EA038692B1 - Фармацевтическая композиция - Google Patents

Фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA038692B1
EA038692B1 EA201990706A EA201990706A EA038692B1 EA 038692 B1 EA038692 B1 EA 038692B1 EA 201990706 A EA201990706 A EA 201990706A EA 201990706 A EA201990706 A EA 201990706A EA 038692 B1 EA038692 B1 EA 038692B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
phenyl
yloxy
urea
nanoparticles
Prior art date
Application number
EA201990706A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201990706A1 (ru
Inventor
Хироки Ханиуда
Сатико Энокидзоно
Томоюки Накадзато
Такуя Токуда
Норие Фудзики
Original Assignee
Киова Кирин Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киова Кирин Ко., Лтд. filed Critical Киова Кирин Ко., Лтд.
Publication of EA201990706A1 publication Critical patent/EA201990706A1/ru
Publication of EA038692B1 publication Critical patent/EA038692B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к терапевтическому средству для глазного заболевания, включающему ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в форме наночастиц, обладающий способностью сохраняться в задней ткани глаза при системном введении.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для глазного заболевания и т.п. Точнее, настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для глазного заболевания, включающему ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в форме наночастиц и т.п.
Уровень техники
В последние годы активно проводились исследования по доставке лекарственного средства с помощью активных ингредиентов в форме наночастиц. В патентной литературе 1-4 раскрыта фармацевтическая композиция, включающая активный ингредиент в форме наночастиц. Также в патентной литературе 5 и 6 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, такой как ингибитор ангиогенеза, в форме наночастиц.
В патентной литературе 7 раскрыт препарат суспензии глазных капель, содержащий (R)-(-)-2-(4бром-2-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-4-спиро-3'-пирролидин-1,2',3,5'-тетраон (ниже в настоящем изобретении называется как соединение А) или его физиологически приемлемая соль.
Однако в патентной литературе 7 указано, что соединение А является соединением, которое обладает способностью ингибировать альдозоредуктазу, но раскрыто, что другие препараты суспензии соединения В и соединения С, которые также обладают способностью ингибировать альдозоредуктазу, попадают в сетчатку лишь в небольшом количестве. Другими словами, методика, раскрытая в патентной литературе 7, не указывает, что наноизмельчение усиливает доставку в заднюю ткань глаза всех соединений.
В патентной литературе 8 раскрыт офтальмологический препарат, включающий наноразмерные частицы нинтеданиба, пазопаниба и т.п. в фармацевтически эффективном количестве.
Однако в патентной литературе 8 не приведено конкретное раскрытие получения наноразмерных частиц нинтеданиба, пазопаниба и т.п. и не приведено раскрытие какого-либо способа получения наноразмерных частиц каждого соединения.
Список литературы.
Патентная литература.
Патентная литература 1: U.S. Patent No. 5518187.
Патентная литература 2: U.S. Patent No. 5862999.
Патентная литература 3: U.S. Patent No. 5718388.
Патентная литература 4: U.S. Patent No. 5510118.
Патентная литература 5: U.S. Patent No. 5145684.
Патентная литература 6: Unexamined Patent Application Publication (Translation of PCT Application) No. 2011-514360.
Патентная литература 7: WO 2016/039422.
Патентная литература 8: WO 2016/209555.
Сущность изобретения
Техническая задача.
Объектом настоящего изобретения является терапевтическое средство для глазного заболевания, включающее ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в форме наночастиц и т.п.
Решение задачи.
Настоящее изобретение включает следующее:
1. Терапевтическое средство для глазного заболевания, включающее ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в форме наночастиц, обладающий способностью сохраняться в задней ткани глаза при системном введении.
Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.1, в котором ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF), обладающий способностью сохраняться в задней ткани глаза при системном введении, с периодом полувыведения, равным 30 ч или более, в сосудистой оболочке и/или склере.
3. Терапевтическое средство для глазного заболевания по пп.1 или 2, в котором ингибитором рецептора VEGF является соединение формулы (I)
- 1 038692 в которой
R1 и R2 являются одинаковыми или разными и каждый означает СГС6 алкоксигруппу,
R3 означает атом галогена,
R4 и R5 являются одинаковыми или разными и каждый означает атом водорода, атом галогена, С1С4 алкильную группу, С1-С4 алкоксигруппу, С1-С4 алкилтиогруппу, трифторметильную группу, нитрогруппу или аминогруппу, и
R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый означает атом водорода, атом галогена, С1С4 алкильную группу, С1-С4 алкоксигруппу, С1-С4 алкилтиогруппу, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, аминогруппу, замещенную одной или двумя С1-С4 алкильными группами, С1-С4 алкоксикарбонил-С1-С4 алкильную группу, С1-С4 алкилкарбонильную группу или С3-С5 циклоалкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат, или сольват соединения или соли.
4. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.3, в котором R4 и R5 являются одинаковыми или разными и каждый означает атом водорода или атом галогена, и R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый означает атом водорода, атом галогена или С1-С4 алкильную группу.
5. Терапевтическое средство для глазного заболевания по пп.3 или 4, в котором R3 означает атом хлора.
6. Терапевтическое средство для глазного заболевания по любому из пп.3-5, в котором R6 означает С1-С4 алкильную группу и R7 означает атом водорода.
7. Терапевтическое средство для глазного заболевания по любому из пп.3-6, в котором каждый R4 и R5 означает атом водорода.
8. Терапевтическое средство для глазного заболевания по пп.1 или 2, в котором ингибитором рецептора VEGF является соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат, или сольват соединения или соли.
9. Терапевтическое средство для глазного заболевания по пп.1 или 2, в котором ингибитором рецептора VEGF является соединение, выбранное из группы, включающей акситиниб, анлотиниб, карбозантиниб, глесатиниб, сунитиниб, нинтеданиб, фруквинтиниб, ребастиниб и ленватиниб, или его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат, или сольват соединения или соли.
10. Терапевтическое средство для глазного заболевания по пп.1 или 2, в котором ингибитором рецептора EGF является соединение, выбранное из группы, включающей авитиниб, аллитиниб, икотиниб, эрлотиниб, осимертиниб, N-[2-[ [2-(диметиламино)этил] метиламино]-5- [[4-(1 Н-индол-3 -ил)-2- пиримидинил]амино]-4-метоксифенил]-2-пропанамид (AZD-5104), гефитиниб, дакомитиниб, тесеватиниб, назартиниб, варлитиниб, бригатиниб, позиотиниб, лапатиниб, 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7метоксихиназолин-6-ил (2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат (AZD-3759) и N-(3-хлорфенил)-N(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)амин (AG-1478), или его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат, или сольват соединения или соли.
11. Терапевтическое средство для глазного заболевания по любому из пп.1-10, в котором ингибитор рецептора VEGF или ингибитор рецептора EGF имеет средний размер частиц, равный от 20 до 180 нм.
12. Терапевтическое средство для глазного заболевания по любому из пп.1-11, дополнительно включающее один или большее количество компонентов, выбранных из группы, включающей загущающий агент, поверхностно-активное вещество и диспергирующую среду.
13. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.12, в котором загущающий агент представляет собой одно или большее количество веществ, выбранных из группы, включающей карбоксивиниловый полимер, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, повидон, частично гидролизный поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу, аморфную целлюлозу, метилцеллюлозу, алюмосиликат магния и триэтаноламин.
14. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.12 или 13, в котором поверхностноактивное вещество представляет собой одно или большее количество веществ, выбранных из группы, включающей полиоксиэтилен-касторовое масло, полиоксил 40 стеарат, стеарат сахарозы, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат, полиоксиэтиленсорбитантристеарат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитантриолеат, сорбитанмонолаурат, L-αфосфатидилхолин (PC), 1,2-дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), олеиновую кислоту, натуральный лецитин, синтетический лецитин, олеилполиоксиэтиленовый эфир, лауриловый эфир полиоксиэтилена,
- 2 038692 диэтиленгликольдиолеат, тетрагидрофурфурилолеат, этилолеат, изопропилмиристат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, полиэтиленгликоль, тилоксапол, октилфенолэтоксилат, алкилглюкозид и полоксамер.
15. Терапевтическое средство для глазного заболевания по любому из пп.12-14, в котором диспергирующей средой является вода, спирт, жидкий парафин, вода, содержащая растворенное вещество, спирт, содержащий растворенное вещество, или жидкий парафин, содержащий растворенное вещество.
16. Терапевтическое средство для глазного заболевания по любому из пп.12-14, в котором диспергирующей средой является вода, содержащая растворенное вещество.
17. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.15 или 16, в котором растворенное вещество представляет собой одно или большее количество веществ, выбранных из группы, включающей хлорид натрия, глюкозу, глицерин, маннит, дигидрофосфат натрия, гидрат гидрофосфата натрия, бикарбонат натрия, трисгидроксиметиламинометан, гидрат лимонной кислоты, борную кислоту и тетраборат натрия.
18. Терапевтическое средство для глазного заболевания по любому из пп.1-17, дополнительно включающее один или большее количество компонентов, выбранных из группы, включающей консервант и соединение включения.
19. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.18, в котором консервант представляет собой одно или большее количество веществ, выбранных из группы, включающей бензалконийхлорид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, гидрат динатрийэтилендиаминтетраацетата, хлоргексидинглюконат и сорбиновую кислоту.
20. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.18 или 19, в котором соединением включения является одно или большее количество веществ, выбранных из группы, включающей αциклодекстрин, β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин и γ-циклодекстрин.
21. Терапевтическое средство для глазного заболевания по любому из пп.1-20, в котором терапевтическое средство для глазного заболевания предназначено для использования для местного введения в глаза.
22. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.21, в котором местное введение в глаза представляет собой закапывание в глаза, подконъюктивальное введение, субтеноновое введение, введение в стекловидное тело, супрахориоидальное введение, периокулярное введение или введение с помощью внутриглазного имплантата.
23. Терапевтическое средство для глазного заболевания по любому из пп.1-22, где терапевтическое средство для глазного заболевания является жидким составом.
24. Терапевтическое средство для глазного заболевания по любому из пп.1-23, в котором терапевтическое средство для глазного заболевания представляет собой глазные капли.
25. Терапевтическое средство для глазного заболевания по любому из пп.1-24, где глазным заболеванием является заболевание, связанное с сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF), или заболевание, связанное с эпидермальным фактором роста (EGF).
26. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.25, в котором связанным с VEGF заболеванием является влажная форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки, сухая форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки, хориоидальная неоваскуляризация, миопическая хориоидальная неоваскуляризация, окклюзия ветки вены сетчатки, отек желтого пятна, отек желтого пятна центральной вены сетчатки, диабетический отек желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия, обусловленная реваскуляризацией глаукома, ангиоидные полосы сетчатки, ретролетальная фиброплазия, болезнь Коатса, окклюзия ветки вены сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, кистоидный отек желтого пятна, кровоизлияние в стекловидное тело, вызванное диабетической ретинопатией, болезнь Илза, центральная серозная хориопатия, эпиретинальная мембрана, увеит, мультифокальный хориоидит, передняя ишемическая невропатия зрительного нерва, реваскуляризация роговицы, птеригий, внутриглазная меланома, вазопролиферативная опухоль сетчатки, лучевая ретинопатия, туберозный склероз, вазопролиферативная опухоль сетчатки, конъюнктивальная плоскоклеточная карцинома или глазная гипертензия.
27. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.26, в котором связанным с VEGF заболеванием является экссудативная возрастная дегенерация желтого пятна, хориоидальная неоваскуляризация при патологической миопии, окклюзия ветки вены сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, отек желтого пятна, связанный с окклюзией центральной вены сетчатки, диабетический отек желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия или обусловленная реваскуляризацией глаукома.
28. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.25, в котором связанным с EGF заболеванием является влажная форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки, сухая форма возрастной дегенерации желтого пятна, хориоидальная неоваскуляризация, миопическая хориоидальная неоваскуляризация, отек желтого пятна, отек желтого пятна, связанный с окклюзией центральной вены сетчатки, диабетический отек желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия, глаукома, обусловленная реваскуляризацией глаукома, воспаление глаз, ретинобласт, окклюзия ветки вены сетчатки,
- 3 038692 окклюзия центральной вены сетчатки, ретролетальная фиброплазия, ангиоидные полосы сетчатки, обструкция артерии сетчатки, реваскуляризация роговицы, птеригий, увеальная меланома, увеит, эпиретинальная мембрана, субэпителиальный фиброз роговицы, сухой кератит или дисфункция мейбомиевой железы.
29. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.25, в котором связанным с EGF заболеванием является влажная форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки, миопическая хориоидальная неоваскуляризация окклюзия ветки вены сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, отек желтого пятна, сопровождающийся окклюзией центральной вены сетчатки, диабетический отек желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия или обусловленная реваскуляризацией глаукома.
30. Способ лечения заболевания, связанного с сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF), или заболевания, связанного с эпидермальным фактором роста (EGF), включающий введение терапевтического средства для глазного заболевания по любому из пп.1-29.
31. Способ получения терапевтического средства для глазного заболевания по любому из пп.1-29, включающий стадию размола ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF) с получением формы наночастиц.
32. Способ по п.31, в котором стадия размола дополнительно включает добавление одного или большего количества компонентов, выбранных из группы, включающей загущающий агент, поверхностно-активное вещество и диспергирующую среду с последующим размолом.
33. Способ по п.31 или 32, в котором стадия размола дополнительно включает добавление одного или большего количества компонентов, выбранных из группы, включающей консервант и соединение включения, с последующим размолом.
34. Способ по любому из пп.31-33, в котором размолом является мокрый размол.
35. Способ по п.33, в котором мокрый размол включает стадию добавления диспергирующая среда к ингибитору рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитору рецептора эпидермального фактора роста (EGF) с последующим размолом.
Полезные эффекты изобретения
Настоящее изобретение может обеспечить терапевтическое средство для глазного заболевания, включающее ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в форме наночастиц и т.п.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Фармацевтические композиции (композиции наночастиц), предлагаемые в настоящем изобретении, полученные в примерах 19 и 24, и композиции микрочастиц, полученные в сравнительных примерах 3 и 4, исследовали для определения их фармакокинетики при введении в разовой дозе путем закапывания в глаза (от 4 до 12 мкг/глаз) крысам. По ординате отложены концентрация (нг/г) соединения II в сосудистой оболочке и склере и по абсциссе отложены номера примера и сравнительного примера.
Фиг. 2. Разбавитель и фармацевтические композиции (композиции наночастиц), предлагаемые в настоящем изобретении, полученные в примерах 1 и 2, исследовали для определения их антиангиогенных воздействий при введении два раза в день путем закапывания в глаза крыс от момента времени сразу после облучения лазером до 14 дней после облучения лазером. Раствор афлиберцепта (EYLEA(зарегистрированное торговое название) для инъекции в стекловидное тело, Bayer Corp.) вводили внутривенно в глаза крысы сразу после облучения лазером и их антиангиогенное воздействие определяли через 14 после введения. По ординате отложены площадь хориоидальной неоваскуляризации (пиксели), и по абсциссе отложены название вводимого вещества или № примера. * - означает статистически значимое различие (р<0,05) по данным критерия Даннета для групп, которым вводили афлиберцепт, соединение примера 1 и соединение примера 2, по сравнению с группой, которой вводили разбавитель.
Фиг. 3. Вызванные лазером модели хориоидальной неоваскуляризации получали путем облучения лазером глаз макака-крабоеда. Оценку хориоидальной неоваскуляризации проводили на основе пятен облучения с помощью флуоресцентной ангиографии глазного дна для расчета частоты показателя 4 (явная гиперфлуоресценция на первой или средней стадии ангиографии и ослабление флуоресценции на последней стадии, за исключением пораженного участка). Разбавитель, фармацевтическую композицию (композицию наночастиц), предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в соответствии с примером 1, и композицию в виде раствора, полученную в сравнительном примере 2, исследовали для определения их антиангиогенных воздействий при введении четыре раза в день путем закапывания в глаза модельным животным в течение 35 дней. Раствор афлиберцепта (EYLEA)(зарегистрированное торговое название) для инъекции в стекловидное тело, Bayer Corp.) вводили путем инъекции в стекловидное тело модельным животным и его антиангиогенное воздействие определяли в течение до 35 дней после введения. По ординате отложены частоты показателя 4 (% поражения с показателем 4) и по абсциссе отложены периоды введения лекарственного средства или периоды после введения (например, -1 означает день перед началом введения и 7 означает 7-й день после начала введения). Зачерненные ромбы означают примера 1 группу, получающую разбавитель, зачерненные кружки означают группу введения примера 1, зачерненные треугольники означают группу введения сравнительного примера 2 и зачерненные квадраты означают группу введения афлиберцепта.
- 4 038692
Фиг. 4. Разбавитель и фармацевтическую композицию (композицию наночастиц), предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в соответствии с примером 1, исследовали для определения их антиангиогенных воздействий на сетчатку при введении два раза в день путем закапывания в глаза незрелым мышам в течение 5 дней до того, как незрелые мыши подвергались лечению кислородом с большим содержанием (75% кислорода, 5 дней) и затем помещали в атмосферу с нормальным содержанием кислорода для введения. По ординате отложены площади неоваскуляризации (отношение площади неоваскуляризации к полной площади ткани сетчатки; %) в сетчатке и по абсциссе отложены название вводимого вещества или № примера. *** - означает статистически значимое различие (р<0,001) по данным непарного t-критерия для группы, которой вводили фармацевтическую композицию (композицию наночастиц), предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в соответствии с примером 1, по сравнению с группой, которой вводили разбавитель.
Фиг. 5. Фармацевтические композиции (композиции наночастиц), предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие соединения IV-VIII, полученные в соответствии с примером 101, примером 108, примером 112, сравнительным примером 9 и сравнительным примером 10, и композиции микрочастиц, содержащие соединения IV-VIII, полученные в сравнительных примерах 6-10, исследовали для определения их фармакокинетики при введении в разовой дозе путем закапывания в глаза (5 мкг/глаз) крысам. По ординате отложены значения, полученные делением концентраций (нг/г) соединений IV-VIII в сосудистой оболочке и склере на концентрацию препарата (мг/мл), и по абсциссе отложены № соединения и размер частиц.
Фиг. 6. Фармацевтическую композицию (композицию наночастиц), предлагаемую в настоящем изобретении, содержащую соединение IX, полученную в примере 145, и композицию микрочастиц, полученную в сравнительном примере 16, исследовали для определения их фармакокинетики при введении в разовой дозе путем закапывания в глаза (5 мкг/глаз) крысам. По ординате отложены значения, полученные делением концентрации (нг/г) соединения IX в сосудистой оболочке и склере на концентрацию препарата (мг/мл), и по абсциссе отложены № соединения и размер частиц.
Фиг. 7. Фармацевтическую композицию (композицию наночастиц), предлагаемую в настоящем изобретении, содержащую соединение X, полученную в примере 153, и композицию микрочастиц, полученную в сравнительном примере 17, исследовали для определения их фармакокинетики при введении в разовой дозе путем закапывания в глаза (5 мкг/глаз) крысам. По ординате отложены значения, полученные делением концентрации (нг/г) соединения X в сосудистой оболочке и склере на концентрацию препарата (мг/мл), и по абсциссе отложены № соединения и размер частиц.
Описание вариантов осуществления
Терапевтическое средство для глазного заболевания, предлагаемое в настоящем изобретении, включает в качестве активного ингредиента ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF), обладающий способностью сохраняться в задней ткани глаза при системном введении.
На ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) не налагаются особые ограничения и можно использовать вещество, известное в данной области техники, которое обладает ингибирующей активностью по отношению к рецептору сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и обладает способностью сохраняться в задней ткани глаза при системном введении.
На ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF) не налагаются особые ограничения и можно использовать вещество, известное в данной области техники, которое обладает ингибирующей активностью по отношению к рецептору эпидермального фактора роста (EGF) и обладает способностью сохраняться в задней ткани глаза при системном введении.
Терапевтическое средство для глазного заболевания может включать один ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или может включать два или большее количество ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).
Терапевтическое средство для глазного заболевания может включать один ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF) или может включать два или большее количество ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF).
Терапевтическое средство для глазного заболевания может включать один или большее количество ингибиторов рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и один или большее количество ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGF).
Задняя ткань глаза в способности сохраняться в задней ткани глаза при системном введении для ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF), использующегося в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, относится к сосудистой оболочке, сетчатке, склере или зрительному нерву и предпочтительно относится к сосудистой оболочке и/или склере или сетчатке, более предпочтительно к сосудистой оболочке и/или склере. Способность сохраняться в способности сохраняться в задней ткани глаза при системном введении для ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF), использующегося в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изо
- 5 038692 бретении, в частности, означает, что соединение обладает периодом полувыведения, равным 30 ч или более в сосудистой оболочке и/или склере при введении (предпочтительно путем внутривенной инъекции) крысам Brown Norway. Период полувыведения в сосудистой оболочке и/или склере предпочтительно равен 35 ч или более, более предпочтительно 40 ч или более. В этом контексте соединение, которое сохраняется в задней ткани глаза (сосудистой оболочке и/или склере, сетчатке и т.п.), дольше локализуется вблизи мишени (рецептор VEGF или рецептор EGF) в ткани по сравнению с соединением, которое там не сохраняется. Таким образом, эффект, основанный на механизме действия соединения (ингибирующее воздействие на фосфорилирование рецептора VEGF или рецептора EGF), поддерживается в течение более длительного времени. Кроме того, его фармакологические воздействия (ингибирующее воздействие на ангиогенез, подавляющее воздействие на увеличение проницаемости сосудов и другие фармакологические воздействия, основанные на ингибирующем воздействии на фосфорилирование рецептора VEGF или рецептора EGF), проявляются в большей степени. Кроме того, соединение, которое сохраняется в задней ткани глаза, накапливается в ткани при непрерывном (повторяющемся) введении и его воздействие на ткань увеличивается по сравнению с соединением, которое там не сохраняется. В результате этих эффектов фармакологические воздействия соединения сильнее проявляются в задней ткани глаза.
Примеры процедуры системного введения включают, но не ограничиваются только ими, следующие: пероральное введение, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция или подкожная инъекция, сублингвальное введение, назальное введение, закапывание в глаза, ингаляция и чрескожное введение. Пероральное введение, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, или подкожная инъекция, или закапывание в глаза являются предпочтительными и пероральное введение или внутривенная инъекция является более предпочтительной. На реципиента системного введения не налагаются особые ограничения при условии, что реципиентом является млекопитающее. Человек, обезьяна (например, макак-крабоед), кролик (например, Kbl:Dutch), мышь (например, 129SVE) или крыса (например, Brown Norway) являются предпочтительными и человек, обезьяна или крыса являются более предпочтительными.
Обладает или не обладает соединение способностью сохраняться в задней ткани глаза при системном введении, можно определить, например, следующим путем: ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF) растворяют в органическом растворителе, таком как диметилацетамид (DMA), и затем разбавляли физиологическим раствором, содержащим полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (полисорбат 80 или Tween 80) и т.п. для получения раствора для внутривенного введения. Этот раствор для внутривенного введения вводят крысе Brown Norway. Через определенное время после введения, например через 24, 72 и 168 ч после введения, собирали кровь. Затем крысу умерщвляли и вырезали глазные яблоки. Из них отбирали заднюю ткань глаза, такую как сосудистая оболочка и/или склера, сетчатка или зрительный нерв. Заданное количество водного раствора, содержащего органический растворитель (например, 50 об.% раствора метанола), добавляли к отобранной задней ткани глаза, которую затем гомогенизировали, например, для приготовления образца для анализа. Концентрацию лекарственного средства в этом образце для анализа можно измерить с помощью жидкостного хроматографа-тандемного масс-спектрометра (LC/MS/MS) для измерения концентрации соединения в задней ткани глаза в случае системного введения. Период полувыведения соединения в задней ткани глаза можно дополнительно рассчитать по зависимости от времени изменения концентрации соединения в задней ткани глаза.
Примеры ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), который можно использовать в качестве терапевтического средства для глазного заболевания в форме наночастиц, включают соединение формулы (I) или формулы (II), фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) или формулы (II), гидрат соединения формулы (I) или формулы (II), сольват соединения формулы (I) или формулы (II), гидрат фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) или формулы (II) и сольват фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) или формулы (II). Примеры ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), который можно использовать в качестве терапевтического средства для глазного заболевания в форме наночастиц включают акситиниб, карбозантиниб, регорафениб, понатиниб, ленватиниб, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, вандетаниб, нинтеданиб, гинзенозид Rg3 (Jilin Yatai Pharmaceuticals Co., Ltd.), апатиниб, анлотиниб, фруквинтиниб, фамитиниб, сульфатиниб, мупафорстат (Medigen Biotechnology Corp.), ребастиниб, глесатиниб, Х-82 (Tyrogenex, Inc.), ODM-203 (Orion Corp.), PAN-90806 (PanOptica, Inc.), луцитаниб, TAS-115 (Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.), ENMD-2076 (CASI Pharmaceuticals Inc.), албендазол, фенретинид, AN019 (Natco Pharma Ltd.), СТО (Tactical Therapeutics, Inc.), пуквитиниб, их фармацевтически приемлемые соли, и гидраты, и сольваты этих соединений или солей.
Из них примеры ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), обладающего способностью сохраняться в задней ткани глаза при системном введении, включают соединение формулы (I) или формулы (II), фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) или формулы (II), гидрат соединения формулы (I) или формулы (II), сольват соединения формулы (I) или формулы (II), гидрат фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) или формулы (II) и
- 6 038692 сольват фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) или формулы (II). Примеры ингибитора рецептора VEGF, обладающего способностью сохраняться в задней ткани глаза при системном введении, включают акситиниб, анлотиниб, карбозантиниб, глесатиниб, сунитиниб, нинтеданиб, фруквинтиниб, ребастиниб, ленватиниб, их фармацевтически приемлемые соли, и гидраты, и сольваты этих соединений или солей.
Примеры ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF), который можно использовать в качестве терапевтического средства для глазного заболевания в форме наночастиц включают осимертиниб, эрлотиниб, лапатиниб, икотиниб, гефитиниб, афатиниб, олмутиниб, AZD-3759 (AstraZeneca plc), аллитиниб, назартиниб, тесеватиниб, позиотиниб, дакомитиниб, варлитиниб, авитиниб, S-222611 (Shionogi & Co., Ltd.), бригатиниб, АР-32788 (ARIAD Pharmaceuticals, Inc.), нератиниб, наквотиниб, агерафениб, PF-06747775 (Pfizer Inc.), зелиатиниб, SKLB-1028 (Sichuan University), NRC-2694-A (Natco Pharma Ltd.), эпитиниб, Hemay-020 (Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd.), PB-357 (Puma Biotechnology/Pfizer Inc.), тукатиниб, TAS-121 (Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.), QLNC-120 (Qilu Pharmaceutical Co., Ltd.), пиротиниб, Hemay-022 (Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd.), симотиниб, AG-1478, их фармацевтически приемлемые соли, и гидраты, и сольваты этих соединений или солей.
Из них примеры ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF), обладающего способностью сохраняться в задней ткани глаза при системном введении, включают авитиниб, аллитиниб, икотиниб, эрлотиниб, осимертиниб, N-[2-[ [2-(диметиламино)этил]метиламино]-5- [[4-(1 Н-индол-3 -ил)-2 пиримидинил]амино]-4-метоксифенил]-2-пропанамид (AZD-5104), гефитиниб, дакомитиниб, тесеватиниб, назартиниб, варлитиниб, бригатиниб, позиотиниб, лапатиниб, 4-[(3-хлор-2-фторфенил)амино]-7метоксихиназолин-6-ил (2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат (AZD-3759), N-(3-хлорфенил)-N-(6,7диметоксихиназолин-4-ил)амин (AG-1478), их фармацевтически приемлемые соли, и гидраты, и сольваты этих соединений или солей.
Примеры ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), содержащегося в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, включают соединение формулы (I) в которой
R1 и R2 являются одинаковыми или разными и каждый означает С1-С6 алкоксигруппу,
R3 означает атом галогена,
R4 и R5 являются одинаковыми или разными и каждый означает атом водорода, атом галогена, С1-С4 алкильную группу, С1-С4 алкоксигруппу, С1-С4 алкилтиогруппу, трифторметильную группу, нитрогруппу или аминогруппу, и
R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый означает атом водорода, атом галогена, С1-С4 алкильную группу, С1-С4 алкоксигруппу, С1-С4 алкилтиогруппу, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, аминогруппу, замещенную одной или двумя С1-С4 алкильными группами, С1-С4 алкоксикарбонил-С1-С4 алкильную группу, С1-С4 алкилкарбонильную группу или С3-С5 циклоалкильную группу, и его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват соединения или соли.
Ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) представляет собой соединение формулы (I), фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), гидрат соединения формулы (I), сольват соединения формулы (I), гидрат фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) или сольват фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I).
В формуле (I) R1 и R2 являются одинаковыми или разными и каждый означает СгС6 алкоксигруппу. Каждый R1 и R2 предпочтительно означает метоксигруппу.
В формуле (I) R3 означает атом галогена и предпочтительно означает атом хлора.
В формуле (I) R4 и R5 являются одинаковыми или разными и каждый означает атом водорода, атом галогена, С1-С4 алкильную группу, С1-С4 алкоксигруппу, С1-С4 алкилтиогруппу, трифторметильную группу, нитрогруппу или аминогруппу. R4 и R5 являются одинаковыми или разными и каждый предпочтительно означает атом водорода или атом галогена, более предпочтительно атом водорода или атом галогена, более предпочтительно атом водорода.
В формуле (I) R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый означает атом водорода, атом галогена, С1-С4 алкильную группу, С1-С4 алкоксигруппу, С1-С4 алкилтиогруппу, трифторметильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, аминогруппу, замещенную одной или двумя С1-С4 алкильными группами, С1-С4 алкоксикарбонил-С1-С4 алкильную группу, С1-С4 алкилкарбонильную группу или С3-С5
- 7 038692 циклоалкильную группу. R6 и R7 являются одинаковыми или разными и все предпочтительно означают атом водорода, атом галогена, С1-С4 алкильную группу или С1-С4 алкоксигруппу. Более предпочтительно, R6 означает С1-С4 алкильную группу и R7 означает атом водорода. Более предпочтительно R6 означает метильную группу, и R7 означает атом водорода.
В комбинации этих заместителей в формуле (I) предпочтительно R4 и R5 являются одинаковыми или разными и каждый означает атом водорода или атом галогена, и R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый означает атом водорода, атом галогена или С1-С4 алкильную группу. Более предпочтительно R3 означает атом хлора, R4 и R5 являются одинаковыми или разными и каждый означает атом водорода или атом галогена, и R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый означает атом водорода, атом галогена или С1-С4 алкильную группу. Более предпочтительно R3 означает атом хлора, каждый R4 и R5 означает атом водорода, R6 означает С1-С4 алкильную группу и R7 означает атом водорода.
Ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) предпочтительно представляет собой соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват соединения или соли.
Соединение формулы (I) или соединение формулы (II), предлагаемое в настоящем изобретении, можно получить по методике, раскрытой в публикации не прошедшей экспертизу патентной заявки Японии № 2003-12668, или по эквивалентной методике.
Ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), содержащегося в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, является таким, как отмечено выше, и включает соединение, описанное выше (свободную форму), его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват соединения или соли.
Ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), предлагаемый в настоящем изобретении, можно получить по обычной методике, известной в данной области техники, или по эквивалентной методике.
Если ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) представляет собой соединение формулы (I) или соединение формулы (II), соединение можно получить по методике, раскрытой в публикации не прошедшей экспертизу патентной заявки Японии № 2003-12668, или по эквивалентной методике.
Ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF), предлагаемый в настоящем изобретении, можно получить по обычной методике, известной в данной области техники, или по эквивалентной методике.
Если ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF), использующийся в настоящем изобретении представляет собой фармацевтически приемлемую соль, ее примеры включают: гидрогалогениды, такие как гидрохлорид, гидрофторид, гидробромид и гидройодид; соли неорганический кислоты, такие как сульфат, фосфат, нитрат и перхлорат; соли органический кислоты, такие как ацетат, цитрат, фумарат, сукцинат, тартрат, оксалат, малеат, малат, лактат и аскорбат; низшие алкилсульфонаты, такие как мезилат, трифторметансульфонат и этансульфонат; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонат и тозилат; соли аминокислот, такие как глицинат, фенилаланат, глутамат и аспартат; соли щелочных металлов, такие как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль и магниевая соль; и соли органических оснований, такие как соль амина.
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, предлагаемая в настоящем изобретении, включает все внутримолекулярные соли и их аддукты, сольваты и гидраты соединения, соли или этих веществ и т.п.
Ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF), использующийся в настоящем изобретении, может представлять собой соединение (свободную форму), или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват соединения или соли.
На гидрат соединения или его фармацевтически приемлемую соль не налагаются особые ограничения по количеству молекул воды для гидратации, и он может представлять собой моногидрат, дигидрат или тригидрат.
На сольват соединения или его фармацевтически приемлемую соль не налагаются особые ограничения по количеству молекул растворителя для сольватации, и он может представлять собой моносольват, дисольват или трисольват.
- 8 038692
Примеры растворителя для сольватации включают спирты, такие как метанол и этанол. Примеры сольвата соединения или его фармацевтически приемлемой соли включают сольваты со спиртом, такие как сольват с метанолом и сольват с этанолом.
Если ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), использующийся в настоящем изобретении, представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат или сольват соединения, или соли в свободной форме, соль неорганической кислоты, или соль органической кислоты, или гидрат свободной формы, или соли неорганический кислоты, или соли органический кислоты является предпочтительным, и гидрохлорид соединения формулы (I) или гидрат гидрохлорида соединения формулы (I) является более предпочтительным.
В настоящем изобретении ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) более предпочтительно представляет собой гидрохлорид соединения формулы (II) или гидрат гидрохлорида соединения формулы (II).
Терапевтическое средство для глазного заболевания, предлагаемое в настоящем изобретении, которое включает ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в форме наночастиц, может включать ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в форме, не являющейся формой наночастиц.
Примеры формы, не являющейся формой наночастиц, включает форму микрочастицы.
В терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, содержание ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в форме, не являющейся формой наночастиц, может составлять 20 мас.% или менее от содержания ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в форме наночастиц.
Содержание формы наночастиц предпочтительно равно от 60 до 100 мас.%, более предпочтительно от 70 до 100 мас.%, более предпочтительно от 80 до 100 мас.% в пересчете на полное количество ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF).
В настоящем изобретении форма наночастиц означает, что вещество находится в форме частиц нанометрового порядка и обычно означает, что вещество находится в форме частиц, обладающих средним размером, равным от 10 до 1000 нм.
Ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в форме наночастиц, содержащийся в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, предпочтительно получают путем размола или кристаллизации.
На средний размер частиц ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в форме наночастиц, содержащегося в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, не налагаются особые ограничения при условии, что средний размер частиц равен 400 нм или менее. Средний размер частиц предпочтительно равен от 10 до 400 нм, более предпочтительно от 10 до 300 нм, более предпочтительно от 10 до 200 нм, еще более предпочтительно от 20 до 180 нм или менее, еще более предпочтительно от 30 до 150 нм или менее, особенно предпочтительно от 50 до 130 нм или менее.
На методику измерения среднего размера частиц ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF), предлагаемого в настоящем изобретении, не налагаются особые ограничения. Для измерения среднего размера частиц можно использовать, например, методику динамического светорассеяния и ее можно провести при условиях, включающих угол рассеяния, равный 173°, и длину волны, равную 633 нм. На методику измерения медианного размера частиц (D50) ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF), предлагаемого в настоящем изобретении, не налагаются особые ограничения. Медианный размер частиц (D50) можно измерить, например, с использованием прибора лазерной дифракции/рассеяния для определения распределения частиц по размерам при условиях, включающих 2 мВ He-Ne лазер (длина волны: 632,8 нм), фокусное расстояние, равное 100 нм.
На содержание ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF) не налагаются особые ограничения и оно, например, предпочтительно равно от 0,01 до 20 мас.ч., более предпочтительно от 0,01 до 15 мас.ч., более предпочтительно от 0,01 до 10 мас.ч. на 100 мас.ч. терапевтического средства для глазного заболевания.
Терапевтическое средство для глазного заболевания, предлагаемое в настоящем изобретении, может дополнительно включать один или большее количество компонентов, выбранных из группы, включающей загущающий агент, поверхностно-активное вещество и диспергирующую среду или один или большее количество компонентов, выбранных из группы, включающей консервант и соединение включения, в дополнение к ингибитору рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитору рецептора эпидермального фактора роста (EGF).
- 9 038692
Предпочтительно терапевтическое средство для глазного заболевания, предлагаемое в настоящем изобретении, дополнительно включает один или большее количество компонентов, выбранных из группы, включающей загущающий агент, поверхностно-активное вещество и диспергирующую среду, и один или большее количество компонентов, выбранных из группы, включающей консервант и соединение включения, в дополнение к ингибитору рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитору рецептора эпидермального фактора роста (EGF).
Каждый использующийся загущающий агент, поверхностно-активное вещество, диспергирующая среда, консервант и соединение включения может представлять собой один компонент или может представлять собой два или большее количество компонента.
Примеры загущающего агента, использующегося в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, включают карбоксивиниловый полимер, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, повидон (поливинилпирролидон), частично омыленный поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу, аморфную целлюлозу, метилцеллюлозу, алюмосиликат магния и триэтаноламин.
Загущающий агент предпочтительно представляет собой поливиниловый спирт, повидон (поливинилпирролидон), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу и т.п.
Один из этих загущающих агентов можно использовать по отдельности или два или большее количество из них можно использовать в комбинации.
На содержание загущающего агента в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, не налагаются особые ограничения и оно, например, предпочтительно равно от 0,01 до 5 мас.ч., более предпочтительно от 0,05 до 3 мас.ч., более предпочтительно от 0,1 до 2,5 мас.ч. на 100 мас.ч. терапевтического средства для глазного заболевания.
Примеры поверхностно-активного вещества, использующегося в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, включают полиоксиэтилен-касторовое масло, полиоксил 40 стеарат, стеарат сахарозы, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат, полиоксиэтиленсорбитантристеарат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (полисорбат 80 и Tween (зарегистрированное торговое название) 80), полиоксиэтиленсорбитантриолеат, сорбитанмонолаурат, лаурилсульфат натрия, L-a-фосфатидилхолин (PC), 1,2дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), олеиновую кислоту, натуральный лецитин, синтетический лецитин, олеилполиоксиэтиленовый эфир, лауриловый эфир полиоксиэтилена, диэтиленгликольдиолеат, тетрагидрофурфурилолеат, этилолеат, изопропилмиристат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, полиэтиленгликоль, тилоксапол, октилфенолэтоксилат, алкилглюкозид и полоксамер.
Поверхностно-активное вещество предпочтительно представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат или полоксамер. Из них полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (полисорбат 80) или полоксамер (PlшΌшc(зарегистрированное торговое название) F-127) является более предпочтительным.
Одно из этих поверхностно-активных веществ можно использовать по отдельности или два или большее количество из них можно использовать в комбинации.
На содержание поверхностно-активного вещества в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, не налагаются особые ограничения и оно, например, предпочтительно равно от 0 до 5 мас.ч., более предпочтительно от 0 до 3 мас.ч., более предпочтительно от 0 до 1,0 мас.ч. на 100 мас.ч. терапевтического средства для глазного заболевания.
В случае использования загущающего агента и поверхностно-активного вещества в комбинации примеры комбинации загущающего агента и поверхностно-активного вещества включают, но не ограничиваются только ими, следующие: комбинации, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, гидроксипропилцеллюлоза и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, гидроксипропилцеллюлоза и тилоксапол, повидон и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, поливиниловый спирт и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат и полоксамер и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
Комбинация загущающего агента и поверхностно-активного вещества предпочтительно представляет собой комбинацию гидроксипропилцеллюлоза и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, повидон и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, поливиниловый спирт и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат или полоксамер и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, более предпочтительно комбинацию гидроксипропилцеллюлоза и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, повидон и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат или полоксамер и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
В случае использования загущающего агента и поверхностно-активного вещества в комбинации на отношение масс загущающего агента и поверхностно-активного вещества не налагаются особые ограничения. Отношение масс поверхностно-активное вещество/загущающий агент равно, например, от 0 до 500, предпочтительно от 0 до 60, более предпочтительно от 0 до 10.
Примеры диспергирующей среды, использующейся в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, включают воду, спирт, жидкий парафин, воду, содер
- 10 038692 жащую растворенное вещество, спирт, содержащий растворенное вещество, и жидкий парафин, содержащий растворенное вещество.
Диспергирующая среда предпочтительно представляет собой воду, жидкий парафин или воду, содержащую растворенное вещество, более предпочтительно воду или воду, содержащую растворенное вещество.
Одну из этих диспергирующих сред можно использовать по отдельности или две или большее количество из них можно использовать в комбинации.
На содержание диспергирующей среды в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, не налагаются особые ограничения. Терапевтическое средство для глазного заболевания может включать диспергирующую среду, так чтобы путем регулирования содержания компонентов, не являющихся диспергирующей средой, содержащихся в терапевтическом средстве для глазного заболевания, устанавливалось необходимое содержание в пересчете на 100 мас.ч. терапевтического средства для глазного заболевания. Точнее, терапевтическое средство для глазного заболевания может включать диспергирующую среду, так чтобы содержание диспергирующей среды и сумма содержаний компонентов, не являющихся диспергирующей средой, содержащихся в терапевтическом средстве для глазного заболевания, добавлялось до 100 мас.ч. терапевтического средства для глазного заболевания. Содержание диспергирующей среды, например, предпочтительно равно от 68 до 99,9 мас.ч., более предпочтительно от 78 до 99,9 мас.ч., более предпочтительно от 85 до 99,9 мас.ч. на 100 мас.ч. терапевтического средства для глазного заболевания.
На растворенное вещество, содержащееся в диспергирующей среде, не налагаются особые ограничения и оно, например, предпочтительно представляет собой агент, регулирующий тоничность для применения в медицине.
Примеры агента, регулирующего тоничность, включают хлорид натрия, глюкозу (виноградный сахар), глицерин, маннит, дигидрофосфат натрия, гидрат гидрофосфата натрия, бикарбонат натрия, трисгидроксиметиламинометан, гидрат лимонной кислоты, борную кислоту, тетраборат натрия и фосфорную кислоту.
Агент, регулирующий тоничность, предпочтительно представляет собой хлорид натрия, глюкозу (виноградный сахар), глицерин или маннит.
Один из этих агентов, регулирующих тоничность, можно использовать по отдельности или два или большее количество из них можно использовать в комбинации.
На содержание растворенного вещества в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, не налагаются особые ограничения и оно предпочтительно равно от 0 до 50 мас.ч., более предпочтительно от 0 до 25 мас.ч. на 100 мас.ч. воды, спирта или жидкого парафина.
Примеры консерванта, использующегося в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, включают бензалконийхлорид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, гидрат динатрийэтилендиаминтетраацетата, хлоргексидинглюконат и сорбиновую кислоту. консервантом предпочтительно является бензалконийхлорид.
Один из этих консервантов можно использовать по отдельности или два или большее количество из них можно использовать в комбинации.
На содержание консерванта в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, не налагаются особые ограничения и оно, например, предпочтительно равно от 0 до 1 мас.ч., более предпочтительно от 0 до 0,75 мас.ч., более предпочтительно от 0 до 0,5 мас.ч. на 100 мас.ч. терапевтического средства для глазного заболевания. Альтернативно, на содержание консерванта не налагаются особые ограничения и оно, например, предпочтительно равно от 0 до 100 мас.ч., более предпочтительно от 0 до 75 мас.ч., более предпочтительно от 0 до 50 мас.ч на 100 мас.ч. ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF).
На соединение включения, использующееся в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, не налагаются особые ограничения при условии, что соединение включения обладает способностью включать молекулу. Их примеры включают α-циклодекстрин, βциклодекстрин, 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин (HP-e-CD) и γ-циклодекстрин.
Соединением включения предпочтительно является β-циклодекстрин или 2-гидроксипропил-вциклодекстрин, более предпочтительно 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин (HP-e-CD).
Одно из этих соединений включения можно использовать по отдельности или два или большее количество из них можно использовать в комбинации.
На содержание соединения включения в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, не налагаются особые ограничения и оно, например, предпочтительно равно от 0 до 1 мас.ч., более предпочтительно от 0 до 0,75 мас.ч., более предпочтительно от 0 до 0,5 мас.ч. на 100 мас.ч. терапевтического средства для глазного заболевания.
Терапевтическое средство для глазного заболевания, предлагаемое в настоящем изобретении, вво
- 11 038692 дят путем местного введения в глаза. Примеры местного введения в глаза включают закапывание в глаза, подконъюктивальное введение, субтеноновое введение, введение в стекловидное тело, супрахориоидальное введение, периокулярное введение и введение с помощью внутриглазного имплантата и введение с помощью других устройств доставки лекарственного средства. Закапывание в глаза является предпочтительным.
Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить млекопитающему и т.п. и тем самым использовать для предупреждения, лечения и т.п. заболевания, связанного с сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF), или заболевания, связанного с эпидермальным фактором роста (EGF).
Примеры заболевания, связанного с сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF), включают следующие: влажная форма (неоваскулярная или экссудативная) возрастной макулярной дегенерации сетчатки (wet-AMD), сухая форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки, хориоидальная неоваскуляризация, миопическая хориоидальная неоваскуляризация, окклюзия ветки вены сетчатки, отек желтого пятна, отек желтого пятна, сопровождающийся окклюзией центральной вены сетчатки, диабетический отек желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия, обусловленная реваскуляризацией глаукома, ангиоидные полосы сетчатки, ретролетальная фиброплазия, болезнь Коатса, окклюзия ветки вены сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, кистоидный отек желтого пятна, кровоизлияние в стекловидное тело, вызванное диабетической ретинопатией, болезнь Илза, центральная серозная хориопатия, эпиретинальная мембрана, увеит, мультифокальный хориоидит, передняя ишемическая невропатия зрительного нерва, реваскуляризация роговицы, птеригий, внутриглазная меланома, вазопролиферативная опухоль сетчатки, лучевая ретинопатия, туберозный склероз, вазопролиферативная опухоль сетчатки, конъюнктивальная плоскоклеточная карцинома и глазная гипертензия.
Заболеванием, связанным с сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF), предпочтительно является экссудативная возрастная дегенерация желтого пятна, хориоидальная неоваскуляризация при патологической миопии, окклюзия ветки вены сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, отек желтого пятна, сопровождающийся окклюзией центральной вены сетчатки, диабетический отек желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия или обусловленная реваскуляризацией глаукома.
Примеры заболевания, связанного с эпидермальным фактором роста (EGF), включают следующие: влажная форма (неоваскулярная или экссудативная) возрастной макулярной дегенерации сетчатки (wetAMD), сухая форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки, хориоидальная неоваскуляризация, миопическая хориоидальная неоваскуляризация, отек желтого пятна, отек желтого пятна, сопровождающийся окклюзией центральной вены сетчатки, диабетический отек желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия, глаукома, обусловленная реваскуляризацией глаукома, воспаление глаз, ретинобласт, окклюзия ветки вены сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, ретролетальная фиброплазия, ангиоидные полосы сетчатки, обструкция артерии сетчатки, реваскуляризация роговицы, птеригий, увеальная меланома, увеит, эпиретинальная мембрана, субэпителиальный фиброз роговицы, сухой кератит и дисфункция мейбомиевой железы.
Заболеванием, связанным с эпидермальным фактором роста (EGF), предпочтительно является влажная форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки, миопическая хориоидальная неоваскуляризация, окклюзия ветки вены сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, отек желтого пятна, сопровождающийся окклюзией центральной вены сетчатки, диабетический отек желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия или обусловленная реваскуляризацией глаукома.
Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно использовать для предупреждения, лечения и т.п. заболевания, связанного с сосудистым эндотелиальным фактором роста, (VEGF), или заболевания, связанного с эпидермальным фактором роста (EGF) , и, в частности, предпочтительно используют для предупреждения, лечения и т.п. глазных заболеваний, таких как мокрая форма (неоваскулярная или экссудативная) возрастной дегенерации желтого пятна (wet-AMD), отек желтого пятна, сопровождающийся окклюзией центральной вены сетчатки, миопическая хориоидальная неоваскуляризация и диабетический отек желтого пятна, для которых установлены показания для применения имеющихся ингибиторов VEGF (инъекции в стекловидное тело), и пролиферативная диабетическая ретинопатия, обусловленная реваскуляризацией глаукома, увеит и ретролетальная фиброплазия, для которых клинически описаны терапевтические воздействия ингибиторов VEGF (инъекции в стекловидное тело), хотя показания и не зарегистрированы.
При заболевании, связанном с эпидермальным фактором роста (EGF), патологическое состояние, вероятно, вызвано ангиогенезом или увеличением проницаемости сосудов глаз. Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно использовать для предупреждения, лечения и т.п. заболевания, связанного с эпидермальным фактором роста (EGF), и, в частности, предпочтительно используют для предупреждения, лечения и т.п. глазных заболеваний, таких как мокрая форма (неоваскулярная или экссудативная) возрастной дегенерации желтого пятна (wet-AMD), отек желтого пятна, сопровождающийся окклюзией центральной вены сетчатки, миопическая хориоидальная неоваскуляризация и диабетический отек желтого пятна, для которых подтверждены эффективность, приписываемая ингибирующему воздействию на ангиогенез, или подавление увеличения проницаемости сосудов глаз.
- 12 038692
Для глазных заболеваний, описанных выше, например, благоприятные терапевтические эффекты (восстановление наилучшей скорректированной остроты зрения, улучшения гистологических характеристик, такие как утоньшение сетчатки, утолщенной вследствие патологического состояния и т.п.) были клинически подтверждены для инъекции в стекловидное тело ингибиторов VEGF, и ингибирование ангиогенеза или подавление увеличения проницаемости сосудов сетчатки или сосудистой оболочки были неклинически подтверждены для введения ингибиторов EGF. Следовательно, предполагается клиническая эффективность этих лекарственных средств. Однако, например, имеющиеся ингибиторы VEGF (инъекции в стекловидное тело) обеспечивают значительные терапевтические эффекты, но приводят к чрезмерной нагрузке на самих пациентов, их семьи и специалистов-медиков, что является социальной проблемой, поскольку путем их введения является инъекция в стекловидное тело и необходимо продолжительное лечение вследствие большой частоты рецидивов и т.п. С учетом этих обстоятельств необходима разработка лекарственных средств (пероральные средства, глазные капли и т.п.) для глазных заболеваний, описанных выше, которые модно вводить неинвазивным и простым путем, а не инъекцией в стекловидное тело, для уменьшения нагрузки на самих пациентов, их семьи и специалистов-медиков и т.п. В этом отношении терапевтическое средство для глазного заболевания, предлагаемое в настоящем изобретении, полезно, поскольку активный ингредиент можно вводить пациенту таким путем, как закапывание в глаза.
На дозированную форму терапевтического средства для глазного заболевания, предлагаемого в настоящем изобретении, не налагаются особые ограничения и она предпочтительно является жидким составом (раствором). Раствор более предпочтительно является препаратом суспензии или препаратом раствора.
Часть или все компоненты терапевтического средства для глазного заболевания, предлагаемого в настоящем изобретении, или высушенный вымораживанием их порошок можно растворить или диспергировать в воде и т.п. для получения терапевтического средства для глазного заболевания, предлагаемого в настоящем изобретении.
На способ получения ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в форме наночастиц в терапевтическом средстве для глазного заболевания, предлагаемом в настоящем изобретении, не налагаются особые ограничения. Ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в форме наночастиц можно получить по методике наноизмельчения, такой как размол, который обычно используют в фармацевтике.
Методика наноизмельчения может включать, например, размол ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF) с использованием имеющегося в продаже оборудования (контейнер из диоксида циркония, шарики из диоксида циркония и т.п.), имеющегося в продаже наноизмельчителя и т.п., с последующей очисткой и т.п. с использованием имеющейся в продаже центрифуги и т.п. с получением ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в форме наночастиц. Альтернативно, раствор ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF) можно кристаллизовать путем стимулирования в жидкой фазе или паровой фазе с получением ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в форме наночастиц.
На стадии размола можно добавить ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGF) а также один или большее количество компонентов, выбранных из группы, включающей загущающий агент, поверхностноактивное вещество, диспергирующую среду, консервант и соединение включения и провести размол.
На стадии размола можно добавить один или большее количество компонентов, выбранных из группы, включающей загущающий агент, поверхностно-активное вещество и диспергирующую среду, и можно дополнительно добавить один или большее количество компонентов, выбранных из группы, включающей консервант и соединение включения, с последующим размолом.
Примеры методик размола включают, но не ограничиваются только ими, следующие: сухой размол и мокрый размол. Мокрый размол является предпочтительным.
Мокрый размол более предпочтительно включает добавление диспергирующей среды к ингибитору рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) или ингибитору рецептора эпидермального фактора роста (EGF) с последующим размолом.
Примеры методик очистки включают, но не ограничиваются только ими, следующие: очистка с использованием имеющейся в продаже центрифуги и т.п.
Примеры
Ниже настоящее изобретение описано подробнее со ссылкой на эталонные примеры, примеры и примеры исследования. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
Эталонный пример 1.
Гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3
- 13 038692 ил)мочевины получали по методике, раскрытой в публикации не прошедшей экспертизу патентной заявки Японии № 2003-12668.
Пример 1.
Гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (гидроксипропилцеллюлоза (НРС), Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; это относится к последующему описанию), полисорбата 80 (Junsei Chemical Co., Ltd.; это относится к последующему описанию), бензалконийхлорида (бензалконийхлорид (ВАС), Nacalai Tesque, Inc.; это относится к последующему описанию), D-маннита (Junsei Chemical Co., Ltd.; это относится к последующему описанию) и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы (5 мас.%; это относится к последующему описанию) и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)Ю-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
Эту композицию наночастиц очищали (13200 об/мин, 28 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) до установления концентрации гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил) мочевины, равной 1,28 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 114 нм в композиции наночастиц.
Пример 2.
Композицию наночастиц, содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 5,36 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 169 нм, получали из гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что условия очистки заменяли на включающие 13200 об/мин и 5,5 мин.
Пример 3.
Композицию наночастиц, содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 6,50 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 151 нм, получали из гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что условия очистки заменяли на включающие 13200 об/мин и 2 мин.
Пример 4.
Композицию наночастиц, содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 0,54 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 122 нм, получали из гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что условия очистки заменяли на включающие 13200 об/мин и 20 мин.
Таблица 1
1 1/0,5/0,1/0,001/0,1 1,28 114
2 1/0,5/0,1/0,001/0,1 5,36 169
3 1/0,5/0,1/0,001/0,1 6, 50 151
4 1/0,5/0,1/0,001/0,1 0,54 122
Пример 5.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,75/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,49 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 198 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D
- 14 038692 маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что содержание гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,75 мас.ч.
Пример 6.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/1,00/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил) мочевины в концентрации, равной 1,29 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 175 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что содержание гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 1,0 мас.ч.
Пример 7.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/1,25/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,42 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 188 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что содержание гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 1,25 мас.ч.
Пример 8.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/2,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,44 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 471 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что содержание гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 2,5 мас.ч.
Таблица 2
5 1/0,75/0,1/0,001/0,1 1,49 198
6 1/0,5/1,0/0,001/0,1 1,29 175
7 1/0,5/1,25/0,001/0,1 1,42 188
8 1/0,5/2,5/0,001/0,1 1,44 471
Пример 9.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/1,0/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,36 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 179 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что содержание полисорбата 80 изменяли от 0,1 до 1,0 мас.ч.
Пример 10.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза(НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,001/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,51 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 117 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что содержание полисорбата 80 изменяли от 0,1, до 0,001 мас.ч.
Пример 11.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида
- 15 038692
N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,17 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 105 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что полисорбат 80 исключали из композиции.
Таблица 3
9 1/0,5/1,0/0,001/0,1 1,36 179
10 1/0, 5/0,001/0,001/0, 1 1,51 117
11 1/0,5/0/0,001/0,1 1, 17 105
Пример 12.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/1,0 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,13 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 140 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что содержание Dманнита изменяли от 0,1 до 1,0 мас.ч.
Пример 13.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,5 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,53 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 124 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что содержание Dманнита изменяли от 0,1 до 0,5 мас.ч.
Пример 14.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)=1/0,5/0,1/0,001 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 0,50 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 138 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС) и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что D-маннит исключали из композиции.
Таблица 4
Пример Отношение содержаний (мае.част.) гидрат гидрохлорида N[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4илокси)фенил]-Ν' -(5метилизоксазол-3- ил)мочевины/гидроксипро пилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 8 0/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит Концентрация (мг/мл) Средний размер частиц (нм)
12 1/0,5/0,1/0,001/1,0 1,36 179
13 1/0,5/0,1/0,001/0,5 1,51 117
14 1/0,5/0,1/0,001/0 1,17 105
Пример 15.
Гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в контейнер из диоксида циркония и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,05 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый
- 16 038692 продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
Эту композицию наночастиц очищали (10000 об/мин, 1 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) до установления концентрации гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, равной 0,65 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 426 нм в композиции наночастиц.
Пример 16.
Гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в контейнер из диоксида циркония и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 1,0 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
Эту композицию наночастиц очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) до установления концентрации гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, равной 1,35 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 154 нм в композиции наночастиц.
Пример 17.
Гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в контейнер из диоксида циркония и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 3,0 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 8 0/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0, 001/0, 1 мас.ч.
Эту композицию наночастиц очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) до установления концентрации гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, равной 1,17 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 155 нм в композиции наночастиц.
Таблица 5
15 0, 05 0, 65 426
16 1,0 1,35 154
17 3, 0 1,17 155
Пример 18.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 4,09 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 164 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глицерина в соответствии с примером 1 с тем отличием, что водный раствор глюкозы заменяли на водный раствор глицерина (8,2 мас.%; это относится к последующему описанию).
- 17 038692
Пример 19.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-М'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 0,49 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 133 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глицерина в соответствии с примером 1 с тем отличием, что водный раствор глюкозы заменяли на водный раствор глицерина.
Пример 20.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида N-[2-xnop-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)=1/0,5/0,1/0,001 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 0,76 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 148 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС) и водного раствора глицерина в соответствии с примером 1 с тем отличием, что водный раствор глюкозы заменяли на водный раствор глицерина и D-маннит исключали из композиции.
Пример 21.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида N-[2-xnop-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)=1/0,5/0,1/0,001 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 0,18 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 119 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС) и водного раствора глицерина в соответствии с примером 1 с тем отличием, что водный раствор глюкозы заменяли на водный раствор глицерина и D-маннит исключали из композиции.
Пример 22.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида N-[2-xnop-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/0-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил) мочевины в концентрации, равной 3,21 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 266 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и физиологического раствора в соответствии с примером 1 с тем отличием, что водный раствор глюкозы заменяли на физиологический раствор.
Пример 23.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида N-[2-xnop-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/0-маннит=1/0,3/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил) мочевины в концентрации, равной 0,24 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 252 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и физиологического раствора в соответствии с примером 1 с тем отличием, что водный раствор глюкозы заменяли на физиологический раствор.
- 18 038692
Таблица 6
18 1/0,5/0,1/0,001 /0,1 4,09 164
19 1/0,5/0,1/0,001 /1,0 0, 49 133
20 1/0,5/0,1/0,001 /0 0,76 148
21 1/0,5/0,1/0,001 /0 0, 18 119
22 1/0,5/0,1/0,001 /0,1 3,21 266
23 1/0,5/0,1/0,001 /1,0 0,24 252
Пример 24.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидρоксипρопилметилцеллюлоза (НРМС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлоρ-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 0,54 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 153 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлоρ-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилметилцеллюлозы (гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; это относится к последующему описанию), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).
Пример 25.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидρоксипρопилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит/гидρоксипρопил-β-циклодекстрин (HP-β CD)=1/0,5/0,1/0,001/0,1/0,5 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 0,27 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 32 нм, получали из гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита, гидроксипропил-в-циклодекстрина (гидроксипропил-в-циклодекстрин (HP-e-CD), Sigma-Aldrich Co. LLC; это относится к последующему описанию) и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что соединение включения (гидроксипропил-в-циклодекстрин (HP-e-CD)) добавляли к композиции.
Пример 26.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/поливиниловый спирт (PVA)/полисоρбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлоρ-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,53 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 139 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлоρ-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, поливинилового спирта (поливиниловый спирт (PVA), Sigma-Aldrich Co. LLC; это относится к последующему описанию), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на поливиниловый спирт (PVA).
Пример 27.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/поливинилпиρρолидон(PVP)/полисоρбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлоρ-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,44 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 89 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлоρ-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины, поливинилпирролидон (поливинилпирролидон (PVP), Junsei Chemical Co., Ltd.; это относится к последующему описанию), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на поливинилпирролидон (PVP).
Пример 28.
Гидрат гидрохлорида N-[2-хлоρ-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в контейнер из диоксида циркония и затем превращали в суспензию путем до- 19 038692 бавления полиоксиэтилена (196) полиоксипропилен (67) гликоля (Pluromc(зарегистрированное торговое название) F-127, Sigma-Aldrich Co. LLC; это относится к последующему описанию) и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления воды и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χπορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/Pluronic(зарегистрированное торговое название) F-127=1/0,15 мас.ч.
Эту композицию наночастиц очищали (13200 об/мин, 60 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) до установления концентрации гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, равной 8,13 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 147 нм в композиции наночастиц.
Пример 29.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χπορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/Pluronic(R) F-127=1/0,5 мас.ч., и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,00 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 86 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, Pluronic(зарегистрированное торговое название) F-127 и воды в соответствии с примером 28 с тем отличием, что количество Pluronic(R) F-127 изменяли от 0,15 до 0,5 мас.ч.
Таблица 7
24 1/0,5/0/0,1/0,001/0, 1 НРМС 0,54 153
26 1/0,5/0/0,1/0,001/0, 1 PVA 1,53 139
27 1/0,5/0/0,1/0,001/0, 1 PVP 1,44 89
28 1/0,15/0/0/0/0 Pluro nic F127 8,13 147
29 1/0,5/0/0/0/0 Pluro nic F127 1,00 86
Пример 30.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χπορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/Solutol(зарегистрированное торговое название) HS15/бензалконийхлорид (ВАС)/Пманнит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-xnop-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,52 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 132 нм, получали из гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), Solutol(зарегистрированное торговое название) HS15, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора в соответствии с примером 1 с тем отличием, что поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на полимер 12-гидроксиоктадекановой кислоты с а-гидро-ωгидроксиполи(окси-1,2-этандиилом) (Solutol (зарегистрированное торговое название) HS15, BASF SE; это относится к последующему описанию).
Пример 31.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида N-[2-xnop-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/тилоксапол/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,51 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 114 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), тилоксапола, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола (содержащий формальдегид и оксиран) (тилоксапол, Sigma-Aldrich Co. LLC; это относится к последующему описанию).
Пример 32.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида N-[2-xnop-4-(6,7
- 20 038692 диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-И'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (HPC)/Triton (зарегистрированное торговое название) Х100/бензалконийхлорид (ВАС)/Оманнит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,04 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 132 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), Triton (зарегистрированное торговое название) Х100 (Nacalai Tesque, Inc.; это относится к последующему описанию), бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на полиэтиленгликольмоно-п-изооктилфениловый эфир (Triton (зарегистрированное торговое название) Х100, Nacalai Tesque, Inc.; это относится к последующему описанию).
Пример 33.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/Cremophor (зарегистрированное торговое название) EL/бензалконийхлорид (ВАС)/Оманнит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,12 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 125 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), Cremophor (зарегистрированное торговое название) EL, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что поверхностноактивное вещество полисорбат 80 заменяли на полиоксиэтилен-касторовое масло (Cremophor(R) EL, Sigma-Aldrich Co. LLC; это относится к последующему описанию).
Пример 34.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/н-октил-β-D-глюкозид/бензалконийхлорид (ВАС)/0-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил) мочевины в концентрации, равной 1,23 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 120 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), н-октил-β-D-глюкозида (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; это относится к последующему описанию), бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что поверхностноактивное вещество полисорбат 80 заменяли на н-октил-в-О-глюкозид.
Пример 35.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/лаурилсульфат натрия/бензалконийхлорид (ВАС)/0-маннит=1/0,25/0,0005/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 3,57 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 70 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), лаурилсульфата натрия (Nacalai Tesque, Inc.; это относится к последующему описанию), бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на лаурилсульфат натрия и количество гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,25 мас.ч.
Пример 36.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/лаурилсульфат натрия=1/0,1/0,0025 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 2,74 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 66 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), лаурилсульфата натрия и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что количество гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,1 мас.ч.; поверхностноактивное вещество полисорбат 80 заменяли на лаурилсульфат натрия и бензалконийхлорид (ВАС) и Dманнит исключали из композиции.
Пример 37.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/лаурилсульфат натрия/0-маннит=1/0,1/0,0025/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2
- 21 038692 хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 2,47 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 97 нм, получали из гидрата гидрохлорида N[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), лаурилсульфата натрия, D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что количество гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,1 мас.ч.; поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на лаурилсульфат натрия и бензалконийхлорид (ВАС) исключали из композиции.
Таблица 8
X
30 1/0,5/0,1/0,001 /0,1 Solutol HS15 1,52 132
31 1/0,5/0,1/0,001 /0,1 Тилоксапол 1,51 114
32 1/0,5/0,1/0,001 /0,1 Triton Х100 1,04 132
33 1/0,5/0,1/0,001 /0,1 Cromophor EL 1,12 125
34 1/0,5/0,1/0,001 /0,1 1,23 120
35 1/0,25/0,0005/0 ,001/0,1 3,57 70
36 1/0,1/0,0025/0/ 0 2,74 66
37 1/0,1/0,0025/0/ 0, 1 2,47 97
Пример 38.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида N- [2-хлор-4-(6,7 диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/D-маннит=1/0,5/0,1/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,23 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 121 нм, получали из гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что бензалконийхлорид (ВАС) исключали из композиции.
Пример 39.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,01/0,1мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,57 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 111 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что количество бензалконийхлорида (ВАС) изменяли от 0,001 до 0,01 мас.ч.
Пример 40.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)=1/0,3 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,25 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 81 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС) и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что содержание гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,3 мас.ч. и полисорбат 80, бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Пример 41.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80=1/0,3/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 2,04 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 89 нм, получали из гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием,
- 22 038692 что содержание гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,3 мас.ч. и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Пример 42.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80=1/0,3/0,01 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,74 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 73 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что количество гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,3 мас.ч.; количество полисорбата 80 изменяли от 0,1 до 0,01 мас.ч. и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Пример 43.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80=1/0,15/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 4,89 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 111 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что количество гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,15 мас.ч. и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Пример 44.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80=1/0,15/0,01 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 3,52 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 67 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что количество гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,15 мас.ч.; количество полисорбата 80 изменяли от 0,1 до 0,01 мас.ч. и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Пример 45.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)=1/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 2,51 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 69 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС) и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что количество гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,1 мас.ч. и полисорбат 80, бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Пример 46.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/0-маннит=1/0,1/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил) мочевины в концентрации, равной 2,23 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 60 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что количество гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,1 мас.ч. и полисорбат 80 и бензалконийхлорид (ВАС) исключали из композиции.
Пример 47.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,1/0,02/0,0002/0,02 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 2,51 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 67 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что количество гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5, до 0,1 мас.ч.; количество полисорбата 80 изменяли от 0,1
- 23 038692 до 0,02 мас.ч.; количество бензалконийхлорида (ВАС) изменяли от 0,001 до 0,0002 мас.ч. и количество D-маннита изменяли от 0,1 до 0,02 мас.ч.
Пример 48.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,1/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,75 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 82 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что количество гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,1 мас.ч.
Пример 49.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)=1/0,05 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 2,00 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 66 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС) и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что количество гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,05 мас.ч. и полисорбат 80, бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Пример 50.
Гидрат гидрохлорида №[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-ΧΛορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
Эту композицию наночастиц очищали (13200 об/мин, 25 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) и затем устанавливали рН, равным 3, до установления концентрации гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины, равной 1,31 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 133 нм в композиции наночастиц.
Пример 51.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-ΧΛορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)=1/0,5/0,1/0,001 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,49 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 98 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС) и водного раствора Dманнита в соответствии с примером 1 с тем отличием, что водный раствор глюкозы заменяли на водный раствор D-маннита (10 мас.%; это относится к последующему описанию).
Пример 52.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-ΧΛορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,35 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 137 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС) Dманнита и водного раствора гидрата лимонной кислоты в соответствии с примером 1 с тем отличием, что
- 24 038692 водный раствор глюкозы заменяли на водный раствор лимонной кислоты (1 мас.%).
Пример 53.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 0,75 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 227 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора фосфорной кислоты в соответствии с примером 1 с тем отличием, что водный раствор глюкозы заменяли на водный раствор фосфорной кислоты (6,2 мас.%; это относится к последующему описанию).
Пример 54.
Гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водный раствор глицерина и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
Эту композицию наночастиц разбавляли водным раствором глюкозы. По данным измерения концентрации гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5метилизоксазол-3-ил)мочевины обладал концентрацией, равной 1,30 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 203 нм в композиции наночастиц.
Таблица 9
38 1/0,5/0,1/0/0,1 1,23 121
39 1/0,5/0,1/0,01/0,1 1,57 111
40 1/0,3/0/0/0 1,25 81
41 1/0,3/0,1/0/0 2,04 89
42 1/0,3/0,01/0/0 1,74 73
43 1/0,15/0,1/0/0 4,89 111
44 1/0,15/0,01/0/0 3,52 67
45 1/0,1/0/0/0 2,51 69
46 1/0,1/0/0/0,1 2,23 60
47 1/0,1/0,02/0,0002/0, 02 2,51 67
48 1/0,1/0,1/0,001/0,1 1,75 82
49 1/0,05/0/0/0 2,00 66
50 1/0,5/0,1/0,001/0,1 1,31 133
51 1/0,5/0,1/0,001 1,49 98
52 1/0,5/0,1/0,001/0,1 1,35 137
53 1/0,5/0,1/0,001/0,1 0,75 227
54 1/0,5/0,1/0,001/0,1 1,30 203
Пример 55.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/поливинилпирролидон (PVP)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (BAC)/Dманнит=1/0,5/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,23 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 149 нм, получали из гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), поливинилпирролидона (PVP), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что поливинилпирролидон (PVP) использовали в качестве дополнительного загущающего агента.
- 25 038692
Пример 56.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χΛορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидρоксипρопилцеллюлоза (НРС)/лецитин/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлоρ-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,35 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 144 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлоρ-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), лецитина (Nacalai Tesque, Inc.), полисорбата80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что лецитин использовали в качестве дополнительного поверхностноактивного вещества.
Пример 57.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидρоксипρопилцеллюлоза (НРС)/полиэтиленгликоль/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,01/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлоρ-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,62 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 128 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлоρ-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полиэтиленгликоля (Sigma-Aldrich Co. LLC; это относится к последующему описанию), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что полиэтиленгликоль использовали в качестве дополнительного поверхностно-активного вещества.
Пример 58.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/поливинилпиρρолидон (PVP)/полиэтиленгликоль/бензалконийхлоρид (ВАС)/В-маннит=1/0,5/0,01/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлоρ-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 2,86 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 65 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлоρ-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины, поливинилпирролидона (PVP), полиэтиленгликоля, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что полиэтиленгликоль использовали в качестве дополнительного поверхностно-активного вещества.
Пример 59.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χπορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/поливинилпиρρолидон (PVP)/лауρилсульфат натрия=1/0,1/0,0025 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 2,44 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 89 нм, получали из гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, поливинилпирролидона (PVP), лаурилсульфата натрия и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на поливинилпирролидон (PVP); поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на лаурилсульфат натрия и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Таблица 10
X Υ
55 1/0,5/0,5/0,1/0,001 /0,1 НРС PVP 1,23 149
56 1/0,5/0,5/0,1/0,001 /0,1 НРС 1,35 144
57 1/0,5/0,01/0,1/0,00 1/0,1 НРС PEG 1,62 128
58 1/0,5/0,5/0,1/0,001 /0,1 PVP PEG 2,86 65
59 1/0,1/0,0025/0/0/0 PVP 2,44 89
Пример 60.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/Pluronic(заρегистρиρованное торговое название) F-68=1/0,5 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида Ν-[2-χπορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,24 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 94 нм, получали из гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, Pluronic(заρегистρиρованное торговое название) F-68 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличи
- 26 038692 ем, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль (Pluronic(зарегистрированное торговое название) F-68, Sigma-Aldrich Co. LLC; это относится к последующему описанию) и полисорбат 80, бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Пример 61.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/PlшΌшc(зарегистрированное торговое название) F-127/полисорбат 80=1/0,1/0,02 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида А[2-хлор4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 2,19 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 84 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, Pluronic(зарегистрированное торговое название) F-127, полисорбата 80 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на PlшΌшc(зарегистрированное торговое название) F-127; количество полисорбата 80 изменяли от 0,1 до 0,02 мас.ч. и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Пример 62.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/поливинилпирролидон (PVP)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/0-маннит=1/0,25/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,56 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 176 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, поливинилпирролидона (PVP), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на поливинилпирролидон (PVP).
Пример 63.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/поливинилпирролидон (PVP)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/0-маннит=1/1,0/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,35 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 149 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, поливинилпирролидона (PVP), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что загущающий агент - гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на поливинилпирролидон (PVP).
Пример 64.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропил-в-циклодекстрин (HP-β-CD)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/0-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,61 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 85 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропил-β-циклодекстрина (HP-e-CD), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что загущающий агент - гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на гидроксипропил-βциклодекстрин (HP-e-CD).
Пример 65.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/Pluronic(зарегистрированное торговое название) F-127/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)=1/0,5/0,1/0,001 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,44 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 119 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, PlшΌшc(зарегистрированное торговое название) F-127, полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС) и водного раствора D-маннита в соответствии с примером 1 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на Pluronic (зарегистрированное торговое название) F-127 и водный раствор глюкозы заменяли на водный раствор D-маннита.
Пример 66.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/поливинилпирролидон (PVP)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)=1/0,5/0,1/0,001 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохло
- 27 038692 рида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,43 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 137 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, поливинилпирролидона (PVP), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС) и водного раствора Dманнита в соответствии с примером 1 с тем отличием, что загущающий агент - гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на поливинилпирролидон (PVP) и водный раствор глюкозы заменяли на водный раствор D-маннита.
Пример 67.
Гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления Pluronic(зарегистрированное торговое название) F-127, полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водный раствор глицерина и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/Pluronic(зарегистрированное торговое название) F-127/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/Э-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
Эту композицию наночастиц разбавляли водным раствором глицерина. По данным измерения концентрации гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5метилизоксазол-3-ил)мочевины обладал концентрацией, равной 1,31 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 432 нм в композиции наночастиц.
Таблица 11
X
60 1/0,5/0/0/0 Pluroni с F68 1,24 94
61 1/0,1/0,02/0/0 Pluroni с F127 2,19 84
62 1/0,25/0,1/0,001/0,1 PVP 1,56 176
63 1/1,0/0,1/0,001/0,1 PVP 1,35 149
64 1/0,5/0,1/0,001/0,1 ΗΡβΟΡ 1,61 85
65 1/0,5/0,1/0,001 Pluroni c F127 1,44 119
66 1/0,5/0,1/0,001 PVP 1,43 137
67 1/0,5/0,1/0,001/0,1 Pluroni c F127 1,31 432
Пример 68.
Гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС) и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 1700 об/мин, 1 мин, цикл/10 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)=1./0,1 мас.ч.
Эту композицию наночастиц очищали (13200 об/мин, 60 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) до установления концентрации гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины равной 2,37 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 76 нм в композиции наночастиц.
Пример 69.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7
- 28 038692 диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-М'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)=1/0,3 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида №[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,90 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 90 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС) и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 68 с тем отличием, что содержание гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,1 до 0,3 мас.ч..
Пример 70.
Гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС) и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/10 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)=1/0,3 мас.ч.
Эту композицию наночастиц очищали (13200 об/мин, 100 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) до установления концентрации гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил) мочевины равной 1,90 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 75 нм в композиции наночастиц.
Пример 71.
Гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС) и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 1700 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)=1/0,3 мас.ч.
Эту композицию наночастиц очищали (13200 об/мин, 40 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) до установления концентрации гидрата гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил) мочевины равной 1,33 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 105 нм в композиции наночастиц.
Пример 72.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида N- [2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/поливинилпирролидон (PVP)=1/0,3 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,91 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 62 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, поливинилпирролидона (PVP) и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 71 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на поливинилпирролидон (PVP).
Пример 73.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/поливинилпирролидон (PVP)=1/0,3 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,21 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 7 7 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, поливинилпирролидона (PVP) и водного раство
- 29 038692 ра глюкозы в соответствии с примером 68 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на поливинилпирролидон (PVP).
Пример 74.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/поливинилпирролидон (PVP)/полисорбат 80=1/0,3/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,75 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 81 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, поливинилпирролидона (PVP), полисорбата 80 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 71 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на поливинилпирролидон (PVP) и количество полисорбата изменяли от 0 до 0,1 мас.ч.
Пример 75.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/поливинилпирролидон (PVP)/полисорбат 80=1/0,3/0,01 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,65 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 60 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, поливинилпирролидона (PVP), полисорбата 80 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 71 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на поливинилпирролидон (PVP) и количество полисорбата изменяли от 0 до 0,01 мас.ч.
Пример 76.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/поливинилпирролидон (PVP)/полисорбат 80=1/0,15/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,95 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 70 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, поливинилпирролидона (PVP), полисорбата 80 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 71 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на поливинилпирролидон (PVP) и количество полисорбата изменяли от 0 до 0,1 мас.ч.
Пример 77.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/поливинилпирролидон (PVP)/полисорбат 80=1/0,15/0,01 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,97 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 57 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, поливинилпирролидона (PVP), полисорбата 80 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 71 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на поливинилпирролидон (PVP) и количество полисорбата изменяли от 0 до 0,01 мас.ч.
Пример 78.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/PlшΌшc(зарегистрированное торговое название) F-127=1/0,3 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 2,59 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 96 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, PlшΌшc(зарегистрированное торговое название) F-127 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 71 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на PluIΌшc(зарегистрированное торговое название) F-127.
Пример 79.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/PlшΌшc(зарегистрированное торговое название) F-127=1/0,3 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида К-[2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-К'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 1,48 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 133 нм, получали из гидрата гидрохлорида К-[2-хлор-4(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, PlшΌшc(зарегистрированное торговое название) F-127 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 68 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на PluIΌшc(зарегистрированное торговое название) F-127.
- 30 038692
Таблица 12
X
68 1/0,1/0 НРС 1700 об/мин 2,37 76
69 1/0,3/0 НРС 1700 об/мин 1,90 90
70 1/0,3/0 НРС 2000 об/мин 1,90 75
71 1/0,3/0 НРС 1700 об/мин 1,33 105
72 1/0,3/0 PVP 1700 об/мин 1,91 62
73 1/0,3/0 PVP 1700 об/мин 1,21 77
74 1/0,3/0,1 PVP 1700 об/мин 1,75 81
75 1/0,3/0,01 PVP 1700 об/мин 1,65 60
76 1/0,15/0,1 PVP 1700 об/мин 1,95 70
77 1/0,15/0,01 PVP 1700 об/мин 1,97 57
78 1/0,3/0 Pluroni с F127 1700 об/мин 2,59 96
79 1/0,3/0 Pluroni с F127 1700 об/мин 1,48 133
Пример 80.
Гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 8 0/бензалконийхлорид (ВАС)Ю-маннит=0,1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины обладал концентрацией, равной 0,90 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 400 нм в композиции наночастиц.
Пример 81.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида N- [2-хлор-4-(6,7диметоксuхинолин-4-uлокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)Ю-маннит=0,1/0,05/0,01/0,0001/0,01 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 1,12 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 226 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 80 с тем отличием, что количество гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,05 мас.ч.; количество полисорбата 80 изменяли от 0,1 до 0,01 мас.ч.; количество бензалконийхлорида (ВАС) изменяли от 0,001 до 0,0001 мас.ч.; и количество D-маннита изменяли от 0,1 до 0,01 мас.ч.
Пример 82.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипроnилметилцеллюлоза (НРМС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,1/0,05/0,01/0,0001/0,01 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N’-(5метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 0,77 мг/мл, и со средним размером частиц, рав
- 31 038692 ным 268 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 80 с тем отличием, что загущающий агент - гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС); количество полисорбата 80 изменяли от 0,1 до 0,01 мас.ч.; количество бензалконийхлорида (ВАС) изменяли от 0,001 до 0,0001 мас.ч. и количество D-маннита изменяли от 0,1 до 0,01 мас.ч.
Пример 83.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,2/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины в концентрации, равной 2,07 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 258 нм, получали из гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 80 с тем отличием, что количество гидрата гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины изменяли от 0,1 до 0,2 мас.ч.
Пример 84.
Гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 1,0 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 8 0/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,2/0,5/0,1 /0,001/0,1 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины обладал концентрацией, равной 2,05 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N’-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 365 нм в композиции наночастиц.
Таблица 13
X
80 0,1/0,5/0,1/0,001/0,1 НРС 0,1 0, 90 400
81 0,1/0,05/0,01/0,0001/0, 01 НРС 0,1 1, 12 226
82 0,1/0,05/0,01/0,0001/0, 01 НРМС 0,1 0,77 268
83 0,2/0,5/0,1/0,001/0,1 НРС 0,1 2,07 258
84 0,2/0,5/0,1/0,001/0,1 НРС 1,0 2,05 365
Эталонный пример 2.
1-(2-(трет-Бутил)-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин4-ил)окси)-3-фторфенил)мочевину получали по методике, раскрытой в публикации непрошедшей экспертизу патентной заявки Японии № 2003-12668.
Пример 85.
1-(2-(трет-Бутил)-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин4-ил)окси)-3-фторфенил)мочевину отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц. Устанавливали следующий состав композиции наночастиц 1-(2-(трет-бутил)-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-3-(4
- 32 038692 ((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)мочевина/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАСу0-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц 1-(2-(трет-бутил)-4-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазол-5 -ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3 -фторфенил)мочевина обладала концентрацией, равной 7,80 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1-(2-(трет-бутил)-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин-4ил)окси)-3-фторфенил)мочевина обладала средним размером частиц, равным 211 нм в композиции наночастиц.
Пример 86.
Композицию наночастиц, полученную в примере 85, очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации 1-(2-(трет-бутил)-4-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)мочевины, равной 0,77 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1-(2-(трет-бутил)-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин-4ил)окси)-3-фторфенил)мочевина обладала средним размером частиц, равным 133 нм в композиции наночастиц.
Эталонный пример 3.
Гидрохлорид 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-фторфенил)-3-(1,5,5-триметил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)мочевины получали по методике, раскрытой в публикации не прошедшей экспертизу патентной заявки Японии № 2003-12668.
Пример 87.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрохлорид 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4ил)окси)-2-фторфенил)-3-(1,5,5-триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрохлорид 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-фторфенил)-3-(1,5,5-триметил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 13,27 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 368 нм, получали из гидрохлорида 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2фторфенил)-3-(1,5,5-триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 85 с тем отличием, что 1-(2-(трет-бутил)-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нимидазол-5-ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)мочевину заменяли на гидрохлорид 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-фторфенил)-3-(1,5,5-триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-3-ил)мочевины.
Пример 88.
Композицию наночастиц, полученную в примере 87, очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации гидрохлорида 1-(4-((6,7диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-фторфенил)-3-(1,5,5-триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3ил)мочевины, равной 3,75 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрохлорид 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-2-фторфенил)-3-(1,5,5-триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 617 нм в композиции наночастиц.
Эталонный пример 4.
Гидрохлорид 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-3-(1,5,5-триметил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)мочевины получали по методике, раскрытой в публикации не прошедшей экспертизу патентной заявки Японии № 2003-12668.
Пример 89.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрохлорид 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4ил)окси)-3-фторфенил)-3-(1,5,5-триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрохлорид 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-3-(1,5,5-триметил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 6,98 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 260 нм, получали из гидрохлорида 1-(4-( (6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3фторфенил)-3-(1,5, 5-триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 85 с тем отличием, что 1-(2-(трет-бутил)-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Нимидазол-5-ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)мочевину заменяли на гидрохлорид 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)-3-(1,5,5-триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндазол-3-ил)мочевины.
Эталонный пример 5.
- 33 038692
1-(4-((6,7-Диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-изопропилоксазол-3-ил)мочевину получали по методике, раскрытой в публикации не прошедшей экспертизу патентной заявки Японии № 2003-12668.
Пример 90.
Композицию наночастиц, обладающую составом 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3(5-изопропилоксазол-3-ил)мочевина/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую 1- (4- ( (6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)3-фторфенил)-3-(1,5,5-триметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)мочевину в концентрации, равной 5,22 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 169 нм, получали из 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4ил)окси)фенил)-3-(5-изопропилоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 85 с тем отличием, что 1-(2-(трет-бутил)-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-3-(4-((6,7диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)мочевину заменяли на 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4ил)окси)фенил)-3-(5-изопропилоксазол-3-ил)мочевину.
Пример 91
Композицию наночастиц, полученную в примере 90, очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4ил)окси)фенил)-3-(5-изопропилоксазол-3-ил)мочевины равной 1,34 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) l-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5 -изопропилоксазол-3-ил) мочевина обладала средним размером частиц, равным 145 нм в композиции наночастиц.
Эталонный пример 6.
Гидрохлорид 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины получали по методике, раскрытой в публикации не прошедшей экспертизу патентной заявки в выложенном патенте Японии № 2003-12668.
Пример 92.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрохлорид 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрохлорид 1-(4-((6,7диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 10,69 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 269 нм, получали из гидрохлорида 1-(4-((6,7диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 85 с тем отличием, что 1-(2-(трет-бутил)-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1Н-имидазол-5ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-фторфенил)мочевину заменяли на гидрохлорид 1-(4-((6,7диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины.
Пример 93.
Композицию наночастиц, полученную в примере 92, очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации гидрохлорида 1-(4-((6,7диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины, равной 1,34 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрохлорид 1-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 169 нм в композиции наночастиц.
Эталонный пример 7.
Гидрохлорид 1-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3метоксифенил)мочевины получали по методике, раскрытой в публикации не прошедшей экспертизу патентной заявки Японии № 2003-12668.
Пример 94.
Композицию наночастиц, обладающую составом гидрохлорид 1-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-3(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-метоксифенил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую гидрохлорид 1-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-метоксифенил)мочевины в концентрации, равной 10,86 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 163 нм, получали из гидрохлорида 1-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-метоксифенил)мочевины, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 85 с тем отличием, что 1-(2-(трет-бутил)-4-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-1 Н-имидазол-5 -ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3 -фторфенил)мочевину заменяли на гидрохлорид 1-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин-4ил)окси)-3-метоксифенил)мочевины.
Пример 95.
Композицию наночастиц, полученную в примере 94, очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации гидрохлорида 1-(5-(трет-бутил) изоксазол-3-ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-метоксифенил)мочевины, равной 1,54 мг/мл.
- 34 038692
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрохлорид 1-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-3-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-3-метоксифенил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 83 нм в композиции наночастиц.
Таблица 14
X
85 1/0,5/0,1/0,001/0,1 7,80 211
86 1/0,5/0,1/0,001/0,1 0,77 133
87 1/0,5/0,1/0,001/0,1 13,27 368
88 1/0,5/0,1/0,001/0,1 3,75 617
89 1/0,5/0,1/0,001/0,1 6, 98 260
90 1/0,5/0,1/0,001/0,1 5,22 169
91 1/0,5/0,1/0,001/0,1 1,34 145
92 1/0,5/0,1/0,001/0,1 10,69 269
93 1/0,5/0,1/0,001/0,1 1,34 169
94 1/0,5/0,1/0,001/0,1 10,86 163
95 1/0,5/0,1/0,001/0,1 1,54 83
Пример 96.
Гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ-4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
Эту композицию наночастиц разбавляли глицерином. Устанавливали следующий состав композиции наночастиц гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5метилизоксазол-3-ил)мочевины/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,25/0,125/0,025/0,00025/0,025 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины обладал концентрацией, равной 2,06 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины обладал средним размером частиц, равным 206 нм в композиции наночастиц.
Таблица 15
96 0,25/0,125/0,025 /0,00025/0,025 2,06 206 Водный раствор глицерина
Эталонный пример 8.
Гидрохлорид [4-[N-(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)-N-метиламино]пиримидин-2-иламино]-2метилбензолсульфонамида (Synkinase; это относится к последующему описанию) отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС, D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали суспензию.
Устанавливали следующий состав суспензии гидрохлорид [4-[N-(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)-Nметиламино]пиримидин-2-иламино]-2-метилбензолсульфонамида/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1,0/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
По данным определения концентрации этой суспензии гидрохлорид [4-[N-(2,3-диметил-2Ниндазол-6-ил)-N-метиламино]пиримидин-2-иламино]-2-метилбензолсульфонамида обладал концентрацией, равной 3,97 мг/мл.
- 35 038692
Суспензию очищали (13200 об/мин, 3 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.). В результате надосадочная жидкость становилась прозрачной жидкостью. Точнее, с помощью методики не была получена композиция наночастиц и получен раствор, содержащий гидрохлорид [4-[N-(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)-N-метиламино]пиримидин-2-иламино]-2-метилбензолсульфонамида в концентрации, равной 2,94 мг/мл.
Пример 98.
1-[[4-[(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)окси]-6-метоксихинолин-7-ил]оксиметил]циклопропан-1амин (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; это относится к последующему описанию) отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида ВАС, D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/60 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц 1-[[4-[(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5ил)окси]-6-метоксихинолин-7-ил]оксиметил]циклопропан-1-амин/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/П-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц 1-[[4-[(4-фтор-2-метил-1Ниндол-5-ил)окси]-6-метоксихинолин-7-ил]оксиметил]циклопропан-1-амин обладал концентрацией, равной 9,69 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1-[[4-[(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)окси]-6-метоксихинолин-7-ил]оксиметил]циклопропан-1-амин обладал средним размером частиц, равным 164 нм в композиции наночастиц.
Пример 99.
Композицию наночастиц, полученную в примере 98, очищали (17000 об/мин, 5 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации 1-[[4-[(4-фтор-2метил-1Н-индол-5-ил)окси]-6-метоксихинолин-7-ил]оксиметил]циклопропан-1-амина, равной 6,67 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1-[[4-[(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)окси]-6-метоксихинолин-7-ил]оксиметил]циклопропан-1-амин обладал средним размером частиц, равным 188 нм в композиции наночастиц.
Пример 100.
Композицию наночастиц, полученную в примере 98, очищали (17000 об/мин, 15 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации 1-[[4-[(4-фтор-2метил-1 Н-индол-5 -ил)окси] -6-метоксихинолин-7-ил] оксиметил]циклопропан-1 -амина, равной 4,78 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1-[[4-[(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)окси]-6-метоксихинолин-7-ил]оксиметил]циклопропан-1-амин обладал средним размером частиц, равным 165 нм в композиции наночастиц.
Пример 101.
Композицию наночастиц, полученную таким же образом, как в примере 98, очищали (17000 об/мин, 100 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации 1-[ [4-[ (4-фтор-2 -метил-1 Н-индол-5 -ил)окси] -6-метоксихинолин-7-ил] оксиметил] циклопропан-1 амина, равной 2,34 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1-[[4-[(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)окси]-6-метоксихинолин-7-ил]оксиметил]циклопропан-1-амин обладал средним размером частиц, равным 106 нм в композиции наночастиц.
Пример 102.
Композицию наночастиц, полученную в примере 98, очищали (17000 об/мин, 75 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации 1-[[4-[(4-фтор-2метил-1Н-индол-5-ил)окси]-6-метоксихинолин-7-ил]оксиметил]циклопропан-1-амина, равной 1,77 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1-[[4-[(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)окси]-6-метоксихинолин-7-ил]оксиметил]циклопропан-1-амин обладал средним размером частиц, равным 118 нм в композиции наночастиц.
Таблица 16
98 1/0,5/1,0/0,001/0,1 9, 69 164
99 1/0,5/0,001/0,001/0,1 6, 67 186
100 1/0,5/1,0/0,001/0,1 4,78 165
101 1/0,5/0,001/0,001/0,1 2,34 106
102 1/0,5/0/0,001/0,1 1,77 118
- 36 038692
Эталонный пример 9.
4-[3-Хлор-4-(циклопропилкарбамоиламино)фенокси]-7-метоксихинолин-6-карбоксамид (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; это относится к последующему описанию) отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/10 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц 4-[3-хлор-4(циклопропилкарбамоиламино)фенокси]-7-метоксихинолин-6-карбоксамид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/Tween 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
Эту композицию наночастиц очищали (17000 об/мин, 10 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации 4-[3-хлор-4(циклопропилкарбамоиламино)фенокси]-7-метоксихинолин-6-карбоксамида, равной 2,39 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 4-[3 -хлор-4-(циклопропилкарбамоиламино)фенокси] -7-метоксихинолин-6-карбоксамид обладал средним размером частиц, равным 228 нм в композиции наночастиц.
Таблица 17
I 98 |1/0,5/0,1/0,001/0,1 | 2,39 | 228
Эталонный пример 10.
Метил-(3Z)-3-[({4-[N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамидо]фенил}амино)(фенил)метилиден]-2-оксо-2-3-дигидро-1Н-индол-6-карбоксилат (RennoTech Co., Ltd.; это относится к последующему описанию) отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС, полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС, Dманнита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц Метил-(3Z)-3-[({4-[N-метил-2-(4метилпиперазин-1-ил)ацетамидо]фенил}амино)(фенил)метилиден]-2-оксо-2-3-дигидро-1Н-индол-6карбоксилат/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (BAC)/Dманнит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
Эту композицию наночастиц очищали (17000 об/мин, 20 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации метил-(3Z)-3-[({4-[N-метил-2-(4метилпиперазин-1-ил)ацетамидо]фенил}амино)(фенил)метилиден]-2-оксо-2-3-дигидро-1Н-индол-6карбоксилата, равной 1,60 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) метил-(3Z)-3-[({4-[N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамидо]фенил}амино)(фенил)метилиден]-2оксо-2-3-дигидро-1Н-индол-6-карбоксилат обладал средним размером частиц, равным 147 нм в композиции наночастиц.
Таблица 18
98 1/0,5/0,1/0,001/ 0, 1 1, 60 147
Пример 105.
(Е)-N-[4-(3-Хлор-4-фторанилино)-7-метоксихиназолин-6-ил]-4-пиперидин-1 -илбут-2-енамид (RennoTech Co., Ltd.; это относится к последующему описанию) отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/ -10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
- 37 038692
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц (E)-N-[4-(3-хлор-4-фторанилино)-7метоксихиназолин-6-ил]-4-пиперидин-1-илбут-2-енамид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц (Ε)-Ν-[4-(3-χλορ-4фторанилино)-7-метоксихиназолин-6-ил]-4-пиперидин-1-илбут-2-енамид обладал концентрацией, равной 8,32 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) (E)-N-[4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метоксихиназолин-6-ил]-4-пиnеридин-1-илбут-2-енамид обладал средним размером частиц, равным 170 нм в композиции наночастиц.
Пример 106.
Композицию наночастиц, полученную в примере 105, очищали (17000 об/мин, 5 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации (Ε)-Ν-[4-(3-χλορ4-фторанилино)-7-метоксихиназолин-6-ил]-4-пиперидин-1-илбут-2-енамида, равной 6,10 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) (E)-N-[4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метоксихиназолин-6-ил]-4-пиперидин-1-илбут-2-енамид обладал средним размером частиц, равным 152 нм в композиции наночастиц.
Пример 107.
Композицию наночастиц, полученную в примере 105, очищали (17000 об/мин, 10 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации (Ε)-Ν-[4-(3-χλορ4-фторанилино)-7-метоксихиназолин-6-ил]-4-пиперидин-1-илбут-2-енамида, равной 4,66 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) (E)-N-[4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метоксихиназолин-6-ил]-4-пиперидин-1-илбут-2-енамид обладал средним размером частиц, равным 138 нм в композиции наночастиц.
Пример 108.
Композицию наночастиц, полученную таким же образом, как в примере 105, очищали (17000 об/мин, 60 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации (Е)-N-[4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метоксихиназолин-6-ил]-4-пиперидин-1-илбут-2енамида, равной 2,39 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) (E)-N-[4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метоксихиназолин-6-ил]-4-пиперидин-1-илбут-2-енамид обладал средним размером частиц, равным 94 нм в композиции наночастиц.
Пример 109.
Композицию наночастиц, полученную в примере 105, очищали (17000 об/мин, 30 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации (Ε)-Ν-[4-(3-χλορ4-фторанилино)-7-метоксихиназолин-6-ил]-4-пиперидин-1-илбут-2-енамида, равной 1,35 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) (E)-N-[4-(3-хлор-4-фторанилино)-7-метоксихиназолин-6-ил]-4-пиперидин-1-илбут-2-енамид обладал средним размером частиц, равным 93 нм в композиции наночастиц.
Таблица 19
105 1/0,5/0,1/0,001/ 0, 1 8, 32 170
106 1/0,5/0,1/0,001/ 0, 1 6, 10 152
107 1/0,5/0,1/0,001/ 0, 1 4, 66 138
108 1/0,5/0,1/0,001/ 0, 1 2,39 94
109 1/0,5/0,1/0,001/ 0, 1 1,35 93
Пример 110.
N-[4-[[3-Хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил]амино]хиназолин-6-ил]акриламид (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; это относится к последующему описанию) отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/60 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
- 38 038692
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц №[4-[[3-хлор-4-[(3фторбензил)окси]фенил]амино]хиназолин-6-ил]акриламид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц N-[4-[[3-χлоρ-4-[(3фторбензил)окси]фенил]амино]хиназолин-6-ил]акриламид обладал концентрацией, равной 8,93 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) N-[4-[[3-χлоρ-4-[ (3-фторбензил)окси]фенил]амино]хиназолин-6-ил]акриламид обладал средним размером частиц, равным 334 нм в композиции наночастиц.
Пример 111.
Композицию наночастиц, полученную в примере 110, очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации N-[4-[[3-χлоρ-4-[(3фторбензил)окси]фенил]амино]хиназолин-6-ил]акриламида равной 4,25 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) N-[4-[[3-χлоρ-4-[ (3-фторбензил)окси]фенил]амино]хиназолин-6-ил]акриламид обладал средним размером частиц, равным 252 нм в композиции наночастиц.
Пример 112.
Композицию наночастиц, полученную таким же образом, как в примере 110, очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации N-[4-[[3-χлоρ-4[(3-фторбензил)окси]фенил]амино]хиназолин-6-ил]акриламида, равной 2,45 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) N-[4-[[3-χлоρ-4-[ (3-фторбензил)окси]фенил]амино]хиназолин-6-ил]акриламид обладал средним размером частиц, равным 204 нм в композиции наночастиц.
Пример 113.
Композицию наночастиц, полученную в примере 110, очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации N-[4-[[3-χлоρ-4-[(3фторбензил)окси]фенил]амино]хиназолин-6-ил]акриламида, равной 1,40 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) N-[4-[[3 -хлор-4-[(3 -фторбензил)окси] фенил] амино]хиназолин-6-ил] акриламид обладал средним размером частиц, равным 185 нм в композиции наночастиц.
Таблица 20
110 1/0,5/0,1/0,001/ 0, 1 8,93 334
111 1/0,5/0,1/0,001/ 0, 1 4,25 252
112 1/0,5/0,1/0,001/ 0, 1 2,45 204
113 1/0,5/0,1/0,001/ 1,40 185
о, 1
Пример 114.
1-N-[4-(6,7-Диметоксиχинолин-4-ил)оксифенил]-1-N'-(4-фтоρфенил)циклопρопан-1,1-дикаρбоксамид (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; это относится к последующему описанию) отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц 1-N-[4-(6,7-диметоксиχинолин-4ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фтоρфенил)циклопρопан-1,1 -дикарбоксамид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц 1-N-[4-(6,7-диметоксиχинолин4-ил)оксифенил]-1-N'-(4-фтоρфенил)циклопρопан-1,1-дикаρбоксамид обладал концентрацией, равной 10,77 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1 -N-[4-(6,7-диметоксиχинолин-4-ил)оксифенил]-1 -N'-(4-фтоρфенил)циклопρопан-1,1 -дикарбоксамид обладал средним размером частиц, равным 432 нм в композиции наночастиц.
Пример 115.
Композицию наночастиц, полученную в примере 114, очищали с помощью микроцентрифуги с ох
- 39 038692 лаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации 1-N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4ил)оксифенил]-1-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, равной 2,00 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) l-N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид обладал средним размером частиц, равным 266 нм в композиции наночастиц.
Пример 116.
-N-[4-(6,7-Диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 1,0 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/10 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц 1-N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4ил)оксифенил]-1-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (БАС)/0-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц 1-N-[4-(6,7-диметоксихинолин4-ил)оксифенил]-1-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид обладал концентрацией, равной 9,62 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1 -N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид обладал средним размером частиц, равным 642 нм в композиции наночастиц.
Пример 117.
Композицию наночастиц, полученную в примере 116, очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации 1-N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4ил)оксифенил]-1-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, равной 0,97 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1 -N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид обладал средним размером частиц, равным 314 нм в композиции наночастиц.
Пример 118.
-М-[4-(6,7-Диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (гидроксипропилцеллюлоза (НРС)) и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц 1-N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4ил)оксифенил]-1-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)=1/0,3 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц 1-N-[4-(6,7-диметоксихинолин4-ил)оксифенил]-1-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид обладал концентрацией, равной 8,94 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1 -N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид обладал средним размером частиц, равным 271 нм в композиции наночастиц.
Пример 119.
Композицию наночастиц, полученную в примере 118, очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации 1-N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4ил)оксифенил]-1-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида равной 2,31 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1 -N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид обладал средним размером частиц, равным 338 нм в композиции наночастиц.
Пример 120.
Композицию наночастиц, полученную в примере 118, очищали с помощью микроцентрифуги с ох
- 40 038692 лаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации 1-N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4ил)оксифенил]-1-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, равной 1,06 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1 -N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид обладал средним размером частиц, равным 326 нм в композиции наночастиц.
Пример 121.
-N-[4-(6,7-Диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления полисорбата 80 и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С, размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-5°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц 1-N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4ил)оксифенил]-1-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид/полисорбат 80=0,5/0,5 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц 1-N-[4-(6,7-диметоксихинолин4-ил)оксифенил]-1-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид обладал концентрацией, равной 4,97 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1 -N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид обладал средним размером частиц, равным 273 нм в композиции наночастиц.
Пример 122.
-М-[4-(6,7-Диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления полисорбата 80 и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). После добавления водного раствора полисорбата 80 проводили мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-5°С) . Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц 1-N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4ил)оксифенил]-1-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид/полисорбат 80=0,5/0,5 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц 1-N-[4-(6,7-диметоксихинолин4-ил)оксифенил]-1-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид обладал концентрацией, равной 5,11 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1 -N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид обладал средним размером частиц, равным 184 нм в композиции наночастиц.
Пример 123.
Композицию наночастиц, полученную в примере 122, очищали (17000 об/мин, 1 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации l-N-[4-(6,7диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамида, равной 4,77 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1 -N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид обладал средним размером частиц, равным 187 нм в композиции наночастиц.
Пример 124.
Композицию наночастиц, полученную в примере 122, очищали (17000 об/мин, 10 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации l-N-[4-(6,7диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамида, равной 2,21 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 1 -N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид обладал средним размером частиц, равным 158 нм в композиции наночастиц.
- 41 038692
Таблица 21
114 1/0,5/0,1/0,001/0,1 10,77 432
115 1/0,5/0,1/0,001/0,1 2,00 266
116 1/0,5/0,1/0,001/0, 1 9, 62 642
117 1/0,5/0,1/0,001/0, 1 0, 97 314
118 1/0,3/0/0/0 8,94 271
119 1/0,3/0/0/0 2,31 338
120 1/0,3/0/0/0 1,06 326
121 0,5/0/0,5/0/0 4,97 273
122 0,5/0/0,5/0/0 5, 11 184
123 0,5/0/0,5/0/0 4,77 187
124 0,5/0/0,5/0/0 2,21 158
Пример 125.
6-(6,7-Диметоксихиназолин-4-ил)окси-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; это относится к последующему описанию) отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления полисорбата 80 и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц 6-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)оксиN,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид/полисорбат 80=0,5/0,5 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц 6-(6,7-диметоксихиназолин-4ил)окси-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид обладал концентрацией, равной 0,48 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 6-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)окси-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид обладал средним размером частиц, равным 264 нм в композиции наночастиц.
Пример 126.
6-(6,7-Диметоксихиназолин-4-ил)окси-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления полисорбата 80 и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц 6-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)оксиN,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид/полисорбат 80=0,5/0,25 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц 6-(6,7-диметоксихиназолин-4ил)окси-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид обладал концентрацией, равной 0,44 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 6-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)окси-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид обладал средним размером частиц, равным 174 нм в композиции наночастиц.
Пример 127.
6-(6,7-Диметоксихиназолин-4-ил)окси-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления полисорбата 80 и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/60 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц 6-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)оксиN,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид/полисорбат 80=0,5/0,25 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц 6-(6,7-диметоксихиназолин-4ил)окси-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид обладал концентрацией, равной 5,22 мг/мл.
- 42 038692
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 6-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)окси-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид обладал средним размером частиц, равным 281 нм в композиции наночастиц.
Пример 128.
Композицию наночастиц, полученную в примере 127, очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации 6-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)оксиN,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид, равной 1,18 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 6-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)окси-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид обладал средним размером частиц, равным 218 нм в композиции наночастиц.
Таблица 22
125 0,5/0,5 0,48 264
126 0,5/0,25 0,44 174
127 0,5/0,25 5, 22 281
128 0,5/0,25 1,18 218
Пример 129.
N-(3-Этинилфенил)-7,8,10,11,13,14-гексагидро-[1,4,7,10]тетраоксациклододецино[2,3-g]хиназолин4-амин (Shanghai Lollane Biological Technology Co., Ltd.; это относится к последующему описанию) отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц N-(3-этинилфенил)-7,8,10,11,13,14гексагидро-[1,4,7,10]тетраоксациклододецино[2,3-g]хиназолин-4-амин/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,5/1/0,2/0,002/0,2 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц №(3-этинилфенил)7,8,10,11,13,14-гексагидро-[1,4,7,10]тетраоксациклододецино[2,3-g]хиназолин-4-амин обладал концентрацией, равной 5,32 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) N-(3-этинилфенил)-7,8,10,11,13,14-гексагидро-[1,4,7,10]тетраоксациклододецино[2,3-g]хиназолин-4-амин обладал средним размером частиц, равным 197 нм в композиции наночастиц.
Пример 130.
Композицию наночастиц, полученную в примере 129, очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации N-(3-этинилфенил)-7,8,10,11,13,14гексагидро-[1,4,7,10]тетраоксациклододецино[2,3-g]хиназолин-4-амина, равной 2,20 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) N-(3-этинилфенил)-7,8,10,11,13,14-гексагидро-[1,4,7,10]тетраоксациклододецино[2,3-g]хиназолин-4-амин обладал средним размером частиц, равным 196 нм в композиции наночастиц.
Пример 131.
N-(3-Этинилфенил)-7,8,10,11,13,14-гексагидро-[1,4,7,10]тетраоксациклододецино[2,3-g]хиназолин4-амин отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц N-(3-этинилфенил)-7,8,10,11,13,14гексагидро-[1,4,7,10]тетраоксациклододецино[2,3-g]хиназолин-4-амин/гидроксиπропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,25/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц N-(3-этинилфенил)7,8,10,11,13,14-гексагидро-[1,4,7,10]тетраоксациклододецино[2,3-g]хиназолин-4-амин обладал концентрацией, равной 2,66 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series)
- 43 038692
N-(3-этинилфенил)-7,8,10,11,13,14-гексагидро-[1,4,7,10]тетраоксациклододецино[2,3-д]хиназолин-4-амин обладал средним размером частиц, равным 196 нм в композиции наночастиц.
Таблица 23
129 0,5/1/0,2/0,002/0,2 5,32 197
130 0,5/1/0,2/0,002/0,2 2,20 179
131 0,25/0,5/0,1/0,001/0,1 2,66 196
Пример 132.
-(2-Имидазо [ 1,2-b] пиридазин-3 -илэтинил)-4-метил-N - [4-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3 (трифторметил)фенил]бензамид (PharmaBlock Sciences (Nanjing), Inc.; это относится к последующему описанию) отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС) и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/ -10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц 3-(2-имидазо[1,2-b]пиридазин-3илэтинил)-4-метил-N-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-(трифторметил)фенил]бензамид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)=1/0,3 мас.ч.
Эту композицию наночастиц очищали (17000 об/мин, 19 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации 3-(2-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3илэтинил)-4-метил-N-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-(трифторметил)фенил]бензамида, равной 2,43 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) 3-(2-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метил-N-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-(трифторметил)фенил]бензамид обладал средним размером частиц, равным 194 нм в композиции наночастиц.
Таблица 24 | 132 | 1/0,3/0/0/0 | 2,43 | 194 |
Пример 133.
N-Метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид(Sun-Shine Chemical Technology Co., Ltd.; это относится к последующему описанию) отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/П-маннит=1,0/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид обладал концентрацией, равной 9,46 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) N-метил-2-[[3-[ (E)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид обладал средним размером частиц, равным 127 нм в композиции наночастиц.
Пример 134.
Композицию наночастиц, полученную в примере 133, очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамида, равной 1,84 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) N-метил-2-[[3-[(E)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид обладал средним размером частиц, равным 125 нм в композиции наночастиц.
Пример 135.
N-Метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил] -1 Н-индазол-6-ил] сульфанил] бензамид отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помо
- 44 038692 щью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)=1/0,3 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид обладал концентрацией, равной 9,23 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) N-метил-2-[[3-[(E)-2-пиридин-2-илэтенил]-1 Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид обладал средним размером частиц, равным 159 нм в композиции наночастиц.
Пример 136.
Композицию наночастиц, полученную в примере 134, очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамида, равной 2,42 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) N-метил-2-[[3-[(E)-2-пиридин-2-илэтенил]-1 Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид обладал средним размером частиц, равным 84 нм в композиции наночастиц.
Таблица 25
129 1/0,5/0,1/0, 001/ 0, 1 9,46 127
130 1/0,5/0,1/0, 001/ 0, 1 1, 84 125
131 1/0,3/0/0/0 9, 23 159
132 1/0,3/0/0/0 2,42 84
Пример 137.
Композицию наночастиц, обладающую составом К-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Ниндазол-6-ил]сульфанил]бензамид/гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид в концентрации, равной 1,44 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 225 нм, получали из N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Н-индазол-6ил]сульфанил]бензамида, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 133 с тем отличием, что загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).
Пример 138.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Ниндазол-6-ил]сульфанил]бензамид/поливиниловый спирт (PVA)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Ниндазол-6-ил]сульфанил]бензамид в концентрации, равной 2,19 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 166 нм, получали из N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Н-индазол-6ил]сульфанил]бензамида, поливинилового спирта (PVA), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 133 с тем отличием, что загущающий агент - гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на поливиниловый спирт (PVA).
Пример 139.
Композицию наночастиц, обладающую составом К-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Ниндазол-6-ил]сульфанил]бензамид/Pluronic(зарегистрированное торговое название) F-127/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую N-метил-2-[[3-[(Е)-2пиридин-2-илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид в концентрации, равной 3,94 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 111 нм, получали из N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Ниндазол-6-ил]сульфанил]бензамида, Pluronic(R) F-127, полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), Dманнита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 133 с тем отличием, что загущающий агент - гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на Pluronic (зарегистрированное торговое название) F-127.
Таблица 26
X
137 1/0,5/0,1/0,001/0,1 НРМС 1,44 225
138 1/0,5/0,1/0,001/0,1 PVA 2,19 166
139 1/0,5/0,1/0,001/0,1 Pluronic F127 3,94 111
- 45 038692
Пример 140.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пирuдин-2-илэтенил]-1Ниндазол-6-ил]сульфанил]бензамид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/Solutol(зарегистрированное торговое название) НЭ15/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую Nметил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-Ш-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид в концентрации, равной 0,85 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 129 нм, получали из N-метил-2-[ [3- [ (Е)-2-пиридин2-илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамида, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), Solutol (зарегистрированное торговое название) HS15, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора в соответствии с примером 133 с тем отличием, что поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на Solutol (зарегистрированное торговое название) HS15.
Пример 141.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Ниндазол-6-ил]сульфанил]бензамид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/тилоксапол/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую К-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Ниндазол-6-ил]сульфанил]бензамид в концентрации, равной 1,17 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 128 нм, получали из N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Н-uндазол-6ил]сульфанил]бензамида, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), тилоксапола, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 133 с тем отличием, что поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на тилоксапол.
Пример 142.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Ниндазол-6-ил]сульфанил]бензамид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/Cremophor (зарегистрированное торговое название) EL/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую Nметил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид в концентрации, равной 1,03 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 127 нм, получали из N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамида, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), Cremophor (зарегистрированное торговое название) EL, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 133 с тем отличием, что поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на Cremophor (зарегистрированное торговое название) EL.
Пример 143.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Ниндазол-6-ил]сульфанил]бензамид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/н-октил-β-D-глюкозид/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин2-илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид в концентрации, равной 0,90 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 131 нм, получали из N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Н-индазол-6ил]сульфанил]бензамида, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), н-октил-β-D-глюкозида, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 133 с тем отличием, что поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на н-октил-в-6-глюкозид.
Пример 144.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-метuл-2-[[3-[(Е)-2-пuрuдин-2-uлэтенuл]-1Ниндазол-6-ил]сульфанил]бензамид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/лаурилсульфат натрия/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин2-илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид в концентрации, равной 3,24 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 116 нм, получали из N-метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Н-индазол-6ил]сульфанил]бензамида, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), лаурилсульфата натрия, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 133 с тем отличием, что поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на лаурилсульфат натрия.
Таблица 27
X
140 1/0,5/0,1/0,001/ ο,ι Solutol HS15 0,85 129
141 1/0,5/0,1/0,001/ ο,ι Тилоксапол 1,17 128
142 1/0,5/0,1/0,001/ Cremophor EL 1,03 127
0, 1
143 1/0,5/0,1/0,001/ 0, 1 0, 90 131
144 1/0,5/0,1/0,001/ 0, 1 3,24 116
Пример 145.
N-(3-Этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорид (LC Laboratories, Inc.; это относится к последующему описанию) отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.)
- 46 038692 и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,125/0,025/0,00025/0,025 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорид обладал концентрацией, равной 10,10 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорид обладал средним размером частиц, равным 109 нм в композиции наночастиц.
Таблица 28
145 1/0,125/0,025/0,00 025/0,025 10,10 109
Пример 146.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/лаурилсульфат натрия=1/0,125/0,01 мас.ч. и содержащую N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4амингидрохлорид в концентрации, равной 10,23 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 111 нм, получали из N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорида, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), лаурилсульфата натрия и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 145 с тем отличием, что поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на лаурилсульфат натрия и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Пример 147.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/лаурилсульфат натрия=1/0,125/0,001 мас.ч. и содержащую N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4амингидрохлорид в концентрации, равной 9,87 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 114 нм, получали из N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорида, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), лаурилсульфата натрия и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 145 с тем отличием, что поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на лаурилсульфат натрия и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Таблица 29
146 1/0,125/0,01 10,23 111
147 1/0,125/0,001 9,87 114
Пример 148.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амин/карбоксиметилцеллюлоза (CMC Na)/полисорбат 80=1/0,05/0,001 мас.ч. и содержащую N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин в концентрации, равной 8,18 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 205 нм, получали из N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амина, карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na) , полисорбата 80 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 145 с тем отличием, что N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорид заменяли на N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (Combi-Blocks, Inc.; это относится к последующему описанию); загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на карбоксиметилцеллюлозу (CMC Na) ; количество полисорбата 80 изменяли от 0,025 до 0,001 мас.ч. и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Таблица 30 | 148 | 1/0, 05/0, 001 | 8, 18 | 205 |
Пример 149.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорид/карбоксиметилцеллюлоза (CMC Na)/полисорбат 80=1/0,05/0,125 мас.ч. и содержащую N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4амингидрохлорид в концентрации, равной 6,76 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 258 нм, получали из N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорида, карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na), полисорбата 80 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 145 с
- 47 038692 тем отличием, что N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорид заменяли на N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин; загущающий агент гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на карбоксиметилцеллюлозу (CMC Na) ; количество полисорбата 80 изменяли от 0,025 до 0,125 мас.ч. и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Таблица 31 | 149 | 1/0, 05/0, 125 | 6, 76 | 258 |
Пример 150.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амин/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и содержащую N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амин в концентрации, равной 9,33 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 114 нм, получали из N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 145 с тем отличием, что N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорид заменяли на N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амин; количество гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,125 до 0,5 мас.ч.; количество полисорбата 80 изменяли от 0,05 до 0,1 мас.ч.; количество бензалконийхлорида (ВАС) изменяли от 0,00025 до 0,001 мас.ч. и количество D-маннита изменяли от 0,025 до 0,1 мас.ч.
Пример 151.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амин/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,125/0,025/0,00025/0,025 мас.ч. и содержащую N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амин в концентрации, равной 10,34 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 76 нм, получали из N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амина, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 145 с тем отличием, что N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорид заменяли на N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амин.
Таблица 32
150 1/0,5/0,01/0,001 /0, 1 9, 33 114
151 1/0,125/0,025/0, 00025/0,025 10,34 76
Пример 152.
N-(3-Хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4-илпроnокси)хиназолин-4-амин (LC Laboratories, Inc.; это относится к последующему описанию) отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (НРС) , полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и воды. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/ -10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц N-(3-хлор-4-фторфенил)-7метокси-6-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин обладал концентрацией, равной 11,20 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4-илпроπокси)хиназолин-4-амин обладал средним размером частиц, равным 123 нм в композиции наночастиц.
Пример 153.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,125/0,025/0,00025/0,025 мас.ч. и содержащую Ν-(3-χλορ-4фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин в концентрации, равной 11,31 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 147 нм, получали из N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амина, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 152 с тем отличием, что содержание гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,125 мас.ч.; количество
- 48 038692 полисорбата 80 изменяли от 0,1 до 0,025 мас.ч.; количество бензалконийхлорида (ВАС) изменяли от 0,001 до 0,00025 мас.ч. и количество D-маннита изменяли от 0,1 до 0,025 мас.ч.
Таблица 33
152 1/0,5/0,1/0,001/0, 1 11,20 123
153 1/0, 125/0, 025/0, 00 025/0,025 11,31 147
Пример 154.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/лаурилсульфат натрия=1/0,125/0,01 мас.ч. и содержащую N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4илпропокси)хиназолин-4-амин в концентрации, равной 11,11 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 214 нм, получали из N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4амина, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), лаурилсульфата натрия и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 152 с тем отличием, что поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на лаурилсульфат натрия; количество гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,125 мас.ч.; и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Пример 155.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/лаурилсульфат натрия=1/0,125/0,001 мас.ч. и содержащую N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4илпропокси)хиназолин-4-амин в концентрации, равной 11,03 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 432 нм, получали из N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4амина, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), лаурилсульфата натрия и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 152 с тем отличием, что поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на лаурилсульфат натрия; количество гидроксипропилцеллюлозы (НРС) изменяли от 0,5 до 0,125 мас.ч.; и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Таблица 34
154 1/0,125/0,01/0/0 11, 11 214
155 1/0,125/0,001/0/ 0 11, 03 432
Пример 156.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин/натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na)/полисорбат 80=1/0,05/0,1 мас.ч. и содержащую N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4илпропокси)хиназолин-4-амин в концентрации, равной 13,47 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 264 нм, получали из N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4амина, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na) , полисорбата 80 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 152 с тем отличием, что загущающий агент - гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na) и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Пример 157.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин/натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na)/полисорбат 80=1/0,05/0,001 мас.ч. и содержащую N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин4-илпропокси)хиназолин-4-амин в концентрации, равной 12,77 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 252 нм, получали из N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4илпропокси)хиназолин-4-амина, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na) , полисорбата 80 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 152 с тем отличием, что загущающий агент - гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na) ; количество полисорбата изменяли от 0,1 до 0,001 мас.ч. и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Пример 158.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин/натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na)/полисорбат 80=1/0,025/0,1 мас.ч. и содержащую N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин4-илпропокси)хиназолин-4-амин в концентрации, равной 13,16 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 220 нм, получали из N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4илпропокси)хиназолин-4-амина, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na) , полисорбата 80 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 152 с тем отличием, что загущающий агент - гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na) и бен
- 49 038692 залконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Пример 159.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин/натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na)/полисорбат 80=1/0,025/0,001 мас.ч. и содержащую N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин в концентрации, равной 12,47 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 187 нм, получали из N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4илпропокси)хиназолин-4-амина, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na) , полисорбата 80 и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 152 с тем отличием, что загущающий агент - гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na) ; количество полисорбата изменяли от 0,1 до 0,001 мас.ч. и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Таблица 35
156 1/0,05/0,01/0/0 13, 47 264
157 1/0,05/0,001/0/0 12,77 252
158 1/0,025/0,01/0/0 13, 16 220
159 1/0,025/0,001/0/ 0 12,47 187
Пример 160.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин/натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na)/лаурилсульфат натрия=1/0,05/0,001 мас.ч. и содержащую N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин в концентрации, равной 10,70 мг/мл, и со средним размером частиц, равным 255 нм, получали из N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4илпропокси)хиназолин-4-амина, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na), лаурилсульфата натрия и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 152 с тем отличием, что загущающий агент - гидроксипропилцеллюлозу (НРС) заменяли на натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (CMC Na); поверхностно-активное вещество полисорбат 80 заменяли на лаурилсульфат натрия и бензалконийхлорид (ВАС) и D-маннит исключали из композиции.
Таблица 36 | 160 | 1/0, 05/0, 001/0/0 | 10,70 | 255 |
Пример 161.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-(3-хлорфенил)-N-(6,7-диметоксихиназолин-4ил)амин/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (BAC)/Dманнит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч., и со средним размером частиц, равным 1000 нм или менее, получали из N-(3-хлорфенил)-N-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)амина, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5метилизоксазол-3-ил)мочевины заменяли на N-(3-хлорфенил)-N-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)амин.
Пример 162.
Композицию наночастиц, обладающую составом N-[2-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]-5-[[4(1Н-индол-3-ил)-2-пиримидинил]амино]-4-метоксифенил]-2-пропанамид/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и со средним размером частиц, равным 1000 нм или менее, получали из N-[2-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]-5-[[4(1Н-индол-3-ил)-2-пиримидинил]амино]-4-метоксифенил]-2-пропанамида, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины заменяли на N-[2-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]-5-[[4-(1Н-индол-3-ил)-2-пиримидинил]амино]-4-метоксифенил]-2-пропанамид.
Пример 163.
Композицию наночастиц, обладающую составом N4-[3-хлор-4-(тиазол-2-илметокси)фенил]-N6[4(R)-метил-4,5-дигидроксиоксазол-2-ил]хиназолин-4,6-диаминдитолуолсульфонат/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и со средним размером частиц, равным 1000 нм или менее, получали из N4-[3-хлор-4-(тиазол-2илметокси)фенил]-N6-[4(R)-метил-4,5-дигидроксиоксазол-2-ил]хиназолин-4,6-диаминдитолуолсульфоната, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что гидрат гидрохлорида N-[2хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины заменяли на N4[3-хлор-4-(тиазол-2-илметокси)фенил]-N6-[4(R)-метил-4,5-дигидроксиоксазол-2-ил]хиназолин-4,6диаминдитолуолсульфонат.
- 50 038692
Пример 164.
Композицию наночастиц, обладающую составом №[3-([2-[3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1ил)анилино]-1Н-пирроло[2, 3-d]пиримидин-4-ил]окси)фенил]проп-2-енамид (2Z)-бут-2-ендикарбоновой кислоты/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (BAC)/Dманнит=1/0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. и со средним размером частиц, равным 1000 нм или менее, получали из N-[3-([2-[3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилино]-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси)фенил]проп-2-енамид (2Z)-бут-2-ендикарбоновой кислоты, гидроксипропилцеллюлозы (НРС), полисорбата 80, бензалконийхлорида (ВАС), D-маннита и водного раствора глюкозы в соответствии с примером 1 с тем отличием, что гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5метилизоксазол-3-ил)мочевины заменяли на N-[3 -([2-[3-фтор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)анилино]-1Нпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси)фенил]проп-2-енамид (2Z)-бут-2-ендикарбоновой кислоты.
Эталонный пример 11.
Метиламид 4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]-3-фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты (Active Bio; это относится к последующему описанию) отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (гидроксипропилцеллюлоза (НРС), Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; это относится к последующему описанию), Tween 80 (Junsei Chemical Co., Ltd.; это относится к последующему описанию), бензалконийхлорида (бензалконийхлорид (ВАС), Nacalai Tesque, Inc.; это относится к последующему описанию), Dманнита (Junsei Chemical Co., Ltd.; это относится к последующему описанию) и водного раствора глюкозы. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 0,1 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/30 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц метиламид 4-{4-[3-(4-хлор-3трифторметилфенил)-уреидо]-3-фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/Tween 80/бензалконийхлорид (ВАС)/Б-маннит=1/0,125/0,025/0,00025/0,025 мас.ч.
Эту композицию наночастиц очищали (13200 об/мин, 15 мин) с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации метиламида 4-{4-[3-(4-хлор-3трифторметилфенил)-уреидо]-3-фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, равной 1,72 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) метиламид 4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-3-фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты обладал средним размером частиц, равным 97 нм в композиции наночастиц.
Эталонный пример 12.
Метиламид 4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]-3-фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты отвешивали в контейнер из диоксида циркония (Thinky Corp.) и затем превращали в суспензию путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (гидроксипропилцеллюлоза (НРС), Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; это относится к последующему описанию), Tween 80 (Junsei Chemical Co., Ltd.; это относится к последующему описанию), бензалконийхлорида (бензалконийхлорид (ВАС), Nacalai Tesque, Inc.; это относится к последующему описанию), D-маннита (Junsei Chemical Co., Ltd.; это относится к последующему описанию) и водного раствора глюкозы. Шарики из диоксида циркония (шарики для размола из диоксида циркония, YTZ, диаметр: 1,0 мм, Nikkato Corp.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол (размол/перемешивание 2000 об/мин, 1 мин, цикл/10 раз/-10°С) проводили с помощью ротационного/вращательного наноизмельчителя (NP-100, Thinky Corp.). Затем размолотый продукт разбавляли (размол/перемешивание 400 об/мин, 5 мин) путем добавления водного раствора глюкозы и шарики из диоксида циркония удаляли с помощью сита (Clean Media 2000 об/мин, 1 мин, размол/перемешивание 400 об/мин, 1 мин) и получали композицию наночастиц.
Устанавливали следующий состав композиции наночастиц метиламид 4-{4-[3-(4-хлор-3трифторметилфенил)-уреидо]-3-фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты/гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/Tween 80/бензалконийхлорид (ВАС)/Б-маннит=1/0,5/0,01/0,001/0,01 мас.ч.
По данным измерения концентрации этой композиции наночастиц метиламид 4-{4-[3-(4-хлор-3трифторметилфенил)уреидо]-3-фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты обладал концентрацией, равной 12,90 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) метиламид 4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]-3-фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты обладал средним размером частиц, равным 451 нм в композиции наночастиц.
Эталонный пример 13.
Композицию наночастиц, полученную в эталонном примере 12, очищали с помощью микроцентрифуги с охлаждением (3740, Kubota Corp.) для установления концентрации метиламида 4-{4-[3-(4-хлор-3
- 51 038692 трифторметилфенил)уреидо]-3-фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты равной 2,06 мг/мл.
По данным анализа композиции наночастиц с помощью Zeta Sizer (Malvern instruments Nano series) метиламид 4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-3-фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты обладал средним размером частиц, равным 234 нм в композиции наночастиц.
Сравнительный пример 1.
Метиламид 4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]-3-фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты (Active Bio; это относится к последующему описанию) отвешивали в полипропиленовый контейнер и затем превращали в суспензию путем добавления светлого жидкого парафина (Nacalai Tesque, Inc.; это относится к последующему описанию). Шарики из нержавеющей стали (диаметр: 3,0 мм, BioMedical Science Co., Ltd.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя (Awatori-Rentaro ARE-310, Thinky Corp.; это относится к последующему описанию). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления светлого жидкого парафина. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и размолотый продукт разбавляли путем добавления светлого жидкого парафина и получали микросуспензию, содержащую метиламид 4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]-3фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты в концентрации, равной 21,1 мг/мл.
Посредством анализа с использованием аппарата для определения распределения частиц по размерам с помощью лазерной дифракции/рассеяния (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.) подтверждали, что получали композицию микрочастиц, содержащую метиламид 4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]-3фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты размером частиц, равным 5,15 мкм в представлении посредством D50.
Сравнительный пример 2.
[4-[N-(2,3-Диметил-2Н-индазол-6-ил)-N-метиламино]пиримидин-2-иламино]-2-метилбензолсульфонамидгидрохлорид отвешивали в контейнер и затем к нему добавляли водный раствор Captisol (CYDEX; это относится к последующему описанию), дигидрофосфат натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; это относится к последующему описанию) и хлорид натрия (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; это относится к последующему описанию). рН смеси устанавливали равным 5,0 гидроксидом натрия и получали композицию в виде раствора (водный раствор пазопаниба). Устанавливали следующий состав композиции в виде раствора [4-[N-(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)-N-метиламино]пиримидин-2-иламино]-2метилбензолсульфонамидгидрохлорид/Captisol/фосфат/хлорид натрия=5/70/3,45/1,45 мг/мл.
Сравнительный пример 3.
Гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в полипропиленовый контейнер и затем превращали в суспензию путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. Шарики из нержавеющей стали (диаметр: 3,0 мм, Bio-Medical Science Co., Ltd.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя (Awatori-Rentaro ARE310). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (BAC)/Dманнит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч., и получали микросуспензию, содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 0,46 мг/мл.
По данным анализа с использованием аппарата для определения распределения частиц по размерам с помощью лазерной дифракции/рассеяния (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.) гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины обладал размером частиц, равным 8,56 мкм в представлении посредством D50.
Сравнительный пример 4.
Композицию микрочастиц, содержащую гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 0,17 мг/мл и D50, равным 6,83 мкм, получали в соответствии со сравнительным примером 1 с тем отличием, что гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил) мочевины использовали вместо метиламида 4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]-3-фторфенокси}пиридин2-карбоновой кислоты.
Таблица 37
(D50, мкм)
3 8,56
4 6, 83
- 52 038692
Сравнительный пример 5.
Гидрат гидрохлорида №[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины отвешивали в полипропиленовый контейнер и превращали в суспензию путем добавления водного раствора забуференного фосфатом физиологического раствора. Шарики из нержавеющей стали (диаметр: 3,0 мм, Bio-Medical Science Co., Ltd.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя (Awatori-Rentaro ARE-310). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора забуференного фосфатом физиологического раствора. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора забуференного фосфатом физиологического раствора и получали микросуспензию, содержащую гидрат гидрохлорида №[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины в концентрации, равной 5,27 мг/мл.
По данным анализа с использованием аппарата для определения распределения частиц по размерам с помощью лазерной дифракции/рассеяния (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.) гидрат гидрохлорида Ν-[2-χλορ4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины обладал размером частиц, равным 4,80 мкм в представлении посредством D50.
Сравнительный пример 6.
1-[[4-[(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)окси]-6-метоксихинолин-7-ил]оксиметил]циклопропан-1амин отвешивали в полипропиленовый контейнер и затем превращали в суспензию путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. Шарики из нержавеющей стали (диаметр: 3,0 мм, Bio-Medical Science Co., Ltd.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя (Awatori-Rentaro ARE310). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (BAC)/Dманнит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч., и получали микросуспензию, содержащую 1-[[4-[ (4-фтор-2метил-1Н-индол-5-ил)окси]-6-метоксихинолин-7-ил]оксиметил]циклопропан-1-амин в концентрации, равной 2,01 мг/мл.
По данным анализа с использованием аппарата для определения распределения частиц по размерам с помощью лазерной дифракции/рассеяния (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.) 1-[[4-[(4-фтор-2-метил-1Ниндол-5-ил)окси]-6-метоксихинолин-7-ил]оксиметил]циклопропан-1-амин обладал размером частиц, равным 4,84 мкм в представлении посредством D50.
Сравнительный пример 7.
4-[3-Хлор-4-(циклопропилкарбамоиламино)фенокси]-7-метоксихинолин-6-карбоксамид отвешивали в полипропиленовый контейнер и затем превращали в суспензию путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. Шарики из нержавеющей стали (диаметр: 3,0 мм, Bio-Medical Science Co., Ltd.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя (Awatori-Rentaro ARE-310). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/0-маннит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/0-маннит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч., и получали микросуспензию, содержащую 4-[3-хлор-4-(циклопропилкарбамоиламино)фенокси]-7-метоксихинолин-6карбоксамид в концентрации, равной 1,92 мг/мл.
По данным анализа с использованием аппарата для определения распределения частиц по размерам с помощью лазерной дифракции/рассеяния (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.) 4-[3-хлор-4(циклопропилкарбамоиламино)фенокси]-7-метоксихинолин-6-карбоксамид обладал размером частиц, равным 4,59 мкм в представлении посредством D50.
Сравнительный пример 8.
Метил-(3Z)-3-[({4-[N-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамидо]фенил}амино)(фенил)метилиден] -2-оксо-2-3-дигидро-Ш-индол-6-карбоксилат отвешивали в полипропиленовый контейнер и затем превращали в суспензию путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. Шарики из нержавеющей стали (диаметр: 3,0 мм, Bio-Medical Science Co., Ltd.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя (Awatori-Rentaro ARE-310). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат
- 53 038692
80/бензалконийхлорид (ВАС)/0-маннит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/0-маннит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и получали микросуспензию, содержащую метил-(3Z)-3[({4-Щ-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамидо]фенил}амино)(фенил)метилиден]-2-оксо-2-3-дигидро-1Н-индол-6-карбоксилат в концентрации, равной 1,13 мг/мл.
По данным анализа с использованием аппарата для определения распределения частиц по размерам с помощью лазерной дифракции/рассеяния (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.) метил-(3Z)-3-[({4-[N-метил-2-(4метилпиперазин-1 -ил)ацетамидо]фенил} амино)(фенил)метилиден] -2-оксо-2-3-дигидро-1 Н-индол-6карбоксилат обладал размером частиц, равным 5,37 мкм в представлении посредством D50.
Сравнительный пример 9.
(Е)-N-[4-(3-Хлор-4-фторанилино)-7-метоксихиназолин-6-ил]-4-пиперидин-1-илбут-2-енамид отвешивали в полипропиленовый контейнер и затем превращали в суспензию путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. Шарики из нержавеющей стали (диаметр: 3,0 мм, Bio-Medical Science Co., Ltd.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя (Awatori-Rentaro ARE310). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (BAC)/Dманнит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч., и получали микросуспензию, содержащую (Ε)-Ν-[4-(3-χλορ-4фторанилино)-7-метоксихиназолин-6-ил]-4-пиперидин-1-илбут-2-енамид в концентрации, равной 2,01 мг/мл.
По данным анализа с использованием аппарата для определения распределения частиц по размерам с помощью лазерной дифракции/рассеяния (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.) (Ε)-Ν-[4-(3-χλορ-4фторанилино)-7-метоксихиназолин-6-ил]-4-пиперидин-1-илбут-2-енамид обладал размером частиц, равным 4,43 мкм в представлении посредством D50.
Сравнительный пример 10.
N-[4-[[3-Хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил]амино]хиназолин-6-ил]акриламид отвешивали в полипропиленовый контейнер и затем превращали в суспензию путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (BAC)/Dманнит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. Шарики из нержавеющей стали (диаметр: 3,0 мм, Bio-Medical Science Co., Ltd.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя (Awatori-Rentaro ARE-310). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/0-маннит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч., и получали микросуспензию, содержащую N-[4-[[3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил]амино]хиназолин-6-ил]акриламид в концентрации, равной 2,14 мг/мл.
По данным анализа с использованием аппарата для определения распределения частиц по размерам с помощью лазерной дифракции/рассеяния (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.) Ν-[4-[[3-χλορ-4-[(3фторбензил)окси]фенил]амино]хиназолин-6-ил]акриламид обладал размером частиц, равным 4,87 мкм в представлении посредством D50.
Сравнительный пример 11.
-М-[4-(6,7-Диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид отвешивали в полипропиленовый контейнер и затем превращали в суспензию путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом полисорбат 80=0,5 мас.ч. Шарики из нержавеющей стали (диаметр: 3,0 мм, Bio-Medical Science Co., Ltd.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя (AwatoriRentaro ARE-310). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом полисорбат 80=0,5 мас.ч. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом полисорбат 80=0,5 мас.ч., и получали микросуспензию, содержащую 1N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4-ил)оксифенил] -1 -N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамид в концентрации, равной 2,20 мг/мл.
По данным анализа с использованием аппарата для определения распределения частиц по размерам
- 54 038692 с помощью лазерной дифракции/рассеяния (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.) 1-N-[4-(6,7-диметоксихинолин-4ил)оксифенил]-1-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид обладал размером частиц, равным 2,61 мкм в представлении посредством D50.
Сравнительный пример 12.
6-(6,7-Диметоксихиназолин-4-ил)окси-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид отвешивали в полипропиленовый контейнер и затем превращали в суспензию путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом полисорбат 80=0,5 мас.ч. Шарики из нержавеющей стали (диаметр: 3,0 мм, Bio-Medical Science Co., Ltd.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя (Awatori-Rentaro ARE-310). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом полисорбат 80=0,5 мас.ч. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом полисорбат 80=0,5 мас.ч., и получали микросуспензию, содержащую 6-(6,7диметоксихиназолин-4-ил)окси-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид в концентрации, равной 2,00 мг/мл.
По данным анализа с использованием аппарата для определения распределения частиц по размерам с помощью лазерной дифракции/рассеяния (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.) 6-(6,7-диметоксихиназолин-4ил)окси-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид обладал размером частиц, равным 2,73 мкм в представлении посредством D50.
Сравнительный пример 13.
N-(3-Этинилфенил)-7,8,10,11,13,14-гексагидро-[1,4,7,10]тетраоксациклододецино[2,3-g]хиназолин4-амин отвешивали в полипропиленовый контейнер и затем превращали в суспензию путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=1/0,2/0,002/0,2 мас.ч. Шарики из нержавеющей стали (диаметр: 3,0 мм, Bio-Medical Science Co., Ltd.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя (Awatori-Rentaro ARE-310). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/Оманнит=1/0,2/0,002/0,2 мас.ч. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (BAC)/Dманнит=1/0,2/0,002/0,2 мас.ч., и получали микросуспензию, содержащую N-(3-этинилфенил)7,8,10,11,13,14-гексагидро-[ 1,4,7,10]тетраоксациклододецино[2,3-g]хиназолин-4-амин в концентрации, равной 2,12 мг/мл.
По данным анализа с использованием аппарата для определения распределения частиц по размерам с помощью лазерной дифракции/рассеяния (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.) N-(3-этинилфенил)7,8,10,11,13,14-гексагидро-[ 1,4,7,10]тетраоксациклододецино[2,3-g]хиназолин-4-амин обладал размером частиц, равным 11,44 мкм в представлении посредством D50.
Сравнительный пример 14.
3-(2-Имидазо[1,2-b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метил-N-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3(трифторметил)фенил]бензамид отвешивали в полипропиленовый контейнер и затем превращали в суспензию путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)=0,3 мас.ч. Шарики из нержавеющей стали (диаметр: 3,0 мм, Bio-Medical Science Co., Ltd.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя (Awatori-Rentaro ARE-310). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)=0,3 мас.ч. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)=0,3 мас.ч., и получали микросуспензию, содержащую 3-(2-имидазо[1,2b]пиридазин-3-илэтинил)-4-метил-N-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-(трифторметил)фенил]бензамид в концентрации, равной 2,59 мг/мл.
По данным анализа с использованием аппарата для определения распределения частиц по размерам с помощью лазерной дифракции/рассеяния (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.) 3-(2-имидазо[1,2-b]пиридазин-3илэтинил)-4-метил-N-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-(трифторметил)фенил]бензамид обладал размером частиц, равным 4,42 мкм в представлении посредством D50.
Сравнительный пример 15.
N-Метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид отвешивали в полипропиленовый контейнер и затем превращали в суспензию путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,5/0,1 /0,001/0,1 мас.ч. Шарики из нержавеющей стали (диаметр: 3,0 мм, Bio-Medical Science Co., Ltd.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя (Awatori-Rentaro ARE-310). Затем размолотый про
- 55 038692 дукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,5/0,1/0,001/0,1 мас.ч. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,5/0,1/0, 001/0, 1 мас.ч., и получали микросуспензию, содержащую №метил-2-[[3-[(Е)-2-пиридин-2-илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид в концентрации, равной 2,32 мг/мл.
По данным анализа с использованием аппарата для определения распределения частиц по размерам с помощью лазерной дифракции/рассеяния (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.) N-метил-2-[ [3- [ (Е)-2-пиридин2-илэтенил]-1Н-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид обладал размером частиц, равным 6,83 мкм в представлении посредством D50.
Сравнительный пример 16.
N-(3-Этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорид отвешивали в полипропиленовый контейнер и затем превращали в суспензию путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (BAC)/Dманнит=0,125/0,025/0,00025/0,025 мас.ч. Шарики из нержавеющей стали (диаметр: 3,0 мм, Bio-Medical Science Co., Ltd.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя (Awatori-Rentaro ARE-310). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/О-маннит=0, 125/0,025/0,00025/0,025 мас.ч. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,125/0,025/0,00025/0,025 мас.ч., и получали микросуспензию, содержащую N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4амингидрохлорид в концентрации, равной 10,24 мг/мл.
По данным анализа с использованием аппарата для определения распределения частиц по размерам с помощью лазерной дифракции/рассеяния (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.) N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амингидрохлорид обладал размером частиц, равным 7,20 мкм в представлении посредством D50 в композиции микрочастиц.
Сравнительный пример 17.
N-(3-Хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3 -морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин отвешивали в полипропиленовый контейнер и затем превращали в суспензию путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,125/0,025/0,00025/0,025 мас.ч. Шарики из нержавеющей стали (диаметр: 3,0 мм, BioMedical Science Co., Ltd.) помещали в контейнер, который затем закрывали крышкой. Мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя (Awatori-Rentaro ARE-310). Затем размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/Оманнит=0,125/0,025/0,00025/0,025 мас.ч. Затем мокрый размол проводили с помощью ротационного/вращательного смесителя и размолотый продукт разбавляли путем добавления водного раствора глюкозы, обладающего составом гидроксипропилцеллюлоза (НРС)/полисорбат 80/бензалконийхлорид (ВАС)/D-маннит=0,125/0,025/0,00025/0,025 мас.ч., и получали микросуспензию, содержащую Ν-(3-χλορ4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин в концентрации, равной 11,85 мг/мл.
По данным анализа с использованием аппарата для определения распределения частиц по размерам с помощью лазерной дифракции/рассеяния (Microtrac, Nikkiso Co., Ltd.) N-(3-хлор-4-фторфенил)-7метокси-6-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-амин обладал размером частиц, равным 7,07 мкм в представлении посредством D50 в композиции микрочастиц.
Пример исследования 1. Фармакокинетика композиции наночастиц, предлагаемой в настоящем изобретении, и композиции микрочастиц сравнительного примера, вводимой в разовой дозе путем закапывания в глаза крысе.
Композиции наночастиц, предлагаемые в настоящем изобретении, полученные в примерах 19 и 24, и композиции микрочастиц, полученные в сравнительных примерах 3 и 4, исследовали для определения их фармакокинетики при введении в разовой дозе путем закапывания в глаза (от 4 до 12 мкг/глаз, n=2 для каждой группы) крысам. Каждую композицию наночастиц вводили в разовой дозе путем закапывания в правые глаза самцов крыс Brown Norway. Через 4-7 ч после закапывания в глаза каждую крысу умерщвляли и вырезали правое глазное яблоко. Глазное яблоко промывали и затем отбирали образец ткани глазного яблока (сосудистая оболочка/склера).
Заданное количество 50 об.% раствора метанола добавляли к отобранному образцу ткани глазного яблока, который затем гомогенизировали. К нему дополнительно добавляли ацетонитрил и смесь перемешивали. Образец центрифугировали и собирали надосадочную жидкость. К нему добавляли 10 ммоль/л раствор ацетата аммония для приготовления образца для анализа.
- 56 038692
Концентрацию лекарственного средства в образце для анализа измеряли с помощью жидкостного хроматографа-тандемного масс-спектрометра (LC/MS/MS). Результаты приведены в табл. 38 и на фиг. 1.
Таблица 38
II 0,49 133 435 888
II 0,54 153 378 700
II 0,46 8560 69,8 152
II 0,17 6830 32,5 191
Концентрация в сосудистой оболочке и склере и концентрация в сосудистой оболочке и склере/концентрация препарата указаны в виде средних значений (n=2);
соединение II - гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси) фенил]-N'-(5-метилизоксαзол-3-ил)мочевины.
Табл. 38 показывает, что соединение II в форме композиции наночастиц, обладающее средним размером частиц, равным 1000 нм или менее, характеризуется резко усиленным переносом в сосудистую оболочку и/или склеру.
Пример исследования 2. Фармакокинетика композиции наночастиц, предлагаемой в настоящем изобретении, вводимой в разовой дозе путем закапывания в глаза крысе.
Композиции наночастиц, предлагаемые в настоящем изобретении, полученные в соответствии с примерами 1, 7, 9, 15, 27, 29 и 39, исследовали для определения их фармакокинетики при введении в разовой дозе путем закапывания в глаза крыс. Каждую композицию наночастиц вводили в разовой дозе путем закапывания в правые глаза самцов крыс Brown Norway (5 мкг/глаз, n=2 для каждой группы). Через 4 ч после закапывания в глаза каждую крысу умерщвляли и вырезали правое глазное яблоко. Глазное яблоко промывали и затем отбирали образец сосудистой оболочки/склеры.
Заданное количество 50 об.% раствора метанола добавляли к отобранному образцу сосудистой оболочки/склеры, который затем гомогенизировали. К нему дополнительно добавляли ацетонитрил и смесь перемешивали. Образец центрифугировали и собирали надосадочную жидкость. К нему добавляли 10 ммоль/л раствор ацетата аммония для приготовления образца для анализа.
Концентрацию лекарственного средства в образце для анализа измеряли с помощью жидкостного хроматографа-тандемного масс-спектрометра (LC/MS/MS). Результаты приведены в табл. 39.
Таблица 39
II 1,26 130 1330 1060
II 1, 65 189 1320 800
II 1,51 167 1580 1050
II 0,410 421 400 976
II 1, 59 94 1020 642
II 1,58 96 1440 911
II 1, 57 111 ИЗО 920
Концентрация в сосудистой оболочке и склере и концентрация в сосудистой оболочке и склере/концентрация препарата указаны в виде средних значений (n=3); соединение II - гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксαзол-3-ил)мочевины.
Табл. 39 показывает, что соединение II в форме композиции наночастиц, обладающее средним размером частиц, равным менее 400 нм, является предпочтительным для переноса в сосудистую оболочку и/или склеру; соединение II, обладающее средним размером частиц, равным менее 200 нм, является более предпочтительным для переноса в сосудистую оболочку и/или склеру; и соединение II, обладающее средним размером частиц, равным менее 120 нм, также является предпочтительным для переноса в сосудистую оболочку и/или склеру.
Пример исследования 3. Фармакокинетика композиции наночастиц, предлагаемой в настоящем изобретении, вводимой в разовой дозе путем закапывания в глаза крысе.
Композиции наночастиц, предлагаемые в настоящем изобретении, полученные в соответствии с примерами 1 и 26, и композиции наночастиц, предлагаемые в настоящем изобретении, полученные в примерах 50, 52, 53, 54, 57 и 96, исследовали для определения их фармакокинетики при введении в разовой дозе путем закапывания в глаза крыс. Каждую композицию наночастиц вводили в разовой дозе путем закапывания в правые глаза самцов крыс Brown Norway (5 мкг/глаз, n=2 для каждой группы) . Через 4 ч после закапывания в глаза каждую крысу умерщвляли и вырезали правое глазное яблоко. Глазное яблоко промывали и затем отбирали образец сосудистой оболочки/склеры.
Заданное количество 50 об.% раствора метанола добавляли к отобранному образцу сосудистой оболочки/склеры, который затем гомогенизировали. К нему дополнительно добавляли ацетонитрил и смесь перемешивали. Образец центрифугировали и собирали надосадочную жидкость. К нему добавляли 10 ммоль/л раствор ацетата аммония для приготовления образца для анализа.
Концентрацию лекарственного средства в образце для анализа измеряли с помощью жидкостного хроматографа-тандемного масс-спектрометра (LC/MS/MS). Результаты приведены в табл. 40.
- 57 038692
Таблица 40
II 1,26 130 1110 881
II 1,61 145 ИЗО 702
II 1,31 133 1170 893
II 1,35 137 654 484
II 0,75 227 573 764
II 1,30 203 1020 785
II 1,62 128 ИЗО 698
II 2,05 206 460 223
Концентрация в сосудистой оболочке и склере и концентрация в сосудистой оболочке и склере/концентрация препарата указаны в виде средних значений (n=3); соединение II - гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси) фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3-ил)мочевины.
Как видно из табл. 40, соединение II в форме наночастиц характеризуется значительным переносом в сосудистую оболочку и/или склеру независимо от состава его препарата. С другой стороны, только композиция примера 96, которая является глазной мазью, приготовленной с глицерином в качестве диспергирующей среды, характеризуется уменьшенным переносом в сосудистую оболочку и/или склеру.
Пример исследования 4. Фармакокинетика композиции наночастиц, предлагаемой в настоящем изобретении, и композиции микрочастиц сравнительного примера, вводимой в разовой дозе путем зака пывания в глаза кролику.
Композиции наночастиц, предлагаемые в настоящем изобретении, полученные в соответствии с примерами 1 и 40, композицию наночастиц, предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в примере 84, и композицию микрочастиц, полученную в соответствии со сравнительным примером 5, исследовали для определения их фармакокинетики при введении в разовой дозе путем закапывания в глаза (20 мкг/глаз) кроликам Kbl:Dutch. Каждую композицию наночастиц, предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в виде композиции наночастиц, полученную в соответствии с примером 1, композицию наночастиц, полученную в соответствии с примером 40, и композицию наночастиц, полученную в соответствии с примером 84, или композицию микрочастиц, полученную в соответствии со сравнительным примером 5, вводили в разовой дозе путем закапывания в правые глаза животных (n=3 для каждого состояния). Через 1,5 ч после закапывания в глаза каждое животное умерщвляли и вырезали глазные яблоки. Глазные яблоки промывали и затем отбирали образец сосудистой оболочки/сетчатки.
Заданное количество 50 об.% раствора метанола добавляли к отобранному образцу сосудистой оболочки/сетчатки, который затем гомогенизировали. К нему дополнительно добавляли ацетонитрил и смесь перемешивали. Образец центрифугировали и собирали надосадочную жидкость. К нему добавляли 10 ммоль/л раствор ацетата аммония для приготовления образца для анализа.
Концентрацию соединения II в образце для анализа измеряли с помощью жидкостного хроматографа-тандемного масс-спектрометра (LC/MS/MS). Результаты приведены в табл. 41 и 42.
с-4-илокси)фенил]-N'-(5Табл. 41 и 42 показывает, что соединение II в форме композиции наночастиц, обладающее средним размером частиц, равным менее 400 нм, является предпочтительным для переноса в сосудистую оболочку и/или сетчатку; соединение II, обладающее средним размером частиц, равным менее 150 нм, является более предпочтительным для переноса в сосудистую оболочку и/или сетчатку; и соединение II, обла дающее средним размером частиц, равным менее 70 нм, также является предпочтительным для переноса в сосудистую оболочку и/или сетчатку.
Табл. 41 и 42 показывают, что если композицию наночастиц, предлагаемую в настоящем изобретении, и композицию микрочастиц сравнительного примера вводили в разовой дозе путем закапывания в глаза кроликам, соединение II, обладающее меньшим размером частиц, характеризуется более значи
- 58 038692 тельным переносом в сосудистую оболочку и/или сетчатку.
Пример исследования 5. Фармакокинетика композиции наночастиц, полученной в эталонном примере, и композиции микрочастиц сравнительного примера, вводимой в разовой дозе путем закапывания в глаза кролику.
Композиции наночастиц, полученные в эталонных примерах 11-13, и композицию микрочастиц, полученную в соответствии со сравнительным примером 1, исследовали для определения их фармакокинетики при введении в разовой дозе путем закапывания в глаза (20 мкг/глаз) кроликам Kbl:Dutch. Каждую из композиций наночастиц, полученных в эталонных примерах 11-13, и композицию микрочастиц, полученную в соответствии со сравнительным примером 1, вводили в разовой дозе путем закапывания в левые глаза животных (n=3 для каждого состояния) . Через 1,5 ч после закапывания в глаза каждое животное умерщвляли и вырезали глазные яблоки. Глазные яблоки промывали и затем отбирали образец сосудистой оболочки/сетчатки.
Заданное количество 50 об.% раствора метанола добавляли к отобранному образцу сосудистой оболочки/сетчатки, который затем гомогенизировали. К нему дополнительно добавляли ацетонитрил и смесь перемешивали. Образец центрифугировали и собирали надосадочную жидкость. К нему добавляли 10 ммоль/л раствор ацетата аммония для приготовления образца для анализа.
Концентрацию соединения III в образце для анализа измеряли с помощью жидкостного хроматографа-тандемного масс-спектрометра (LC/MS/MS). Результаты приведены в табл. 43.
Таблица 43
Концентрация соединения III в сосудистой оболочке и сетчатке (нг/г)
Эталонный пример № или сравнительный пример № для ссылки Эталонный пример 11 Эталонный пример 13 Сравнительный пример 1
Ткань Концентраци я препарата (мг/мл) 1,72 12,90 2,06 24,13
Средний размер частиц (нм) 97 451 234 6400
Левый глаз Среднее значение 3,73 1,84 1,24 Меньше нижнего предела количественного определения
Стандартное отклонение 0,56 0,74 1,35 Рассчитать невозможно
Среднее значение (n=3);
меньше нижнего предела количественного определения: менее 1 нг/г;
соединение III - метиламид 4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-уреидо]-3-фторфенокси} пиридин-2-карбоновой кислоты (регорафениб).
Табл. 43 показывает, что если композицию наночастиц, полученную в эталонном примере, и композицию микрочастиц сравнительного примера вводили в разовой дозе путем закапывания в глаза кроликам, перенос соединения III в сосудистую оболочку был очень низким для всех рассмотренных размеров частиц.
Пример исследования 6. Фармакокинетика композиции наночастиц, предлагаемой в настоящем изобретении, полученной в соответствии с примером 1, и композиции микрочастиц, полученной в соответствии со сравнительным примером 1, вводимой в разовой дозе путем закапывания в глаза макакукрабоеду.
Композицию наночастиц, предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в соответствии с примером 1, и композицию микрочастиц, полученную в соответствии со сравнительным примером 1, исследовали для определения их фармакокинетики при введении в разовой дозе путем закапывания в глаза самцам макака-крабоеда. Композицию наночастиц, предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в соответствии с примером 1, вводили путем закапывания (50 мкг/глаз) в правый глаз каждого животного, а композицию микрочастиц, полученную в соответствии со сравнительным примером 1, вводили путем закапывания (50 мкг/глаз) в их правый глаз. Через 4 или 48 ч (n=2 для каждого момента времени) после закапывания в глаза собирали кровь. Затем животное умерщвляли и вырезали глазные яблоки. Глазные яблоки промывали и затем собирали ткань сосудистой оболочки.
Заданное количество 50 об.% раствора метанола добавляли к отобранному образцу сосудистой оболочки, который затем гомогенизировали. К нему дополнительно добавляли ацетонитрил и смесь перемешивали. Образец центрифугировали и собирали надосадочную жидкость. К нему добавляли 10
- 59 038692 ммоль/л раствор ацетата аммония для приготовления образца для анализа. Концентрацию лекарственного средства в образце для анализа измеряли с помощью жидкостного хроматографа-тандемного массспектрометра (LC/MS/MS) и рассчитывали концентрацию лекарственного средства в образце ткани глаза. Результаты приведены в табл. 44.
Таблица 44
Пример № для ссылки или сравнительный пример № для ссылки (глаз для введения) Соединение Концентрация препарата (мг/мл) Средний размер частиц (нм) (нг/г)
4 ч 48 ч
Пример 1 (правый глаз) II 1,14 108 51,8 69,3
Пример 1 (правый глаз) III 17,1 4620 1,98 6,2
Среднее значение (n=2);
соединение II - гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси) фенил]-N'-(5-метилизоксaзол-3-ил)мочевины;
соединение III - регорафениб (метиламид 4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо] -3 -фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты).
Если композицию наночастиц, предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в соответствии с примером 1, или композицию микрочастиц, полученную в соответствии со сравнительным примером 1, вводили в разовой дозе путем закапывания в глаза самцам макака-крабоеда, концентрация в сосудистой оболочке гидрата гидрохлорида №[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-№-(5метилизоксазол-3-ил)мочевины (соединение II), содержащегося в композиции наночастиц, предлагаемой в настоящем изобретении, полученной в соответствии с примером 1, была намного больше, чем для регорафениба (соединение III), содержащегося в композиции микрочастиц, полученной в соответствии со сравнительным примером 1.
Пример исследования 7. Антиангиогенное воздействие композиции наночастиц, предлагаемой в настоящем изобретении, для вызванной лазером модели хориоидальной неоваскуляризации на крысе.
Задачей этого исследования являлось определение того, обладает ли композиция наночастиц, предлагаемая в настоящем изобретении, антиангиогенным воздействием для вызванной лазером модели хориоидальной неоваскуляризации на крысе, которая является типичной моделью влажной формы возрастной макулярной дегенерации сетчатки.
Мидриаз глазных яблок каждого самца крысы Brown Norway (n=12 или 13 для каждой группы) для исследования вызывали мидриатическими глазными каплями. Смешанный раствор кетамингидрохлорид/ксилазингидрохлорид (7:1 об./об.) внутримышечно вводили (1 мл/кг) в бедро для общей анестезии. Затем правое глазное дно осматривали с помощью щелевой лампы и 8 участков в сетчатке облучали лазером (длина волны: 532 нм, размер пятна: 80 мкм, время облучения: 0,05 с, мощность: 120 мВт) с использованием многоцветного лазерного фотокоагулятора для получения вызванной лазером модели хориоидальной неоваскуляризации на животных.
Разбавитель примера 1 или композицию наночастиц, предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в каждом из примеров 1 и 2, вводили два раза в день путем закапывания в глаза (5 мкг/глаз, интервал 6 ч:18 ч) каждому модельному животному от момента времени сразу после облучения лазером до 14 дней после облучения лазером. Раствор афлиберцепта (EYLEA(зарегистрированное торговое название) для инъекции в стекловидное тело, Bayer Corp.) вводили путем инъекции в стекловидное тело (5 мкг/глаз, один раз) в него сразу после облучения лазером.
Через 40 дней после облучения лазером 4% (об./об.) раствор FITC-декстран вводили (1 мл/животное) в хвостовую вену при общей анестезии. Животное умерщвляли с помощью избыточной анестезии путем ингаляции изофлурана (Mylan N.V.) и вырезали глазные яблоки. Вырезанные глазные яблоки фиксировали в течение 24 ч в 0,1 моль/л фосфатном буферном растворе, содержащем 4% параформальдегида (PFA).
Для приготовления плоского закрепленного препарата сосудистой оболочки на краю роговицы глазных яблок делали отверстие и фиксировали с помощью инъекционной иглы в стереоскопическом микроскопе (EZ-4, Leica Microsystems GmbH), и всю роговицу, радужку и хрусталик иссекали, начиная с отверстия, и получали глазной бокал. Отделяли ткани сетчатки кроме эпителиальных клеток ретинального пигмента и разделяли глазной бокал. К нему по каплям добавляли Fluoromount (Diagnostic BioSystems (DBS)). Препарат готовили путем закрывания покровным стеклом и сушили при 4°С в течение 24 ч в темноте.
Хориоидальный неоваскулярный участок фотографировали с помощью конфокального микроскопа (Nikon ECLIPSE ТЕ 2000-U). Для исследования хориоидальной неоваскуляризации участок (единица: пиксели), который содержал вновь образовавшийся кровеносный сосуд и находился с внутренней стороны от наивысшего поднятого участка, обсчитывали с помощью программного обеспечения ImageJ (National Institutes of Health). Затем среднюю площадь неоваскуляризации 3 или большего количества участков, за исключением затемненных лазерным облучением участков, из числа данных для 8 участков на
- 60 038692 глаз использовали в качестве индивидуального значения для расчета средней площади для каждой группы. Для статистической обработки критерий Бартлетта использовали для группы введения раствора афлиберцепта (EYLEA(зарегистрированное торговое название) для инъекции в стекловидное тело, Bayer Corp.), группы введения примера 1 и примера 2 при сопоставлении с группой, которой вводили разбавитель. В случае одинаковых отклонений использовали критерий Даннета. Для критериев использовали программное обеспечение для статистического анализа (Stat Light, Yukms Co. Ltd.) и во всех исследованиях доверительный уровень устанавливали равным 5% (двусторонний критерий). Результаты приведены на фиг. 2 и в табл. 45. [табл. 45].
Таблица 45
Вводимое вещество или пример № Разбавитель примера 1 Афлиберцепт (EYLEA) Пример 1 Пример 2
Среднее значение 127002,7 102931,7* 106577,7 93936,9*
Стандартное отклонение 12460,8 18761,7 14207,9 12632,9
Стандартная погрешность 3456,0 5416, 0 3940,5 3503,7
Среднее значение (n=12 или 13);
* - р<0,05, разбавитель по сравнению с афлиберцептом, примером 1 и примером 2.
Если композиции наночастиц, предлагаемые в настоящем изобретении, полученные в примерах 1 и 2, вводили путем закапывания в глаза модельным крысам с вызванной лазером хориоидальной неоваскуляризацией, было подтверждено антиангиогенное воздействие, эквивалентное или большее, чем для афлиберцепта (EYLEA, инъекция в стекловидное тело).
Пример исследования 8. Фармакологические воздействия композиции наночастиц, предлагаемой в настоящем изобретении, и раствора сравнительного примера для получения вызванной лазером модели хориоидальной неоваскуляризации на макаке-крабоеде.
Задачей этого исследования являлось определение того, обладает ли композиция наночастиц, предлагаемая в настоящем изобретении, фармакологическим воздействием для вызванной лазером модели хориоидальной неоваскуляризации на макаке-крабоеде, которая является типичной моделью влажной формы возрастной макулярной дегенерации сетчатки.
За 21 день до начала введения лекарственного средства оба глаза каждого животного (во всех случаях) облучали лазером для получения моделей на животных. Капли мидриатического средства помещали в глаза животных, подлежащих облучению. После подтверждения мидриаза смешанный раствор кетамингидрохлорида (50 мг/мл) и водного раствора ксилазина (20 мг/мл) [7:1 (об./об.)] внутримышечно вводили (0,2 мл/кг или 10 мг/кг) каждому животному. Подходящее количество специального средства для контактных линз для нанесения на роговицу (Scopisol Solution for Eye) по каплям наносили на поверхность ретинальной лазерной линзы. Ретинальную лазерную линзу придавливали к подлежащему облучению глазу и подтверждали наличие желтого пятна. После подтверждения наличия желтого пятна 8 участков вокруг желтого пятна, за исключением центральной ямки сетчатки облучали зеленым лазером (длина волны: 532 нм, размер пятна облучения: 80 мкм, время облучения: 0,1 с, мощность: 1000 мВт) с использованием многоцветного лазерного фотокоагулятора (МС-500, Nidek Co., Ltd.).
В соответствии со схемой исследования, представленной в табл. 46, разбавитель, композицию наночастиц, предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в соответствии с примером 1, и композицию в виде раствора, полученную в сравнительном примере 2, вводили четыре раза в день путем закапывания в глаза животному в течение 35 дней. Раствор афлиберцепта (EYLEA (зарегистрированное торговое название) для инъекции в стекловидное тело, Bayer Corp.) вводили путем инъекции в стекловидное тело (один раз) животному.
Таблица 46
Исследуемое вещество Пример № для ссылки или сравнительн ый пример № для ссылки Путь введения* Доза (мг/гл аз) Концентрац ия вводимого раствора (мг/мл) Вводимый объем (мкл/гла з) Количеств о животных
Разбавитель примера 1 Закапывание в глаза - - 20 6
Пример 1 0,04 2 20 6
Сравнительн ый пример 2 0,15 5 30 6
Афлиберцепт Инъекция в стекловидное тело 0,5 10 30 6
- 61 038692
Офтальмоскопическое обследование проводили в период акклиматизации (день -1) и в период введения (дни введения 7, 14, 21, 28 и 34). Макроскопическое обследование и исследование зрачкового рефлекса на свет проводили с помощью переносной щелевой лампы (SL-15, Kowa Co., Ltd.). В глаза животного вводили каплю мидриатического средства. После подтверждения мидриаза кетамингидрохлорид (50 мг/мл) внутримышечно вводили (0,2 мл/кг или 10 мг/кг) каждому животному. Передний сегмент глаза и глазные среды обследовали с помощью переносной щелевой лампы, а глазное дно обследовали с помощью наголовного бинокулярного обратного офтальмоскопа (IO-aSmall Pupil, Neitz Instruments Co., Ltd.). Глазное дно фотографировали камерой для глазного дна (VX-10a, Kowa Co., Ltd.) во всех случаях.
Флуоресцеиновую ангиографию глазного дна проводили в период акклиматизации (день -1) и в период введения (дни введения 7, 14, 21, 28 и 34) . Для исследования контрастную среду (Fluorescite для внутривенной инъекции 500 мг, Alcon Japan Ltd.) вводили (0,1 мл/кг или 0,1 мл/с) в подкожную латеральную вену предплечья при мидриазе и анестезии для макроскопического обследования и офтальмоскопического обследования. Примерно через 1, 3 и 5 мин после введения контрастной среды фотографировали камерой для глазного дна. Оценку хориоидальной неоваскуляризации проводили на основе пятен облучения. Изображения глазного дна с помощью флуоресцеиновой ангиографии наблюдали и оценивали на основе пятен облучения по критериям табл. 47.
Таблица 47
Показатель 1 Нет гиперфлуоресценции
Показатель 2 Гиперфлуоресценция без ослабления
Показатель 3 Гиперфлуоресценция на первой5-’ или средней13’ стадии ангиографии и ослабление флуоресценции на последней стадиис) ангиографии
Показатель 4 Явная гиперфлуоресценция на первой5’ или средней13’ стадии ангиографии и ослабление флуоресценции на последней стадии0’ за исключением пораженного участка
a) Флуоресцеиновое изображение глазного дна получают примерно через 1 мин после введения контрастной среды;
b) флуоресцеиновое изображение глазного дна получают примерно через 3 мин после введения контрастной среды;
с) флуоресцеиновое изображение глазного дна получают примерно через 5 мин после введения контрастной среды.
Частоту показателей 1-4 для каждого глаза в каждый момент времени исследования рассчитывали по следующему уравнению:
Частота показателя (%)=Количество пятен облучения/8х100.
Результаты для частоты показателя 4 приведены в табл. 48 и на фиг. 3.
Таблица 48
Группа День
-1 7 14 21 28 34
Разбавитель примера 1 Среднее значение 31,3 22,9 18,8 20,8 20,8 20,8
Стандарт ная погрешно сть 13,2 13,1 12,0 11,5 11,5 11,5
Пример 1 Среднее значение 52,1 8,3 6, 3 6, 3 6, 3 4,2
Стандарт ная погрешно сть 14,2 6,2 6, 3 6, 3 6, 3 4,2
Сравнительны й пример 2 Среднее значение 50,0 47,9 43,8 45, 8 43,8 43,8
Стандарт ная погрешно сть 10,7 15, 9 15, 7 15, 0 15, 1 15, 1
Афлиберцепт Среднее значение 43,8 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2
Стандарт ная погрешно 11,5 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2
сть
Среднее значение (n=6); стандартная погрешность (n=6).
- 62 038692
Когда композицию наночастиц, предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в примере 1, вводили путем закапывания в глаза модельным макакам-крабоедам с вызванной лазером хориоидальной неоваскуляризацией, подтверждали антиангиогенное воздействие, эквивалентное наблюдаемому для афлиберцепта (EYLEA, инъекция в стекловидное тело), и воздействие было намного сильнее, чем для композиции в виде раствора, полученной в сравнительном примере 2.
Пример исследования 9. Фармакологическое воздействие композиции наночастиц, предлагаемой в настоящем изобретении, на вызванную кислородом модель ретинопатии на мыши.
Задачей этого исследования являлось определение того, обладает ли композиция наночастиц, предлагаемая в настоящем изобретении, фармакологическим воздействием на вызванную кислородом модель ретинопатии на мыши, которая является моделью типичной диабетической ретинопатии.
Каждую незрелую (в возрасте 1 недели) мышь 129SVE (п=от 10 до 12 для каждой группы) подвергали лечению кислородом с большим содержанием (75% кислорода, 5 дней). Затем разбавитель или композицию наночастиц, предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в соответствии с примером 1, вводили два раза в день (один раз в период от 8 ч утра до 9 ч утра и один раз в период от 4 ч вечера до 5 ч вечера) путем закапывания (2 мкг/глаз) в правый глаз в течение 5 дней в атмосфере с нормальным содержанием кислорода. После завершения периода введения кетамин/ксилазин внутрибрюшинно вводили для анестезии, и животное умерщвляли путем внутрибрюшинного введения Euthasol. Глазные яблоки вырезали и фиксировали путем обработки с помощью 4%-го параформальдегида при комнатной температуре в течение 1 ч. Ткани сетчатки выделяли из фиксированных глазных яблок и окрашивали буферным раствором хлорида кальция, содержащим Isolectin-B4. Глазные яблоки промывали и затем получали плоский закрепленный препарат. Площади неоваскуляризации (отношение площади неоваскуляризации к полной площади ткани сетчатки) в сетчатке определяли под микроскопом.
Для статистической обработки достоверное отклонение определяли с помощью непарного tкритерия для группы введения фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, полученной в соответствии с примером 1, по сравнению с группой, которой вводили разбавитель. Для исследования использовали Graphpad Prism в качестве программного обеспечения для статистического анализа и доверительный уровень устанавливали равным 5% во всех исследованиях.
Результаты приведены в табл. 49 и на фиг. 4.
Таблица 49
Отношение площади неоваскуляризации к полной площади сетчатки (% от полной площади сетчатки)
Разбавитель Пример 1
Среднее значение 18, 88 11,30
Медианное значение 19, 68 10,13
Максимальное значение 22,35 14,88
Минимальное значение 11,34 9, 60
Стандартное отклонение 3,76 1, 91
Стандартная погрешность 1,19 0, 60
Когда фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в соответствии с примером 1, вводили два раза в день путем закапывания в глаза модельным мышам с вызванной кислородом ретинопатией, было подтверждено статистически значимое антиангиогенное воздействие (р<0,001; непарный t-критерий Стьюдента) в сетчатке в отличие от группы, получающей разбавитель.
Пример исследования 10. Фармакокинетика композиции наночастиц, предлагаемой в настоящем изобретении, и композиции микрочастиц сравнительного примера, вводимой в разовой дозе путем закапывания в глаза крысе.
Композиции наночастиц, предлагаемые в настоящем изобретении, полученные в примере 101, примере 108, примере 112, эталонном примере 9 и эталонном примере 10 и композиции микрочастиц сравнительных примеров 6-10, исследовали для определения их фармакокинетики при введении в разовой дозе путем закапывания в глаза крысам Brown-Norway. Каждую из композиций наночастиц, предлагаемых в настоящем изобретении, полученных в примере 101, примере 108, примере 112, эталонном примере 9 и эталонном примере 10, и композиции микрочастиц сравнительных примеров 6, 7, 8, 9 и 11 вводили в разовой дозе путем закапывания в глаза в правый глаз каждого животного (n=2 для каждого состояния). Через 1,5 ч после закапывания в глаза собирали кровь. Затем животное умерщвляли и вырезали оба глазных яблока. Глазные яблоки промывали и затем отбирали образец сосудистой оболочки/склеры.
Заданное количество 50 об.% раствора метанола добавляли к отобранному образцу сосудистой оболочки/сетчатки, который затем гомогенизировали. К нему дополнительно добавляли ацетонитрил и
- 63 038692 смесь перемешивали. Образец центрифугировали и собирали надосадочную жидкость. К ней добавляли 0,1 об.% раствор муравьиной кислоты для приготовления образца для анализа.
Заданное количество 50 об.% раствора метанола добавляли к отобранному образцу сосудистой оболочки, который затем гомогенизировали. К нему дополнительно добавляли ацетонитрил и смесь перемешивали. Образец центрифугировали и собирали надосадочную жидкость. К ней добавляли 0,1 об.% раствор муравьиной кислоты для приготовления образца для анализа.
Концентрацию лекарственного средства в образце для анализа измеряли с помощью жидкостного хроматографа-тандемного масс-спектрометра (LC/MS/MS). Результаты приведены в табл. 50 и на фиг. 5.
Таблица 50
Пример № для ссылки, эталонный пример №, пример № или сравнительн ый пример № Соединени е Концентраци я препарата (мг/мл) Средний размер частиц или D50 (нм) Концентраци я в сосудистой оболочке и склере (нг/г) Концентрация в сосудистой оболочке и склере (нг/г)/конце нтрация препарата (мг/мл)
Пример 101 IV 2,34 106 132 56, 4
Эталонный пример 9 V 2,39 228 36, 0 15,1
Эталонный пример 10 VI 1,60 147 21,2 13,2
Пример 108 VII 2,39 94 249 104
Пример 112 VIII 2,45 204 106 43,3
Сравнительн ый пример 6 IV 2,01 4840 75,8 37,7
Сравнительн ый пример 7 V 1,92 4590 31,0 16, 1
Сравнительн ый пример 8 VI 1,13 5370 15,4 13,6
Сравнительн ый пример 9 VII 2,01 4430 27,8 13,8
Сравнительн ый пример 10 VIII 2,14 4870 28,0 13,1
Соединение IV - анлотиниб (1-[[4-[(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-ил)окси]-6метоксихинолин-7-ил] оксиметил] циклопропан-1 -амин);
соединение V - ленватиниб (4-[3-хлор-4-(циклопропилкарбамоиламино)фенокси]7 -метоксихинолин- 6 -карбоксамид);
соединение VI - нинтеданиб (метил-(3Z)-3-[({4-[N-метил-2-(4-метилпиперазин1 -ил)ацетамидо] фенил} амино)(фенил)метилиден] -2-оксо-2 · 3 - дигидро-1 Н-индол6-карбоксилат);
соединение VII - дакомитиниб ((Е)-N-[4-(3-хлор-4-фторанилино)-7метоксихиназолин-6-ил]4-пиперидин-1 -илбут-2-енамид);
соединение VIII - аллитиниб (N-[4-[[3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил] амино]хиназолин-6-ил]акриламид).
Табл. 50 показывает, что по данным сопоставления композиции микрочастиц и композиции наночастиц соединение V и соединение VI не различаются по переносу в сосудистую оболочку и/или склеру, а соединение IV в форме композиции наночастиц характеризуется умеренно улучшенным переносом и соединение VII и соединение VIII в форме композиции наночастиц характеризуется резко улучшенным переносом.
Пример исследования 11. Фармакокинетика композиции наночастиц, предлагаемой в настоящем изобретении, и композиции микрочастиц сравнительного примера, вводимой в разовой дозе путем закапывания в глаза крысе.
Композицию наночастиц, предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в примере 145, и композицию микрочастиц сравнительного примера 16 исследовали для определения их фармакокинетики при введении в разовой дозе путем закапывания в глаза крысам Brown-Norway. Композицию наночастиц, предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в примере 145, и композицию микрочастиц сравнительного примера 16 вводили в разовой дозе путем закапывания в глаза в правый глаз каждого животного (n=2 для каждого состояния). Через 1,5 ч после закапывания в глаза собирали кровь. Затем животное умерщвляли и вырезали оба глазных яблока. Глазные яблоки промывали и затем отбирали образец сосудистой оболочки/склеры.
Заданное количество 50 об.% раствора метанола добавляли к отобранному образцу сосудистой оболочки/склеры, который затем гомогенизировали. К нему дополнительно добавляли ацетонитрил и смесь
- 64 038692 перемешивали. Образец центрифугировали и собирали надосадочную жидкость. К ней добавляли 0,1 об.% раствор муравьиной кислоты для приготовления образца для анализа. Образец крови центрифугировали для отбора образца плазмы. К образцу плазмы добавляли ацетонитрил и смесь перемешивали. Затем образец центрифугировали и собирали надосадочную жидкость. К ней добавляли 0,1 об.% раствор муравьиной кислоты для приготовления образца для анализа.
Концентрацию лекарственного средства в образце для анализа измеряли с помощью жидкостного хроматографа-тандемного масс-спектрометра (LC/MS/MS). Результаты приведены в табл. 51 и на фиг. 6.
Таблица 51
Пример № или сравнительны й пример № Соединение Концентраци я препарата (мг/мл) Средний размер частиц или D50 (нм) Концентраци я в сосудистой оболочке и склере (нг/г) Концентраци я в сосудистой оболочке и склере (нг/г)/конц ентрация препарата (мг/мл)
Пример 145 IX 10,10 109 3590 355
Сравнительны й пример 16 IX 10,24 7200 1960 191
Соединение IX - эрлотинибгидрохлорид (N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси) хиназолин-4-амингидрохлорид).
Табл. 51 показывает, что по данным сопоставления композиции микрочастиц и композиции наночастиц композиция наночастиц характеризуется резко улучшенным переносом в сосудистую оболочку и/или склеру.
Пример исследования 12. Фармакокинетика композиции наночастиц, предлагаемой в настоящем изобретении, и композиции микрочастиц сравнительного примера, вводимой в разовой дозе путем закапывания в глаза крысе.
Композицию наночастиц, предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в примере 153, и композицию микрочастиц сравнительного примера 17 исследовали для определения их фармакокинетики при введении в разовой дозе путем закапывания в глаза крысам Brown-Norway. Композицию наночастиц, предлагаемую в настоящем изобретении, полученную в примере 153, и композицию микрочастиц сравнительного примера 17 вводили в разовой дозе путем закапывания в глаза в правый глаз каждого животного (n=2 для каждого состояния). Через 4 ч после закапывания в глаза собирали кровь. Затем животное умерщвляли и вырезали оба глазных яблока. Глазные яблоки промывали и затем отбирали образец сосудистой оболочки/склеры.
Заданное количество 50 об.% раствора метанола добавляли к отобранному образцу сосудистой оболочки/склеры, который затем гомогенизировали. К нему дополнительно добавляли ацетонитрил и смесь перемешивали. Образец центрифугировали и собирали надосадочную жидкость. К ней добавляли 0,1 об.% раствор муравьиной кислоты для приготовления образца для анализа. Образец крови центрифугировали для отбора образца плазмы. К образцу плазмы добавляли ацетонитрил и смесь перемешивали. Затем образец центрифугировали и собирали надосадочную жидкость. К ней добавляли 0,1 об.% раствор муравьиной кислоты для приготовления образца для анализа.
Концентрацию лекарственного средства в образце для анализа измеряли с помощью жидкостного хроматографа-тандемного масс-спектрометра (LC/MS/MS). Результаты приведены в табл. 52 и на фиг. 7.
Таблица 52
Пример № или сравнительны й пример № для ссылки Соедин ение Концентрация препарата (мг/мл) Средний размер частиц или D50 (нм) Концентрация в сосудистой оболочке и склере (нг/г) Концентраци я в сосудистой оболочке и склере
(нг/г)/КОНЦ ентрация препарата (мг/мл)
Пример 153 X 11,31 147 88,3 7,81
Сравнительны й пример 17 X 11,85 7070 22,7 1,92
Соединение X - гефитиниб (N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4илпропокси)хиназолин-4-амин).
Табл. 52 показывает, что по данным сопоставления композиции микрочастиц и композиции наночастиц композиция наночастиц характеризуется резко улучшенным переносом в сосудистую оболочку и/или склеру.
Пример исследования 13. Фармакокинетика ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального
- 65 038692 фактора роста (VEGF) или ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGF), вводимого крысе внутривенно в разовой дозе.
Гидрат гидрохлорида N-[2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]-N'-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины, икотиниб, аллитиниб, назартиниб, бригатиниб, карбозантиниб, глесатиниб, 4-[(3-хлор-2фторфенил)амино]-7-метоксихиназолин-6-ил (2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат (AZD-3759), эрлотиниб, анлотиниб, фруквинтиниб, дакомитиниб, ленватиниб, ребастиниб, нинтеданиб, позиотиниб, сунитиниб, лапатиниб, тесеватиниб, гефитиниб, N-(3-хлорфенил)-N-(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)амин (AG-1478), №[2-[[2-(диметиламино)этил]метиламино]-5-[[4-(1Н-индол-3-ил)-2-пиримидинил]амино]-4метоксифенил]-2-пропанамид (AZD-5104), акситиниб, варлитиниб и авитиниб (все соединения исследовали в группах, как это описано) исследовали для определения их фармакокинетики при внутривенном введении в разовой дозе крысам. Каждое соединение растворяли в DMA. Соединение II смешивали с растворами в DMA 4 соединений и смесь разбавляли физиологическим раствором, содержащим 3,3 (мае./об.) % Tween 80, и получали 7 типов растворов для внутривенного введения. Каждый раствор для внутривенного введения вводили (0,5 мл/кг) в хвостовую вену каждой крысы Brown Norway. Через 24, 72 и 168 ч после введения собирали кровь. Затем животное умерщвляли и вырезали глазные яблоки. Глазные яблоки промывали и затем отбирали образец сосудистой оболочки/склеры.
Заданное количество 50 об.% раствора метанола добавляли к отобранному образцу сосудистой оболочки/склеры, который затем гомогенизировали. К нему дополнительно добавляли ацетонитрил и смесь перемешивали. Образец центрифугировали и собирали надосадочную жидкость. К ней добавляли 0,1 об.% раствор муравьиной кислоты для приготовления образца для анализа. Концентрацию лекарственного средства в образце для анализа измеряли с помощью жидкостного хроматографа-тандемного массспектрометра (LC/MS/MS). Результаты приведены в табл. 53 и 54.
В табл. 53 приведены периоды полувыведения из сосудистой оболочки из сосудистой оболочки и/или склеры ингибиторов рецептора VEGF при внутривенном введении крысам.
Таблица 53
Соединение Доза (мг/кг) Период полувыведения из сосудистой оболочки и склеры (ч)
Акситиниб 0,2 57,4
Анлотиниб 0,2 141
Карбозантиниб 0,2 65, 8
Глесатиниб 0,2 132
Сунитиниб 0,2 187
Нинтеданиб 0,2 194
Понатиниб 0, 1 191
Фруквинтиниб 0,2 32,5
Ленватиниб 0,2 42,3
Ребастиниб 0,2 не рассчитано
Гидрат гидрохлорида 0,2 52,2, 60,1, 40,7,
N- [2-хлор-4-(6,7диметоксихинолин-4илокси)фенил]-Ν' - (5-метилизоксазол- 3-ил)мочевины 60,3, 79,3, 103, 69, 8
В табл. 54 приведены периоды полувыведения из сосудистой оболочки из сосудистой оболочки и/или склеры ингибиторов EGFR при внутривенном введении крысам.
- 66 038692
Таблица 54
Соединение Доза (мг/кг) Период полувыведения из сосудистой оболочки и склеры (ч)
Авитиниб 0,2 85, 5
Аллитиниб 0,2 52,9, 40,1
Икотиниб 0,2 64,8
Эрлотиниб 0, 05 56,7, 71,2
N-[2-[[2- (Диметиламино)этил] метиламино]-5-[[4- (1Н-индол-3-ил)-2пиримидинил]амино]4-метоксифенил]-2пропанамид (AZD- 5104) 0,2 195
Гефитиниб 0,2 161
Дакомитиниб 0, 1 918, 486
Тесеватиниб 0,2 305
Назартиниб 0,2 65, 4
Варлитиниб 0,2 46, 1
Бригатиниб 0, 1 137
Лапатиниб 0,2 246
4- [ (З-Хлор-2фторфенил)амино]-7метоксихиназолин-6- ил (2R)-2,4- диметилпиперазин-1карбоксилат (AZD- 3759) 0,2 120
Позиотиниб 0,2 31,9
N-(3-Хлорфенил)-N(6,7- диметоксихиназолин4-ил)амин (AG-1478) 0, 05 42,8
Пример исследования 14. Фармакокинетика композиции микрочастиц сравнительного примера 1, вводимой в разовой дозе путем закапывания в глаза крысе.
Композицию микрочастиц, полученную в сравнительном примере 1, исследовали для определения ее фармакокинетики при введении в разовой дозе путем закапывания в глаза (10 мкг/глаз, n=2 для каждого момента времени) крысам. Композицию микрочастиц вводили путем закапывания в правый глаз каждого самца крысы Brown Norway. Через 0,5-96 ч после закапывания в глаза крысу умерщвляли и вырезали правое глазное яблоко. Глазное яблоко промывали и затем отбирали образец сосудистой оболочки/склеры.
Заданное количество 50 об.% раствора метанола добавляли к отобранному образцу сосудистой оболочки/склеры, который затем гомогенизировали. К нему дополнительно добавляли ацетонитрил и смесь перемешивали. Образец центрифугировали и собирали надосадочную жидкость. К нему добавляли 10 ммоль/л раствор ацетата аммония для приготовления образца для анализа.
Концентрацию лекарственного средства в образце для анализа измеряли с помощью жидкостного хроматографа-тандемного масс-спектрометра (LC/MS/MS). Кроме того, период полувыведения соединения III в сосудистой оболочке и/или склере рассчитывали по изменению концентрации соединения III в сосудистой оболочке и/или склере.
Композиция микрочастиц, полученная в сравнительном примере 1, обладала периодом полувыведения, равным 29,7 ч в сосудистой оболочке и/или склере при введении в разовой дозе путем закапывания в глаза крысам.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Терапевтическое средство для глазного заболевания, включающее ингибитор рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в форме наночастиц, где ингибитор рецептора VEGF представляет собой соединение, представленное формулой (II)
    или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват соединения или соли, и терапевтическое средство для глазного заболевания представляет собой глазные капли.
  2. 2. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.1, в котором ингибитор рецептора VEGF обладает средним размером частиц, равным 400 нм или менее.
  3. 3. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.1 или 2, дополнительно включающее один или большее количество компонентов, выбранных из группы, включающей загущающий агент, поверхностно-активное вещество и диспергирующие среды.
  4. 4. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.3, в котором загущающий агент представляет собой одно или большее количество веществ, выбранных из группы, включающей карбоксивиниловый полимер, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, повидон, частично гидролизованный поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу, аморфную целлюлозу, метилцеллюлозу, алюмосиликат магния и триэтаноламин.
  5. 5. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.3 или 4, в котором поверхностноактивное вещество представляет собой одно или большее количество веществ, выбранных из группы, включающей полиоксиэтилен-касторовое масло, полиоксил 40 стеарат, стеарат сахарозы, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат, полиоксиэтиленсорбитантристеарат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитантриолеат, сорбитанмонолаурат, лаурилсульфат натрия, L-a-фосфатидилхолин (PC), 1,2-дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), олеиновую кислоту, натуральный лецитин, синтетический лецитин, олеилполиоксиэтиленовый эфир, лауриловый эфир полиоксиэтилена, диэтиленгликольдиолеат, тетрагидрофурфурилолеат, этилолеат, изопропилмиристат, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилмонорицинолеат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, полиэтиленгликоль, тилоксапол, октилфенолэтоксилат, алкилглюкозид и полоксамер.
  6. 6. Терапевтическое средство для глазного заболевания по пп.3-5, в котором диспергирующими средами являются вода, спирт, жидкий парафин, вода, содержащая растворенное вещество, спирт, содержащий растворенное вещество, или жидкий парафин, содержащий растворенное вещество.
  7. 7. Терапевтическое средство для глазного заболевания по любому из пп.3-5, в котором диспергирующей средой является вода, содержащая растворенное вещество.
  8. 8. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.6 или 7, в котором растворенное вещество представляет собой одно или большее количество веществ, выбранных из группы, включающей хлорид натрия, глюкозу, глицерин, маннит, дигидрофосфат натрия, гидрат гидрофосфата натрия, бикарбонат натрия, трисгидроксиметиламинометан, гидрат лимонной кислоты, борную кислоту, тетраборат натрия и фосфорную кислоту.
  9. 9. Терапевтическое средство для глазного заболевания по любому из пп.1-8, дополнительно включающее один или большее количество компонентов, выбранных из группы, включающей консервант и соединение включения.
  10. 10. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.18, в котором консервантом является одно или большее количество веществ, выбранных из группы, включающей бензалконийхлорид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, гидрат динатрийэтилендиаминтетраацетата, хлоргексидинглюконат и сорбиновую кислоту.
  11. 11. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.9 или 10, в котором соединением включения является одно или большее количество веществ, выбранных из группы, включающей αциклодекстрин, β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-в -циклодекстрин и γ-циклодекстрин.
  12. 12. Терапевтическое средство для глазного заболевания по любому из пп.1-11, где глазным заболеванием является заболевание, связанное с сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF).
  13. 13. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.12, в котором связанным с VEGF заболеванием является влажная форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки, сухая форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки, хориоидальная неоваскуляризация, миопическая хориоидальная неоваскуляризация, окклюзия ветки вены сетчатки, отек желтого пятна, отек желтого пятна после окклю
    - 68 038692 зии центральной вены сетчатки, диабетический отек желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия, обусловленная реваскуляризацией глаукома, ангиоидные полосы сетчатки, ретролетальная фиброплазия, болезнь Коатса, окклюзия ветки вены сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, кистоидный отек желтого пятна, кровоизлияние в стекловидную полость глаза, вызванное диабетической ретинопатией, болезнь Илза, центральная серозная хориопатия, эпиретинальная мембрана, увеит, мультифокальный хориоидит, передняя ишемическая невропатия зрительного нерва, реваскуляризация роговицы, птеригий, внутриглазная меланома, вазопролиферативная опухоль сетчатки, лучевая ретинопатия, туберозный склероз, вазопролиферативная опухоль сетчатки, конъюнктивальная плоскоклеточная карцинома или глазная гипертензия.
  14. 14. Терапевтическое средство для глазного заболевания по п.12 или 13, в котором связанным с VEGF заболеванием является влажная форма возрастной макулярной дегенерации сетчатки, миопическая хориоидальная неоваскуляризация, окклюзия ветки вены сетчатки, окклюзия центральной вены сетчатки, отек желтого пятна после окклюзии центральной вены сетчатки, диабетический отек желтого пятна, пролиферативная диабетическая ретинопатия или обусловленная неоваскуляризацией глаукома.
  15. 15. Способ получения терапевтического средства для глазного заболевания по любому из пп.1-14, включающий стадию размола ингибитора рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) с получением формы наночастиц.
  16. 16. Способ по п.15, в котором стадия размола дополнительно включает добавление одного или большего количества компонентов, выбранных из группы, включающей загущающий агент, поверхностно-активное вещество и диспергирующие среды, с последующим размолом.
  17. 17. Способ по п.15 или 16, в котором стадия размола дополнительно включает добавление одного или большего количества компонентов, выбранных из группы, включающей консервант и соединение включения, с последующим размолом.
  18. 18. Способ по любому из пп.15-17, в котором размолом является мокрый размол.
  19. 19. Способ по п.18, в котором мокрый размол включает стадию добавления диспергирующих сред к ингибитору рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) с последующим размолом.
EA201990706A 2016-09-13 2017-09-13 Фармацевтическая композиция EA038692B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016178599 2016-09-13
PCT/JP2017/033161 WO2018052053A1 (ja) 2016-09-13 2017-09-13 医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201990706A1 EA201990706A1 (ru) 2019-08-30
EA038692B1 true EA038692B1 (ru) 2021-10-05

Family

ID=61619580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201990706A EA038692B1 (ru) 2016-09-13 2017-09-13 Фармацевтическая композиция

Country Status (24)

Country Link
US (2) US10894043B2 (ru)
EP (2) EP3513809B9 (ru)
JP (3) JP6328860B1 (ru)
KR (1) KR102340311B1 (ru)
CN (1) CN109641056A (ru)
AU (1) AU2017326791B2 (ru)
BR (1) BR112019004857A2 (ru)
CA (1) CA3036474A1 (ru)
DK (1) DK3513809T3 (ru)
EA (1) EA038692B1 (ru)
ES (1) ES2912105T3 (ru)
HR (1) HRP20220489T1 (ru)
HU (1) HUE058271T2 (ru)
IL (1) IL265260B (ru)
LT (1) LT3513809T (ru)
MX (1) MX2019002861A (ru)
MY (1) MY197845A (ru)
PH (1) PH12019500423A1 (ru)
PL (1) PL3513809T3 (ru)
PT (1) PT3513809T (ru)
RS (1) RS63136B9 (ru)
SI (1) SI3513809T1 (ru)
TW (1) TWI752083B (ru)
WO (1) WO2018052053A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110404079B (zh) * 2018-04-27 2023-01-24 北京睿创康泰医药研究院有限公司 一种不含碳酸盐、低基因毒性杂质含量的喹啉衍生物或其盐的药物组合物
CN110693886B (zh) * 2018-07-09 2022-12-06 天津医科大学 防治脑海绵状血管畸形病变的药物
CN110051859B (zh) * 2019-06-06 2020-06-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔替尼环糊精包合物
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
JP7217364B2 (ja) * 2019-11-29 2023-02-02 千寿製薬株式会社 医薬組成物
BR112022013169A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-13 Deciphera Pharmaceuticals Llc Composições de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeil)-3-fenilurea
RS65058B1 (sr) 2019-12-30 2024-02-29 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primene
WO2022026805A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Altaire Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic compositions for removing meibum or inhibiting meibum buildup
WO2024002147A1 (zh) * 2022-06-29 2024-01-04 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物或其盐环糊精包合物
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004217649A (ja) * 2002-12-27 2004-08-05 Santen Pharmaceut Co Ltd 滲出型加齢黄斑変性治療剤
WO2009067548A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of California Novel assay for inhibitors of egfr
JP2015519331A (ja) * 2012-05-03 2015-07-09 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 改善された粘膜輸送を示す医薬用ナノ粒子
JP2016513108A (ja) * 2013-02-15 2016-05-12 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
WO2016209555A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-29 Allgenesis Biotherapeutics Inc. Ophthalmic formulations of tyrosine kinase inhibitors, methods of use thereof, and preparation methods thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
JP3602513B2 (ja) 2001-04-27 2004-12-15 麒麟麦酒株式会社 アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
US20080220075A1 (en) 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
WO2004035572A1 (ja) 2002-10-21 2004-04-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶形
AU2003292838A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Therapeutic agent for wet age-related macular degeneration
GB0625844D0 (en) * 2006-12-22 2007-02-07 Daniolabs Ltd The treatment of macular degeneration
CN102408418A (zh) 2011-10-21 2012-04-11 武汉迈德森医药科技有限公司 Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型
EP2817031A4 (en) 2012-02-22 2015-08-05 Tufts College COMPOSITIONS AND METHODS FOR OCULAR DELIVERY OF A THERAPEUTIC AGENT
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
KR101935780B1 (ko) 2012-06-01 2019-01-07 엘지디스플레이 주식회사 액정표시장치 제조라인
US20130316601A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Cablofil, Inc. Bonding clip
WO2014127335A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CA2958239A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Ophthalmic suspension formulation

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004217649A (ja) * 2002-12-27 2004-08-05 Santen Pharmaceut Co Ltd 滲出型加齢黄斑変性治療剤
WO2009067548A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of California Novel assay for inhibitors of egfr
JP2015519331A (ja) * 2012-05-03 2015-07-09 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 改善された粘膜輸送を示す医薬用ナノ粒子
JP2016513108A (ja) * 2013-02-15 2016-05-12 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
WO2016209555A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-29 Allgenesis Biotherapeutics Inc. Ophthalmic formulations of tyrosine kinase inhibitors, methods of use thereof, and preparation methods thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUU V.A. et al., Light-responsive nanoparticle depot to control release of a small molecule angiogenesis inhibitor in the posterior segment of the eye, J Control Release, 2015, Vol. 200, p. 71-77, Abstract, '1. Introduction', '2.1 Nanoparticle formulation', '3.1 Light-triggered release in cells', '3.2 Light-sensitive nanoparticles are biocompatible' *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201990706A1 (ru) 2019-08-30
PL3513809T3 (pl) 2022-07-04
JP6935973B2 (ja) 2021-09-15
US10894043B2 (en) 2021-01-19
EP3513809B9 (en) 2022-07-13
EP3513809A4 (en) 2020-06-03
RS63136B9 (sr) 2022-10-31
EP4000634A1 (en) 2022-05-25
CN109641056A (zh) 2019-04-16
EP3513809B1 (en) 2022-03-02
ES2912105T3 (es) 2022-05-24
RS63136B1 (sr) 2022-05-31
AU2017326791A1 (en) 2019-03-28
DK3513809T3 (da) 2022-05-02
LT3513809T (lt) 2022-05-10
KR20190050794A (ko) 2019-05-13
US20190365737A1 (en) 2019-12-05
WO2018052053A1 (ja) 2018-03-22
TWI752083B (zh) 2022-01-11
HRP20220489T1 (hr) 2022-05-27
PT3513809T (pt) 2022-05-02
CA3036474A1 (en) 2018-03-22
JP6328860B1 (ja) 2018-05-23
IL265260A (en) 2019-05-30
EP3513809A1 (en) 2019-07-24
JP2021183637A (ja) 2021-12-02
SI3513809T1 (sl) 2022-07-29
US11951103B2 (en) 2024-04-09
JP7162708B2 (ja) 2022-10-28
PH12019500423A1 (en) 2019-05-27
TW201811330A (zh) 2018-04-01
JP2018087229A (ja) 2018-06-07
MX2019002861A (es) 2019-11-18
MY197845A (en) 2023-07-20
US20210077481A1 (en) 2021-03-18
JPWO2018052053A1 (ja) 2018-09-13
AU2017326791B2 (en) 2022-11-17
HUE058271T2 (hu) 2022-07-28
BR112019004857A2 (pt) 2019-06-11
KR102340311B1 (ko) 2021-12-20
IL265260B (en) 2022-05-01
ES2912105T9 (es) 2022-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11951103B2 (en) Pharmaceutical composition
JP6868014B2 (ja) 翼状片を治療するための組成物及び方法
JP4933897B2 (ja) 眼内移行性促進水性点眼剤
JP6890692B2 (ja) 薬物送達および前眼部保護のための眼用製剤
JP2017503805A (ja) ブリンゾラミドを含む医薬組成物
JP7365056B6 (ja) 眼充血を治療するための組成物およびそれを用いて眼充血を治療するための方法
CN111683682A (zh) 用于预防或治疗伴有眼内血管新生和/或眼内血管通透性亢进的眼科疾病的药物
TW202216119A (zh) 眼用活性醫藥成分輸送的固態環糊精複合物製備
EP4052694A1 (en) Eye drop composition for preventing or treating eye disease
KR102589130B1 (ko) N-옥소 피리딘 화합물 발생을 억제하는 안질환 예방 또는 치료용 점안 조성물
JP2019163227A (ja) 医薬組成物
US20230210770A1 (en) Topical ophthalmological compositions and methods for treating abnormal angiogenesis