本発明組成物の投与方法、投与量および投与回数
は患者の症状に応じて適宜選択することができ、通常成
人に対しては経口投与によりＴ−２５２５換算１００〜
１２００ｍｇ／日を１〜数回に分割して投与すればよい
。

「発明の効果」 つぎに、本発明組成物の溶出試験結果および経口投与に
よる尿中回収率を示す。

１、初期溶解度試験 Ｔ−２５８８−塩酸塩’＋ｏｏｍｙ、有機カルボン酸お
よびアミノ酸の塩酸塩又はベタインの＠酸塩をそれぞれ
粉砕し、１００メツシユスクリーン全通とし、物理的に
混合したものを、水５ｄ中に加え、ポルティカル・ミギ
サー（ＶＯｒｔｉＣａｌ　ｍ１Ｘｅｒ）で２分間混合し
た後、孔径０．３μのメンブランフィルタ−で濾過し、
液中に溶出しているＴ−２５８８を高速液体クロマトグ
ラフィー（１−ＩＰＬＣ）で測定した。その結果を表−
１に示す。

定伍方法：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法 カラム：ヌクレオジル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉ　１）１０ｃ
１８［ケムコ社製］ 測定波長：２５４ｎｍ 移動相：１モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液（１）Ｈ５
）１００ｍおよびアセトニトリル４２５ｍ１に水を加え
１０００ｍ とした液 （以下余白） ２、尿中回収率 実施例１．２．３および４の本発明組成物並びに参考例
１．２．３．４．５および６の経口用セファロスポリン
組成物を人に絶食時および食後３０分に経口投与した場
合のＴ−２５２５の０〜８時間の尿中回収率を表−２に
示す。

定量方法：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法 カラム：ヌクレオジル（ＮＬＩＣ１ｅＯ３！　１）１０
ＣＩＢ［ケムコ社製コ 測定波長：２５４ｎｍ 移動相：１モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５）
１００ｍおよびアセトニト リル１００ｄに水を加え１０００ｒｎ１とした液 （以下余白） 表−２から明らかなように、本発明組成物は絶食時、食
後時を問わず良好な吸収を示すものである。

［実施例］ 次に、本発明を実施例および参考例を挙げて説明するが
、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１ Ｔ−２５８８・＠酸塩１０９、し−グルタミン酸塩酸塩
５ｇ、フマル酸５ｇおよびコリトンＣＬ［バスフ（ＢＡ
ＳＦ）社製１２ｙを均一に混合し、これを１錠当たり約
５８０ｍＦＩ（Ｔ−２５２５として２００１１１！Ｊ力
価）に打錠する。

実施例２ Ｔ−２５８８・塩酸塩１０び、グリシン塩酸塩３ＩｉＩ
、フマル酸２ｇ、β−シクロデキストリン４９およびポ
リプラストンＸＬ［五協産業社製］２３を均一に混合し
、これを１錠当たり約５５０５２ｆｆ（Ｔ−２５２５と
しＴ２Ｏ０＃Ｉｆｆ力価）に打錠する。

実施例３ Ｔ−２５８８・塩酸塩１０９、グリシン塩酸酸６ｇ、フ
マル酸４ｇ、β−シクロデキストリン５９およびポリプ
ラストンＸＬ２ｇを均一に混合し、これを１錠当たり約
５８（Ｍｆｆ（Ｔ−２５２５として２００ｍＦＪ力価）
に打錠する。

実施例４ Ｔ−２５８８・塩酸塩１（ＥＪ、Ｌ−グルタミン酸塩酸
塩６９、フマル酸４ｇ、β−シクロデキストリン５ｇお
よびポリプラストンＸＬ２ｇを均一に混合し、これを１
錠当たり約５８０ｍｙ（Ｔ−２５２５として２００１ｒ
ｆｌ力価）に打錠する。

実施例５ Ｔ−２５８８・塩酸塩２６．３ｇ、アスコルビン酸５．
２６９、ベタイン塩酸塩７．８９ｇ、β−シクロデキス
トリン１０，５２９、アビセルＰＨ１０２（旭化成社製
＞５．２６ＳＦ、ポリプラストンＸＬ２．６２ｇ、アド
ソリダ−１０１（無水ケイ酸、フロイント社’Ｉ）５．
２６９、ステアリン酸マグネシウム０．３２！？および
ステアリンＷａｇ、５２ｇを均一に混合し、常法に従っ
てスラッグ打錠する。得られたスラッグ錠を粉砕し、２
４メツシユスクリーンで篩過したのちポリプラストンＸ
Ｌ２．６２ｇ、アドソリダー１０１５．２６９およびス
テアリン酸マグネシウム１．０７９を添加、混合し、１
錠当たり７１０＃Ｉｆｆ（Ｔ−２５２５として２００ｍ
！ｊ力価）に打錠する。

実施例６ Ｔ−２５８８・塩酸塩２６．３ｇ、フマル酸１０．５２
！？、グリシン塩酸塩１５．７８ｇ、β−シクロデギス
トリン１０．５２ｇ、アビセルＰＨ１０２５，２６ｇ、
ポリプラストンＸＬ２．６２９、アドソリダー１０１　
５．２６ｙ、ステアリン酸マグネシウム０．３２ｇおよ
びステアリンＮｏ、５２ｇを均一に混合し、常法に従っ
てスラッグ打錠する。得られたスラッグ錠を粉砕し、２
４メツシユスクリーンで篩過したのちポリプラストンＸ
Ｌ　　２．６２９、アドソリダー１０１　５．２６９お
よびステアリン酸マグネシウム１．０７ｇを添加、混合
し、１錠当たり７１０ｍｒＪ（Ｔ−２５２５として２０
Ｏｍｙ力価）に打錠する。

実施例７ Ｔ−２５８８−塩ｒ！ｉ塩２６．３ｇ、フマル酸１０．
５２ｇ、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩１５．７８ｇ、β−シ
クロデキストリン１０．５２ｇ、アビセルＰＨ１０２５
，２６ｇ、ポリプラストンＸＬ２．６２９、アドソリダ
ー１０１　５．２６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．
３２９およびステアリン酸０．５２ｇを均一に混合し、
常法に従ってスラッグ打錠する。得られたスラッグ錠を
粉砕し、２４メツシユスクリーンで篩過したのちポリプ
ラストンＸ１２．６２ｇ、アドソリダ−１Ｃ）１　５．
２６ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．０７ｇを添加、
混合し、１錠当たり７１０ｍｙ（Ｔ−２５２５として２
００ｍ’Ｊ力価）に打錠する。

実施例８ Ｔ−２５８８−塩酸塩２０ｇ、７？／Ｌ４８ｇ、Ｌ−グ
ルタミン酸塩酸塩１２ｇ＃よびコリトンＯＬ４ｇを均一
に混合したのち圧縮造粒機にて圧縮する。圧縮物を粉砕
し、２４メツシユスクリーンにて整粒したのち、１カプ
セルあたり２９０１１Ｑ（２号カプセル）で充填し、カ
プセル剤とする。

参考例１ Ｔ−２５８８１２４’Ｊ、乳糖１１ｇ、結晶セルロース
８ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウム ３８、５ｔｊを混合し、これに４％ヒドロキシプロピル
メチルセルロース水溶液７５ｄを加えて湿式造粒を行う
。乾燥後、粉砕して２４メツシユスクリーンにて篩過し
、カルボキシメチルセルロースカルシウム １、５３を加え、１錠当たり２００ｍ！Ｊ（Ｔ−２５２
５として’１００ｍ３力価）に打錠する。得られた錠剤
にヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｇ、ポリエ
チレングリコール６０００　　３９、酸化チタン７！？
および精製水５７０９からなるフィルム液を用いて、常
法に従い１錠当たり６１ｎ３のコーティングを行いフィ
ルムコーティング錠とする。

参考例２ Ｔ−２５８８・塩酸塩１４０ｇ、結晶セルロース１０ｇ
およびトウモロコシデンプン３９ｇを混合し、１０％コ
リトン３０（バスフ社製）水溶液５０ｒｒＩｌにて湿式
造粒を行う。乾燥後、粉砕して２４メツシユスクリーン
にて篩過し、ニーシー・ディアイ・ツル［＾ｃーＤｉー
Ｓｏｌ（旭化成社製）］３０９およびステアリン酸マグ
ネシウム６ｇを加え、１錠当たり２３０ｍｆｆ（Ｔ−２
５２５として１００巧力価）に打錠する。

参考例３ Ｔ−２５８８・塩酸塩１０３、アスコルビン酸１０ｇお
よびコリトンＣＬ２ｇを均一に混合し、これを１錠当り
１９　（Ｔ−２５２５として３４５ｍｙ力価）に打錠す
る。

参考例４ Ｔ−２５８８・塩酸塩１０ｇ、エリソルビン酸１５９お
よびコリトンＣＬ２ｇを均一に混合し、これを１錠当り
１　ｇ（Ｔ−２５２５として２８０ｍ３力価）に打錠す
る。

参考例５ Ｔ−２５８８・塩酸塩１０！？、エリソルビン酸４９、
β−シクロデキストリン６９およびニーシー・ディアイ
・ツル３ｇを均一に混合し、これを１錠当り１９（Ｔ−
２５２５として３３０ｍｇ力１曲）に打錠する。

参考例６ Ｔ−２５８８・塩Ｍ塩１０ｇ、β−シクロデキストリン
１０ｇおよびニーシー・ディアイ・ツル３ｇを均一に混
合し、これを１錠当り”１（Ｔ−２５２５として３３０
ｍｙ力価）に打錠する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ピバロイルオキシメチル７β−［（Ｚ）−２−（２−ア
   ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
   トアミド］−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール
   −２−イル）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシ
   レート又はその酸付加塩に炭素数２〜６の有機カルボン
   酸およびアミノ酸の塩酸塩又はベタインの塩酸塩を含有
   する経口用セファロスポリン組成物。