ES2912105T3 - Composición medicinal que comprende tivozanib. - Google Patents

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ES2912105T3 ES17850954T ES17850954T ES2912105T3 ES 2912105 T3 ES2912105 T3 ES 2912105T3 ES 17850954 T ES17850954 T ES 17850954T ES 17850954 T ES17850954 T ES 17850954T ES 2912105 T3 ES2912105 T3 ES 2912105T3
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Abstract

Un agente terapéutico para una enfermedad oftálmica que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de nanopartículas, en donde el inhibidor del receptor del VEGF es un compuesto representado por la fórmula (II): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o un solvato del compuesto o la sal, en donde el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica está en forma de colirio.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición medicinal que comprende tivozanib
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente terapéutico para una enfermedad oftálmica, etc. Específicamente, la presente invención se refiere a un agente terapéutico para una enfermedad oftálmica que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de nanopartículas, etc.
Antecedentes de la técnica
En los últimos años se han realizado activamente investigaciones sobre la administración de fármacos usando principios activos en forma de nanopartículas. La Bibliografía de Patentes 1 a 4 desvelan una composición farmacéutica que comprende un principio activo en forma de nanopartículas. También, la Bibliografía de Patentes 5 a 6 desvelan una composición farmacéutica que comprende un principio activo, tal como un inhibidor de la angiogénesis, en forma de nanopartículas.
La Bibliografía de Patentes 7 desvela una formulación en suspensión para colirio que contiene (R)-(-)-2-(4-brom-2-fluorobencil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-alpirazina-4-espiro-3'-pirrolidina-1,2',3,5'-tetraona (en lo sucesivo en el presente documento, denominado "compuesto A") o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
Sin embargo, la Bibliografía de Patentes 7 indica que el compuesto A es un compuesto que muestra un efecto inhibidor de la aldosa reductasa, pero desvela que otras formulaciones en suspensión del compuesto B y el compuesto C que también exhiben un efecto inhibidor de la aldosa reductasa llegan a la retina solo ligeramente. En otras palabras, la técnica desvelada en la Bibliografía de Patentes 7 no indica que el tamaño nanométrico mejore el suministro a un tejido posterior del ojo como para todos los compuestos.
La Bibliografía de Patentes 8 desvela una formulación oftálmica que comprende partículas de tamaño nanométrico de nintedanib, pazopanib o similares en una cantidad farmacéuticamente eficaz.
Sin embargo, la Bibliografía de Patentes 8 no hace una descripción específica sobre el tamaño nanométrico de nintedanib, pazopanib o similares ni hace una divulgación sobre ningún método para el tamaño nanométrico de cada compuesto. El documento JP 2015519331 enseña un agente terapéutico para una enfermedad oftálmica que comprende un fármaco en forma de nanopartículas. Este documento desvela que dichas nanopartículas son adecuadas para administrar el fármaco al tejido posterior del ojo.
El documento JP 2004217649 desvela un agente terapéutico para la degeneración macular húmeda relacionada con la edad, que comprende un derivado de N-quinoliloxifenil-N'-isoxazolilurea como un principio activo.
Lista de citas
Bibliografía de patentes
Bibliografía de Patentes 1: Patente de EE.UU. N.° 5518187
Bibliografía de Patentes 2: Patente de EE.UU. N.° 5862999
Bibliografía de Patentes 3: Patente de EE.UU. N.° 5718388
Bibliografía de Patentes 4: Patente de EE.UU. N.° 5510118
Bibliografía de Patentes 5: Patente de EE.UU. N.° 5145684
Bibliografía de Patentes 6: Publicación de Solicitud de Patente Japonesa No Examinada (traducción de la solicitud PCT) N.° 2011-514360
Bibliografía de Patentes 7: WO 2016/039422
Bibliografía de Patentes 8: WO 2016/209555
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico para una enfermedad oftálmica que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (Ve Gf) en forma de nanopartículas, etc.
Solución al problema
La presente invención es como sigue:
(1) Un agente terapéutico para una enfermedad oftálmica que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de nanopartículas, en donde el inhibidor del receptor del VEGF es un compuesto representado por la fórmula (II):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o un solvato del compuesto o la sal, en donde el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica está en forma de colirio.
(2) El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con (1), en donde el inhibidor del receptor de VEGF tiene un tamaño medio de partícula de 400 nm o más pequeño.
(3) El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con cualquiera de (1) o (2), que comprende además uno o más componentes seleccionados de un agente espesante, un tensioactivo y un medio de dispersión.
(4) El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con (3), en donde el agente espesante es una o más sustancias seleccionadas de polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, povidona, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa amorfa, metilcelulosa, silicato de aluminio y magnesio y trietanolamina.
(5) El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con (3) o (4), en donde el tensioactivo es una o más sustancias seleccionadas de aceite de ricino de polioxietileno, estearato de polioxilo 40, estearato de sacarosa, monolaurato de polioxietilen sorbitán, monoestearato de polioxietilen sorbitán, triestearato de polioxietilen sorbitán, monooleato de polioxietilen sorbitán, trioleato de polioxietilen sorbitán, monolaurato de sorbitán, laurilsulfato sódico, L-a-fosfatidilcolina (PC), 1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), ácido oleico, lecitina natural, lecitina sintética, polioxietilen oleil éter, polioxietileno éter laurílico, dioleato de dietilenglicol, oleato de tetrahidrofurfurilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, polietilenglicol, tiloxapol, etoxilato de octilfenol, glucósido de alquilo y poloxámero.
(6) El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con cualquiera de (3) a (5), en donde el medio de dispersión es agua, un alcohol, parafina líquida, agua que contiene un soluto, un alcohol que contiene un soluto o parafina líquida que contiene un soluto.
(7) El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con cualquiera de (3) a (5), en donde el medio de dispersión es agua que contiene un soluto.
(8) El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con (6) o (7), en donde el soluto es una o más sustancias seleccionadas de cloruro sódico, glucosa, glicerol, manitol, dihidrogenofosfato sódico, fosfato sódico dibásico hidratado, bicarbonato sódico, trishidroximetilaminometano, hidrato de ácido cítrico, ácido bórico, bórax y ácido fosfórico.
(9) El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con cualquiera de (1) a (8), que comprende además uno o más componentes seleccionados de un conservante y una sustancia de inclusión.
10. (10) El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con (9), en donde el conservante es una o más sustancias seleccionadas de cloruro de benzalconio, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, clorobutanol, edetato disódico hidrato, gluconato de clorhexidina y ácido sórbico.
(11) El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con (9) o (10), en donde la sustancia de inclusión es una o más sustancias seleccionadas de a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina y yciclodextrina.
(12) El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con cualquiera de (1) a (11), en donde la enfermedad oftálmica es una enfermedad relacionada con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
(13) El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con (12), en donde la enfermedad relacionada con VEGF es degeneración macular húmeda relacionada con la edad, degeneración macular seca relacionada con la edad, neovascularización coroidea, neovascularización coroidea miópica, oclusión de rama venosa retiniana, edema macular, edema macular después de la oclusión de la vena central de la retina, edema macular diabético, retinopatía diabética proliferativa, glaucoma neovascular, estrías angioides de la retina, retinopatía del prematuro, enfermedad de Coats, oclusión de una rama de la vena retiniana, oclusión de la vena central de la retina, edema macular cistoide, hemorragia vitrea provocada por retinopatía diabética, enfermedad de Eales, coriorretinopatía serosa central, membrana epirretiniana, uveítis, coroiditis multifocal, neuropatía óptica isquémica anterior, neovascularización corneal, pterigion, melanoma intraocular, tumor vasoproliferativo de la retina, retinopatía por radiación, esclerosis tuberosa, tumor vasoproliferativo de la retina, carcinoma de células escamosas de la conjuntiva o hipertensión ocular.
(14) El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con (13), en donde la enfermedad relacionada con VEGF es degeneración macular húmeda relacionada con la edad, neovascularización coroidea miópica, oclusión de rama de la vena retiniana, oclusión de la vena central de la retina, edema macular después de oclusión de la vena central de la retina, edema macular diabético, retinopatía diabética proliferativa o glaucoma neovascular.
(15) Un método para producir un agente terapéutico para una enfermedad oftálmica de acuerdo con cualquiera de (1) a (14), que comprende la etapa de moler un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de nanopartículas.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención puede proporcionar un agente terapéutico en forma de colirio para una enfermedad oftálmica que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de nanopartículas, etc.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] Las composiciones farmacéuticas (composiciones de nanopartículas) de la presente invención obtenidas en los Ejemplos 19 y 24 y las composiciones de micropartículas obtenidas en los Ejemplos Comparativos 3 y 4 se evaluaron en cuanto a su farmacocinética cuando se administraron en una dosis única por instilación ocular (4 a 12 |jl/ojo) a las ratas. Las ordenadas representan la concentración (ng/g) del compuesto II en la coroides y la esclerótica y las abscisas representan los N.° de Ejemplo y de Ejemplo Comparativo.
[Figura 2] Se evaluaron los efectos antiangiogénicos de un vehículo y las composiciones farmacéuticas (composiciones de nanopartículas) de la presente invención obtenidas en los Ejemplos 1 y 2 cuando se administraron dos veces al día mediante instilación ocular a ratas desde inmediatamente después de la irradiación con láser hasta 14 días después de la irradiación con láser. Aflibercept (EYLEA (marca comercial registrada) solución para inyección intravítrea, Bayer Corp.) se inyectó por vía intravítrea en los ojos de las ratas inmediatamente después de la irradiación con láser y se evaluó su efecto antiangiogénico 14 días después de la administración. Las ordenadas representan un área de neovascularización coroidea (píxel) y las abscisas representan el nombre de la sustancia administrada o el N.° de Ejemplo * representa una diferencia significativa (p < 0,05) en la prueba de Dunnet en los grupos de administración de aflibercept, Ejemplo 1 y Ejemplo 2 frente al grupo de vehículo.
[Figura 3] Se prepararon modelos de neovascularización coroidea inducida por láser mediante la irradiación con láser de ojos de macaco cangrejero. La clasificación neovascular coroidea se llevó a cabo sobre la base de un punto de irradiación mediante angiografía del fondo del ojo con fluoresceína para calcular la incidencia de grado 4 (hiperfluorescencia clara en la primera fase o intermedia de la angiografía y fuga fluorescente en la fase tardía excepto en la región lesionada). Se evaluaron los efectos antiangiogénicos de un vehículo, la composición farmacéutica (composición de nanopartículas) de la presente invención preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 y una composición de solución obtenida en el Ejemplo Comparativo 2 cuando se administraron cuatro veces al día mediante instilación ocular a los modelos animales durante 35 días. Aflibercept (EYLEA (marca comercial registrada) solución para inyección intravítrea, Bayer Corp.) se inyectó por vía intravítrea a los modelos animales y se evaluó su efecto antiangiogénico hasta 35 días después de la administración. Las ordenadas representan la incidencia de grado 4 (% de lesión de grado 4) y las abscisas representan el período de administración del fármaco o el período posterior a la administración (por ejemplo, -1 se refiere al día anterior al inicio de la administración y 7 se refiere al 7° día después del inicio de la administración). El romboide relleno representa el grupo de administración de vehículo del Ejemplo 1, el círculo relleno representa el grupo de administración del Ejemplo 1, el triángulo relleno representa el grupo de administración del Ejemplo Comparativo 2 y el cuadrado relleno representa el grupo de administración de aflibercept.
[Figura 4] Se evaluó un vehículo y la composición farmacéutica (composición de nanopartículas) de la presente invención preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 en cuanto a sus efectos antiangiogénicos sobre la retina cuando se administró dos veces al día mediante instilación ocular a ratones inmaduros durante 5 días antes de lo cual los ratones inmaduros se sometieron a un tratamiento de alta carga de oxígeno (al 75 % de oxígeno, 5 días) y después se colocaron en oxígeno normal para la administración. Las ordenadas representan un área neovascular (la relación entre un área neovascular y el área total de tejido de la retina; %) en la retina y las abscisas representan el nombre de la sustancia administrada o el N.° de Ejemplo *** representa una diferencia significativa (p < 0,001) en la prueba de la t no pareada sobre el grupo de administración de la composición farmacéutica (composición de nanopartículas) de la presente invención preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 frente al grupo vehículo.
[Figura de referencia 5] Las composiciones farmacéuticas (composiciones de nanopartículas) de la presente invención que contienen compuestos IV a VIII, obtenidas de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 101, el Ejemplo de Referencia 108, el Ejemplo de Referencia 112, el Ejemplo de Referencia 9 y el Ejemplo de Referencia 10 y las composiciones de micropartículas que contienen los compuestos IV a VIII, obtenidos en los Ejemplos Comparativos 6, 7, 8, 9 y 10, se evaluaron en cuanto a su farmacocinética cuando se administraron en una sola dosis por instilación ocular (5 pl/ojo) a ratas. Las ordenadas representan los valores obtenidos al dividir las concentraciones (ng/g) de los compuestos IV a VIII en la coroides y la esclerótica por las concentraciones de formulación (mg/ml) y las abscisas representan los N.° de compuestos y el tamaño de partícula.
[Figura de Referencia 6] La composición farmacéutica (composición de nanopartículas) de la presente invención que contiene el compuesto IX, obtenida en el Ejemplo de Referencia 145, y una composición de micropartículas obtenida en el Ejemplo Comparativo 16 se evaluaron en cuanto a su farmacocinética cuando se administraron en una dosis única por instilación ocular (5 pl/ojo) a las ratas. Las ordenadas representan un valor obtenido al dividir la concentración (ng/g) del compuesto IX en la coroides y la esclerótica por una concentración de formulación (mg/ml) y las abscisas representan los N.° de compuestos y el tamaño de partícula.
[Figura de Referencia 7] La composición farmacéutica (composición de nanopartículas) de la presente invención que contiene el compuesto X, obtenida en el Ejemplo de Referencia 153, y una composición de micropartículas obtenida en el Ejemplo Comparativo 17 se evaluaron en cuanto a su farmacocinética cuando se administraron en una dosis única por instilación ocular (5 pl/ojo) a las ratas. Las ordenadas representan un valor obtenido al dividir la concentración (ng/g) del compuesto X en la coroides y la esclerótica por una concentración de formulación (mg/ml) y las abscisas representan los N.° de compuestos y el tamaño de partícula.
Descripción de las realizaciones
El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención comprende, como un principio activo, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de nanopartículas, en donde el inhibidor del receptor del VEGF es un compuesto representado por la fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o un solvato del compuesto o la sal, en donde el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica está en forma de colirio.
El inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) anterior tiene actividad inhibitoria contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y tiene una propiedad de retenerse en un tejido posterior del ojo cuando se administra sistémicamente.
El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica puede comprender un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o puede comprender dos o más inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica comprende uno o más inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y opcionalmente uno o más inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF).
El "tejido posterior del ojo" en la "propiedad de retenerse en un tejido posterior del ojo cuando se administra sistémicamente" para el inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) usado en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención se refiere a la coroides, la retina, la esclerótica o el nervio óptico y preferentemente se refiere a la coroides y/o la esclerótica o la retina, más preferentemente a la coroides y/o la esclerótica. La "propiedad de retenerse" en la "propiedad de retenerse en un tejido ocular posterior cuando se administra sistémicamente" para el inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) usado en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención significa específicamente que el compuesto tiene una semivida de 30 horas o más en la coroides y/o la esclerótica cuando se administra (preferentemente por inyección intravenosa) a una rata de Noruega marrón. La semivida en la coroides y/o la esclerótica es preferentemente de 35 horas o más, más preferentemente de 40 horas o más. En este contexto, el compuesto que permanece en el tejido posterior del ojo (coroides y/o esclerótica, retina, etc.) se localiza más tiempo cerca de la diana (receptor de VEGF) en el tejido, en comparación con un compuesto que no permanece en el mismo. De esta manera, se mantiene durante más tiempo un efecto basado en el mecanismo de acción del compuesto (efecto inhibidor de la fosforilación del receptor VEGF). Finalmente, sus efectos farmacológicos (efecto inhibidor de la angiogénesis, efecto supresor del aumento de la permeabilidad vascular y otros efectos farmacológicos basados en el efecto inhibitorio de la fosforilación del receptor VEGF) se ejercen con mayor fuerza. Adicionalmente, el compuesto que permanece en el tejido posterior del ojo se acumula en el tejido por administración continua (repetitiva) y aumenta su exposición en el tejido, en comparación con un compuesto que no permanece en el mismo. Como resultado de estos efectos, los efectos farmacológicos del compuesto se ejercen más fuertemente en el tejido posterior del ojo.
Los ejemplos del método de administración sistémica incluyen, pero no se limitan particularmente a, administración oral, inyección intravenosa, inyección intramuscular o inyección subcutánea, administración sublingual, administración transnasal, instilación ocular, inhalación y administración transdérmica. Se prefiere la administración oral, la inyección intravenosa, la inyección intramuscular o la inyección subcutánea o la instilación ocular, y se prefiere más la administración oral o la inyección intravenosa. El receptor de la administración sistémica no está particularmente limitado siempre que el receptor sea un mamífero. Se prefiere un ser humano, un mono (por ejemplo, un macaco cangrejero), un conejo (por ejemplo, Kbl:holandés), un ratón (por ejemplo, 129SVE) o una rata (por ejemplo, noruega marrón) y se prefiere más un ser humano, un mono o una rata.
Si el compuesto tiene o no la propiedad de retenerse en un tejido posterior del ojo cuando se administra sistémicamente puede determinarse, por ejemplo, mediante el siguiente enfoque: el inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se disuelve en un disolvente orgánico tal como dimetilacetamida (DMA) y después se diluye con solución salina que contiene monooleato de polioxietilén sorbitán (polisorbato 80 o Tween 80) o similar para preparar una solución de dosificación intravenosa. Esta solución de dosificación intravenosa se administra a una rata noruega marrón. Después de un intervalo dado desde la administración, por ejemplo, 24, 72 y 168 horas después de la administración, se extrae sangre. Después, la rata se sacrifica mientras se extirpan los globos oculares. De allí se extrae un tejido posterior del ojo tales como la coroides y/o la esclerótica, la retina o el nervio óptico. Se añade una cantidad determinada de una solución acuosa que contiene un disolvente orgánico (por ejemplo, una solución de metanol al 50 % en vol.) al tejido posterior del ojo recogido, que después se homogeneiza, por ejemplo, para preparar una muestra de ensayo. La concentración de fármaco en esta muestra de ensayo puede medirse usando un espectrómetro de masas en tándem con cromatografía líquida (CL/EM/EM) para medir la concentración del compuesto en el tejido posterior del ojo en el caso de la administración sistémica. La semivida de eliminación del compuesto en el tejido posterior del ojo puede calcularse adicionalmente a partir del cambio dependiente del tiempo en la concentración del compuesto en el tejido posterior del ojo.
El inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) usado como un agente terapéutico para una enfermedad oftálmica en forma de nanopartículas es un compuesto representado por la fórmula (II), una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (II), un hidrato del compuesto representado por la fórmula (II), un solvato del compuesto representado por la fórmula (II), un hidrato de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (II) y un solvato de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (II).
Los ejemplos del inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) que se incluye opcionalmente en el agente terapéutico de la presente invención incluyen osimertinib, erlotinib, lapatinib, icotinib, gefitinib, afatinib, olmutinib, AZD-3759 (AstraZeneca plc), allitinib, nazartinib, tesevatinib, poziotinib, dacomitinib, varlitinib, avitinib, S-222611 (Shionogi & Co., Ltd.), brigatinib, AP-32788 (ARIAD Pharmaceuticals, Inc.), neratinib, naquotinib, agerafenib, PF-06747775 (Pfizer Inc.), theliatinib, SKLB-1028 (Sichuan University), NRC-2694-A (Natco Pharma Ltd.), epitinib, Hemay-020 (Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd.), PB-357 (Puma Biotechnology/Pfizer Inc.), tucatinib, TAS-121 (Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.), QLNC-120 (Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.), pirotinib, Hemay-022 (Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd.), simotinib, AG-1478, sus sales farmacéuticamente aceptables e hidratos y solvatos de estos compuestos o las sales.
Entre ellos, los ejemplos del inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) que se incluye opcionalmente en el agente terapéutico de la presente invención y que tiene una propiedad de retenerse en un tejido posterior del ojo cuando se administra sistémicamente incluyen avitinib, allitinib, icotinib, erlotinib, osimertinib, N-[2-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]-5-[[4-(IH-indol-3-il)-2-pirimidinil]amino]-4-metoxifenil]-2-propanamida (AZD-5104), gefitinib, dacomitinib, tesevatinib, nazartinib, varlitinib, brigatinib, poziotinib, lapatinib, (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo (AZD-3759), N-(3-clorofenil)-N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amina (Ag -1478), sus sales farmacéuticamente aceptables e hidratos y solvatos de estos compuestos o las sales.
El inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un compuesto representado por la fórmula (II):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato o un solvato del compuesto o la sal.
El compuesto representado por la fórmula (II) de acuerdo con la presente invención puede producirse mediante un método desvelado en la Publicación de Solicitud de Patente Japonesa No Examinada N.° 2003-12668, o un método equivalente al mismo.
El inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) comprendido en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención es como se mencionó anteriormente e incluye el compuesto descrito anteriormente (forma libre), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un hidrato y un solvato del compuesto o la sal.
El inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) de acuerdo con la presente invención puede producirse mediante un método convencional conocido en la técnica o un método equivalente al mismo.
El inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) representado por la fórmula (II) puede producirse mediante un método desvelado en la Publicación de Solicitud de Patente Japonesa No Examinada N.° 2003­ 12668, o un método equivalente al mismo.
El inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) opcionalmente incluido en la presente invención puede producirse mediante un método convencional conocido en la técnica o un método equivalente al mismo.
Cuando el inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) usado en la presente invención es una sal farmacéuticamente aceptable, los ejemplos de la misma incluyen: hidrohaluros tales como clorhidrato, fluorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; sales de ácidos inorgánicos tales como sulfato, fosfato, nitrato y perclorato; sales de ácidos orgánicos tales como acetato, citrato, fumarato, succinato, tartrato, oxalato, maleato, malato, lactato y ascorbato; alquilsulfonatos inferiores tales como mesilato, trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; arilsulfonatos tales como bencenosulfonato y tosilato; sales de aminoácidos tales como glicinato, fenilalanato, glutamato y aspartato; sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio y sal de magnesio; y sales de bases orgánicas tales como sal de amina.
El inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) usado en la presente invención puede ser un compuesto (forma libre) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o un solvato del compuesto o la sal.
El hidrato del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable no está particularmente limitado por el número de moléculas de agua para la hidratación y puede ser monohidrato, dihidrato o trihidrato.
El solvato del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable no está particularmente limitado por el número de moléculas de disolvente para la solvatación y puede ser monosolvato, disolvato o trisolvato.
Los ejemplos del disolvente para solvatación incluyen alcoholes tales como metanol y etanol. Los ejemplos del solvato del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable incluyen solvatos de alcohol tales como solvato de metanol y solvato de etanol.
En la presente invención, el inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es más preferentemente clorhidrato del compuesto representado por la fórmula (II) o un hidrato del clorhidrato del compuesto representado por la fórmula (II).
El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención, que comprende el inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de nanopartículas, puede comprender además un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) en una forma distinta a la forma de nanopartículas.
Los ejemplos de la forma distinta de la forma de nanopartículas incluyen una forma de micropartículas.
En el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención, el contenido del inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o del inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) en una forma distinta a la forma de nanopartículas puede ser el 20 % en masa o menos del contenido del inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o del inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) en una forma de nanopartículas.
El contenido de la forma de nanopartículas es preferentemente del 60 % en masa al 100 % en masa, más preferentemente del 70 % en masa al 100 % en masa, además preferentemente del 80 % en masa al 100 % en masa, con respecto a la cantidad total de la Inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
En la presente invención, la forma de nanopartículas significa que la sustancia está en forma de partículas del orden de nanómetros y generalmente significa que la sustancia está en forma de partículas que tienen un tamaño promedio de partícula de 10 a 1000 nm.
El inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de nanopartículas comprendido en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención se prepara preferentemente mediante molienda o cristalización.
El tamaño promedio de partícula del inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de nanopartículas contenida en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención no está particularmente limitado siempre que el tamaño promedio de partícula sea de 400 nm o menor. El tamaño promedio de partícula es preferentemente de 10 a 400 nm, más preferentemente de 10 a 300 nm, además preferentemente de 10 a 200 nm, aún además preferentemente de 20 a 180 nm o menor, aún además preferentemente de 30 a 150 nm o menor, en particular preferentemente de 50 a 130 nm o menor.
El método para medir el tamaño promedio de partícula del inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) de acuerdo con la presente invención no está particularmente limitado. La medición del tamaño medio de partícula puede emplear, por ejemplo, un método de dispersión de luz dinámica y puede realizarse en condiciones de medición que impliquen un ángulo de dispersión de 173° y una longitud de onda de 633 nm. El método para medir la mediana del tamaño (D50) del inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) de acuerdo con la presente invención no está particularmente limitado. La mediana del tamaño (D50) puede medirse, por ejemplo, usando un aparato de medición de distribución de tamaño de partículas de difracción/dispersión láser en condiciones de medición que implican un láser He-Ne de 2 mV (longitud de onda: 632,8 nm) distancia focal de 100 nm.
El contenido del inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) no está particularmente limitado y es, por ejemplo, preferentemente de 0,01 a 20 partes en peso, más preferentemente de 0,01 a 15 partes en peso, además preferentemente de 0,01 a 10 partes en peso, por 100 partes en peso del agente terapéutico para la enfermedad oftálmica.
El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención puede comprender además uno o más componentes seleccionados de un agente espesante, un tensioactivo y un medio de dispersión, o uno o más componentes seleccionados de un conservante y una sustancia de inclusión, además del inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
Preferentemente, el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención comprende además uno o más componentes seleccionados de un agente espesante, un tensioactivo y un medio de dispersión y uno o más componentes seleccionados de un conservante y una sustancia de inclusión, además del inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
Cada uno del agente espesante, el tensioactivo, el medio de dispersión, el conservante y la sustancia de inclusión usados puede ser un componente o puede ser dos o más componentes.
Los ejemplos del agente espesante usado en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención incluyen polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, povidona (polivinilpirrolidona), alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa amorfa, metilcelulosa, silicato de magnesio y aluminio y trietanolamina.
El agente espesante es preferentemente alcohol polivinílico, povidona (polivinilpirrolidona), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, etc.
Uno de estos agentes espesantes puede usarse solo o dos o más de los mismos pueden usarse en combinación.
El contenido del agente espesante en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención no está particularmente limitado y es, por ejemplo, preferentemente de 0,01 a 5 partes en peso, más preferentemente de 0,05 a 3 partes en peso, además preferentemente de 0,1 a 2,5 partes en peso, por 100 partes en peso del agente terapéutico para la enfermedad oftálmica.
Los ejemplos del tensioactivo usado en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención incluyen aceite de ricino de polioxietileno, estearato de polioxilo 40, estearato de sacarosa, monolaurato de polioxietilen sorbitán, monoestearato de polioxietilen sorbitán, triestearato de polioxietilen sorbitán, monooleato de polioxietilen sorbitán (polisorbato 80 y Tween (Marca comercial registrada) 80), trioleato de polioxietilen sorbitán, monolaurato de sorbitán, laurilsulfato sódico, L-a-fosfatidilcolina (PC), 1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), ácido oleico, lecitina natural, lecitina sintética, polioxietilen oleil éter, polioxietileno éter laurílico, dioleato de dietilenglicol, oleato de tetrahidrofurfurilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, polietilenglicol, tiloxapol, etoxilato de octilfenol, glucósido de alquilo y poloxámero.
El tensioactivo es preferentemente monooleato de polioxietilen sorbitán o poloxámero. Entre ellos, se prefieren más el monooleato de polioxietilen sorbitán (polisorbato 80) o el poloxámero (Pluronic (marca comercial registrada) F-127).
Uno de estos tensioactivos puede usarse solo o dos o más de los mismos pueden usarse en combinación.
El contenido del tensioactivo en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención no está particularmente limitado y es, por ejemplo, preferentemente de 0 a 5 partes en peso, más preferentemente de 0 a 3 partes en peso, además preferentemente de 0 a 1,0 partes en peso, por 100 partes en peso del agente terapéutico para la enfermedad oftálmica.
En el caso de usar un agente espesante y un tensioactivo en combinación, los ejemplos de la combinación del agente espesante y el tensioactivo incluyen, pero no se limitan particularmente a, combinaciones tales como hidroxipropilmetilcelulosa y monooleato de polioxietilen sorbitán, hidroxipropilcelulosa y monooleato de polioxietilen sorbitán, hidroxipropilcelulosa y tiloxapol, povidona y monooleato de polioxietilen sorbitán, alcohol polivinílico y monooleato de polioxietilen sorbitán y poloxámero y monooleato de polioxietilen sorbitán.
La combinación del agente espesante y el tensioactivo es preferentemente una combinación de hidroxipropilcelulosa y monooleato de polioxietilen sorbitán, povidona y monooleato de polioxietilen sorbitán, alcohol polivinílico y monooleato de polioxietilen sorbitán o poloxámero y monooleato de polioxietilen sorbitán, más preferentemente una combinación de hidroxipropilcelulosa y monooleato de polioxietilen sorbitán, povidona y monooleato de polioxietilen sorbitán o poloxámero y monooleato de polioxietilen sorbitán.
En el caso de usar un agente espesante y un tensioactivo en combinación, la relación en peso entre el agente espesante y el tensioactivo no está particularmente limitada. La relación en peso de tensioactivo/agente espesante es, por ejemplo, de 0 a 500, preferentemente de 0 a 60, más preferentemente de 0 a 10.
Los ejemplos de los medios de dispersión usados en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención incluyen agua, un alcohol, parafina líquida, agua que contiene un soluto, un alcohol que contiene un soluto y parafina líquida que contiene un soluto.
El medio de dispersión es preferentemente agua, parafina líquida o agua que contiene un soluto, más preferentemente agua o agua que contiene un soluto.
Uno de estos medios de dispersión puede usarse solo o dos o más de los mismos pueden usarse en combinación.
El contenido del medio de dispersión en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención no está particularmente limitado. El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica puede comprender el medio de dispersión de tal manera que constituya un equilibrio ajustando los contenidos de los componentes distintos de los medios de dispersión comprendidos en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica, en términos de un contenido por 100 partes en peso del agente terapéutico para la enfermedad oftálmica. Específicamente, el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica puede comprender el medio de dispersión de tal manera que el contenido del medio de dispersión y la suma de los contenidos de los componentes distintos de los medios de dispersión comprendidos en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica se añadan hasta 100 partes en peso del agente terapéutico para la enfermedad oftálmica. El contenido del medio de dispersión es, por ejemplo, preferentemente de 68 a 99,9 partes en peso, más preferentemente de 78 a 99,9 partes en peso, además preferentemente de 85 a 99,9 partes en peso, por 100 partes en peso del agente terapéutico para la enfermedad oftálmica.
El soluto comprendido en el medio de dispersión no está particularmente limitado y es, por ejemplo, preferentemente un agente de tonicidad para su uso en el campo médico.
Los ejemplos del agente de tonicidad incluyen cloruro sódico, glucosa (azúcar de uva), glicerol, manitol, dihidrogenofosfato sódico, fosfato sódico dibásico hidratado, bicarbonato sódico, trishidroximetilaminometano, ácido cítrico hidrato, ácido bórico, bórax y ácido fosfórico.
El agente de tonicidad es preferentemente cloruro sódico, glucosa (azúcar de uva), glicerol o manitol.
Uno de estos agentes de tonicidad puede usarse solo o dos o más de los mismos pueden usarse en combinación.
El contenido del tensioactivo en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención no está particularmente limitado y es preferentemente de 0 a 50 partes en peso, más preferentemente de 0 a 25 partes en peso, por 100 partes en peso del agua, el alcohol, o la parafina líquida.
Los ejemplos del conservante usado en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención incluyen cloruro de benzalconio, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, clorobutanol, edetato disódico hidrato, gluconato de clorhexidina y ácido sórbico.
El conservante es preferentemente cloruro de benzalconio.
Uno de estos conservantes puede usarse solo o dos o más de los mismos pueden usarse en combinación.
El contenido de los conservantes en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención no está particularmente limitado y es, por ejemplo, preferentemente de 0 a 1 partes en peso, más preferentemente de 0 a 0,75 partes en peso, además preferentemente de 0 a 0,5 partes en peso, por 100 partes en peso del agente terapéutico para la enfermedad oftálmica. Alternativamente, el contenido de los conservantes no está particularmente limitado y es, por ejemplo, preferentemente de 0 a 100 partes en peso, más preferentemente de 0 a 75 partes en peso, además preferentemente de 0 a 50 partes en peso, por 100 partes en peso del inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
La sustancia de inclusión usada en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención no está particularmente limitada siempre que la sustancia de inclusión tenga la propiedad de incorporar una molécula. Los ejemplos de las mismas incluyen a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD) y yciclodextrina.
La sustancia de inclusión es preferentemente p-ciclodextrina o 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, más preferentemente 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD).
Una de estas sustancias de inclusión puede usarse sola o dos o más de las mismas pueden usarse en combinación.
El contenido de la sustancia de inclusión en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención no está particularmente limitado y es, por ejemplo, preferentemente de 0 a 1 partes en peso, más preferentemente de 0 a 0,75 partes en peso, además preferentemente de 0 a 0,5 partes en peso, por 100 partes en peso del agente terapéutico para la enfermedad oftálmica.
El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención se administra mediante administración ocular tópica. Los ejemplos de administración ocular tópica incluyen instilación ocular, administración subconjuntival, administración sub-Tenon, administración intravítrea, administración supracoroidea, administración periocular y administración usando un implante intraocular y administración usando otros dispositivos de administración de fármacos. Se prefiere la instilación ocular.
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse a un mamífero o similar y, por lo tanto, usarse en la prevención, tratamiento, etc. de una enfermedad relacionada con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
Los ejemplos de la enfermedad relacionada con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) incluyen degeneración macular relacionada con la edad (neovascular o exudativa) de tipo húmeda (AMD húmeda), degeneración macular seca relacionada con la edad, neovascularización coroidea, neovascularización coroidea miópica, oclusión de rama venosa retiniana, edema macular, edema macular después de la oclusión de la vena central de la retina, edema macular diabético, retinopatía diabética proliferativa, glaucoma neovascular, estrías angioides de la retina, retinopatía del prematuro, enfermedad de Coats, oclusión de una rama de la vena retiniana, oclusión de la vena central de la retina, edema macular cistoide, hemorragia vítrea provocada por retinopatía diabética, enfermedad de Eales, coriorretinopatía serosa central, membrana epirretiniana, uveítis, coroiditis multifocal, neuropatía óptica isquémica anterior, neovascularización corneal, pterigion, melanoma intraocular, tumor vasoproliferativo de la retina, retinopatía por radiación, esclerosis tuberosa, tumor vasoproliferativo de la retina, carcinoma de células escamosas de la conjuntiva e hipertensión ocular.
La enfermedad relacionada con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es preferentemente degeneración macular húmeda relacionada con la edad, neovascularización coroidea miópica, oclusión de rama de la vena retiniana, oclusión de la vena central de la retina, edema macular después de oclusión de la vena central de la retina, edema macular diabético, retinopatía diabética proliferativa o glaucoma neovascular.
La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse en el tratamiento, prevención, etc. de la enfermedad relacionada con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y, entre otras, se usa preferentemente en la prevención, tratamiento, etc. de enfermedades oftálmicas tales como degeneración macular asociada a la edad (neovascular o exudativa) de tipo húmeda (AMD húmeda), edema macular posterior a la oclusión de la vena central de la retina, neovascularización coroidea miópica y edema macular diabético cuyas indicaciones se han obtenido para los inhibidores anti-VEGF existentes (inyecciones intravítreas) y retinopatía diabética proliferativa, glaucoma neovascular, uveítis y retinopatía del prematuro en los que se han informado clínicamente los efectos terapéuticos de los inhibidores anti-VEGF (inyecciones intravítreas), aunque por indicación no autorizada.
En cuanto a las enfermedades oftálmicas descritas anteriormente, por ejemplo, los efectos terapéuticos favorables (recuperación de la agudeza visual mejor corregida, mejoría histológica como adelgazamiento de la retina engrosada debido a una afección patológica, etc.) se han confirmado clínicamente por la inyección intravítrea de inhibidores anti-VEGF y la inhibición de la angiogénesis o la supresión del aumento de la permeabilidad vascular en la retina o en la coroides no se ha confirmado clínicamente por la administración de inhibidores de EGF. Por tanto, se espera la efectividad clínica de estos fármacos. Sin embargo, por ejemplo, los inhibidores anti-VEGF existentes (inyecciones intravítreas) tienen efectos terapéuticos altos, pero suponen una carga enorme para los propios pacientes, sus familias y los profesionales sanitarios, lo que es una preocupación social, porque su vía de administración es la inyección intravítrea y es necesario continuar el tratamiento debido a las altas tasas de recurrencia o similares. A la luz de estas circunstancias, existe una demanda para el desarrollo de fármacos (agentes orales, colirios, etc.) para las enfermedades oftálmicas como se describen anteriormente, administrable a través de una vía no invasiva y conveniente distinta de la inyección intravítrea, desde el punto de vista de la reducción de la carga en los propios pacientes, sus familias y profesionales sanitarios, etc. A este respecto, el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención es útil porque el principio activo puede administrarse a un paciente a través de una vía tal como la instilación ocular.
La forma de dosificación del agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención no está particularmente limitada y es preferentemente una formulación líquida (una solución). La solución es más preferentemente una formulación en suspensión o una formulación en solución.
Una parte o la totalidad de los componentes del agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención, o un polvo liofilizado del mismo, puede disolverse o dispersarse en agua o similar para preparar el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención.
El método para producir el inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de nanopartículas en el agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de la presente invención no está particularmente limitado. El inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de nanopartículas puede producirse mediante un método de formación de nanopartículas, tal como molienda, que generalmente se usa en el campo técnico farmacéutico.
El método de formación de nanopartículas puede implicar, por ejemplo, moler el inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) usando un instrumento disponible en el mercado (recipiente de zirconia, bolas de zirconia, etc.), un nanopulverizador disponible en el mercado o similares, seguido de purificación, etc. usando una centrífuga disponible en el mercado o similares para producir el inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de nanopartículas. Alternativamente, una solución del inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) puede cristalizarse mediante estimulación en una fase líquida o una fase de vapor para producir el inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de nanopartículas.
En la etapa de molienda, el inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) así como uno o más componentes seleccionados de un agente espesante, un tensioactivo, un medio de dispersión, un conservante y una sustancia de inclusión pueden añadirse y molerse.
En la etapa de molienda, pueden añadirse uno o más componentes seleccionados de un agente espesante, un tensioactivo y un medio de dispersión y pueden añadirse además uno o más componentes seleccionados de conservantes y una sustancia de inclusión, seguido de la molienda.
Los ejemplos del método de molienda incluyen, pero no se limitan particularmente a, molienda en seco y molienda en húmedo. Se prefiere la molienda en húmedo.
La molienda en húmedo comprende más preferentemente añadir un medio de dispersión al inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), seguido de la molienda.
Los ejemplos del método de purificación incluyen, pero no se limitan particularmente a, la purificación usando una centrífuga comercialmente disponible o similares.
Ejemplos
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los Ejemplos de Referencia, los Ejemplos y los Ejemplos de Prueba. Sin embargo, la presente invención no está limitada por estos ejemplos.
Ejemplo de Referencia 1
Se preparó clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato de acuerdo con el método desvelado en la Publicación de Solicitud de Patente Japonesa No Examinada N.° 2003-12668.
Ejemplo 1
Se pesó clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (hidroxipropilcelulosa (HPC), Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación), polisorbato 80 (Junsei Chemical Co., Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación), cloruro de benzalconio (cloruro de benzalconio (BAC), Nacalai Tesque, Inc.; lo mismo se aplica para la descripción a continuación), D-manitol (Junsei Chemical Co., Ltd.; lo mismo se aplica para la descripción a continuación ) y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa (5 % en masa; lo mismo es válido para la descripción a continuación) y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se purificó (13200 rpm, 28 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato hasta 1,28 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño promedio de partícula de 114 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo 2
Una composición de nanopartículas que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 5,36 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 169 nm se obtuvo a partir del clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que las condiciones de purificación se cambiaron a 13200 rpm y 5,5 minutos.
Ejemplo 3
Una composición de nanopartículas que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 6,50 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 151 nm se obtuvo a partir del clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que las condiciones de purificación se cambiaron a 13200 rpm y 2 minutos.
Ejemplo 4
Una composición de nanopartículas que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 0,54 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 122 nm se obtuvo a partir del clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que las condiciones de purificación se cambiaron a 13200 rpm y 20 minutos.
[Tabla 1]
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Ejemplo 5
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,75 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,49 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 198 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,75 partes en peso.
Ejemplo 6
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/1,00 parte en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,29 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 175 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 1,0 parte en peso.
Ejemplo 7
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/1,25 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,42 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 188 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 1,25 partes en peso.
Ejemplo 8
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/2,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,44 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 471 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 2,5 partes en peso.
[Tabla 2]
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Ejemplo 9
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/1,0 parte en peso/0,001 partes en peso/0,1 parte en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,36 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 179 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la cantidad de polisorbato 80 se cambió de 0,1 partes en peso a 1,0 parte en peso.
Ejemplo 10
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,001 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,51 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 117 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la cantidad de polisorbato 80 se cambió de 0,1 partes en peso a 0,001 partes en peso.
Ejemplo 11
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,17 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 105 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el polisorbato 80 se excluyó de la composición.
[Tabla 3]
Figure imgf000015_0001
Ejemplo 12
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/1,0 partes en peso/0,001 partes en peso/1,0 parte en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,13 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 140 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la cantidad de D-manitol se cambió de 0,1 partes en peso a 0,1 parte en peso.
Ejemplo 13
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,5 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,53 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 124 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la cantidad de D-manitol se cambió de 0,1 partes en peso a 0,5 partes en peso.
Ejemplo 14
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC) = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 0,50 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 138 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC) y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el D-manitol se excluyó de la composición.
[Tabla 4]
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Ejemplo 15
Se pesó clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de zirconia y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,05 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se purificó (10000 rpm, 1 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato hasta 0,65 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño promedio de partícula de 426 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo 16
Se pesó clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de zirconia y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 1.0 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato hasta 1,35 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño promedio de partícula de 154 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo 17
Se pesó clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de zirconia y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 3.0 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato hasta 1,17 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño promedio de partícula de 155 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 5]
Figure imgf000017_0001
Ejemplo 18
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 4,09 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 164 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glicerol de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la solución acuosa de glucosa se cambió por una solución acuosa de glicerol (8,2 % en masa; lo mismo es válido para la descripción a continuación).
Ejemplo 19
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 0,49 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 133 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glicerol de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la solución acuosa de glucosa se cambió por una solución acuosa de glicerol.
Ejemplo 20
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC) = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 0,76 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 148 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC) y una solución acuosa de glicerol de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la solución acuosa de glucosa se cambió por una solución acuosa de glicerol y el D-manitol se excluyó de la composición.
Ejemplo 21
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC) = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 0,18 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 119 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC) y una solución acuosa de glicerol de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la solución acuosa de glucosa se cambió por una solución acuosa de glicerol y el D-manitol se excluyó de la composición.
Ejemplo 22
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 3,21 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 266 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y solución salina de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la solución acuosa de glucosa se cambió por solución salina.
Ejemplo 23
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,3 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 0,24 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 252 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y solución salina de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la solución acuosa de glucosa se cambió por solución salina.
[Tabla 6]
Figure imgf000018_0001
Ejemplo 24
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 0,54 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 153 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilmetilcelulosa (hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
Ejemplo 25
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol/hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD) = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso/0,5 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 0,27 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 32 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol, hidroxipropil-p-ciclodextrina (hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD), Sigma-Aldrich Co. LLC; lo mismo es válido para la descripción a continuación) y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que se añadió una sustancia de inclusión (hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD)) a la composición.
Ejemplo 26
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/alcohol polivinílico (PVA)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,53 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 139 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, alcohol polivinílico (alcohol polivinílico (PVA), Sigma-Aldrich Co. LLC; lo mismo es válido para la descripción a continuación), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a alcohol polivinílico (PVA).
Ejemplo 27
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/polivinilpirrolidona (PVP)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,44 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 89 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, polivinilpirrolidona (polivinilpirrolidona (PVP), Junsei Chemical Co., Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a polivinilpirrolidona (PVP).
Ejemplo 28
Se pesó clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de zirconia y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de polioxietileno (196) polioxipropileno (67) glicol (Pluronic (marca comercial registrada) F-127, Sigma-Aldrich Co. LLC; lo mismo es válido para la descripción a continuación) y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de agua y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se ajustó a clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/Pluronic (marca comercial registrada) F-127 = 1 parte en peso/0,15 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se purificó (13200 rpm, 60 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato hasta 8,13 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño promedio de partícula de 147 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo 29
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/Pluronic (Marca comercial registrada) F-127 = 1 parte en peso/0,5 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,00 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 86 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, Pluronic (Marca comercial registrada) F-127 y agua de acuerdo con el Ejemplo 28 excepto que
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Ejemplo 30
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/Solutol (Marca comercial registrada) HS15/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,52 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 132 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), Solutol (Marca comercial registrada) HS15, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a polímero de ácido 12-hidroxi-octadecanoico con a-hidro-^-hidroxipoli(oxi-1,2-etanodiilo) (Solutol (Marca comercial registrada) HS15, BASF SE; lo mismo es válido para la descripción a continuación).
Ejemplo 31
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/tiloxapol/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,51 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 114 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), tiloxapol, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol (que contiene formaldehído y oxirano) (tiloxapol, Sigma-Aldrich Co. LLC; lo mismo es válido para la descripción a continuación).
Ejemplo 32
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/Triton (Marca comercial registrada) X100/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,04 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 132 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), Triton (Marca comercial registrada) X100 (Nacalai Tesque, Inc.; lo mismo es válido para la descripción a continuación), cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a monop-isooctil fenil éter de polietilenglicol (Triton (Marca comercial registrada) X100 (Nacalai Tesque, Inc.; lo mismo es válido para la descripción a continuación).
Ejemplo 33
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/Cremophor (Marca comercial registrada) EL/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,12 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 125 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), Cremophor(Marca comercial registrada) EL, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a aceite de ricino de polioxietileno (Cremophor (Marca comercial registrada) EL, Sigma-Aldrich Co. LLC; lo mismo es válido para la descripción a continuación).
Ejemplo 34
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/n-octil-p-D-glucósido/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,23 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 120 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), n-octil-p-D-glucósido (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación), cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a n-octil-p-D-glucósido.
Ejemplo 35
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/lauril sulfato sódico/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,25 partes en peso/0,0005 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 3,57 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 70 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), lauril sulfato sódico (Nacalai Tesque, Inc.; lo mismo es válido para la descripción a continuación), cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a lauril sulfato sódico y que la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,25 partes en peso.
Ejemplo 36
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/lauril sulfato sódico = 1 parte en peso/0,1 partes en peso/0,0025 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 2,74 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 66 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), lauril sulfato sódico y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que: la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,1 partes en peso; el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a lauril sulfato sódico; y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
Ejemplo 37
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/lauril sulfato sódico/D-manitol = 1 parte en peso/0,1 parte en peso/0,0025 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 2,47 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 97 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), lauril sulfato sódico D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que: la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,1 partes en peso; el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a lauril sulfato sódico; y el cloruro de benzalconio (BAC) se excluyó de la composición.
[Tabla 5]
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Ejemplo 38
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,23 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 121 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el cloruro de benzalconio (BAC) se excluyó de la composición.
Ejemplo 39
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,01 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,57 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 111 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la cantidad de cloruro de benzalconio (BAC) se cambió de 0,001 partes en peso a 0,01 parte en peso.
Ejemplo 40
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC) = 1 parte en peso/0,3 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,25 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 81 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC) y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,3 partes en peso y el polisorbato 80, el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
Ejemplo 41
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80 = 1 parte en peso/0,3 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 2,04 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 89 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,3 partes en peso y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
Ejemplo 42
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80 = 1 parte en peso/0,3 partes en peso/0,01 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,74 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 73 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que: la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,3 partes en peso; la cantidad de polisorbato 80 se cambió de 0,1 partes en peso a 0,01 partes en peso; y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
Ejemplo 43
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80 = 1 parte en peso/0,15 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 4,89 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 111 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que: la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,15 partes en peso; y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
Ejemplo 44
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80 = 1 parte en peso/0,15 partes en peso/0,01 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 3,52 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 67 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que: la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,15 partes en peso; la cantidad de polisorbato 80 se cambió de 0,1 partes en peso a 0,01 partes en peso; y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
Ejemplo 45
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC) = 1 parte en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 2,51 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 69 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC) y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que: la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,1 partes en peso; y el polisorbato 80, el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
Ejemplo 46
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,1 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 2,23 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 60 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que: la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,1 partes en peso; y el polisorbato 80 y el cloruro de benzalconio (BAC) se excluyeron de la composición.
Ejemplo 47
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,1 partes en peso/0,02 partes en peso/0,0002 partes en peso/0,02 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 2,51 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 67 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que: la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,1 partes en peso; la cantidad de polisorbato 80 se cambió de 0,1 partes en peso a 0,02 partes en peso; la cantidad de cloruro de benzalconio (BAC) se cambió de 0,001 partes en peso a 0,0002 partes en peso; y la cantidad de D-manitol se cambió de 0,1 partes en peso a 0,02 partes en peso.
Ejemplo 48
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,1 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,75 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 82 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que: la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,1 partes en peso.
Ejemplo 49
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC) = 1 parte en peso/0,05 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 2,00 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 66 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC) y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que: la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,05 partes en peso; y el polisorbato 80, el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
Ejemplo 50
Se pesó clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/ - 10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se purificó (13200 rpm, 25 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) y después el pH se ajustó a 3 para ajustar la concentración de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato hasta 1,31 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño promedio de partícula de 133 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo 51
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC) = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,49 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 98 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC) y una solución acuosa de D-manitol de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la solución acuosa de glucosa se cambió por una solución acuosa de D-manitol (10 % en masa; lo mismo es válido para la descripción a continuación).
Ejemplo 52
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,35 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 137 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de ácido cítrico hidrato de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la solución acuosa de glucosa se cambió por una solución acuosa de ácido cítrico (1 % en masa).
Ejemplo 53
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 0,75 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 227 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de ácido fosfórico de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que la solución acuosa de glucosa se cambió por una solución acuosa de ácido fosfórico (6,2 % en masa; lo mismo es válido para la descripción a continuación).
Ejemplo 54
Se pesó clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/ - 10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glicerol y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se diluyó con una solución acuosa de glucosa. Como resultado de la medición de la concentración, el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tenía una concentración de 1,30 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño promedio de partícula de 203 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 9]
Figure imgf000026_0001
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Ejemplo 55
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polivinilpirrolidona (PVP)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,23 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 149 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (PVP), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que se usó polivinilpirrolidona (PVP) como un agente espesante adicional.
Ejemplo 56
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/lecitina/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,35 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 144 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), lecitina (Nacalai Tesque, Inc.), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que se usó lecitina como un tensioactivo adicional.
Ejemplo 57
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polietilenglicol/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,01 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,62 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 128 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polietilenglicol (Sigma-Aldrich Co. LLC; lo mismo es válido para la descripción a continuación), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que se usó polietilenglicol como un tensioactivo adicional.
Ejemplo 58
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/polivinilpirrolidona (PVP)/polietilenglicol/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,01 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 2,86 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 65 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que se usó polietilenglicol como un tensioactivo adicional.
Ejemplo 59
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/polivinilpirrolidona (PVP)/lauril sulfato sódico = 1 parte en peso/0,1 partes en peso/0,0025 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 2,44 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 89 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, polivinilpirrolidona (PVP), lauril sulfato sódico y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que: el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a polivinilpirrolidona (PVP); el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a lauril sulfato sódico; y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
[Tabla 10]
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Ejemplo 60
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/Pluronic (Marca comercial registrada) F-68 = 1 parte en peso/0,5 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,24 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 94 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, Pluronic (Marca comercial registrada) F-68 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a polioxietilen (160) polioxipropilen (30) glicol (Pluronic (Marca comercial registrada) F-68, Sigma-Aldrich Co. LLC; lo mismo es válido para la descripción a continuación) y el polisorbato 80, el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
Ejemplo 61
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/Pluronic (Marca comercial registrada) F-127/polisorbato 80 = 1 parte en peso/0,1 partes en peso/0,02 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 2,19 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 84 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, Pluronic (Marca comercial registrada) F-127, polisorbato 80 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que: el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a Pluronic (Marca comercial registrada) F-127; la cantidad de polisorbato 80 se cambió de 0,1 partes en peso a 0,02 partes en peso; y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
Ejemplo 62
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/polivinilpirrolidona (PVP)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,25 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,56 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 176 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, polivinilpirrolidona (PVP), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a polivinilpirrolidona (PVP).
Ejemplo 63
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/polivinilpirrolidona (PVP)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/1,0 parte en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,35 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 149 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, polivinilpirrolidona (PVP), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a polivinilpirrolidona (PVP).
Ejemplo 64
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,61 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 85 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxi propil-p-ciclodextrina (HP-p-CD), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD).
Ejemplo 65
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/Pluronic (Marca comercial registrada) F-127/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC) = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,44 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 119 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, Pluronic (Marca comercial registrada) F-127, polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de D-manitol de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a Pluronic (Marca comercial registrada) F-127 y la solución acuosa de glucosa se cambió por una solución acuosa de D-manitol.
Ejemplo 66
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/polivinilpirrolidona (PVP)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC) = 1 parte en peso/0,5 parte en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,43 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 137 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, polivinilpirrolidona (PVP), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC) y una solución acuosa de D-manitol de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a polivinilpirrolidona (PVP) y la solución acuosa de glucosa se cambió por una solución acuosa de D-manitol.
Ejemplo 67
Se pesó clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de Pluronic (Marca comercial registrada) F-127, polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glicerol y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/Pluronic (Marca comercial registrada) F-127/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se diluyó con una solución acuosa de glicerol. Como resultado de la medición de la concentración, el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tenía una concentración de 1,31 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño promedio de partícula de 432 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 11]
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Ejemplo 68
Se pesó clorhidrato de N-[2-doro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC) y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 1700 rpm, 1 min, bucle/10 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se ajustó a clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC) = 1 parte en peso/0,1 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se purificó (13200 rpm, 60 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato hasta 2,37 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño promedio de partícula de 76 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo 69
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC) = 1 parte en peso/0,3 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,90 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 90 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC) y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 68 excepto que la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,1 partes en peso a 0,3 partes en peso.
Ejemplo 70
Se pesó clorhidrato de N-[2-doro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC) y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/10 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se ajustó a clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC) = 1 parte en peso/0,3 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se purificó (13200 rpm, 100 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato hasta 1,90 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño promedio de partícula de 75 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo 71
Se pesó clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC) y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 1700 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se ajustó a clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC) = 1 parte en peso/0,3 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se purificó (13200 rpm, 40 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato hasta 1,33 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño promedio de partícula de 105 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo 72
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/polivinilpirrolidona (PVP) = 1 parte en peso/0,3 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,91 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 62 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, polivinilpirrolidona (PVP) y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 71 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a polivinilpirrolidona (PVP).
Ejemplo 73
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/polivinilpirrolidona (PVP) = 1 parte en peso/0,3 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,21 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 77 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, polivinilpirrolidona (PVP) y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 68 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a polivinilpirrolidona (PVP).
Ejemplo 74
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/polivinilpirrolidona (PVP)/polisorbato 80 = 1 parte en peso/0,3 parte en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,75 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 81 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, polivinilpirrolidona (PVP), polisorbato 80 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 71 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a polivinilpirrolidona (PVP) y la cantidad de polisorbato se cambió de 0 partes en peso a 0,1 partes en peso.
Ejemplo 75
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/polivinilpirrolidona (PVP)/polisorbato 80 = 1 parte en peso/0,3 parte en peso/0,01 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,65 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 60 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, polivinilpirrolidona (PVP), polisorbato 80 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 71 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a polivinilpirrolidona (PVP) y la cantidad de polisorbato se cambió de 0 partes en peso a 0,01 partes en peso.
Ejemplo 76
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/polivinilpirrolidona (PVP)/polisorbato 80 = 1 parte en peso/0,15 parte en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,95 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 70 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, polivinilpirrolidona (PVP), polisorbato 80 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 71 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a polivinilpirrolidona (PVP) y la cantidad de polisorbato se cambió de 0 partes en peso a 0,1 partes en peso.
Ejemplo 77
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/polivinilpirrolidona (PVP)/polisorbato 80 = 1 parte en peso/0,15 parte en peso/0,01 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,97 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 57 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, polivinilpirrolidona (PVP), polisorbato 80 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 71 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a polivinilpirrolidona (PVP) y la cantidad de polisorbato se cambió de 0 partes en peso a 0,01 partes en peso.
Ejemplo 78
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/Pluronic (Marca comercial registrada) F-127 = 1 parte en peso/0,3 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 2,59 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 96 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, Pluronic (Marca comercial registrada) F-127 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 71 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a Pluronic (Marca comercial registrada) F-127.
Ejemplo 79
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/Pluronic (Marca comercial registrada) F-127 = 1 parte en peso/0,3 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,48 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 133 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, Pluronic (Marca comercial registrada) F-127 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 68 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a Pluronic (Marca comercial registrada) F-127.
[Tabla 12]
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Ejemplo 80
Se pesó clorhidrato de N-[2-doro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/ - 10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,1 partes en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tenía una concentración de 0,90 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño promedio de partícula de 400 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo 81
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,1 partes en peso/0,05 partes en peso/0,01 partes en peso/0,0001 partes en peso/0,01 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-doro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 1,12 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 226 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 80 excepto que: la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,05 partes en peso; la cantidad de polisorbato 80 se cambió de 0,1 partes en peso a 0,01 partes en peso; la cantidad de cloruro de benzalconio (BAC) se cambió de 0,001 partes en peso a 0,0001 partes en peso; y la cantidad de D-manitol se cambió de 0,1 partes en peso a 0,01 partes en peso.
Ejemplo 82
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,1 partes en peso/0,05 partes en peso/0,01 partes en peso/0,0001 partes en peso/0,01 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 0,77 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 268 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 80 excepto que: el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); la cantidad de polisorbato 80 se cambió de 0,1 partes en peso a 0,01 partes en peso; la cantidad de cloruro de benzalconio (BAC) se cambió de 0,001 partes en peso a 0,0001 partes en peso; y la cantidad de D-manitol se cambió de 0,1 partes en peso a 0,01 partes en peso.
Ejemplo 83
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,2 partes en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 2,07 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 258 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 80 excepto que la cantidad de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato se cambió de 0,1 partes en peso a 0,2 partes en peso.
Ejemplo 84
Se pesó clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 1,0 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/ - 10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,2 partes en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tenía una concentración de 2,05 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño promedio de partícula de 365 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 13]
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Ejemplo de Referencia 2
Se preparó 1 -(2-(terc-butil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-imidazol-5-M)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinoMn-4-il))oxi)-3-fluorofenil)urea de acuerdo con el método desvelado en la Publicación de Solicitud de Patente Japonesa No Examinada N.° 2003-12668.
Ejemplo de Referencia 85
Se pesó 1 -(2-(terc-butil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il))oxi)-3-fluorofenil)urea en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (bAc ), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/ - 10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas. La composición de la composición de nanopartículas se fijó en 1 -(2-(terc-butil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il))oxi)-3-fluorofenil)urea/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Como resultado de medir la concentración de esta composición de nanopartículas, 1-(2-(terc-butil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)urea tuvo una concentración de 7,80 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-(2-(terc-butil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il))oxi)-3-fluorofenil)urea tuvo un tamaño promedio de partícula de 211 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 86
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 85 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de 1-(2-(terc-butN)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-N)oxi)-3-fluorofenil)urea a 0,77 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-(2-(terc-butil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il))oxi)-3-fluorofenil)urea tuvo un tamaño promedio de partícula de 133 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 3
Se preparó clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea de acuerdo con el método desvelado en la Publicación de Solicitud de Patente Japonesa No Examinada N.° 2003-12668.
Ejemplo de Referencia 87
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)urea/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de 1 -(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H indazol-3-il)urea con una concentración de 13,27 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 368 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 85 excepto que 1-(2-(terc-butil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)urea se cambió por clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)urea.
Ejemplo de Referencia 88
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 87 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea a 3,75 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-oxi)-2-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea tuvo un tamaño promedio de partícula de 617 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 4
Se preparó clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea de acuerdo con el método desvelado en la Publicación de Solicitud de Patente Japonesa No Examinada N.° 2003-12668.
Ejemplo de Referencia 89
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)urea/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea con una concentración de 6,98 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 260 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)urea, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 85 excepto que 1-(2-(terc-butil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)urea se cambió por clorhidrato de 1 -(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-fl uorofenil)-3-(1,5,5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)urea.
Ejemplo de Referencia 5
Se preparó 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)urea de acuerdo con el método desvelado en la Publicación de Solicitud de Patente Japonesa No Examinada N.° 2003-12668.
Ejemplo de Referencia 90
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)urea/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)urea con una concentración de 5,22 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 169 nm se obtuvo a partir de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)urea, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 85 excepto que 1-(2-(terc-butil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)urea se cambió por 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)urea.
Ejemplo de Referencia 91
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 90 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)urea a 1,34 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)urea tuvo un tamaño promedio de partícula de 145 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 6
Se preparó clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea de acuerdo con el método desvelado en la Publicación de Solicitud de Patente Japonesa No Examinada N.° 2003-12668.
Ejemplo de Referencia 92
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea con una concentración de 10,69 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 269 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 85 excepto que 1-(2-(terc-butil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)urea se cambió por clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea.
Ejemplo de Referencia 93
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 92 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea a 1,34 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de 1-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea tuvo un tamaño promedio de partícula de 169 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 7
Se preparó clorhidrato de 1-(5-(terc-butil)-isoxazol-3-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-metoxifenil)urea de acuerdo con el método desvelado en la Publicación de Solicitud de Patente Japonesa No Examinada N.° 2003-12668.
Ejemplo de Referencia 94
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de 1-(5-(terc-butil)-isoxazol-3-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-metoxifenil)urea/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene clorhidrato de 1-(5-(terc-butil)-isoxazol-3-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-metoxifenil)urea con una concentración de 10,86 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 163 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de 1-(5-(terc-butil)-isoxazol-3-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-metoxifenil)urea, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 85 excepto que 1-(2-(tercbutil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 H-imidazol-5-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)urea se cambió por clorhidrato de 1-(5-(terc-butil)-isoxazol-3-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-metoxifenil)urea.
Ejemplo de Referencia 95
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 94 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de clorhidrato de 1-(5-(terc-butil)-isoxazol-3-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-metoxifenil)urea a 1,54 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de 1-(5-(terc-butil)-isoxazol-3-il)-3-(4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)-3-metoxifenil)urea tuvo un tamaño promedio de partícula de 83 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 14] que muestra los ejemplos de referencia 85 - 95
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Ejemplo 96
Se pesó clorhidrato de N-[2-doro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/ - 10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se diluyó con glicerol. La composición de la composición de nanopartículas se fijó en clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,25 partes en peso/0,125 partes en peso/0,025 partes en peso/0,00025 partes en peso/0,025 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tenía una concentración de 2,06 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño promedio de partícula de 206 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 15]
Figure imgf000039_0001
Ejemplo de Referencia 8
Se pesó clorhidrato de [4-[N-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N-metilamino]pirimidin-2-ilamino]-2-metilbencenosulfonamida (Synkinase; lo mismo es válido para la descripción a continuación) en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (bAc ), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min), mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una suspensión.
La composición de la suspensión se fijó en clorhidrato de [4-[N-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N-metilamino]pirimidin-2-ilamino]-2-metilbencenosulfonamida/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1,0 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta suspensión, el clorhidrato de [4-[N-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N-metilamino]pirimidin-2-ilamino]-2-metilbencenosulfonamida tenía una concentración de 3,97 mg/ml.
La suspensión se purificó (13200 rpm, 3 min) usando Micro Centrífuga Refrigerada (3740, Kubota Corp.). Como resultado, el sobrenadante se convirtió en un líquido transparente. Específicamente, este método no logró producir una composición de nanopartículas y produjo una solución que tenía clorhidrato de [4-[N-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N-metilamino]pirimidin-2-ilamino]-2-metilbencenosulfonamida con una concentración de 2,94 mg/ml.
Ejemplo de Referencia 98
Se pesó 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-1-amina (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación) en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio BAC, D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/60 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en clorhidrato de 1-[[4-[(4-fluoro-2-metiMH-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-1-amina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, el clorhidrato de 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-1-amina tenía una concentración de 9,69 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-1-amina tuvo un tamaño promedio de partícula de 164 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 99
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 98 se purificó (17000 rpm, 5 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-1-amina a 6,67 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-1-amina tuvo un tamaño promedio de partícula de 188 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 100
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 98 se purificó (17000 rpm, 15 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-1-amina a 4,78 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-1-amina tuvo un tamaño promedio de partícula de 165 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 101
La composición de nanopartículas preparada de la misma manera que en el Ejemplo 98 se purificó (17000 rpm, 100 min) usando Micro Centrífuga Refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-l-amina a 2,34 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-1-amina tuvo un tamaño promedio de partícula de 106 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 102
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 98 se purificó (17000 rpm, 75 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-1-amina a 1,77 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-1-amina tuvo un tamaño promedio de partícula de 118 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 16] que muestra los ejemplos de referencia 98 - 102
Figure imgf000041_0002
Ejemplo de Referencia 9
Se pesó 4-[3-doro-4-(cidopropilcarbamoilamino)fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-carboxamida (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación) en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/10 veces/ - 10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en 4-[3-cloro-4-(ciclopropilcarbamoilamino)fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-carboxamida/hidroxipropilcelulosa (HPC)/Tween 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se purificó (17000 rpm, 10 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de 4-[3-cloro-4-(ciclopropilcarbamoilamino)fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-carboxamida hasta 2,39 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 4-[3-cloro-4-(ciclopropilcarbamoilamino)fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-carboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 228 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 17]
Figure imgf000041_0001
Ejemplo de Referencia 10
(3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino) (fenil)metiliden]-2-oxo-2-3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo (RennoTech Co., Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación) en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se estableció en (3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino)(fenil)metiliden]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se purificó (17000 rpm, 20 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de (3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino)(fenil)metiliden]-2-oxo-2-3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo a 1,60 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), (3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino) (fenil)metiliden]-2-oxo-2-3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo tuvo un tamaño promedio de partícula de 147 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 18]
Figure imgf000042_0001
Ejemplo de Referencia 105
Se pesó (E)-N-[4-(3-Cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida (RennoTech Co., Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación) en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/ - 10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en (E)-N-[4-(3-Cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, (E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida tenía una concentración de 8,32 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), (E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 170 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 106
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 105 se purificó (17000 rpm, 5 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de (E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1 -ilbut-2-enamideto a 6,10 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), (E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 152 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 107
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 105 se purificó (17000 rpm, 10 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de (E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamideto a 4,66 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), (E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 138 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 108
La composición de nanopartículas preparada de la misma manera que en el Ejemplo 105 se purificó (17000 rpm, 60 min) usando Micro Centrífuga Refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de (E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida a 2,39 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), (E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 94 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 109
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 105 se purificó (17000 rpm, 30 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de (E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamideto a 1,35 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), (E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 93 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 19] que muestra los ejemplos de referencia 105 - 109
Figure imgf000043_0001
Ejemplo de Referencia 110
Se pesó N-[4-[[3-Cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil]amino]quinazolin-6-il]acrilamida (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación) en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (bAc , D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/60 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en N-[4-[[3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil]amino]quinazolin-6-il]acrilamida/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, N-[4-[[3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil]amino]quinazolin-6-il]acrilamida tenía una concentración de 8,93 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), N-[4-[[3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil]amino]quinazolin-6-il]acrilamida tenía un tamaño medio de partícula de 334 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 111
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 110 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de N-[4-[[3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil]amino]quinazolin-6-il]acrilamida a 4,25 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), N-[4-[[3-doro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil]amino]quinazolin-6-il]acrilamida tenía un tamaño medio de partícula de 252 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 112
La composición de nanopartículas preparada de la misma manera que en el Ejemplo 110 se purificó usando Micro Centrífuga Refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de N-[4-[[3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil]amino]quinazolin-6-il]acrilamida a 2,45 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), N-[4-[[3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil]amino]quinazolin-6-il]acrilamida tenía un tamaño medio de partícula de 204 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 113
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 110 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de N-[4-[[3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil]amino]quinazolin-6-il]acrilamida a 1,40 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), N-[4-[[3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil]amino]quinazolin-6-il]acrilamida tenía un tamaño medio de partícula de 185 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 20] que muestra los ejemplos de referencia 110 - 113
Figure imgf000044_0001
Ejemplo de Referencia 114
Se pesó 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación) en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tenía una concentración de 10,77 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 432 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 115
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 114 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida a 2,00 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)cidopropan-1,1-dicarboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 266 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 116
Se pesó 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 1,0 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/10 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tenía una concentración de 9,62 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 642 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 117
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 116 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1.1- dicarboxamida a 0,97 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 314 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 118
Se pesó 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (hidroxipropilcelulosa (HPC)) y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se ajustó a 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida/hidroxipropilcelulosa (HPC) = 1 parte en peso/0,3 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tenía una concentración de 8,94 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 271 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 119
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 118 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1.1- dicarboxamida a 2,31 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 338 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 120
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 118 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida a 1,06 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 326 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 121
Se pesó 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de polisorbato 80 y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C, molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/- 5 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se ajustó a 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida/polisorbato 80 = 0,5 parte en peso/0,5 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tenía una concentración de 4,97 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 273 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 122
Se pesó 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de polisorbato 80 y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después de la adición de una solución acuosa de polisorbato 80, se realizó una molienda en húmedo (molino/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-5 °C). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se ajustó a 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida/polisorbato 80 = 0,5 parte en peso/0,5 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tenía una concentración de 5,11 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 184 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 123
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 122 se purificó (17000 rpm, 1 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida a 4,77 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 187 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 124
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 122 se purificó (17000 rpm, 10 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)cidopropan-1,1-dicarboxamida a 2,21 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-iyl)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 158 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 21] que muestra los ejemplos de referencia 114 - 124
Figure imgf000047_0001
Ejemplo de Referencia 125
Se pesó 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación) en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de polisorbato 80 y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se ajustó a 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida/polisorbato 80 = 0,5 parte en peso/0,5 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida tenía una concentración de 0,48 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 264 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 126
Se pesó 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de polisorbato 80 y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas. La composición de la composición de nanopartículas se ajustó a 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida/polisorbato 80 = 0,25 partes en peso/0,5 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida tenía una concentración de 0,44 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 174 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 127
Se pesó 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de polisorbato 80 y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/60 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas. La composición de la composición de nanopartículas se ajustó a 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida/polisorbato 80 = 0,25 partes en peso/0,5 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida tenía una concentración de 5,22 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 281 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 128
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 127 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida a 1,18 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 218 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 22] que muestra los ejemplos de referencia 125 - 126
Figure imgf000048_0001
Ejemplo de Referencia 129
Se pesó N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecino[2,3-g]quinazolin-4-amina (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación) en un recipiente de zirconia (Thinky Corp g, y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-[1.4.7.10] tetraoxaciclododecino[2,3-g]quinazolin-4-amina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/1 parte en peso/0,2 partes en peso/0,002 partes en peso/0,2 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, N-(3-etinilfenil)-7.8.10.11.13.14- hexahidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecino[2,3-g]quinazolin-4-amina tenía una concentración de 5,32 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecino[2,3-g]quinazolin-4-amina tuvo un tamaño promedio de partícula de 197 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 130
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 129 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-[1.4.7.10] tetraoxaciclododecino[2,3-g]quinazolin-4-amina a 2,20 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecino[2,3-g]quinazolin-4-amina tuvo un tamaño promedio de partícula de 196 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 131
Se pesó N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecino[2,3-g]quinazolin-4-amina en un recipiente de zirconia (Thinky Corp g, y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-[1.4.7.10] tetraoxaciclododecino[2,3-g]quinazolin-4-amina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,25 partes en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, N-(3-etinilfenil)-7.8.10.11.13.14- hexahidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecino[2,3-g]quinazolin-4-amina tenía una concentración de 2,66 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecino[2,3-g]quinazolin-4-amina tuvo un tamaño promedio de partícula de 196 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 23] que muestra los ejemplos de referencia 129 - 131
Figure imgf000049_0001
Ejemplo de Referencia 132
Se pesó 3-(2-imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil)-4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]benzamida (PharmaBlock Sciences (Nanjing), Inc.; lo mismo es válido para la descripción a continuación) se pesó en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC) y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se estableció en 3-(2-imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil)-4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]benzamida/hidroxipropilcelulosa (HPC) = 1 parte en peso/0,3 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se purificó (17000 rpm, 19 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de 3-(2-imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil)-4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometií)fenil]benzamida hasta 2,43 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), 3-(2-imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil)-4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]benzamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 194 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 24] que muestra el Ejemplo de Referencia 132
Figure imgf000050_0001
Ejemplo de Referencia 133
Se pesó N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida (Sun-Shine Chemical Technology Co., Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación) en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/ - 10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/hidroxipropilcelulosa (HPC)/ polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1,0 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida tenía una concentración de 9,46 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 127 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 134
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 133 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida a 1,84 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 125 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 135
Se pesó N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenM]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC) y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se ajustó a N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/hidroxipropilcelulosa (HPC) = 1 parte en peso/0,3 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida tenía una concentración de 9,23 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 159 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 136
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo 134 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida a 2,42 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida tuvo un tamaño promedio de partícula de 84 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 25] que muestra los ejemplos de referencia 133 - 136
Figure imgf000051_0001
Ejemplo de Referencia 137
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida con una concentración de 1,44 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 225 nm se obtuvo a partir de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 133 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
Ejemplo de Referencia 138
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/alcohol polivinílico (PVA)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida con una concentración de 2,19 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 166 nm se obtuvo a partir de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanN]benzamida, alcohol polivinílico (PVA), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 133 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a alcohol polivinílico (PVA).
Ejemplo de Referencia 139
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/Pluronic (Marca comercial registrada) F-127/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene N-metil-2-[[3-[(E)-2-pi ridi n-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida con una concentración de 3,94 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 111 nm se obtuvo a partir de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, Pluronic (Marca comercial registrada) F-127, polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 133 excepto que el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a Pluronic (Marca comercial registrada) F-127.
[Tabla 26] que muestra los ejemplos de referencia 137 - 139
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Ejemplo de Referencia 140
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/hidroxipropilcelulosa (HPC)/Solutol (Marca comercial registrada) HS15/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida con una concentración de 0,85 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 129 nm se obtuvo a partir de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, hidroxipropilcelulosa (HPC), Solutol (Marca comercial registrada) HS15, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 133 excepto que el agente tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a Solutol (Marca comercial registrada) HS15.
Ejemplo de Referencia 141
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/hidroxipropilcelulosa (HPC)/tiloxapol/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida con una concentración de 1,17 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 128 nm se obtuvo a partir de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, hidroxipropilcelulosa (HPC), tiloxapol, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 133 excepto que el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a tiloxapol.
Ejemplo de Referencia 142
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/hidroxipropilcelulosa (HPC)/Cremophor (Marca comercial registrada) EL/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida con una concentración de 1,03 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 127 nm se obtuvo a partir de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, hidroxipropilcelulosa (HPC), Cremophor (Marca comercial registrada) EL, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 133 excepto que el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a Cremophor(Marca comercial registrada) EL.
Ejemplo de Referencia 143
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/hidroxipropilcelulosa (HPC)/n-octil-p-D-glucósido/doruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene N-metil-2-[[3-[(E)-2piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanM]benzamida con una concentración de 0,90 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 131 nm se obtuvo a partir de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, hidroxipropilcelulosa (HPC), n-octil-p-D-glucósido, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 133 excepto que el agente tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a n-octil-p-D-glucósido.
Ejemplo de Referencia 144
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida/hidroxipropilcelulosa (HPC)/lauril sulfato sódico/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida con una concentración de 3,24 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 116 nm se obtuvo a partir de N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, hidroxipropilcelulosa (HPC), lauril sulfato sódico, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 133 excepto que el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a lauril sulfato sódico.
[Tabla 27] que muestra los ejemplos de referencia 140 - 144
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Ejemplo de Referencia 145
Se pesó clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (LC Laboratories, Inc.; lo mismo es válido para la descripción a continuación) en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, y Tz , diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/ - 10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,125 partes en peso/0,025 partes en peso/0,00025 partes en peso/0,025 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina tenía una concentración de 10,10 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina tuvo un tamaño promedio de partícula de 109 nm en la composición de nanopartículas.
[Tabla 28] que muestra el Ejemplo de Referencia 145
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Ejemplo de Referencia 146
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-(3-etinilfenN)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/lauril sulfato sódico = 1 parte en peso/0,125 partes en peso/0,01 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina con una concentración de 10,23 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 111 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina, hidroxipropilcelulosa (HPC), lauril sulfato sódico y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 145 excepto que el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a lauril sulfato sódico y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
Ejemplo de Referencia 147
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/lauril sulfato sódico = 1 parte en peso/0,125 partes en peso/0,001 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina con una concentración de 9,87 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 114 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina, hidroxipropilcelulosa (HPC), lauril sulfato sódico y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 145 excepto que el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a lauril sulfato sódico y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
[Tabla 29] que muestra los ejemplos de referencia 146 - 147
Figure imgf000054_0002
Ejemplo de Referencia 148
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/carboximetilcelulosa (CMC Na)/polisorbato 80 = 1 parte en peso/0,05 partes en peso/0,001 partes en peso y que tiene N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina con una concentración de 8,18 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 205 nm se obtuvo a partir de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina, carboximetilcelulosa (CMC Na), polisorbato 80 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 145 excepto que: el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina se cambió por N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (Combi-Blocks, Inc.; lo mismo se aplica a la descripción a continuación); el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a carboximetilcelulosa (CMC Na); la cantidad de polisorbato 80 se cambió de 0,025 partes en peso a 0,001 partes en peso; y el cloruro de benzalconio (BAC) y D-manitol se excluyeron de la composición.
[Tabla 30] que muestra el Ejemplo de Referencia 148
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Ejemplo de Referencia 149
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/carboximetilcelulosa (CMC Na)/polisorbato 80 = 1 parte en peso/0,05 partes en peso/0,125 partes en peso y que tiene clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin 4-amina con una concentración de 6,76 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 258 nm se obtuvo a partir de clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina, carboximetilcelulosa (CMC Na), polisorbato 80 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 145 excepto que: el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina se cambió por N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina Inc.; el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a carboximetilcelulosa (CMC Na); la cantidad de polisorbato 80 se cambió de 0,025 partes en peso a 0,125 partes en peso; y el cloruro de benzalconio (BAC) y D-manitol se excluyeron de la composición.
[Tabla 31] que muestra el Ejemplo de Referencia 149
Figure imgf000055_0001
Ejemplo de Referencia 150
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina con una concentración de 9,33 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 114 nm se obtuvo a partir de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 145 excepto que: el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina se cambió por N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina; la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,125 partes en peso a 0,5 partes en peso; la cantidad de polisorbato 80 se cambió de 0,025 partes en peso a 0,1 partes en peso; la cantidad de cloruro de benzalconio (BAC) se cambió de 0,00025 partes en peso a 0,001 partes en peso; y la cantidad de D-manitol se cambió de 0,025 partes en peso a 0,1 partes en peso.
Ejemplo de Referencia 151
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,125 partes en peso/0,025 partes en peso/0,00025 partes en peso/0,025 partes en peso y que tiene N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina con una concentración de 10,34 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 76 nm se obtuvo a partir de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 145 excepto que el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina se cambió a N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina.
[Tabla 32] que muestra el Ejemplo de Referencia 150 - 151
Figure imgf000055_0002
Ejemplo de Referencia 152
Se pesó N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina (LC Laboratories, Inc.; lo mismo es válido para la descripción a continuación) en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y agua. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, y Tz , diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/ - 10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina tenía una concentración de 11,20 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina tuvo un tamaño promedio de partícula de 123 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 153
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,125 partes en peso/0,025 partes en peso/0,00025 partes en peso/0,025 partes en peso y que tiene N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina con una concentración de 11,31 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 147 nm se obtuvo a partir de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 152 excepto que la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,125 partes en peso; la cantidad de polisorbato 80 se cambió de 0,1 partes en peso a 0,025 partes en peso; la cantidad de cloruro de benzalconio (BAC) se cambió de 0,001 partes en peso a 0,00025 partes en peso; y la cantidad de D-manitol se cambió de 0,1 partes en peso a 0,025 partes en peso.
[Tabla 33] que muestra los ejemplos de referencia 152 - 153
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Ejemplo de Referencia 154
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/lauril sulfato sódico = 1 parte en peso/0,125 partes en peso/0,01 partes en peso y que tiene N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina con una concentración de 11,11 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 214 nm se obtuvo a partir de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina, hidroxipropilcelulosa (HPC), lauril sulfato sódico y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 152 excepto que: el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a lauril sulfato sódico; la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,125 partes en peso; y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
Ejemplo de Referencia 155
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/lauril sulfato sódico = 1 parte en peso/0,125 partes en peso/0,001 partes en peso y que tiene N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina con una concentración de 11,03 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 432 nm se obtuvo a partir de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina, hidroxipropilcelulosa (HPC), lauril sulfato sódico y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 152 excepto que: el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a lauril sulfato sódico; la cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC) se cambió de 0,5 partes en peso a 0,125 partes en peso; y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
[Tabla 34] que muestra los ejemplos de referencia 154 - 155
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Ejemplo de Referencia 156
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina/carboximetilcelulosa sódica (CMC Na)/polisorbato 80 = 1 parte en peso/0,05 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina con una concentración de 13,47 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 264 nm se obtuvo a partir de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina, carboximetilcelulosa sódica (CMC Na), polisorbato 80 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 152 excepto que: el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a carboximetilcelulosa sódica (CMC Na); y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
Ejemplo de Referencia 157
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina/carboximetilcelulosa sódica (CMC Na)/polisorbato 80 = 1 parte en peso/0,05 partes en peso/0,001 partes en peso y que tiene N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina con una concentración de 12,77 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 252 nm se obtuvo a partir de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina, carboximetilcelulosa (CMC Na), polisorbato 80 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 152 excepto que: el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a carboximetilcelulosa sódica (CMC Na); la cantidad de polisorbato se cambió de 0,1 partes en peso a 0,001 partes en peso; y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
Ejemplo de Referencia 158
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina/carboximetilcelulosa sódica (CMC Na)/polisorbato 80 = 1 parte en peso/0,025 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina con una concentración de 13,16 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 220 nm se obtuvo a partir de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina, carboximetilcelulosa sódica (CMC Na), polisorbato 80 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 152 excepto que: el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a carboximetilcelulosa sódica (CMC Na); y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
Ejemplo de Referencia 159
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina/carboximetilcelulosa sódica (CMC Na)/polisorbato 80 = 1 parte en peso/0,025 partes en peso/0,001 partes en peso y que tiene N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina con una concentración de 12,47 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 187 nm se obtuvo a partir de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina, carboximetilcelulosa (CMC Na), polisorbato 80 y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 152 excepto que: el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a carboximetilcelulosa sódica (CMC Na); la cantidad de polisorbato se cambió de 0,1 partes en peso a 0,001 partes en peso; y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
[Tabla 35] que muestra los ejemplos de referencia 156 - 159
Figure imgf000058_0001
Ejemplo de Referencia 160
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina/carboximetilcelulosa sódica (CMC Na)/lauril sulfato sódico = 1 parte en peso/0,05 partes en peso/0,001 partes en peso y que tiene N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina con una concentración de 10,70 mg/ml y un tamaño promedio de partícula de 255 nm se obtuvo a partir de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina, carboximetilcelulosa (CMC Na), lauril sulfato sódico y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 152 excepto que: el agente espesante se cambió de hidroxipropilcelulosa (HPC) a carboximetilcelulosa sódica (CMC Na); el tensioactivo se cambió de polisorbato 80 a lauril sulfato sódico; y el cloruro de benzalconio (BAC) y el D-manitol se excluyeron de la composición.
[Tabla 36] que muestra el Ejemplo de Referencia 160
Figure imgf000058_0002
Ejemplo de Referencia 161
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-(3-clorofenil)-N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene un tamaño promedio de partícula de 1000 nm o menor se obtuvo a partir de N-(3-clorofenil)-N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amina, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato se cambió por N-(3-clorofenil)-N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amina.
Ejemplo de Referencia 162
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de N-[2-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]-5-[[4-(1H-indol-3-il)-2-pirimidinil]amino]-4-metoxifenil]-2-propanamida/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene un tamaño promedio de partícula de 1000 nm o menor se obtuvo a partir de N-[2-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]-5-[[4-(1H-indol-3-il)-2-pirimidinil]amino]-4-metoxifenil]-2-propanamida, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato se cambió por N-[2-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]-5-[[4-(1H-indol-3-il)-2-pirimidinil]amino]-4-metoxifenil]-2-propanamida.
Ejemplo de Referencia 163
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de ditoluenosulfonato de N4-[3-cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)fenil]-N6-[4(R)-metil-4,5-dihidroxioxazol-2-il]quinazolin-4,6-diamina/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene un tamaño promedio de partícula de 1000 nm o menor se obtuvo a partir de ditoluenosulfonato de N4-[3-cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)fenil]-N6-[4(R)-metil-4,5-dihidroxioxazol-2-il]quinazolin-4,6-diamina, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5 metilisoxazol-3-il)urea hidrato se cambió a ditoluenosulfonato de N4-[3-cloro-4-(tiazol-2-ilmetoxi)fenil]-N6-[4(R)-metil-4,5-dihidroxioxazol-2-il]quinazolin-4,6-diamina.
Ejemplo de Referencia 164
Una composición de nanopartículas que tiene una composición de ácido (2Z)-but-2-enedionico N-[3-([2-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi)fenil]prop-2-enamida/hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso y que tiene un tamaño promedio de partícula de 1000 nm o menor se obtuvo a partir de ácido (2Z)-but-2-enedionico N-[3-([2-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi)fenil]prop-2-enamida, hidroxipropilcelulosa (HPC), polisorbato 80, cloruro de benzalconio (BAC), D-manitol y una solución acuosa de glucosa de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto que el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato se cambió por ácido (2Z)-but-2-enedionico N-[3-([2-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-1H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il]oxi)fenil]prop-2-enamida.
Ejemplo de Referencia 11
Se pesó metilamida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico (Active Bio; lo mismo es válido para la descripción a continuación) en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (hidroxipropilcelulosa (HPC), Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación), Tween 80 (Junsei Chemical Co., Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación), cloruro de benzalconio (cloruro de benzalconio (BAC), Nacalai Tesque, Inc.; lo mismo se aplica para la descripción a continuación), D-manitol (Junsei Chemical Co., Ltd.; lo mismo se aplica para la descripción a continuación ) y una solución acuosa de glucosa. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 0,1 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/30 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en metilamida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico/hidroxipropilcelulosa (HPC)/Tween 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,125 partes en peso/0,025 partes en peso/0,00025 partes en peso/0,025 partes en peso.
Esta composición de nanopartículas se purificó (13200 rpm, 15 min) usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de metilamida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico hasta 1,72 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), metilamida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico tuvo un tamaño promedio de partícula de 97 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 12
Se pesó metilamida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico en un recipiente de zirconia (Thinky Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de hidroxipropilcelulosa (hidroxipropilcelulosa (HPC), Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación), Tween 80 (Junsei Chemical Co., Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación), cloruro de benzalconio (cloruro de benzalconio (BAC), Nacalai Tesque, Inc.; lo mismo se aplica para la descripción a continuación), D-manitol (Junsei Chemical Co., Ltd.; lo mismo se aplica para la descripción a continuación ) y una solución acuosa de glucosa. Las bolas de zirconia (bolas de molienda de zirconia, YTZ, diámetro: 1,0 mm, Nikkato Corp.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo (molienda/mezcla 2000 rpm, 1 min, bucle/10 veces/-10 °C) se realizó usando un Rotation/Revolution Nano Pulverizer (NP-100, Thinky Corp.). Después, el producto molido se diluyó (molino/mezcla 400 rpm, 5 min) mediante la adición de una solución acuosa de glucosa y las bolas de zirconio se retiraron a través de un tamiz. (Clean Media 2000 rpm, 1 min, molino/mezcla 400 rpm, 1 min) para obtener una composición de nanopartículas.
La composición de la composición de nanopartículas se fijó en metilamida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico/hidroxipropilcelulosa (HPC)/Tween 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,5 partes en peso/0,01 partes en peso/0,001 partes en peso/0,01 partes en peso.
Como resultado de la medición de la concentración de esta composición de nanopartículas, la metilamida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico tenía una concentración de 12,90 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), metilamida de ácido 4-{4-[3-(4-doro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico tuvo un tamaño promedio de partícula de 451 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo de Referencia 13
La composición de nanopartículas preparada en el Ejemplo de Referencia 12 se purificó usando una microcentrífuga refrigerada (3740, Kubota Corp.) para ajustar la concentración de metilamida de ácido 4-{4-[3-(4-cl o ro-3-trifluoro m eti lfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico hasta 2,06 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la composición de nanopartículas usando Zeta Sizer (serie Nano de Malvern instruments), metilamida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico tuvo un tamaño promedio de partícula de 234 nm en la composición de nanopartículas.
Ejemplo Comparativo 1
Se pesó metilamida del ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico (Active Bio; lo mismo es válido para la descripción a continuación) en un recipiente de polipropileno y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de parafina líquida ligera (Nacalai Tesque, Inc.; lo mismo es válido para la descripción a continuación). Las perlas de acero inoxidable (diámetro: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un mezclador de rotación/revolución (Awatori-Rentaro ARE-310, Thinky Corp.; lo mismo es válido para la descripción a continuación). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de parafina líquida ligera. Después, se realizó una molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución y el producto molido se diluyó mediante la adición de parafina líquida ligera para obtener una microsuspensión que tenía metilamida de ácido 4-{4-[3-(4-cl o ro-3-trifluoro m eti lfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico con una concentración de 21,1 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la microsuspensión usando un aparato de medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción/dispersión láser (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), se confirmó que se preparó una composición de micropartículas que tiene metilamida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico con un tamaño de partícula de 5,15 |jm en términos de D50.
Ejemplo Comparativo 2
Se pesó clorhidrato de [4-[N-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N-metilamino]pirimidin-2-ilamino]-2-metilbencenosulfonamida en un recipiente y, posteriormente, se añadieron a la misma una solución acuosa de Captisol (CYDEX; lo mismo es válido para la descripción a continuación), dihidrógeno fosfato de sodio (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación) y cloruro sódico (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; lo mismo es válido para la descripción a continuación). El pH de la mezcla se ajustó a 5,0 usando hidróxido sódico para obtener una composición de solución (solución acuosa de pazopanib). La composición de la solución se ajustó a clorhidrato de [4-[N-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N-metilamino]pirimidin-2-ilamino]-2-metilbencenosulfonamida/Captisol/fosfato /cloruro sódico = 5 mg/ml/70 mg/ml/3,45 mg/ml/1,45 mg/ml.
Ejemplo Comparativo 3
Se pesó clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de polipropileno y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tiene una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso. Las perlas de acero inoxidable (diámetro: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un mezclador de rotación/revolución (Awatori-Rentaro ARE-310). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa con una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso. Después, se realizó la molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución y el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso para obtener una microsuspensión que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 0,46 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la microsuspensión usando un aparato de medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción/dispersión láser (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño de partícula de 8,56 jm en términos de D50.
Ejemplo Comparativo 4
Una composición de micropartículas que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 0,17 mg/ml y D50 de 6,83 |jm se obtuvo de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 1 excepto que se usó clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en lugar de metilamida del ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico.
[Tabla 37]
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Ejemplo Comparativo 5
Se pesó clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato en un recipiente de polipropileno y se preparó en una suspensión mediante la adición de una solución acuosa de solución salina tamponada con fosfato. Las perlas de acero inoxidable (diámetro: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un mezclador de rotación/revolución (Awatori-Rentaro ARE-310). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de solución salina tamponada con fosfato. Después, se realizó la molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución y el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de solución salina tamponada con fosfato para obtener una microsuspensión que tiene clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato con una concentración de 5,27 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la microsuspensión usando un aparato de medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción/dispersión láser (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), el clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato tuvo un tamaño de partícula de 4,80 jm en términos de D50.
Ejemplo Comparativo 6
Se pesó 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-1-amina en un recipiente de polipropileno y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tiene una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso. Las perlas de acero inoxidable (diámetro: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un mezclador de rotación/revolución (Awatori-Rentaro ARE-310). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa con una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso. Después, se realizó la molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución y el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso para obtener una microsuspensión que tiene 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-1-amina con una concentración de 2,01 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la microsuspensión usando un aparato de medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción/dispersión láser (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), 1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-1-amina tuvo un tamaño de partícula de 4,84 jm en términos de D50.
Ejemplo Comparativo 7
Se pesó 4-[3-cloro-4-(ciclopropilcarbamoilamino)fenoxi]-7-metoxiquinoline-6-carboxamida en un recipiente de polipropileno y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tiene una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso. Las perlas de acero inoxidable (diámetro: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un mezclador de rotación/revolución (Awatori-Rentaro ARE-310). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa con una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso.
Después, se realizó la molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución y el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso para obtener una microsuspensión que tiene 4-[3-cloro-4-(ciclopropilcarbamoilamino)fenoxi]-7-metoxiquinoline-6-carboxamida con una concentración de 1,92 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la microsuspensión usando un aparato de medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción/dispersión láser (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), 4-[3-cloro-4-(ciclopropilcarbamoilamino)fenoxi]-7-metoxiquinoline-6-carboxamida tuvo un tamaño de partícula de 4,59 |jm en términos de D50.
Ejemplo Comparativo 8
Se pesó (3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino) (fenil)metiliden]-2-oxo-2-3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo en un recipiente de polipropileno y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tiene una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso. Las perlas de acero inoxidable (diámetro: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un mezclador de rotación/revolución (Awatori-Rentaro ARE-310). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa con una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso. Después, se realizó la molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución y el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa con una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso. Después, se realizó la molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución para obtener una microsuspensión que tenía (3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino) (fenil)metiliden]-2-oxo-2-3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo con una concentración de 1,13 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la microsuspensión usando un aparato de medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción/dispersión láser (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), (3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino) (fenil)metiliden]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo tuvo un tamaño de partícula de 5,37 jm en términos de D50.
Ejemplo Comparativo 9
Se pesó (E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida en un recipiente de polipropileno y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tiene una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso. Las perlas de acero inoxidable (diámetro: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un mezclador de rotación/revolución (Awatori-Rentaro ARE-310). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa con una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso. Después, se realizó la molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución y el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso para obtener una microsuspensión que tiene (E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida con una concentración de 2,01 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la microsuspensión usando un aparato de medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción/dispersión láser (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), (E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida tuvo un tamaño de partícula de 4,43 jm en términos de D50.
Ejemplo Comparativo 10
Se pesó N-[4-[[3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil]amino]quinazolin-6-il]acrilamida en un recipiente de polipropileno y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tiene una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso. Las perlas de acero inoxidable (diámetro: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un mezclador de rotación/revolución (Awatori-Rentaro ARE-310). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa con una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso. Después, se realizó la molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución y el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso para obtener una microsuspensión que tiene N-[4-[[3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil]amino]quinazolin-6-il]acrilamida con una concentración de 2,14 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la microsuspensión usando un aparato de medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción/dispersión láser (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), N-[4-[[3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil]amino]quinazolin-6-il]acrilamida tuvo un tamaño de partícula de 4,87 |jm en términos de D50.
Ejemplo Comparativo 11
Se pesó 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida en un recipiente de zirconia Corp.) y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de polisorbato 80 = 0,5 partes en peso. Las perlas de acero inoxidable (diámetro: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un mezclador de rotación/revolución (Awatori-Rentaro ARE-310). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de polisorbato 80 = 0,5 partes en peso. Después, se realizó la molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución y el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de polisorbato 80= 0,5 partes en peso para obtener una microsuspensión que tiene 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida con una concentración de 2,20 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la microsuspensión usando un aparato de medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción/dispersión láser (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), 1-N-[4-(6,7-dimetoxiquinolin6-4-il)oxifenil]-1-N'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida tuvo un tamaño de partícula de 2,61 jm en términos de D50.
Ejemplo Comparativo 12
Se pesó 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida en un recipiente de polipropileno y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de polisorbato 80 = 0,5 partes en peso. Las perlas de acero inoxidable (diámetro: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un mezclador de rotación/revolución (Awatori-Rentaro ARE-310). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de polisorbato 80 = 0,5 partes en peso. Después, se realizó la molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución y el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de polisorbato 80= 0,5 partes en peso para obtener una microsuspensión que tiene 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida con una concentración de 2,00 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la microsuspensión usando un aparato de medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción/dispersión láser (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), 6-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi-N,2-dimetil-1-benzofuran-3-carboxamida tuvo un tamaño de partícula de 2,73 jm en términos de D50.
Ejemplo Comparativo 13
Se pesó N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecino[2,3-g]quinazolin-4-amina en un recipiente de polipropileno y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tiene una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 partes en peso/0,2 partes en peso/0,002 partes en peso/0,2 partes en peso. Las perlas de acero inoxidable (diámetro: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un mezclador de rotación/revolución (Awatori-Rentaro ARE-310). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa con una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,2 partes en peso/0,002 partes en peso/0,2 partes en peso. Después, se realizó la molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución y el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 1 parte en peso/0,2 partes en peso/0,002 partes en peso/0,2 partes en peso para obtener una microsuspensión que tiene N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecino[2,3-g]quinazolin-4-amina con una concentración de 2,12 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la microsuspensión usando un aparato de medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción/dispersión láser (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), N-(3-etinilfenil)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-[1,4,7,10]tetraoxaciclododecino[2,3-g]quinazolin-4-amina tuvo un tamaño de partícula de 11,44 jm en términos de D50.
Ejemplo Comparativo 14
Se pesó 3-(2-imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil)-4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]benzamida en un recipiente de polipropileno y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC) = 0,3 partes en peso. Las perlas de acero inoxidable (diámetro: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un mezclador de rotación/revolución (Awatori-Rentaro ARE-310).
Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC) = 0,3 partes en peso. Después, se realizó la molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución y el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC) = 0,3 partes en peso para obtener una microsuspensión que tiene 3-(2-imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil)-4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]benzamida con una concentración de 2,59 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la microsuspensión usando un aparato de medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción/dispersión láser (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), 3-(2-imidazo[1,2-b]piridazin-3-iletinil)-4-metil-N-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]benzamida tuvo un tamaño de partícula de 4,42 |jm en términos de d 5o.
Ejemplo Comparativo 15
Se pesó N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida en un recipiente de polipropileno y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tiene una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso. Las perlas de acero inoxidable (diámetro: 3,0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un mezclador de rotación/revolución (Awatori-Rentaro ARE-310). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa con una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso. Después, se realizó la molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución y el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,5 partes en peso/0,1 partes en peso/0,001 partes en peso/0,1 partes en peso para obtener una microsuspensión que tiene N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida con una concentración de 2,32 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la microsuspensión usando un aparato de medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción/dispersión láser (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida tuvo un tamaño de partícula de 6,83 jm en términos de D50.
Ejemplo Comparativo 16
Se pesó clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina en un recipiente de polipropileno y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tiene una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,125 partes en peso/0,025 partes en peso/0,00025 partes en peso/0,025 partes en peso. Las perlas de acero inoxidable (diámetro: 3.0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un mezclador de rotación/revolución (Awatori-Rentaro ARE-310). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa con una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,125 partes en peso/0,025 partes en peso/0,00025 partes en peso/0,025 partes en peso. Después, se realizó la molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución y el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,125 partes en peso/0,025 partes en peso/0,00025 partes en peso/0,025 partes en peso para obtener una microsuspensión que tiene clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina con una concentración de 10,24 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la microsuspensión usando un aparato de medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción/dispersión láser (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina tuvo un tamaño de partícula de 7,20 jm en términos de D50 en la composición de micropartículas.
Ejemplo Comparativo 17
Se pesó N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-methoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina en un recipiente de polipropileno y posteriormente se preparó en una suspensión mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tiene una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,125 partes en peso/0,025 partes en peso/0,00025 partes en peso/0,025 partes en peso. Las perlas de acero inoxidable (diámetro: 3.0 mm, Bio-Medical Science Co., Ltd.) se colocaron en el recipiente, que después se cubrió con la tapa. La molienda en húmedo se realizó usando un mezclador de rotación/revolución (Awatori-Rentaro ARE-310). Después, el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa con una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,125 partes en peso/0,025 partes en peso/0,00025 partes en peso/0,025 partes en peso. Después, se realizó la molienda en húmedo usando un mezclador de rotación/revolución y el producto molido se diluyó mediante la adición de una solución acuosa de glucosa que tenía una composición de hidroxipropilcelulosa (HPC)/polisorbato 80/cloruro de benzalconio (BAC)/D-manitol = 0,125 partes en peso/0,025 partes en peso/0,00025 partes en peso/0,025 partes en peso para obtener una microsuspensión que tiene N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-methoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina con una concentración de 11,85 mg/ml.
Como resultado del ensayo de la microsuspensión usando un aparato de medición de la distribución del tamaño de partículas por difracción/dispersión láser (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.), N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-methoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina tuvo un tamaño de partícula de 7,07 |jm en términos de D50 en la composición de micropartículas.
Ejemplo de Prueba 1 Farmacocinética de la composición de nanopartículas de la presente invención y la composición de micropartículas del Ejemplo Comparativo administradas en dosis única por instilación ocular a rata
Las composiciones de nanopartículas de la presente invención obtenidas en los Ejemplos 19 y 24 y las composiciones de micropartículas obtenidas en los Ejemplos Comparativos 3 y 4 se evaluaron en cuanto a su farmacocinética cuando se administraron en una dosis única por instilación ocular (4 a 12 jl/ojo, n = 2 para cada grupo) a las ratas. Cada composición de nanopartículas se administró en una dosis única mediante instilación ocular en los ojos derecho de ratas noruegas marrones macho. De cuatro a 7 horas después de la instilación ocular, se sacrificó a cada rata y se extirpó el globo ocular derecho. Se lavó el globo ocular y después se recogió una muestra de tejido del globo ocular (coroides/esclerótica).
Se añadió una cantidad dada de una solución de metanol al 50 % en vol. a la muestra de tejido del globo ocular recogida, que después se homogeneizó. Se le añadió además acetonitrilo y la mezcla se agitó. La muestra se centrifugó y se recogió el sobrenadante. Se añadió una solución de acetato de amonio 10 mmol/l para preparar una muestra de ensayo.
La concentración de fármaco en la muestra de ensayo se midió usando un espectrómetro de masas en tándem con cromatografía de líquidos (CL/EM/EM). Los resultados se muestran en la Tabla 38 y la Figura 1.
[Tabla 38]
Figure imgf000065_0001
La concentración en la coroides y la esclerótica y la concentración en la coroides y la esclerótica/concentración de la formulación se indican mediante la media (n = 2).
Compuesto II: Clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato
La Tabla 38 reveló que el compuesto II en forma de una composición de nanopartículas que tiene un tamaño promedio de partículas de 1000 nm o menor presenta una transferencia drásticamente mejorada a la coroides y/o la esclerótica.
Ejemplo de Prueba 2 Farmacocinética de la composición de nanopartículas de la presente invención administrada en dosis única por instilación ocular a rata
Las composiciones de nanopartículas de la presente invención preparadas de acuerdo con los Ejemplos 1, 7, 9, 15, 27, 29 y 39 se evaluaron en cuanto a su farmacocinética cuando se administraron en una dosis única por instilación ocular a ratas. Cada composición de nanopartículas se administró en una dosis única mediante instilación ocular en los ojos derecho de ratas noruegas marrones macho (5 jl/ojo, n = 2 para cada grupo). Cuatro horas después de la instilación ocular, se sacrificó a cada rata y se extirpó el globo ocular derecho. Se lavó el globo ocular y después se recogió una muestra de coroides/esclerótica.
Se añadió una cantidad dada de una solución de metanol al 50 % en vol. a la muestra de coroides/esclerótica recogida, que después se homogeneizó. Se le añadió además acetonitrilo y la mezcla se agitó. La muestra se centrifugó y se recogió el sobrenadante. Se añadió una solución de acetato de amonio 10 mmol/l para preparar una muestra de ensayo.
La concentración de fármaco en la muestra de ensayo se midió usando un espectrómetro de masas en tándem con cromatografía de líquidos (CL/EM/EM). Los resultados se muestran en la Tabla 39.
[Tabla 39]
Figure imgf000066_0001
La concentración en la coroides y la esclerótica y la concentración en la coroides y la esclerótica/concentración de la formulación se indican mediante la media (n = 3).
Compuesto II: Clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato La Tabla 39 reveló que: se prefiere el compuesto II en forma de una composición de nanopartículas que tiene un tamaño promedio de partículas inferior a 400 nm para la transferencia a la coroides y/o la esclerótica; el compuesto II que tiene un tamaño promedio de partículas inferior a 200 nm es más preferido para la transferencia a la coroides y/o la esclerótica; y el compuesto II que tiene un tamaño promedio de partículas inferior a 120 nm se prefiere además para la transferencia a la coroides y/o la esclerótica.
Ejemplo de Prueba 3 Farmacocinética de la composición de nanopartículas de la presente invención administrada en dosis única por instilación ocular a rata
Las composiciones de nanopartículas de la presente invención preparadas de acuerdo con los Ejemplos 1 y 26 y las composiciones de nanopartículas de la presente invención obtenidas en los Ejemplos 50, 52, 53, 54, 57 y 96 se evaluaron en cuanto a su farmacocinética cuando se administraron en una dosis única por instilación ocular a ratas. Cada composición de nanopartículas se administró en una dosis única mediante instilación ocular en los ojos derecho de ratas noruegas marrones macho (5 |Jl/ojo, n = 2 para cada grupo). Cuatro horas después de la instilación ocular, se sacrificó a cada rata y se extirpó el globo ocular derecho. Se lavó el globo ocular y después se recogió una muestra de coroides/esclerótica.
Se añadió una cantidad dada de una solución de metanol al 50 % en vol. a la muestra de coroides/esclerótica recogida, que después se homogeneizó. Se le añadió además acetonitrilo y la mezcla se agitó. La muestra se centrifugó y se recogió el sobrenadante. Se añadió una solución de acetato de amonio 10 mmol/l para preparar una muestra de ensayo.
La concentración de fármaco en la muestra de ensayo se midió usando un espectrómetro de masas en tándem con cromatografía de líquidos (CL/EM/EM). Los resultados se muestran en la Tabla 40.
[Tabla 40]
Figure imgf000067_0001
La concentración en la coroides y la esclerótica y la concentración en la coroides y la esclerótica/concentración de la formulación se indican mediante la media (n = 3).
Compuesto II: Clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato
Como se ve a partir de la Tabla 40, el compuesto II en forma de nanopartícula exhibió una alta transferencia a la coroides y/o la esclerótica, independientemente de la composición de la formulación del mismo. Por otro lado, solamente la composición del Ejemplo 96, que era una pomada ocular obtenida con glicerol como medio de dispersión, exhibió una transferencia reducida en la coroides y/o la esclerótica.
Ejemplo de Prueba 4 Farmacocinética de la composición de nanopartículas de la presente invención y la composición de micropartículas del Ejemplo Comparativo administradas en dosis única por instilación ocular a conejo
Las composiciones de nanopartículas de la presente invención preparadas de acuerdo con los Ejemplos 1 y 40 y la composición de nanopartículas de la presente invención obtenida en el Ejemplo 84 y la composición de micropartículas preparada de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 5 se evaluaron en cuanto a su farmacocinética cuando se administraron en una dosis única por instilación ocular (20 pl/ojo) a conejos Kbl:holandés. Cada composición de nanopartículas de la presente invención obtenida como la composición de nanopartículas preparada de acuerdo con el Ejemplo 1, la composición de nanopartículas preparada de acuerdo con el Ejemplo 40 y la composición de nanopartículas preparada de acuerdo con el Ejemplo 84 o la composición de micropartículas preparada de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 5 se administró en una sola dosis por instilación ocular en el ojo derecho de los animales (n = 3 para cada condición). 1,5 horas después de la instilación ocular, se sacrificó a cada animal y se extirparon los globos oculares. Se lavaron los globos oculares y después se recogió una muestra de coroides/retina.
Se añadió una cantidad dada de una solución de metanol al 50 % en vol. a la muestra de coroides/retina recogida, que después se homogeneizó. Se le añadió además acetonitrilo y la mezcla se agitó. La muestra se centrifugó y se recogió el sobrenadante. Se añadió una solución de acetato de amonio 10 mmol/l para preparar una muestra de ensayo.
La concentración del compuesto II en la muestra de ensayo se midió usando un espectrómetro de masas en tándem con cromatografía de líquidos (CL/EM/EM). Los resultados se muestran en las Tablas 41 y 42.
[Tabla 41]
Figure imgf000068_0001
Media (n = 3)
Compuesto II: Clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato
[Tabla 42]
Figure imgf000068_0002
Las Tablas 41 y 42 revelaron que: se prefiere el compuesto II en forma de una composición de nanopartículas que tiene un tamaño promedio de partículas inferior a 400 nm para la transferencia a la coroides y/o la retina; el compuesto II que tiene un tamaño promedio de partículas inferior a 150 nm es más preferido para la transferencia a la coroides y/o la retina; y el compuesto II que tiene un tamaño promedio de partículas inferior a 70 nm se prefiere además para la transferencia a la coroides y/o la retina.
Las Tablas 41 y 42 demostraron que cuando la composición de nanopartículas de la presente invención y la composición de micropartículas del Ejemplo Comparativo se administraron en una sola dosis por instilación ocular a conejos, el compuesto II que tenía un tamaño de partícula más pequeño exhibió una transferencia más alta a la coroides y/o la retina.
Ejemplo de Prueba 5 Farmacocinética de la composición de nanopartículas obtenidas en el Ejemplo de Referencia y la composición de micropartículas del Ejemplo Comparativo administradas en dosis única por instilación ocular a conejo
Las composiciones de nanopartículas obtenidas en los Ejemplos de Referencia 11 a 13 y la composición de nanopartículas preparada de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 1 se evaluaron en cuanto a su farmacocinética cuando se administraron en una dosis única por instilación ocular (20 pl/ojo) a conejos Kbl:holandés. Cada una de las composiciones de nanopartículas obtenidas en los Ejemplos de Referencia 11 a 13 y la composición de micropartículas preparada de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 1 se administraron en dosis única mediante instilación ocular en el ojo izquierdo de los animales (n = 3 para cada condición). 1,5 horas después de la instilación ocular, se sacrificó a cada animal y se extirparon los globos oculares. Se lavaron los globos oculares y después se recogió una muestra de coroides/retina.
Se añadió una cantidad dada de una solución de metanol al 50 % en vol. a la muestra de coroides/retina recogida, que después se homogeneizó. Se le añadió además acetonitrilo y la mezcla se agitó. La muestra se centrifugó y se recogió el sobrenadante. Se añadió una solución de acetato de amonio 10 mmol/l para preparar una muestra de ensayo.
La concentración del compuesto III en la muestra de ensayo se midió usando un espectrómetro de masas en tándem con cromatografía de líquidos (CL/EM/EM). Los resultados se muestran en la Tabla 43.
[Tabla 43]
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Menos del límite inferior de cuantificación: menos de 1 ng/g
Compuesto III: Metilamida del ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico (regorafenib)
La Tabla 43 reveló que cuando la composición de nanopartículas obtenida en el Ejemplo de Referencia y la composición de micropartículas del Ejemplo Comparativo se administraron en dosis única por instilación ocular a conejos, la transferencia del compuesto III a la coroides fue muy baja para todos los tamaños de partícula evaluados.
Ejemplo de Prueba 6 Farmacocinética de la composición de nanopartículas de la presente invención preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 y la composición de micropartículas preparada de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 1 administradas en dosis única por instilación ocular a macaco cangrejero
La composición de nanopartículas de la presente invención preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 y la composición de nanopartículas preparada de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 1 se evaluaron en cuanto a su farmacocinética cuando se administraron en una dosis única por instilación ocular a macacos cangrejeros. La composición de nanopartículas de la presente invención preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 se administró por instilación ocular (50 |jl/ojo) en el ojo derecho de cada animal, mientras que la composición de micropartículas preparada de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 1 se administró por instilación ocular (50 |jl/ojo) al ojo izquierdo del mismo. Cuatro horas o 48 horas (n = 2 para cada punto de tiempo) después de la instilación ocular, se recogió sangre. Después, se sacrificó al animal y se extirparon los globos oculares. Se lavaron los globos oculares y después se recogió un tejido de coroides.
Se añadió una cantidad dada de una solución de metanol al 50 % en vol. a la muestra de coroides recogida, que después se homogeneizó. Se le añadió además acetonitrilo y la mezcla se agitó. La muestra se centrifugó y se recogió el sobrenadante. Se añadió una solución de acetato de amonio 10 mmol/l para preparar una muestra de ensayo. La concentración de fármaco en la muestra de ensayo se midió usando un espectrómetro de masas en tándem con cromatografía líquida (CL/EM/EM) y se calculó la concentración de fármaco en la muestra de tejido del ojo. Los resultados se muestran en la Tabla 44.
[Tabla 44]
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Media (n = 2)
Compuesto II: Clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato
Compuesto III: regorafenib (metilamida del ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometMfeml)-ureido]-3-fluorofenoxi}piridin-2-carboxílico)
Cuando la composición de nanopartículas de la presente invención preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 o la composición de micropartículas preparada de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 1 se administró en una dosis única por instilación ocular a macacos cangrejeros macho, la concentración en la coroides de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato (compuesto II) comprendido en la composición de nanopartículas de la presente invención preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 fue mucho más alta que la del regorafenib (compuesto III) comprendido en la composición de micropartículas preparada de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 1.
Ejemplo de prueba 7 Efecto antiangiogénico de la composición de nanopartículas de la presente invención en un modelo de rata de neovascularización coroidea inducida por láser
Esta prueba tiene por objeto evaluar si la composición de nanopartículas de la presente invención exhibe o no un efecto antiangiogénico en un modelo de neovascularización coroidea inducida por láser de una rata, que es un modelo típico de degeneración macular húmeda relacionada con la edad.
La midriasis de los globos oculares de cada rata noruega marrón macho (n = 12 o 13 para cada grupo) se provocó con colirios midriáticos para su examen. Se administró una solución mixta de clorhidrato de ketamina/clorhidrato de xilazina (7:1, v/v) por vía intramuscular (1 ml/kg) en el fémur para anestesia general. Después, se observó el fondo del ojo derecho usando una lámpara de hendidura y se irradiaron 8 sitios en la retina con láser (longitud de onda: 532 nm, tamaño de punto: 80 |jm, tiempo de irradiación: 0,05 s, salida: 120 mW) usando un fotocoagulador láser multicolor para preparar animales modelo de neovascularización coroidea inducida por láser.
Un vehículo del Ejemplo 1 o la composición de nanopartículas de la presente invención obtenida en cada uno de los Ejemplos 1 y 2 se administró dos veces al día mediante instilación ocular (5 |jl/ojo, intervalo de 6 h:18 h) a cada animal modelo desde inmediatamente después de la irradiación con láser hasta 14 días después de la irradiación con láser. Aflibercept (EYLEA (marca comercial registrada) solución para inyección intravítrea, Bayer Corp.) se inyectó por vía intravítrea (5 |jl/ojo, una vez) a los mismos inmediatamente después de la irradiación con láser.
Catorce días después de la irradiación con láser, se administró una solución de FITC-dextrano al 4 % (v/v) (1 ml/animal) en la vena de la cola bajo anestesia general. El animal fue sacrificado por anestesia excesiva a través de la inhalación de isoflurano (Mylan N.V.) y se extirparon los globos oculares. Los globos oculares extirpados se fijaron durante 24 horas en una solución de tampón fosfato 0,1 mol/l que contenía paraformaldehído (PFA) al 4 %.
Para preparar una preparación de montaje plano de coroides, se hizo un agujero en el limbo corneal de los globos oculares fijados de esta manera usando una aguja de inyección bajo un microscopio estereoscópico (EZ-4, Leica Microsystems GmbH) y toda la córnea, el iris y el cristalino se resecaron comenzando por el agujero para crear un estado de copa óptica. Se separaron los tejidos de la retina distintos de las células del epitelio pigmentario de la retina y se dividió la copa óptica. Se añadió a los mismos gota a gota Fluoromount (Diagnostic BioSystems (DBS)). Se preparó una preparación cerrándola con un cubreobjetos y se secó a 4 °C durante 24 horas en la oscuridad.
Se fotografió un sitio neovascular coroideo usando un microscopio confocal (Nikon ECLIPSE TE 2000-U). Para la evaluación neovascular coroidea, se calculó mediante ImageJ (National Institutes of Health) un área (unidad: píxel) que contenía un vaso sanguíneo recién formado y que estaba en el lado interior en relación con la porción elevada más alta. Después, se usó un área neovascular promedio de 3 o más sitios, a excepción de los sitios oscuros de irradiación con láser, entre los datos de los 8 sitios por ojo como valor individual para calcular un área promedio de cada grupo. Para el procesamiento estadístico, se realizó la prueba de Bartlett en el grupo de administración de aflibercept (EYLEA (Marca comercial registrada) solución para inyección intravítrea, Bayer Corp.), el grupo de administración del Ejemplo 1 y el grupo de administración del Ejemplo 2 frente al grupo de vehículo. En el caso de igualdad de varianza, se realizó la prueba de Dunnet. Las pruebas emplearon software de análisis estadístico (Stat Light, Yukms Co. Ltd.) y el nivel de significación se fijó en el 5 % (prueba de dos colas) en todas las pruebas. Los resultados se muestran en la Figura 2 y la Tabla 45.
[Tabla 45]
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Cuando las composiciones de nanopartículas de la presente invención obtenidas en los Ejemplos 1 y 2 se administraron por instilación ocular a modelos de ratas con neovascularización coroidea inducida por láser, se confirmó un efecto antiangiogénico equivalente o superior al de aflibercept (EYLEA, inyección intravítrea).
Ejemplo de prueba 8 Efectos farmacológicos de la composición de nanopartículas de la presente invención y solución del Ejemplo Comparativo en un modelo de macaco cangrejero de neovascularización coroidea inducida por láser
Esta prueba tiene por objeto evaluar si la composición de nanopartículas de la presente invención exhibe un efecto farmacológico en un modelo de neovascularización coroidea inducida por láser de un macaco cangrejero, que es un modelo típico de degeneración macular húmeda relacionada con la edad.
Veintiún días antes del inicio de la administración del fármaco, ambos ojos de cada animal (todos los casos) fueron irradiados con láser para preparar modelos animales. Se colocaron gotas de un agente midriático en los ojos de los animales a irradiar. Después de la confirmación de midriasis, se administró por vía intramuscular una solución mixta de clorhidrato de ketamina (50 mg/ml) y una solución acuosa de xilazina (20 mg/ml) [7:1 (v/v)] (0,2 ml/kg o 10 mg/kg) a cada animal. Se añadió gota a gota una cantidad apropiada de una ayuda especial para la colocación de lentes de contacto en la córnea (solución ocular Scopisol) a un ocular de una lente láser retiniana. La lente láser retiniana se unió a presión a los ojos para ser irradiados y se confirmó una mancha amarilla. Después de la confirmación de una mancha amarilla, 8 sitios alrededor de la mancha amarilla excluyendo el hoyo central fueron irradiados con láser verde (longitud de onda: 532 nm, tamaño de punto de irradiación: 80 ^m, tiempo de irradiación: 0,1 s, salida: 1000 mW) usando un fotocoagulador láser multicolor (MC-500, Nidek Co., Ltd.).
De acuerdo con la configuración de prueba que se muestra en la Tabla 46, se administró al animal un vehículo, la composición de nanopartículas de la presente invención preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 y la composición de la solución obtenida en el Ejemplo Comparativo 2 cuatro veces al día por instilación ocular durante 35 días. Aflibercept (EYLEA (marca comercial registrada) solución para inyección intravítrea, Bayer Corp.) se inyectó por vía intravítrea (una vez) al animal.
[Tabla 46]
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El examen oftalmoscópico se llevó a cabo durante el período de aclimatación (día - 1) y durante el período de administración (días de administración 7, 14, 21, 28 y 34). El examen macroscópico y el examen de reflejo de luz se llevaron a cabo usando una lámpara de hendidura portátil (SL-15, Kowa Co., Ltd.). Se colocaron gotas de un agente midriático en los ojos de los animales. Después de la confirmación de midriasis, se administró clorhidrato de ketamina (50 mg/ml) por vía intramuscular (0,2 ml/kg o 10 mg/kg) cada animal. El segmento anterior del ojo y los medios oculares se examinaron con una lámpara de hendidura portátil, mientras que el fondo del ojo se examinó con un oftalmoscopio indirecto binocular tipo cabeza (IO-aSmall Pupil, Neitz Instruments Co., Ltd.). Los fondos de los ojos se fotografiaron con una cámara de fondo de ojo (VX-10a , Kowa Co., Ltd.) en todos los casos.
La angiografía de fondo de fluoresceína se llevó a cabo durante el período de aclimatación (día -1) y durante el período de administración (días de administración 7, 14, 21, 28 y 34). Para el examen, se administró un medio de contraste (Inyección intravenosa de Fluorescite 500 mg, Alcon Japan Ltd.) (0,1 ml/kg o 0,1 ml/s) desde la vena cefálica del antebrazo bajo midriasis y anestesia del examen macroscópico y del examen oftalmoscópico. Aproximadamente 1, 3 y 5 minutos después de la administración del medio de contraste, se tomaron fotografías con una cámara de fondo de ojo. La clasificación neovascular coroidea se llevó a cabo sobre la base de un punto de irradiación. Las imágenes angiográficas del fondo de ojo con fluoresceína se observaron y se clasificaron según el punto de irradiación de acuerdo con los criterios de la Tabla 47.
[Tabla 47]
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a) Imagen de fondo de ojo con fluoresceína tomada aproximadamente 1 minuto después de la administración del medio de contraste
b) Imagen de fondo de ojo con fluoresceína tomada aproximadamente 3 minutos después de la administración del medio de contraste
c) Imagen de fondo de ojo con fluoresceína tomada aproximadamente 5 minutos después de la administración del medio de contraste
Las incidencias de los grados 1 a 4 de cada ojo en cada momento del examen se calcularon de acuerdo con la siguiente expresión:
¡nd icend ia de g ra d o (%) = El núm ero de puntos de i r ra d ia c ió n /8 x 100
Los resultados sobre la incidencia del grado 4 se muestran en la Tabla 48 y la Figura 3.
[Tabla 48]
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Media (n = 6) Error estándar (n = 6)
Cuando la composición de nanopartículas de la presente invención obtenida en el Ejemplos 1 se administró por instilación ocular a modelos de macacos cangrejeros con neovascularización coroidea inducida por láser, se confirmó un efecto antiangiogénico equivalente al de aflibercept (EYLEA, inyección intravítrea) y el efecto fue mucho más alto que aquel de la composición de solución obtenida en el Ejemplo Comparativo 2.
Ejemplo de prueba 9 Efecto farmacológico de la composición de nanopartículas de la presente invención en un modelo de ratón de retinopatía inducida por oxígeno
Esta prueba tiene por objeto evaluar si la composición de nanopartículas de la presente invención exhibe o no un efecto farmacológico en un modelo de retinopatía inducida por oxígeno de un ratón, que es un modelo típico de retinopatía diabética típica.
Cada ratón 129SVE inmaduro (1 semana de edad) (n = 10 a 12 para cada grupo) se sometió a un tratamiento de alta carga de oxígeno (en 75 % de oxígeno, 5 días). Después, se administró un vehículo o la composición de nanopartículas de la presente invención preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 dos veces al día (una vez entre las 8 a.m. y las 9 a.m. y una vez entre las 4 p.m. y las 5 p.m.) por instilación ocular (2 (pl/ojo) en el ojo derecho durante 5 días con oxígeno normal. Después de completar el período de administración, se administró al mismo por vía intraperitoneal ketamina/xilazina para la anestesia y se sacrificó al animal mediante la administración intraperitoneal de Euthasol. Los globos oculares se extirparon y se fijaron mediante tratamiento con paraformaldehído al 4 % a temperatura ambiente durante 1 hora. Los tejidos de la retina se aislaron de los globos oculares fijos y se tiñeron con una solución tampón de cloruro cálcico que contenía Isolectina-B4. Se lavaron los globos oculares y después se preparó una preparación de montaje plano. Se evaluó bajo un microscopio un área neovascular (la relación entre un área neovascular y el área total de tejido de la retina) en la retina.
Para el procesamiento estadístico, se probó la diferencia significativa mediante la prueba de la t no pareada en el grupo de administración de la composición farmacéutica de la presente invención preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 frente al grupo del vehículo. Las pruebas usaron Graphpad Prism como software de análisis estadístico y el nivel de significancia se fijó en 5 % en todas las pruebas.
Los resultados se muestran en la Tabla 49 y la Figura 4.
[Tabla 49]
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Cuando la composición farmacéutica de la presente invención preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 se administró dos veces al día mediante instilación ocular a los modelos de ratones con retinopatía inducida por oxígeno, se confirmó un efecto antiangiogénico significativo (p < 0,001; prueba de la t de Student no apareada) en la retina en comparación con el grupo del vehículo.
Ejemplo de Prueba de Referencia 10 Farmacocinética de la composición de nanopartículas de la presente invención y la composición de micropartículas del Ejemplo Comparativo administradas en dosis única por instilación ocular a rata
Las composiciones de nanopartículas de la presente invención obtenidas en el Ejemplo de Referencia 101, el Ejemplo de Referencia 108, el Ejemplo de Referencia 112, el Ejemplo de Referencia 9 y el Ejemplo de Referencia 10 y las composiciones de micropartículas de los Ejemplos Comparativos 6, 7, 8, 9 y 10 se evaluaron en cuanto a su farmacocinética cuando se administraron en una sola dosis por instilación ocular a ratas noruegas marrones. Cada una de las composiciones de nanopartículas de la presente invención obtenidas en el Ejemplo de Referencia 101, el Ejemplo de Referencia 108, el Ejemplo de Referencia 112, el Ejemplo de Referencia 9 y el Ejemplo de Referencia 10 y las composiciones de micropartículas de los Ejemplos Comparativos 6, 7, 8, 9 y 11 se administraron en una sola dosis por instilación ocular al ojo derecho de cada animal (n = 2 para cada condición). 1,5 horas después de la instilación ocular, se recogió sangre. Después, se sacrificó al animal y se extirparon ambos globos oculares. Se lavaron los globos oculares y después se recogió una muestra de coroides/esclerótica.
Se añadió una cantidad dada de una solución de metanol al 50 % en vol. a la muestra de coroides/retina recogida, que después se homogeneizó. Se le añadió además acetonitrilo y la mezcla se agitó. La muestra se centrifugó y se recogió el sobrenadante. Se añadió una solución de ácido fórmico al 0,1 % en vol. para preparar una muestra de ensayo.
Se añadió una cantidad dada de una solución de metanol al 50 % en vol. a la muestra de coroides recogida, que después se homogeneizó. Se le añadió además acetonitrilo y la mezcla se agitó. La muestra se centrifugó y se recogió el sobrenadante. Se añadió una solución de ácido fórmico al 0,1 % en vol. para preparar una muestra de ensayo.
La concentración de fármaco en la muestra de ensayo se midió usando un espectrómetro de masas en tándem con cromatografía de líquidos (CL/EM/EM). Los resultados se muestran en la Tabla 50 y la Figura 5.
[Tabla 50]
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Compuesto IV: anlotinib (1-[[4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxiquinolin-7-il]oximetil]ciclopropan-1-amina)
Compuesto V: lenvatinib (4-[3-cloro-4-(ciclopropilcarbamoilamino)fenoxi]-7-metoxiquinolin-6-carboxamida) Compuesto VI: nintedanib ((3Z)-3-[({4-[N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido]fenil}amino) (fenil)metiliden]-2-oxo-2-3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo)
Compuesto VII: dacomitinib ((E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il]-4-piperidin-1-ilbut-2-enamida)
Compuesto VIII: alitinib (N-[4-[[3-cloro-4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil]amino]quinazolin-6-il]acrilamida)
La Tabla 50 demostró que en la comparación entre la composición de micropartículas y la composición de nanopartículas, el compuesto V y el compuesto VI no diferían en la transferencia a la coroides y/o la esclerótica, mientras que el compuesto IV en forma de composición de nanopartículas exhibió una transferencia moderadamente mejorada y el compuesto VII y el compuesto VIII en forma de composición de nanopartículas exhibieron una transferencia drásticamente mejorada. Ejemplo de Prueba de Referencia 11 Farmacocinética de la composición de nanopartículas de la presente invención y la composición de micropartículas del Ejemplo Comparativo administradas en dosis única por instilación ocular a rata La composición de nanopartículas de la presente invención obtenida en Ejemplo de Referencia 145 y la composición de nanopartículas del Ejemplo Comparativo 16 se evaluaron en cuanto a su farmacocinética cuando se administraron en una dosis única por instilación ocular a ratas noruegas marrones. Cada una de la composición de nanopartículas de la presente invención obtenida en el Ejemplo de Referencia 145 y la composición de micropartículas del Ejemplo Comparativo 16 se administró en una sola dosis por instilación ocular al ojo derecho de cada animal (n = 2 para cada condición). 1,5 horas después de la instilación ocular, se recogió sangre. Después, se sacrificó al animal y se extirparon ambos globos oculares. Se lavaron los globos oculares y después se recogió una muestra de coroides/esclerótica.
Se añadió una cantidad dada de una solución de metanol al 50 % en vol. a la muestra de coroides/esclerótica recogida, que después se homogeneizó. Se le añadió además acetonitrilo y la mezcla se agitó. La muestra se centrifugó y se recogió el sobrenadante. Se añadió una solución de ácido fórmico al 0,1 % en vol. para preparar una muestra de ensayo. La muestra de sangre se centrifugó para recoger una muestra de plasma. Se añadió acetonitrilo a la muestra de plasma y la mezcla se agitó. Después, la muestra se centrifugó y se recogió el sobrenadante. Se añadió una solución de ácido fórmico al 0,1 % en vol. para preparar una muestra de ensayo.
La concentración de fármaco en la muestra de ensayo se midió usando un espectrómetro de masas en tándem con cromatografía de líquidos (CL/EM/EM). Los resultados se muestran en la Tabla 51 y la Figura 6.
[Tabla 51]
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Compuesto IX: clorhidrato de erlotinib (clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina)
La Tabla 51 demostró que en la comparación entre la composición de micropartículas y la composición de nanopartículas, la composición de nanopartículas mejoró drásticamente la transferencia a la coroides y/o la esclerótica.
Ejemplo de Prueba de Referencia 12 Farmacocinética de la composición de nanopartículas de la presente invención y la composición de micropartículas del Ejemplo Comparativo administradas en dosis única por instilación ocular a rata
La composición de nanopartículas de la presente invención obtenida en Ejemplo de Referencia 153 y la composición de nanopartículas del Ejemplo Comparativo 17 se evaluaron en cuanto a su farmacocinética cuando se administraron en una dosis única por instilación ocular a ratas noruegas marrones. Cada una de la composición de nanopartículas de la presente invención obtenida en el Ejemplo de Referencia 153 y la composición de micropartículas del Ejemplo Comparativo 17 se administró en una sola dosis por instilación ocular al ojo derecho de cada animal (n = 2 para cada condición). Cuatro horas después de la instilación ocular, se recogió sangre. Después, se sacrificó al animal y se extirparon ambos globos oculares. Se lavaron los globos oculares y después se recogió una muestra de coroides/esclerótica.
Se añadió una cantidad dada de una solución de metanol al 50 % en vol. a la muestra de coroides/esclerótica recogida, que después se homogeneizó. Se le añadió además acetonitrilo y la mezcla se agitó. La muestra se centrifugó y se recogió el sobrenadante. Se añadió una solución de ácido fórmico al 0,1 % en vol. para preparar una muestra de ensayo. La muestra de sangre se centrifugó para recoger una muestra de plasma. Se añadió acetonitrilo a la muestra de plasma y la mezcla se agitó. Después, la muestra se centrifugó y se recogió el sobrenadante. Se añadió una solución de ácido fórmico al 0,1 % en vol. para preparar una muestra de ensayo.
La concentración de fármaco en la muestra de ensayo se midió usando un espectrómetro de masas en tándem con cromatografía de líquidos (CL/EM/EM). Los resultados se muestran en la Tabla 52 y la Figura 7.
[Tabla 52]
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Compuesto X: gefitinib (N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina)
La Tabla 52 demostró que en la comparación entre la composición de micropartículas y la composición de nanopartículas, la composición de nanopartículas mejoró drásticamente la transferencia a la coroides y/o la esclerótica.
Ejemplo de prueba 13 Farmacocinética del inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) administrado por vía intravenosa en una dosis única a rata
Se evaluó la farmacocinética de clorhidrato de N-[2-cloro-4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenil]-N'-(5-metilisoxazol-3-il)urea hidrato, icotinib, alitinib, nazartinib, brigatinib, cabozantinib, glesatinib, (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ilo (AZD-3759), erlotinib, anlotinib, fruquintinib, dacomitinib, lenvatinib, rebastinib, nintedanib, poziotinib, sunitinib, lapatinib, tesevatinib, gefitinib, N-(3-clorofenil)-N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amina (AG-1478), N-[2-[ [2-(dimetilamino)etil]metilamino]-5-[[4-(1H-indol-3-il)-2-pirimidinil]amino]-4-metoxifenil]-2-propanamida (Az D-5104), axitinib, varlitinib y avitinib (se describen todos los compuestos evaluados en conjuntos) cuando se administraron por vía intravenosa en una dosis única a ratas. Cada compuesto se disolvió en DMA. El compuesto II se mezcló con las soluciones de DMA de 4 compuestos y la mezcla se diluyó con solución salina que contenía Tween 80 al 3,3 % (p/v) para preparar 7 tipos de soluciones de dosificación intravenosa. Cada solución de dosificación intravenosa se administró (0,5 ml/kg) a la vena de la cola de cada rata noruega marrón. Veinticuatro, 72 y 168 horas después de la administración, se recogió sangre. Después, se sacrificó al animal y se extirparon los globos oculares. Se lavaron los globos oculares y después se recogió una muestra de coroides/esclerótica.
Se añadió una cantidad dada de una solución de metanol al 50 % en vol. a la muestra de coroides/esclerótica recogida, que después se homogeneizó. Se le añadió además acetonitrilo y la mezcla se agitó. La muestra se centrifugó y se recogió el sobrenadante. Se añadió una solución de ácido fórmico al 0,1 % en vol. para preparar una muestra de ensayo. La concentración de fármaco en la muestra de ensayo se midió usando un espectrómetro de masas en tándem con cromatografía de líquidos (CL/EM/EM). Los resultados se muestran en las Tablas 53 y 54.
La Tabla 53 muestra las semividas medias en la coroides y/o la esclerótica de los inhibidores del receptor de VEGF administrados por vía intravenosa a las ratas.
[Tabla 53]
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La Tabla 54 muestra las semividas medias en la coroides y/o la esclerótica de los inhibidores de EGFR administrados por vía intravenosa a las ratas.
[Tabla 54]
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Ejemplo de Prueba 14 Farmacocinética de la composición de micropartículas del Ejemplo Comparativo 1 administrada en dosis única por instilación ocular a rata
La composición de micropartículas obtenida en el Ejemplo comparativo 1 se evaluó en cuanto a su farmacocinética cuando se administró en una dosis única por instilación ocular (10 |Jl/ojo, n = 2 para cada punto en el tiempo) a ratas. Cada composición de nanopartículas se administró mediante instilación ocular en el ojo derecho de ratas noruegas marrones macho. De 0,5 a 96 horas después de la instilación ocular, se sacrificó a cada rata y se extirpó el globo ocular derecho. Se lavó el globo ocular y después se recogió una muestra de coroides/esclerótica.
Se añadió una cantidad dada de una solución de metanol al 50 % en vol. a la muestra de coroides/esclerótica recogida, que después se homogeneizó. Se le añadió además acetonitrilo y la mezcla se agitó. La muestra se centrifugó y se recogió el sobrenadante. Se añadió una solución de acetato de amonio 10 mmol/l para preparar una muestra de ensayo.
La concentración de fármaco en la muestra de ensayo se midió usando un espectrómetro de masas en tándem con cromatografía de líquidos (CL/EM/EM). Además, la semivida de eliminación del compuesto III en la coroides y/o la esclerótica se calculó a partir del cambio en la concentración del compuesto III en la coroides y/o la esclerótica.
La composición de micropartículas obtenida en el Ejemplo Comparativo 1 tenía una semivida de eliminación de 29,7 horas en la coroides y/o la esclerótica cuando se administraba en una dosis única por instilación ocular a las ratas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un agente terapéutico para una enfermedad oftálmica que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de nanopartículas, en donde el inhibidor del receptor del VEGF es un compuesto representado por la fórmula (II):
    Figure imgf000079_0001
    terapéutico para la enfermedad oftálmica está en forma de colirio.
    2. El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el inhibidor del receptor de VEGF tiene un tamaño medio de partícula de 400 nm o más pequeño.
    3. El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende además uno o más componentes seleccionados de un agente espesante, un tensioactivo y un medio de dispersión. 4. El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agente espesante es una o más sustancias seleccionadas de polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, povidona, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosa amorfa, metilcelulosa, silicato de aluminio y magnesio y trietanolamina.
    5. El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en donde el tensioactivo es una o más sustancias seleccionadas de aceite de ricino de polioxietileno, estearato de polioxilo 40, estearato de sacarosa, monolaurato de polioxietilen sorbitán, monoestearato de polioxietilen sorbitán, triestearato de polioxietilen sorbitán, monooleato de polioxietilen sorbitán, trioleato de polioxietilen sorbitán, monolaurato de sorbitán, laurilsulfato sódico, L-afosfatidilcolina (PC), 1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), ácido oleico, lecitina natural, lecitina sintética, polioxietilen oleil éter, polioxietileno éter laurílico, dioleato de dietilenglicol, oleato de tetrahidrofurfurilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, polietilenglicol, tiloxapol, etoxilato de octilfenol, glucósido de alquilo y poloxámero.
    6. El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el medio de dispersión es agua, un alcohol, parafina líquida, agua que contiene un soluto, un alcohol que contiene un soluto o parafina líquida que contiene un soluto.
    7. El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el medio de dispersión es agua que contiene un soluto.
    8. El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con la reivindicación 6 o 7 en donde el soluto es una o más sustancias seleccionadas de cloruro sódico, glucosa, glicerol, manitol, dihidrogenofosfato sódico, fosfato sódico dibásico hidratado, bicarbonato sódico, trishidroximetilaminometano, hidrato de ácido cítrico, ácido bórico, bórax y ácido fosfórico.
    9. El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además uno o más componentes seleccionados de un conservante y una sustancia de inclusión.
    10. El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el conservante es una o más sustancias seleccionadas de cloruro de benzalconio, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, clorobutanol, edetato disódico hidrato, gluconato de clorhexidina y ácido sórbico.
    11. El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en donde la sustancia de inclusión es una o más sustancias seleccionadas de a--ciclodextrina, p-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p--cidodextrina y yciclodextrina.
    12. El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la enfermedad oftálmica es una enfermedad relacionada con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
    13. El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad relacionada con VEGF es degeneración macular húmeda relacionada con la edad, degeneración macular seca relacionada con la edad, neovascularización coroidea, neovascularización coroidea miópica, oclusión de rama venosa retiniana, edema macular, edema macular después de la oclusión de la vena central de la retina, edema macular diabético, retinopatía diabética proliferativa, glaucoma neovascular, estrías angioides de la retina, retinopatía del prematuro, enfermedad de Coats, oclusión de una rama de la vena retiniana, oclusión de la vena central de la retina, edema macular cistoide, hemorragia vítrea provocada por retinopatía diabética, enfermedad de Eales, coriorretinopatía serosa central, membrana epirretiniana, uveítis, coroiditis multifocal, neuropatía óptica isquémica anterior, neovascularización corneal, pterigion, melanoma intraocular, tumor vasoproliferativo de la retina, retinopatía por radiación, esclerosis tuberosa, tumor vasoproliferativo de la retina, carcinoma de células escamosas de la conjuntiva o hipertensión ocular.
    14. El agente terapéutico para la enfermedad oftálmica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad relacionada con VEGF es degeneración macular húmeda relacionada con la edad, neovascularización coroidea miópica, oclusión de rama de la vena retiniana, oclusión de la vena central de la retina, edema macular después de oclusión de la vena central de la retina, edema macular diabético, retinopatía diabética proliferativa o glaucoma neovascular.
    15. Un método para producir un agente terapéutico para una enfermedad oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende la etapa de moler el inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de nanopartículas.
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