KR20190050794A - 의약 조성물 - Google Patents

의약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20190050794A
KR20190050794A KR1020197008652A KR20197008652A KR20190050794A KR 20190050794 A KR20190050794 A KR 20190050794A KR 1020197008652 A KR1020197008652 A KR 1020197008652A KR 20197008652 A KR20197008652 A KR 20197008652A KR 20190050794 A KR20190050794 A KR 20190050794A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
weight
chloro
hpc
polysorbate
nanoparticle composition
Prior art date
Application number
KR1020197008652A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102340311B1 (ko
Inventor
히로키 하니우다
사치코 에노키조노
도모유키 나카자토
다쿠야 도쿠다
노리에 후지키
Original Assignee
교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 filed Critical 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
Publication of KR20190050794A publication Critical patent/KR20190050794A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102340311B1 publication Critical patent/KR102340311B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은, 나노 입자 형태의, 전신 투여한 경우에 후안부 조직에 체류하는 성질을 갖는 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 포함하는, 안과 질환 치료제에 관한 것이다.

Description

의약 조성물
본 발명은, 안과 질환 치료제 등에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은, 나노 입자 형태의 혈관 내피 증식 인자(Vascular endothelial growth factor: VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(Epidermal Growth Factor: EGF) 수용체 저해제를 포함하는, 안과 질환 치료제 등에 관한 것이다.
근년, 나노 입자 형태의 유효 성분을 사용한 드래그 딜리버리에 관한 연구가 활발히 행해지고 있으며, 특허문헌 1 내지 4에는, 나노 입자 형태의 유효 성분을 포함하는 의약 조성물이 개시되어 있다. 또한, 특허문헌 5 및 6에는, 혈관 신생 저해제 등의 나노 입자 형태의 유효 성분을 포함하는 의약 조성물이 개시되어 있다.
또한, 특허문헌 7에는, (R)-(-)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1,2,3,4-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-4-스피로-3'-피롤리딘-1,2',3,5'-테트라온(이하, 「화합물 A」라고 한다) 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 함유하는 점안용 현탁 제제가 개시되어 있다.
그러나, 특허문헌 7에 있어서는, 화합물 A가 알도오스 환원 효소 저해 작용을 나타내는 화합물인 것이 나타나 있는바, 다른 알도오스 환원 효소 저해 작용을 나타내는 화합물 B 및 화합물 C의 현탁 제제에서는 조금밖에 망막에 도달하지 않은 것이 개시되어 있다. 즉, 특허문헌 7에 개시되는 기술은, 나노화에 의해 모든 화합물에 대해서 후안부 조직으로의 송달성이 높아지는 것이 나타나 있는 것은 아니다.
그리고, 특허문헌 8에는, 약학적 유효한 양의 닌테다닙이나 파조파닙 등의 나노화 입자를 포함하는 안과용 제제가 제시되어 있다.
그러나, 특허문헌 8에는, 닌테다닙이나 파조파닙 등을 나노화했다고 하는 구체적인 개시는 없고, 어떤 방법에 의해 각 화합물을 나노화하는 것인지에 대해서, 전혀 개시도 되어 있지 않다.
미국특허 제5518187호 명세서 미국특허 제5862999호 명세서 미국특허 제5718388호 명세서 미국특허 제5510118호 명세서 미국특허 제5145684호 명세서 일본특허공표 제2011-514360호 공보 국제공개 제2016/039422호 국제공개 제2016/209555호
본 발명의 목적은, 나노 입자 형태의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 포함하는, 안과 질환 치료제 등을 제공하는 데 있다.
본 발명은, 이하와 같다.
(1)
나노 입자 형태의, 전신 투여한 경우에 후안부 조직에 체류하는 성질을 갖는 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 포함하는, 안과 질환 치료제.
(2)
전신 투여한 경우에 후안부 조직에 체류하는 성질을 갖는 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제의 맥락막/강막 중 반감기가 30시간 이상인, (1) 기재의 안과 질환 치료제.
(3)
VEGF 수용체 저해제가, 식 (I)
Figure pct00001
(식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6 알콕시기를 나타내고,
R3은 할로겐 원자를 나타내고,
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고,
R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 1 또는 2의 C1-C4 알킬기로 치환되어 있는 아미노기, C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬카르보닐기 또는 C3-C5 시클로알킬기를 나타낸다)로 표시되는 화합물 혹은 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물인, (1) 또는 (2) 기재의 안과 질환 치료제.
(4)
R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, R6 및 R7이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기인, (3) 기재의 안과 질환 치료제.
(5)
R3이 염소 원자인, (3) 또는 (4) 기재의 안과 질환 치료제.
(6)
R6이 C1-C4 알킬기이고, R7이 수소 원자인, (3) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 안과 질환 치료제.
(7)
R4 및 R5가 수소 원자인, (3) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 안과 질환 치료제.
(8)
VEGF 수용체 저해제가, 식 (II)
Figure pct00002
로 표시되는 화합물 혹은 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물인, (1) 또는 (2) 기재의 안과 질환 치료제.
(9)
VEGF 수용체 저해제가, 액시티닙, 안로티닙, 카보잔티닙, 글레사티닙, 수니티닙, 닌테다닙, 푸루퀸티닙, 레바스티닙, 렌바티닙으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 혹은 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물인, (1) 또는 (2) 기재의 안과 질환 치료제.
(10)
EGF 수용체 저해제가, 아비티닙, 아리티닙, 이코티닙, 에를로티닙, 오시머티닙, N-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]-5-[[4-(1H-인돌-3-일)-2-피리미디닐]아미노]-4-메톡시페닐]-2-프로판아미드(AZD-5104), 게피티닙, 다코미티닙, 테세바티닙, 나자르티닙, 바르리티닙, 브리가티닙, 포지오티닙, 라파티닙, 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(AZD-3759), N-(3-클로로페닐)-N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아민(AG-1478)으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 혹은 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물인, (1) 또는 (2) 기재의 안과 질환 치료제.
(11)
VEGF 수용체 저해제 또는 EGF 수용체 저해제의 평균 입자 직경이 20 내지 180㎚인, (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 안과 질환 치료제.
(12)
점조화제, 계면 활성제 및 분산매에서 선택되는 1 이상의 성분을 더 포함하는, (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 안과 질환 치료제.
(13)
점조화제가, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 포비돈, 부분 비누화 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시에틸셀룰로오스, 비정질 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 규산알루미늄마그네슘 및 트리에탄올아민에서 선택되는 1 이상의 물질인, (12) 기재의 안과 질환 치료제.
(14)
계면 활성제가, 폴리옥시에틸렌피마자유, 스테아르산폴리옥실 40, 스테아르산수크로오스, 모노라우르산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌소르비탄, 트리스테아르산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 트리올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노라우르산소르비탄, L-α-포스파티딜콜린(PC), 1,2-디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 올레산, 천연 레시틴, 합성 레시틴, 올레일폴리옥시에틸렌에테르, 라우릴폴리옥시에틸렌에테르, 디올레산디에틸렌글리콜, 올레산테트라히드로푸르푸릴, 올레산에틸, 미리스트산이소프로필, 모노올레산글리세릴, 모노스테아르산글리세릴, 모노리시놀산글리세릴, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 폴리에틸렌글리콜, 틸록사폴, 옥틸페놀에톡실레이트, 알킬글루코시드 및 폴록사머에서 선택되는 1 이상의 물질인, (12) 또는 (13) 기재의 안과 질환 치료제.
(15)
분산매가, 물, 알코올, 유동 파라핀, 용질을 포함하는 물, 용질을 포함하는 알코올 또는 용질을 포함하는 유동 파라핀인, (12) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 안과 질환 치료제.
(16)
분산매가, 용질을 포함하는 물인, (12) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 안과 질환 치료제.
(17)
용질이, 염화나트륨, 글루코오스, 글리세롤, 만니톨, 인산이수소나트륨, 인산수소나트륨 수화물, 탄산수소나트륨, 트리스히드록시메틸아미노메탄, 시트르산 수화물, 붕산 및 붕사에서 선택되는 1 이상의 물질인, (15) 또는 (16) 기재의 안과 질환 치료제.
(18)
방부제 및 포접 물질에서 선택되는 1 이상의 성분을 더 포함하는, (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 기재된 안과 질환 치료제.
(19)
방부제가, 염화벤잘코늄, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 클로로부탄올, 에데트산나트륨 수화물, 클로르헥시딘글루콘산염 및 소르브산에서 선택되는 1 이상의 물질인, (18) 기재의 안과 질환 치료제.
(20)
포접 물질이, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린에서 선택되는 1 이상의 물질인, (18) 또는 (19) 기재의 안과 질환 치료제.
(21)
눈 국소 투여용인, (1) 내지 (20) 중 어느 하나에 기재된 안과 질환 치료제.
(22)
눈 국소 투여가, 점안 투여, 결막하 투여, 테논낭하 투여, 초자체내 투여, 상맥락막 투여, 눈 주위 투여 또는 안내 임플란트에 의한 투여인, (21) 기재의 안과 질환 치료제.
(23)
안과 질환 치료제가, 액제인, (1) 내지 (22) 중 어느 하나에 기재된 안과 질환 치료제.
(24)
안과 질환 치료제가, 점안제인, (1) 내지 (23) 중 어느 하나에 기재된 안과 질환 치료제.
(25)
안과 질환이, 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 관련 질환 또는 상피 성장 인자(EGF) 관련 질환인, (1) 내지 (24) 중 어느 하나에 기재된 안과 질환 치료제.
(26)
VEGF 관련 질환이, 삼출형 가령성 황반 변성, 위축형 가령성 황반 변성, 맥락막 신생 혈관, 병적 근시에 있어서의 맥락막 신생 혈관, 망막 정맥 분지 폐색증, 황반 부종, 망막 중심 정맥 폐색증에 수반하는 황반 부종, 당뇨병 황반 부종, 증식성 당뇨병 망막증, 혈관 신생 녹내장, 망막 색소 선조증, 미숙아 망막증, 코우츠(Coats)병, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증, 낭종상 황반 부종, 당뇨병 망막증에 의한 초자체내 출혈, 일스병, 중심성 장액성 맥락 망막증, 망막 상막, 포도막염, 다소성 맥락막염, 전부 허혈성 시신경증, 각막 혈관 신생, 익상편, 안내 흑색종, 글리오마 후천성 망막 혈관종, 방사선 망막증, 결절성 경화증, 글리오마 후천성 망막 혈관종, 결막 편평 상피암 또는 고안압증인, (25) 기재의 안과 질환 치료제.
(27)
VEGF 관련 질환이, 삼출형 가령성 황반 변성, 병적 근시에 있어서의 맥락막 신생 혈관, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증에 수반하는 황반 부종, 당뇨병 황반 부종, 증식성 당뇨병 망막증 또는 혈관 신생 녹내장인, (26) 기재의 안과 질환 치료제.
(28)
EGF 관련 질환이, 삼출형 가령성 황반 변성, 위축형 가령성 황반 변성, 맥락막 신생 혈관, 병적 근시에 있어서의 맥락막 신생 혈관, 황반 부종, 망막 중심 정맥 폐색증에 수반하는 황반 부종, 당뇨병 황반 부종, 증식성 당뇨병 망막증, 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 안염증, 망막아, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증, 미숙아 망막증, 망막 색소 선조증, 망막 동맥 폐색증, 각막 혈관 신생, 익상편, 포도막 멜라노마, 포도막염, 망막 상막, 각막 상피하 섬유증, 안구 건조 또는 마이봄선 기능 부전인, (25) 기재의 안과 질환 치료제.
(29)
EGF 관련 질환이, 삼출형 가령성 황반 변성, 병적 근시에 있어서의 맥락막 신생 혈관, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증에 수반하는 황반 부종, 당뇨병 황반 부종, 증식성 당뇨병 망막증 또는 혈관 신생 녹내장인, (25) 기재의 안과 질환 치료제.
(30)
(1) 내지 (29) 중 어느 하나에 기재된 안과 질환 치료제를 투여하는 것에 의한, 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 관련 질환 또는 상피 성장 인자(EGF) 관련 질환의 치료 방법.
(31)
혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 나노 입자 형태로 분쇄하는 공정을 포함하는, (1) 내지 (29) 중 어느 하나에 기재된 안과 질환 치료제의 제조 방법.
(32)
분쇄하는 공정에 있어서, 추가로, 점조화제, 계면 활성제 및 분산매에서 선택되는 1 이상의 성분을 첨가해서 분쇄하는, (31) 기재의 제조 방법.
(33)
분쇄하는 공정에 있어서, 추가로, 방부제 및 포접 물질에서 선택되는 1 이상의 성분을 첨가해서 분쇄하는, (31) 또는 (32) 기재의 제조 방법.
(34)
분쇄가, 습식 분쇄인, (31) 내지 (33) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
(35)
습식 분쇄가,
혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제에 분산매를 첨가하고, 이어서 분쇄하는 공정을 포함하는, (33) 기재의 제조 방법.
본 발명에 의해, 나노 입자 형태의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 포함하는, 안과 질환 치료제 등을 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 19 및 실시예 24에서 얻어진 본 발명의 의약 조성물(나노 입자 조성물), 및 비교예 3 및 비교예 4에서 얻어진 마이크로 입자 조성물에 대해서, 래트에 단회 점안 투여(4 내지 12μL/눈(eye))했을 때의 약물 동태를 평가했다. 종축은 맥락막/강막 중의 화합물 II의 농도(ng/g)를 나타내고, 횡축은 실시예 및 비교예 번호를 나타낸다.
도 2는 매체, 실시예 1 및 실시예 2에서 얻어진 본 발명의 의약 조성물(나노 입자 조성물)에 대해서, 래트에 레이저 조사 직후부터 레이저 조사 후 14일까지 1일 2회로 점안 투여했을 때의 혈관 신생 억제 효과를 평가했다. 애플리버셉트(아일리아(등록상표) 초자체내 주사액, 바이엘 가부시키가이샤)는, 래트의 눈에 레이저 조사 직후에 초자체내 주사하고, 투여 14일 후의 혈관 신생 억제 효과를 평가했다. 종축은 맥락막 신생 혈관 면적(Choroidal neovascularization area)(픽셀(pixel))을 나타내고, 횡축은 투여한 물질명 또는 실시예 번호를 나타낸다. *은, 매체군에 대한 애플리버셉트, 실시예 1 및 실시예 2 투여군의 Dunnet 검정에 있어서의 유의차(p<0.05)를 나타낸다.
도 3은 필리핀원숭이의 눈에 레이저를 조사하여, 레이저 유발 맥락막 혈관 신생 모델을 제작했다. 형광 안저 조영 검사로부터, 조사 스폿마다 맥락막 혈관 신생 Grade 평가를 실시하고, Grade 4(조영 전기 또는 중기의 선명한 과형광과 손상 영역 이외의 후기 형광 누출)의 출현율을 산출했다. 매체, 실시예 1에 따라서 제조한 본 발명의 의약 조성물(나노 입자 조성물) 및 비교예 2에서 얻어진 용액 조성물에 대해서, 당해 동물 모델에 1일 4회로 35일간 점안 투여했을 때의 혈관 신생 억제 효과를 평가했다. 당해 동물 모델에 애플리버셉트(아일리아(등록상표) 초자체내 주사액, 바이엘 가부시키가이샤)를 초자체내 주사하고, 투여 35일 후까지의 혈관 신생 억제 효과를 평가했다. 종축은 Grade 4의 출현율(% of Grade 4 lesion)을 나타내고, 횡축은 약제의 투여 기간 또는 투여 후의 기간을 나타낸다(예를 들어, -1은 투여 개시일의 전날, 7은 투여 개시 7일째를 가리킨다). 또한, ◆은 실시예 1의 매체 투여군, ●은 실시예 1 투여군, ▲은 비교예 2 투여군, ■은 애플리버셉트 투여군을 각각 나타낸다.
도 4는 매체 및 실시예 1에 따라서 제조한 본 발명의 의약 조성물(나노 입자 조성물)에 대해서, 유약 마우스를 고산소 부하 처치(75% 산소 하, 5일간)에 제공한 후, 통상 산소 하로 되돌려서 1일 2회로 5일간 점안 투여했을 때의 망막에 있어서의 혈관 신생 억제 효과를 평가했다. 종축은 망막 중의 신생 혈관 면적(망막의 총 조직 면적에 대한 신생 혈관 면적의 비율, %)을 나타내고, 횡축은 투여한 물질명 또는 실시예 번호를 나타낸다. ***은, 매체군에 대한 실시예 1에 따라서 제조한 본 발명의 의약 조성물(나노 입자 조성물) 투여군의 독립표본 t-검정(unpaired t-test)에 있어서의 유의차(p?0.001)를 나타낸다.
도 5는 실시예 101, 실시예 108 및 실시예 112, 참고예 9 및 참고예 10에 따라서 얻어진 화합물 IV 내지 VIII을 포함하는 본 발명의 의약 조성물(나노 입자 조성물) 및 비교예 6, 비교예 7, 비교예 8, 비교예 9 및 비교예 10에 의해 얻어진 화합물 IV 내지 VIII을 포함하는 마이크로 입자 조성물에 대해서, 래트에 단회 점안 투여(5μL/눈(eye))했을 때의 약물 동태를 평가했다. 종축은 맥락막/강막 중의 화합물 IV 내지 VIII의 농도(ng/g)를 제제 농도(㎎/mL)로 나눈 것을 나타내고, 횡축은 화합물 번호 및 입자 사이즈를 나타낸다.
도 6은 실시예 145에서 얻어진 화합물 IX를 포함하는 본 발명의 의약 조성물(나노 입자 조성물) 및 비교예 16에서 얻어진 마이크로 입자 조성물에 대해서, 래트에 단회 점안 투여(5μL/눈(eye))했을 때의 약물 동태를 평가했다. 종축은 맥락막/강막 중의 화합물 IX의 농도(ng/g)를 제제 농도(㎎/mL)로 나눈 것을 나타내고, 횡축은 화합물 번호 및 입자 사이즈를 나타낸다.
도 7은 실시예 153에서 얻어진 화합물 X을 포함하는 본 발명의 의약 조성물(나노 입자 조성물) 및 비교예 17에서 얻어진 마이크로 입자 조성물에 대해서, 래트에 단회 점안 투여(5μL/눈(eye))했을 때의 약물 동태를 평가했다. 종축은 맥락막/강막 중의 화합물 X의 농도(ng/g)를 제제 농도(㎎/mL)로 나눈 것을 나타내고, 횡축은 화합물 번호 및 입자 사이즈를 나타낸다.
본 발명의 안과 질환 치료제는, 유효 성분으로서, 전신 투여한 경우에 후안부 조직에 체류하는 성질을 갖는 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 포함한다.
혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제로서는, 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체에 대하여 저해 활성을 갖고, 또한 전신 투여한 경우에 후안부 조직에 체류하는 성질을 갖는 공지된 물질을 사용할 수 있으며, 특별히 한정되는 것은 아니다.
상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제로서는, 상피 성장 인자(EGF) 수용체에 대하여 저해 활성을 갖고, 또한 전신 투여한 경우에 후안부 조직에 체류하는 성질을 갖는 공지된 물질을 사용할 수 있으며, 특별히 한정되는 것은 아니다.
안과 질환 치료제에는, 1종의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제를 포함하고 있어도 되고, 2종 이상의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제를 포함하고 있어도 된다.
안과 질환 치료제에는, 1종의 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 포함하고 있어도 되고, 2종 이상의 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 포함하고 있어도 된다.
안과 질환 치료제에는, 1종 이상의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제와 1종 이상의 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 포함하고 있어도 된다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 사용되는 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제에 있어서의 「전신 투여한 경우에 후안부 조직에 체류하는 성질」에 대해서, 「후안부 조직」이란 맥락막, 망막, 강막, 시신경을 가리키고, 바람직하게는 맥락막/강막 및 망막을 가리키고, 더욱 바람직하게는 맥락막/강막을 가리킨다. 본 발명의 안과 질환 치료제에 사용되는 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제에 있어서의 「전신 투여한 경우에 후안부 조직에 체류하는 성질」에 대해서, 「체류하는 성질」이란, 구체적으로는, 화합물을 브라운 노르웨이(Brown Norway) 래트에 투여(바람직하게는 정맥 주사 투여)했을 때의 맥락막/강막 중 반감기가 30시간 이상인 것을 의미하고, 35 시간 이상인 것이 바람직하고, 40시간 이상인 것이 보다 바람직하다. 여기서, 후안부 조직(맥락막/강막이나 망막 등)에 체류하는 화합물은, 체류하지 않는 화합물과 비교하여, 조직 중의 타깃(VEGF 수용체 또는 EGF 수용체) 근방에 보다 오래 국재한다. 따라서, 화합물의 작용 기서(VEGF 수용체 또는 EGF 수용체의 인산화 저해 작용)에 기초하는 작용이 보다 장시간 유지되고, 최종적으로 약리 작용(혈관 신생 저해 작용, 혈관 투과성의 항진의 억제 작용, 그 밖의 VEGF 수용체 또는 EGF 수용체의 인산화 저해 작용에 기초하는 약리 작용)이 보다 강하게 발현한다. 또한, 후안부 조직에 체류하는 화합물은, 체류하지 않는 화합물과 비교하여, 연속(반복) 투여에 의해 조직 중에 화합물이 축적하고, 조직 중 폭로가 증가한다. 이들 작용의 결과로서, 후안부 조직에 있어서의 화합물의 약리 작용이 보다 강하게 발현한다.
전신 투여의 방법으로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 경구 투여, 정맥 주사 투여, 근육내 주사 투여·피하 주사 투여, 설하 투여, 경비 투여, 점안 투여, 흡입 투여, 경피 투여를 들 수 있고, 바람직하게는 경구 투여, 정맥 주사 투여, 근육내 주사 투여·피하 주사 투여, 점안 투여이고, 보다 바람직하게는, 경구 투여, 정맥 주사 투여이다. 전신 투여의 대상은 포유 동물이면 특별히 한정되지 않지만, 인간, 원숭이(예를 들어, 필리핀원숭이), 토끼(예를 들어, Kbl:더치(Dutch)), 마우스(예를 들어, 129SVE), 래트(예를 들어, 브라운 노르웨이)가 바람직하고, 인간, 원숭이, 래트가 보다 바람직하다.
전신 투여한 경우에 후안부 조직에 체류하는 성질을 갖는 화합물인지의 여부는, 예를 들어 이하의 방법에 의해 측정할 수 있다. 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 디메틸아세트아미드(DMA) 등의 유기 용매에 용해하고, 그 후에 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄(폴리소르베이트 80, Tween 80) 등을 함유하는 생리 식염수로 희석하고, 정맥내 투여액을 제조한다. 이 정맥내 투여액을 브라운 노르웨이 래트에 투여하고, 투여 후 일정 간격, 예를 들어 24, 72 및 168 시간 후에 채혈한 후에 안락사시킴과 함께, 안구를 적출하고, 여기에서 맥락막/강막, 망막, 시신경 등의 후안부 조직을 채취한다. 채취한 후안부 조직에, 일정량의 유기 용매를 함유하는 수용액(예를 들어 50vol% 메탄올 용액 등)을 첨가해서 호모게나이즈 등을 행하여, 측정 시료를 제조한다. 이 측정 시료 중의 약물 농도를 액체 크로마토그래프-탠덤형 질량 분석계(LC/MS/MS)를 사용해서 측정함으로써, 전신 투여한 경우에 있어서의 후안부 조직 중의 화합물 농도를 측정할 수 있다. 또한, 후안부 조직 중의 화합물 농도의 경시 추이로부터, 후안부 조직 중의 소실 반감기를 산출할 수 있다.
나노 입자 형태의 안과 질환 치료제로서 사용 가능한 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제로서는, 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물, 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물의 수화물, 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물의 용매화물, 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 수화물, 또는 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 들 수 있다. 나노 입자 형태의 안과 질환 치료제로서 사용 가능한 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제로서는, 액시티닙, 카보잔티닙, 레고라페닙, 포나티닙, 렌바티닙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 반데타닙, 닌테다닙, 진세노시드(ginsenoside) Rg3(Jilin Yatai Pharmaceuticals), 아파티닙, 안로티닙, 푸루퀸티닙, 파미티닙, 술파티닙, 무파르포스타트(muparfostat)(Medigen Biotechnology), 레바스티닙, 글레사티닙, X-82(TyrogeneX), ODM-203(Orion), PAN-90806(PanOptica), 루시타닙, TAS-115(Taiho Pharmaceutical), ENMD-2076(CASI Pharmaceuticals), 알벤다졸, 펜레티니드, AN-019(Natco Pharma), CTO(Tactical Therapeutics), 푸퀴티닙, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 들 수 있다.
이들 중에서 전신 투여한 경우에 후안부 조직에 체류하는 성질을 갖는 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제로서는, 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물, 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물의 수화물, 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물의 용매화물, 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 수화물, 또는 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 들 수 있다. 전신 투여한 경우에 후안부 조직에 체류하는 성질을 갖는 VEGF 수용체 저해제로서는, 액시티닙, 안로티닙, 카보잔티닙, 글레사티닙, 수니티닙, 닌테다닙, 푸루퀸티닙, 레바스티닙, 렌바티닙, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 들 수 있다.
나노 입자 형태의 안과 질환 치료제로서 사용 가능한 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제로서는, 오시머티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 이코티닙, 게피티닙, 아파티닙, 올무티닙, AZD-3759(AstraZeneca), 아리티닙, 나자르티닙, 테세바티닙, 포지오티닙, 다코미티닙, 바르리티닙, 아비티닙, S-222611(Shionogi), 브리가티닙, AP-32788(ARIAD Pharmaceuticals), 네라티닙, 나쿠오티닙, 아지라페닙, PF-06747775(Pfizer), 세리티닙, SKLB-1028(Sichuan University), NRC-2694-A(Natco Pharma), 에피티닙, Hemay-020(Tianjin Hemay Bio-Tech), PB-357(PUMA BIOTECHNOLOGY/Pfizer), 투카티닙, TAS-121(Taiho Pharmaceutical), QLNC-120(Qilu Pharmaceutical), 피로티닙, Hemay-022(Tianjin Hemay Bio-Tech), 시모티닙, AG-1478, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 들 수 있다.
이들 중에서 전신 투여한 경우에 후안부 조직에 체류하는 성질을 갖는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제로서는, 아비티닙, 아리티닙, 이코티닙, 에를로티닙, 오시머티닙, N-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]-5-[[4-(1H-인돌-3-일)-2-피리미디닐]아미노]-4-메톡시페닐]-2-프로판아미드(AZD-5104), 게피티닙, 다코미티닙, 테세바티닙, 나자르티닙, 바르리티닙, 브리가티닙, 포지오티닙, 라파티닙, 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(AZD-3759), N-(3-클로로페닐)-N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아민(AG-1478), 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 들 수 있다.
본 발명의 안과 질환 치료제가 포함하는 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제로서는, 예를 들어 식 (I)
Figure pct00003
(식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6 알콕시기를 나타내고,
R3은 할로겐 원자를 나타내고,
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고,
R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 1 또는 2의 C1-C4 알킬기로 치환되어 있는 아미노기, C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬카르보닐기 또는 C3-C5 시클로알킬기를 나타낸다)로 표시되는 화합물 혹은 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물을 들 수 있다.
혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제로서는, 식 (I)로 표시되는 화합물, 식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 식 (I)로 표시되는 화합물의 수화물, 식 (I)로 표시되는 화합물의 용매화물, 식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 수화물 또는 식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이다.
식 (I) 중의 R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6 알콕시기를 나타내고, 각각 메톡시기인 것이 바람직하다.
식 (I) 중의 R3은 할로겐 원자를 나타내고, 염소 원자인 것이 바람직하다.
식 (I) 중의 R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 할로겐 원자인 것이 바람직하고, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자인 것이 보다 바람직하고, 각각 수소 원자인 것이 더욱 바람직하다.
식 (I) 중의 R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 1 또는 2의 C1-C4 알킬기로 치환되어 있는 아미노기, C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬카르보닐기 또는 C3-C5 시클로알킬기를 나타내고, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알콕시기인 것이 바람직하고, R6이 C1-C4 알킬기이고, 또한 R7이 수소 원자인 것이 보다 바람직하고, R6이 메틸기이고, 또한 R7이 수소 원자인 것이 더욱 바람직하다.
식 (I) 중의 각 치환기의 조합으로서는, R4 및 R5가, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, 또한 R6 및 R7이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기인 것이 바람직하고, R3이 염소 원자이고, R4 및 R5가, 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, 또한 R6 및 R7이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기인 것이 보다 바람직하고, R3이 염소 원자이고, R4 및 R5가 수소 원자이고, R6이 C1-C4 알킬기이고, 또한 R7이 수소 원자인 것이 보다 바람직하다.
혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제로서는, 식 (II)
Figure pct00004
로 표시되는 화합물 혹은 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 식 (I)로 표시되는 화합물이나 식 (II)로 표시되는 화합물은, 일본특허공개 제2003-12668호 공보에 개시된 방법, 또는 이것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 안과 질환 치료제가 포함하는 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제로서는, 상술한 바와 같으며, 이들 화합물(유리체) 혹은 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제는, 종래 공지된 방법, 또는 이것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제가, 식 (I)로 표시되는 화합물이나 식 (II)로 표시되는 화합물인 경우에는, 일본특허공개 제2003-12668호 공보에 개시된 방법, 또는 이것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서의 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제는, 종래 공지된 방법, 또는 이것에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제가, 약학적으로 허용 가능한 염인 경우에는, 예를 들어 염산염, 불화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 과염소산염 등의 무기산염, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염, 말산염, 락트산염, 아스코르브산염 등의 유기산염, 메실산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염 등의 아릴술폰산염, 글리신산염, 페닐알라닌산염, 글루탐산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 아민염 등의 유기 염기염 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에는, 그의 분자내 염이나 부가물, 그들의 용매화물, 혹은 수화물 등의 모두 포함된다.
본 발명에 있어서 사용되는 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제는, 화합물(유리체 혹은 프리체) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물이어도 된다.
화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 수화물로서는, 수화하는 물의 수는 특별히 한정되지 않고 일수화물, 이수화물, 삼수화물이면 된다.
또한, 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물로서는, 용매화하는 용매의 수는 특별히 한정되지 않고, 일용매화물, 이용매화물, 삼용매화물이면 된다.
용매화하는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등의 알코올을 들 수 있다. 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물로서는, 메탄올화물, 에탄올화물 등의 알코올화물을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제가, 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물인 경우에는, 유리체(프리체), 무기산염 혹은 유기산염, 또는 유리체(프리체), 무기산염 혹은 유기산염의 수화물인 것이 바람직하고, 식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염 또는 식 (I)로 표시되는 화합물의 염산염의 수화물인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서는, 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제로서는, 식 (II)로 표시되는 화합물의 염산염 또는 식 (II)로 표시되는 화합물의 염산염의 수화물인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 안과 질환 치료제는, 나노 입자 형태의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 포함하지만, 나노 입자 형태 이외의 형태인 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 포함하고 있어도 된다.
나노 입자 형태 이외의 형태로서는, 예를 들어 마이크로 입자의 형태 등을 들 수 있다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 있어서, 나노 입자 형태 이외의 형태의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제의 함유량은, 나노 입자 형태의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제의 함유량의 20질량% 이하이면 된다.
혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제의 총량의 60질량% 내지 100질량%가 나노 입자 형태인 것이 바람직하고, 70질량% 내지 100질량%가 나노 입자 형태인 것이 보다 바람직하고, 80질량% 내지 100질량%가 나노 입자 형태인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 있어서, 나노 입자 형태란, 물질이 나노미터 오더의 입자 형태인 것을 의미하고, 일반적으로는 평균 입자 직경이 10 내지 1000㎚인 입자 형태를 의미한다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 포함되는 나노 입자 형태의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제는, 분쇄 또는 결정화에 의해 제조된 것이 바람직하다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 포함되는 나노 입자 형태의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제는, 평균 입자 직경으로서, 400㎚ 이하이면 특별히 한정되지 않지만, 10 내지 400㎚인 것이 바람직하고, 10 내지 300㎚인 것이 보다 바람직하고, 10 내지 200㎚인 것이 더욱 바람직하고, 20 내지 180㎚ 이하인 것이 보다 더욱 바람직하고, 30 내지 150㎚ 이하인 것이 보다 더욱 바람직하고, 50 내지 130㎚ 이하인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제의 평균 입자 직경의 측정 방법은, 특별히 한정되는 것은 아니다. 해당 평균 입자 직경의 측정은, 예를 들어 동적 광산란법을 사용함과 함께, 측정 조건으로서, 산란각 173°, 파장 633㎚에서 행할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제의 메디안 직경(D50)의 측정 방법은, 특별히 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치에서, 측정 조건 2㎷ He-Ne 레이저(파장 632.8㎚) 초점 거리 100㎚에 의해 측정할 수 있다.
혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제의 함유량은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 안과 질환 치료제 100중량부에 대하여, 0.01 내지 20중량부인 것이 바람직하고, 0.01 내지 15중량부인 것이 보다 바람직하고, 0.01 내지 10중량부인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 안과 질환 치료제에는, 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제 이외에, 점조화제, 계면 활성제 및 분산매에서 선택되는 1 이상의 성분, 혹은 방부제 및 포접 물질에서 선택되는 1 이상의 성분이 더 포함되어 있어도 된다.
본 발명의 안과 질환 치료제에는, 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제 이외에, 점조화제, 계면 활성제 및 분산매에서 선택되는 1 이상의 성분과 함께, 방부제 및 포접 물질에서 선택되는 1 이상의 성분이 더 포함되어 있는 것이 바람직하다.
점조화제, 계면 활성제, 분산매, 방부제 및 포접 물질은, 각 성분 중 1종의 성분을 사용해도 되고, 각 성분 중 2종 이상 성분을 사용해도 된다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 사용되는 점조화제로서는, 예를 들어 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 부분 비누화 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시에틸셀룰로오스, 비정질 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 규산알루미늄마그네슘 및 트리에탄올아민 등을 들 수 있다.
점조화제로서는, 폴리비닐알코올, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시메틸셀룰로오스 등이 바람직하다.
점조화제는, 1종을 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 있어서, 점조화제의 함유량은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 안과 질환 치료제 100중량부에 대하여, 0.01 내지 5중량부인 것이 바람직하고, 0.05 내지 3중량부인 것이 보다 바람직하고, 0.1 내지 2.5중량부인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 사용되는 계면 활성제로서는, 예를 들어 폴리옥시에틸렌피마자유, 스테아르산폴리옥실 40, 스테아르산수크로오스, 모노라우르산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌소르비탄, 트리스테아르산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄(폴리소르베이트 80, Tween(등록상표) 80), 트리올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노라우르산소르비탄, 라우릴황산나트륨, L-α-포스파티딜콜린(PC), 1,2-디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 올레산, 천연 레시틴, 합성 레시틴, 올레일폴리옥시에틸렌에테르, 라우릴폴리옥시에틸렌에테르, 디올레산디에틸렌글리콜, 올레산테트라히드로푸르푸릴, 올레산에틸, 미리스트산이소프로필, 모노올레산글리세릴, 모노스테아르산글리세릴, 모노리시놀산글리세릴, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 폴리에틸렌글리콜, 틸록사폴, 옥틸페놀에톡실레이트, 알킬글루코시드 및 폴록사머 등을 들 수 있다.
계면 활성제로서는, 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄 및 폴록사머가 바람직하고, 이 중에서도 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄(폴리소르베이트 80), 폴록사머(플루로닉(등록상표) F-127)가 보다 바람직하다.
계면 활성제는, 1종을 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 있어서, 계면 활성제의 함유량은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 안과 질환 치료제 100중량부에 대하여, 0 내지 5중량부인 것이 바람직하고, 0 내지 3중량부인 것이 보다 바람직하고, 0 내지 1.0중량부인 것이 더욱 바람직하다.
점조화제 및 계면 활성제를 조합해서 사용하는 경우, 점조화제 및 계면 활성제의 조합은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 히드록시프로필셀룰로오스와 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 히드록시프로필셀룰로오스와 틸록사폴, 포비돈과 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 폴리비닐알코올과 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 폴록사머와 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄 등의 조합을 들 수 있다.
점조화제 및 계면 활성제의 조합은, 히드록시프로필셀룰로오스와 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 포비돈과 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 폴리비닐알코올과 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 폴록사머와 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄의 조합이 바람직하고, 히드록시프로필셀룰로오스와 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 포비돈과 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 폴록사머와 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄의 조합이 보다 바람직하다.
점조화제 및 계면 활성제를 조합해서 사용하는 경우의, 점조화제 및 계면 활성제의 중량비는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 계면 활성제/점조화제로서, 예를 들어 0 내지 500이고, 0 내지 60이 바람직하고, 0 내지 10이 보다 바람직하다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 사용되는 분산매로서는, 예를 들어 물, 알코올, 유동 파라핀, 용질을 포함하는 물, 용질을 포함하는 알코올, 용질을 포함하는 유동 파라핀 등을 들 수 있다.
분산매로서는, 물, 유동 파라핀, 용질을 포함하는 물이 바람직하고, 물, 용질을 포함하는 물이 보다 바람직하다.
분산매는, 1종을 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 있어서, 분산매의 함유량은 특별히 한정되는 것은 아니고, 안과 질환 치료제에 있어서, 안과 질환 치료제 100중량부당 함유량으로서 안과 질환 치료제에 포함되는 분산매 이외의 다른 성분의 함유량을 조정하고, 그 잔여의 함유량이 되도록 분산매가 포함되어 있으면 된다. 구체적으로는, 안과 질환 치료제에 포함되는 분산매 이외의 다른 성분의 함유량의 합에 대하여, 안과 질환 치료제가 100중량부가 되도록, 안과 질환 치료제에 분산매가 포함되어 있으면 된다. 분산매의 함유량은, 예를 들어 안과 질환 치료제 100중량부에 대하여, 68 내지 99.9중량부인 것이 바람직하고, 78 내지 99.9중량부인 것이 보다 바람직하고, 85 내지 99.9중량부인 것이 보다 바람직하다.
분산매에 포함되는 용질로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 의약 분야에 있어서 등장화제로서 사용되는 것이 바람직하다.
등장화제로서는, 예를 들어 염화나트륨, 글루코오스(포도당), 글리세롤, 만니톨, 인산이수소나트륨, 인산수소나트륨 수화물, 탄산수소나트륨, 트리스히드록시메틸아미노메탄, 시트르산 수화물, 붕산, 붕사, 인산 등을 들 수 있다.
등장화제는, 염화나트륨, 글루코오스(포도당), 글리세롤, 만니톨이 바람직하다.
등장화제는, 1종을 사용해도 되고, 2종 이상 조합하여 사용해도 된다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 있어서, 용질의 함유량은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 물, 알코올 또는 유동 파라핀 100중량부에 대하여, 0 내지 50중량부인 것이 바람직하고, 0 내지 25중량부인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 사용되는 방부제로서는, 예를 들어 염화벤잘코늄, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 클로로부탄올, 에데트산나트륨 수화물, 클로르헥시딘글루콘산염, 소르브산 등을 들 수 있다.
방부제로서는, 염화벤잘코늄이 바람직하다.
방부제는, 1종을 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 있어서, 방부제의 함유량은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 안과 질환 치료제 100중량부에 대하여, 0 내지 1중량부인 것이 바람직하고, 0 내지 0.75중량부인 것이 보다 바람직하고, 0 내지 0.5중량부인 것이 더욱 바람직하고, 또는 방부제의 함유량은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제 100중량부에 대하여, 0 내지 100중량부인 것이 바람직하고, 0 내지 75중량부인 것이 보다 바람직하고, 0 내지 50중량부인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 사용되는 포접 물질은 분자를 도입하는 성질을 갖는 한에 있어서 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD), γ-시클로덱스트린 등을 들 수 있다.
포접 물질로서는, β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 바람직하고, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD)이 보다 바람직하다.
포접 물질은, 1종을 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 있어서, 포접 물질의 함유량은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 안과 질환 치료제 100중량부에 대하여, 0 내지 1중량부인 것이 바람직하고, 0 내지 0.75중량부인 것이 보다 바람직하고, 0 내지 0.5중량부인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 안과 질환 치료제는 눈 국소 투여된다. 눈 국소 투여로서는, 점안 투여, 결막하 투여, 테논낭하 투여, 초자체내 투여, 상맥락막 투여(suprachoroidal injection), 눈 주위 투여(periocular injection) 또는 안내 임플란트에 의한 투여 혹은 그 밖의 드러그 딜리버리 디바이스에 의한 투여 등을 들 수 있고, 점안 투여가 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물은, 포유 동물 등에 투여함으로써, 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 관련 질환 또는 상피 성장 인자(EGF) 관련 질환의 예방이나 치료 등에 사용할 수 있다.
혈관 내피 증식 인자(VEGF) 관련 질환으로서는, 예를 들어 삼출형 가령성 황반 변성(wet-type (neovascular or exudative) age related macular degeneration, wet-AMD), 위축형 가령성 황반 변성, 맥락막 신생 혈관, 병적 근시에 있어서의 맥락막 신생 혈관, 망막 정맥 분지 폐색증, 황반 부종, 망막 중심 정맥 폐색증에 수반하는 황반 부종, 당뇨병 황반 부종, 증식성 당뇨병 망막증, 혈관 신생 녹내장, 망막 색소 선조증, 미숙아 망막증, 코우츠병, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증, 낭종상 황반 부종, 당뇨병 망막증에 의한 초자체내 출혈, 일스병, 중심성 장액성 맥락 망막증, 망막 상막, 포도막염, 다소성 맥락막염, 전부 허혈성 시신경증, 각막 혈관 신생, 익상편, 안내 흑색종, 글리오마 후천성 망막 혈관종, 방사선 망막증, 결절성 경화증, 글리오마 후천성 망막 혈관종, 결막 편평 상피암 또는 고안압증 등을 들 수 있다.
혈관 내피 증식 인자(VEGF) 관련 질환은, 삼출형 가령성 황반 변성, 병적 근시에 있어서의 맥락막 신생 혈관, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증에 수반하는 황반 부종, 당뇨병 황반 부종, 증식성 당뇨병 망막증 또는 혈관 신생 녹내장인 것이 적합하다.
상피 성장 인자(EGF) 관련 질환으로서는, 예를 들어 삼출형 가령성 황반 변성(wet-type (neovascular or exudative) age related macular degeneration, wet-AMD), 위축형 가령성 황반 변성, 맥락막 신생 혈관, 병적 근시에 있어서의 맥락막 신생 혈관, 황반 부종, 망막 중심 정맥 폐색증에 수반하는 황반 부종, 당뇨병 황반 부종, 증식성 당뇨병 망막증, 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 안염증, 망막아, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증, 미숙아 망막증, 망막 색소 선조증, 망막 동맥 폐색증, 각막 혈관 신생, 익상편, 포도막 멜라노마, 포도막염, 망막 상막, 각막 상피하 섬유증, 안구 건조, 마이봄선 기능 부전 등을 들 수 있다.
상피 성장 인자(EGF) 관련 질환은, 삼출형 가령성 황반 변성, 병적 근시에 있어서의 맥락막 신생 혈관, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증에 수반하는 황반 부종, 당뇨병 황반 부종, 증식성 당뇨병 망막증 또는 혈관 신생 녹내장인 것이 적합하다.
본 발명의 의약 조성물은 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 관련 질환 또는 상피 성장 인자(EGF) 관련 질환의 치료나 예방 등에 사용할 수 있지만, 이 중에서도, 기존의 항VEGF 저해약(초자체내 주사제)으로 적응이 취득되고 있는 삼출형 가령성 황반 변성(wet-type (neovascular or exudative) age related macular degeneration, wet-AMD), 망막 중심 정맥 폐색증에 수반하는 황반 부종, 병적 근시에 있어서의 맥락막 신생 혈관 및 당뇨병 황반 부종, 및 적응 외에서도 임상에 있어서 항VEGF 저해약(초자체내 주사제)의 치료 효과가 보고되고 있는 증식성 당뇨병 망막증, 혈관 신생 녹내장, 포도막염 및 미숙아 망막증 등의 안과 질환의 예방이나 치료 등에 사용하는 것이 바람직하다.
상피 성장 인자(EGF) 관련 질환에 있어서는, 안내에 있어서의 혈관 신생이나 혈관 투과성의 항진에 의해 병태가 야기되고 있다고 생각된다. 본 발명의 의약 조성물은 상피 성장 인자(EGF) 관련 질환의 치료나 예방 등에 사용할 수 있지만, 이 중에서도, 안내에 있어서의 혈관 신생 저해 작용이나 혈관 투과성의 항진의 억제 작용에 의한 유효성이 확인되고 있는 삼출형 가령성 황반 변성(wet-type (neovascular or exudative) age related macular degeneration, wet-AMD), 망막 중심 정맥 폐색증에 수반하는 황반 부종, 병적 근시에 있어서의 맥락막 신생 혈관 및 당뇨병 황반 부종 등의 안과 질환의 예방이나 치료 등에 사용하는 것이 바람직하다.
상기와 같은 안과 질환에서는, 예를 들어 임상에 있어서 항VEGF 저해약의 초자체내 주사에 의해 양호한 치료 효과(최고 교정 시력의 회복, 병태에 의해 비후한 망막의 비박화 등의 조직학적인 개선, 등등)가 확인되고 있고, 또한 비임상에 있어서 EGF 저해약의 투여에 의해 망막 중이나 맥락막 중의 혈관 신생 저해나 혈관 투과성의 항진의 억제가 확인되고 있어 임상에서의 유효성이 기대되고 있다. 그러나, 예를 들어 기존의 항VEGF 저해약(초자체내 주사제)은, 치료 효과는 높기는 하지만, 투여 경로가 초자체내 주사인 것, 높은 재발률 등에 의해 계속적인 치료가 필요한 점에서, 환자 본인, 가족 및 의료 종사자의 부담이 매우 커서, 사회적인 문제가 되고 있다. 이러한 사정으로부터, 상기와 같은 안과 질환에 있어서는, 환자 본인, 가족 및 의료 종사자 등의 부담 경감의 관점에서 초자체내 주사 이외의 비침습적이고 또한 간편한 경로로 투여 가능한 약제(경구제나 점안제 등)의 개발이 요망되고 있으며, 점안 등의 경로에 의해 유효 성분을 환자에게 투여할 수 있는 점에 있어서, 본 발명의 안과 질환 치료제는 유용하다.
본 발명의 안과 질환 치료제의 형상은 특별히 한정되지 않지만, 액제(액상 제제)인 것이 바람직하고, 액제로서는, 현탁 제제, 용액 제제인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 안과 질환 치료제의 성분의 일부 혹은 전부, 또는 그들을 동결 건조한 분말을, 물 등에 용해 또는 분산하여, 본 발명의 안과 질환 치료제로 해도 된다.
본 발명의 안과 질환 치료제에 있어서의 나노 입자 형태의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 분쇄 등의 제제학의 기술 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 나노 입자화 방법에 의해 제조할 수 있다.
나노 입자화 방법으로서는, 예를 들어, 시판되고 있는 기구(지르코니아 용기, 지르코니아 볼 등)나 시판되고 있는 나노 분쇄기 등을 사용하여, 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 분쇄하고, 이어서 시판되고 있는 원심기 등을 사용해서 정제 등을 함으로써, 나노 입자 형태의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 제조할 수 있다. 또한, 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제의 용액으로부터, 액상 내지 기상에서 자극을 줌으로써 정석시켜서, 나노 입자 형태의 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 제조할 수 있다.
분쇄 공정에 있어서는, 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제에 더하여, 점조화제, 계면 활성제, 분산매, 방부제 및 포접 물질에서 선택되는 1 이상의 성분을 첨가해서 분쇄해도 된다.
분쇄 공정에 있어서는, 점조화제, 계면 활성제 및 분산매에서 선택되는 1 이상의 성분을 첨가하고, 추가로 방부제 및 포접 물질에서 선택되는 1 이상의 성분을 첨가해서 분쇄해도 된다.
분쇄의 방법은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 건식 분쇄, 습식 분쇄 등을 들 수 있고, 습식 분쇄가 바람직하다.
혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제에 분산매를 첨가하고, 이어서 분쇄하는 습식 분쇄가 보다 바람직하다.
정제의 방법은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 시판되는 원심기 등을 사용해서 정제하는 것을 들 수 있다.
실시예
이하에, 참고예, 실시예, 시험예에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물은, 일본특허공개 제2003-12668호 공보에 개시된 방법에 따라 제조했다.
실시예 1
지르코니아 용기(신키)에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 와코준야쿠, 이하 동일함), 폴리소르베이트 80(준세이 가가꾸, 이하 동일함), 염화벤잘코늄(염화벤잘코늄(BAC), 나카라이테스크, 이하 동일함), D-만니톨(준세이 가가꾸, 이하 동일함), 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액(5질량%, 이하 동일함)을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(13200rpm, 28분), N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 농도를 1.28㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 평균 입자 직경은 114㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 2
실시예 1에 준하여, 정제 조건을 13200rpm, 5.5분으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 5.36㎎/mL, 평균 입자 직경이 169㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 3
실시예 1에 준하여, 정제 조건을 13200rpm, 2분으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 6.50㎎/mL, 평균 입자 직경이 151㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 4
실시예 1에 준하여, 정제 조건을 13200rpm, 20분으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 0.54㎎/mL, 평균 입자 직경이 122㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00005
실시예 5
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.75중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.75중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.49㎎/mL, 평균 입자 직경이 198㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 6
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 1.0중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/1.00중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.29㎎/mL, 평균 입자 직경이 175㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 7
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 1.25중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/1.25중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.42㎎/mL, 평균 입자 직경이 188㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 8
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 2.5중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/2.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.44㎎/mL, 평균 입자 직경이 471㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00006
실시예 9
실시예 1에 준하여, 폴리소르베이트 80 양을 0.1중량부로부터 1.0중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/1.0중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.36㎎/mL, 평균 입자 직경이 179㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 10
실시예 1에 준하여, 폴리소르베이트 80 양을 0.1중량부로부터 0.001중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.001중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.51㎎/mL, 평균 입자 직경이 117㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 11
실시예 1에 준하여, 폴리소르베이트 80을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.17㎎/mL, 평균 입자 직경이 105㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00007
실시예 12
실시예 1에 준하여, D-만니톨양을 0.1중량부로부터 1.0중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/1.0중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.13㎎/mL, 평균 입자 직경이 140㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 13
실시예 1에 준하여, D-만니톨양을 0.1중량부로부터 0.5중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.5중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.53㎎/mL, 평균 입자 직경이 124㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 14
실시예 1에 준하여, D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 0.50㎎/mL, 평균 입자 직경이 138㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00008
실시예 15
지르코니아 용기에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.05㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고, 지르코니아 볼을 스크린 제거하여, 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(10000rpm, 1분), N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 농도를 0.65㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 평균 입자 직경은 426㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 16
지르코니아 용기에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 1.0㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고, 지르코니아 볼을 스크린 제거하여, 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 농도를 1.35㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 평균 입자 직경은 154㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 17
지르코니아 용기에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 3.0㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고, 지르코니아 볼을 스크린 제거하여, 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 농도를 1.17㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 평균 입자 직경은 155㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00009
실시예 18
실시예 1에 준하여, 글루코오스 수용액을 글리세롤 수용액(8.2질량%, 이하 동일함)으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글리세롤 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 4.09㎎/mL, 평균 입자 직경이 164㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 19
실시예 1에 준하여, 글루코오스 수용액을 글리세롤 수용액으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글리세롤 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 0.49㎎/mL, 평균 입자 직경이 133㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 20
실시예 1에 준하여, 글루코오스 수용액을 글리세롤 수용액으로 변경하고, D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), 글리세롤 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 0.76㎎/mL, 평균 입자 직경이 148㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 21
실시예 1에 준하여, 글루코오스 수용액을 글리세롤 수용액으로 변경하고, D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), 글리세롤 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 0.18㎎/mL, 평균 입자 직경이 119㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 22
실시예 1에 준하여, 글루코오스 수용액을 생리 식염수로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 생리 식염수에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 3.21㎎/mL, 평균 입자 직경이 266㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 23
실시예 1에 준하여, 글루코오스 수용액을 생리 식염수로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 생리 식염수에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.3중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 0.24㎎/mL, 평균 입자 직경이 252㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00010
실시예 24
실시예 1에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 신에쯔 가가꾸 고교, 이하 동일함), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 0.54㎎/mL, 평균 입자 직경이 153㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 25
실시예 1에 준하여, 조성에 포접 물질(히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD))을 가함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD), 시그마 알드리치, 이하 동일함), 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨/히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD)=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부/0.5중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 0.27㎎/mL, 평균 입자 직경이 32㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 26
실시예 1에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 폴리비닐알코올(PVA)로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 폴리비닐알코올(폴리비닐알코올(PVA), 시그마 알드리치, 이하 동일함), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/폴리비닐알코올(PVA)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.53㎎/mL, 평균 입자 직경이 139㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 27
실시예 1에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 폴리비닐피롤리돈(폴리비닐피롤리돈(PVP), 준세이 가가꾸, 이하 동일함), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/폴리비닐피롤리돈(PVP)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.44㎎/mL, 평균 입자 직경이 89㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 28
지르코니아 용기에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 이어서 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67)글리콜(플루로닉(등록상표) F-127, 시그마 알드리치, 이하 동일함), 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 물을 첨가, 희석하고, 지르코니아 볼을 스크린 제거하여, 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/플루로닉(등록상표) F-127=1중량부/0.15중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(13200rpm, 60분), N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 농도를 8.13㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 평균 입자 직경은 147㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 29
실시예 28에 준하여, 플루로닉(등록상표) F-127양을 0.15중량부로부터 0.5중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 플루로닉(등록상표) F-127, 물에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/플루로닉(등록상표) F-127=1중량부/0.5중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.00㎎/mL, 평균 입자 직경이 86㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00011
실시예 30
실시예 1에 준하여, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 α-히드로-ω-히드록시폴리(옥시-1,2-에탄디일)을 갖는 12-히드록시-옥타데칸산 폴리머(Solutol(등록상표) HS15, BASF, 이하 동일함)로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), Solutol(등록상표) HS15, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/Solutol(등록상표) HS15/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.52㎎/mL, 평균 입자 직경이 132㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 31
실시예 1에 준하여, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀 폴리머(포름알데히드 및 옥시란 함유)(Tyloxapol, 시그마 알드리치, 이하 동일함)로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), Tyloxapol, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/Tyloxapol/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.51㎎/mL, 평균 입자 직경이 114㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 32
실시예 1에 준하여, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 폴리에틸렌글리콜모노-p-이소옥틸페닐에테르(트리톤(등록상표) X100, 나카라이테스크, 이하 동일함)로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 트리톤(등록상표) X100(나카라이테스크, 이하 동일함), 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/트리톤(등록상표) X100/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.04㎎/mL, 평균 입자 직경이 132㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 33
실시예 1에 준하여, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 폴리옥시에틸렌피마자유(Cremophor(등록상표) EL, 시그마 알드리치, 이하 동일함)로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), Cremophor(등록상표) EL, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/Cremophor(등록상표) EL/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.12㎎/mL, 평균 입자 직경이 125㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 34
실시예 1에 준하여, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 n-옥틸-β-D-글루코시드로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), n-옥틸-β-D-글루코시드(와코준야쿠, 이하 동일함), 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/n-옥틸-β-D-글루코시드/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.23㎎/mL, 평균 입자 직경이 120㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 35
실시예 1에 준하여, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 라우릴황산나트륨으로, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.25중량부로, 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 라우릴황산나트륨(나카라이테스크, 이하 동일함), 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/라우릴황산나트륨/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.25중량부/0.0005중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 3.57㎎/mL, 평균 입자 직경이 70㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 36
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.1중량부로, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 라우릴황산나트륨으로 변경하고, 염화벤잘코늄(BAC) 및 D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 라우릴황산나트륨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/라우릴황산나트륨=1중량부/0.1중량부/0.0025중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 2.74㎎/mL, 평균 입자 직경이 66㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 37
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.1중량부로, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 라우릴황산나트륨으로 변경하고, 염화벤잘코늄(BAC)을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 라우릴황산나트륨, D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/라우릴황산나트륨/D-만니톨=1중량부/0.1중량부/0.0025중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 2.47㎎/mL, 평균 입자 직경이 97㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00012
실시예 38
실시예 1에 준하여, 염화벤잘코늄(BAC)을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.23㎎/mL, 평균 입자 직경이 121㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 39
실시예 1에 준하여, 염화벤잘코늄(BAC)양을 0.001중량부로부터 0.01중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.01중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.57㎎/mL, 평균 입자 직경이 111㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 40
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.3중량부로, 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)=1중량부/0.3중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.25㎎/mL, 평균 입자 직경이 81㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 41
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.3중량부로, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80=1중량부/0.3중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 2.04㎎/mL, 평균 입자 직경이 89㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 42
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.3중량부로, 폴리소르베이트 80 양을 0.1중량부로부터 0.01중량부로, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80=1중량부/0.3중량부/0.01중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.74㎎/mL, 평균 입자 직경이 73㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 43
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.15중량부로, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80=1중량부/0.15중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 4.89㎎/mL, 평균 입자 직경이 111㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 44
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.15중량부로, 폴리소르베이트 80 양을 0.1중량부로부터 0.01중량부로, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80=1중량부/0.15중량부/0.01중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 3.52㎎/mL, 평균 입자 직경이 67㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 45
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.1중량부로, 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)=1중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 2.51㎎/mL, 평균 입자 직경이 69㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 46
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.1중량부로, 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC)을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/D-만니톨=1중량부/0.1중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 2.23㎎/mL, 평균 입자 직경이 60㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 47
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.1중량부로, 폴리소르베이트 80 양을 0.1중량부로부터 0.02중량부로, 염화벤잘코늄(BAC)양을 0.001중량부로부터 0.0002중량부로, D-만니톨을 양을 0.1중량부로부터 0.02중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.1중량부/0.02중량부/0.0002중량부/0.02중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 2.51㎎/mL, 평균 입자 직경이 67㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 48
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.1중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.1중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.75㎎/mL, 평균 입자 직경이 82㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 49
실시예 1에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.05중량부로, 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)=1중량부/0.05중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 2.00㎎/mL, 평균 입자 직경이 66㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 50
지르코니아 용기(신키)에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행한 후(13200rpm, 25분), pH3으로 조정하고, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 농도를 1.31㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 평균 입자 직경은 133㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 51
실시예 1에 준하여, 글루코오스 수용액을 D-만니톨 수용액(10질량%, 이하 동일함)으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.49㎎/mL, 평균 입자 직경이 98㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 52
실시예 1에 준하여, 글루코오스 수용액을 시트르산 수용액(1질량%)으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 시트르산 수화물 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.35㎎/mL, 평균 입자 직경이 137㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 53
실시예 1에 준하여, 글루코오스 수용액을 인산 수용액(6.2질량%, 이하 동일함)으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 인산 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 0.75㎎/mL, 평균 입자 직경이 227㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 54
지르코니아 용기(신키)에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글리세롤 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 글루코오스 수용액을 사용해서 희석을 행하여, 농도를 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 농도는 1.30㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 평균 입자 직경은 203㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00013
실시예 55
실시예 1에 준하여, 점조화제에 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 추가함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리비닐피롤리돈(PVP)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.23㎎/mL, 평균 입자 직경이 149㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 56
실시예 1에 준하여, 계면 활성제에 레시틴을 추가함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 레시틴(나카라이테스크), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/레시틴/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.35㎎/mL, 평균 입자 직경이 144㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 57
실시예 1에 준하여, 계면 활성제에 폴리에틸렌글리콜을 추가함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리에틸렌글리콜(시그마 알드리치, 이하 동일함), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리에틸렌글리콜/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.01중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.62㎎/mL, 평균 입자 직경이 128㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 58
실시예 1에 준하여, 계면 활성제에 폴리에틸렌글리콜을 추가함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/폴리비닐피롤리돈(PVP)/폴리에틸렌글리콜/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.01중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 2.86㎎/mL, 평균 입자 직경이 65㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 59
실시예 1에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 라우릴황산나트륨으로 변경하고, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 라우릴황산나트륨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/폴리비닐피롤리돈(PVP)/라우릴황산나트륨=1중량부/0.1중량부/0.0025중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 2.44㎎/mL, 평균 입자 직경이 89㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00014
실시예 60
실시예 1에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜(플루로닉(등록상표) F-68, 시그마 알드리치, 이하 동일함)로 변경하고, 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 플루로닉(등록상표) F-68, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/플루로닉(등록상표) F-68=1중량부/0.5중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.24㎎/mL, 평균 입자 직경이 94㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 61
실시예 1에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 플루로닉(등록상표) F-127로, 폴리소르베이트 80 양을 0.1중량부로부터 0.02중량부로 변경하고, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 플루로닉(등록상표) F-127, 폴리소르베이트 80, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/플루로닉(등록상표) F-127/폴리소르베이트 80=1중량부/0.1중량부/0.02중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 2.19㎎/mL, 평균 입자 직경이 84㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 62
실시예 1에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/폴리비닐피롤리돈(PVP)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.25중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.56㎎/mL, 평균 입자 직경이 176㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 63
실시예 1에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/폴리비닐피롤리돈(PVP)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/1.0중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.35㎎/mL, 평균 입자 직경이 149㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 64
실시예 1에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD)으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.61㎎/mL, 평균 입자 직경이 85㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 65
실시예 1에 준해서 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 플루로닉(등록상표) F-127로, 글루코오스 수용액을 D-만니톨 수용액으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 플루로닉(등록상표) F-127, 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/플루로닉(등록상표) F-127/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.44㎎/mL, 평균 입자 직경이 119㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 66
실시예 1에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로, 글루코오스 수용액을 D-만니톨 수용액으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/폴리비닐피롤리돈(PVP)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.43㎎/mL, 평균 입자 직경이 137㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 67
지르코니아 용기(신키)에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 이어서 플루로닉(등록상표) F-127, 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글리세롤 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/플루로닉(등록상표) F-127/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 글리세롤 수용액을 사용해서 희석을 행하여, 농도를 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 농도는 1.31㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 평균 입자 직경은 432㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00015
실시예 68
지르코니아 용기(신키)에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 1700rpm, 1분 loop/10회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)=1중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(13200rpm, 60분), N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 농도를 2.37㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 평균 입자 직경은 76㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 69
실시예 68에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.1중량부로부터 0.3중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)=1중량부/0.3중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.90㎎/mL, 평균 입자 직경이 90㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 70
지르코니아 용기(신키)에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/10회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)=1중량부/0.3중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(13200rpm, 100분), N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 농도를 1.90㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 평균 입자 직경은 75㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 71
지르코니아 용기(신키)에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 1700rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)=1중량부/0.3중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(13200rpm, 40분), N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 농도를 1.33㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 평균 입자 직경은 105㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 72
실시예 71에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/폴리비닐피롤리돈(PVP)=1중량부/0.3중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.91㎎/mL, 평균 입자 직경이 62㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 73
실시예 68에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/폴리비닐피롤리돈(PVP)=1중량부/0.3중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.21㎎/mL, 평균 입자 직경이 77㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 74
실시예 71에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 변경하고, 폴리소르베이트량을 0중량부로부터 0.1중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리소르베이트 80, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/폴리비닐피롤리돈(PVP)/폴리소르베이트 80=1중량부/0.3중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.75㎎/mL, 평균 입자 직경이 81㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 75
실시예 71에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 변경하고, 폴리소르베이트량을 0중량부로부터 0.01중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리소르베이트 80, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/폴리비닐피롤리돈(PVP)/폴리소르베이트 80=1중량부/0.3중량부/0.01중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.65㎎/mL, 평균 입자 직경이 60㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 76
실시예 71에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 변경하고, 폴리소르베이트량을 0중량부로부터 0.1중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리소르베이트 80, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/폴리비닐피롤리돈(PVP)/폴리소르베이트 80=1중량부/0.15중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.95㎎/mL, 평균 입자 직경이 70㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 77
실시예 71에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 변경하고, 폴리소르베이트량을 0중량부로부터 0.01중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리소르베이트 80, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/폴리비닐피롤리돈(PVP)/폴리소르베이트 80=1중량부/0.15중량부/0.01중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.97㎎/mL, 평균 입자 직경이 57㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 78
실시예 71에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 플루로닉(등록상표) F-127로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 플루로닉(등록상표) F-127, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/플루로닉(등록상표) F-127=1중량부/0.3중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 2.59㎎/mL, 평균 입자 직경이 96㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 79
실시예 68에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 플루로닉(등록상표) F-127로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 플루로닉(등록상표) F-127, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/플루로닉(등록상표) F-127=1중량부/0.3중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.48㎎/mL, 평균 입자 직경이 133㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00016
실시예 80
지르코니아 용기(신키)에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 농도는 0.90㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 평균 입자 직경은 400㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 81
실시예 80에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.05중량부로, 폴리소르베이트 80 양을 0.1중량부로부터 0.01중량부로, 염화벤잘코늄(BAC)양을 0.001중량부로부터 0.0001중량부로, D-만니톨양을 0.1중량부로부터 0.01중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.1중량부/0.05중량부/0.01중량부/0.0001중량부/0.01중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 1.12㎎/mL, 평균 입자 직경이 226㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 82
실시예 80에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)로 변경하고, 폴리소르베이트 80 양을 0.1중량부로부터 0.01중량부로, 염화벤잘코늄(BAC)양을 0.001중량부로부터 0.0001중량부로, D-만니톨양을 0.1중량부로부터 0.01중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.1중량부/0.05중량부/0.01중량부/0.0001중량부/0.01중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 0.77㎎/mL, 평균 입자 직경이 268㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 83
실시예 80에 준하여, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물량을 0.1중량부로부터 0.2중량부로 변경함으로써, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.2중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 2.07㎎/mL, 평균 입자 직경이 258㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 84
지르코니아 용기(신키)에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 1.0㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.2중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 농도는 2.05㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 평균 입자 직경은 365㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00017
참고예 2
1-(2-(tert-부틸)-4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)우레아는, 일본특허공개 제2003-12668호 공보에 개시된 방법에 따라 제조했다.
실시예 85
지르코니아 용기(신키)에 1-(2-(tert-부틸)-4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)우레아를 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다. 나노 입자 조성물의 조성은, 1-(2-(tert-부틸)-4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)우레아/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면 1-(2-(tert-부틸)-4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)우레아의 농도는 7.80㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-(2-(tert-부틸)-4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)우레아의 평균 입자 직경은 211㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 86
실시예 85에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하고, 1-(2-(tert-부틸)-4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)우레아의 농도를 0.77㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-(2-(tert-부틸)-4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)우레아의 평균 입자 직경은 133㎚의 나노 입자 조성물이었다.
참고예 3
1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)우레아 염산염은, 일본특허공개 제2003-12668호 공보에 개시된 방법에 따라 제조했다.
실시예 87
실시예 85에 준하여, 1-(2-(tert-부틸)-4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)우레아를 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)우레아 염산염으로 변경함으로써, 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)우레아 염산염, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)우레아 염산염/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)우레아 염산염 농도가 13.27㎎/mL, 평균 입자 직경이 368㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 88
실시예 87에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하고, 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)우레아 염산염의 농도를 3.75㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)우레아 염산염의 평균 입자 직경은 617㎚의 나노 입자 조성물이었다.
참고예 4
1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-3-(1,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)우레아 염산염은, 일본특허공개 제2003-12668호 공보에 개시된 방법에 따라 제조했다.
실시예 89
실시예 85에 준하여, 1-(2-(tert-부틸)-4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)우레아를 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-3-(1,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)우레아 염산염으로 변경함으로써, 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-3-(1,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)우레아 염산염, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-3-(1,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)우레아 염산염/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-3-(1,5,5-트리메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)우레아 염산염 농도가 6.98㎎/mL, 평균 입자 직경이 260㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
참고예 5
1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-이소프로필이소옥사졸-3-일)우레아는, 일본특허공개 제2003-12668호 공보에 개시된 방법에 따라 제조했다.
실시예 90
실시예 85에 준하여, 1-(2-(tert-부틸)-4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)우레아를 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-이소프로필이소옥사졸-3-일)우레아로 변경함으로써, 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-이소프로필이소옥사졸-3-일)우레아, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-이소프로필이소옥사졸-3-일)우레아/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-이소프로필이소옥사졸-3-일)우레아 농도가 5.22㎎/mL, 평균 입자 직경이 169㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 91
실시예 90에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하고, 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-이소프로필이소옥사졸-3-일)우레아의 농도를 1.34㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-이소프로필이소옥사졸-3-일)우레아의 평균 입자 직경은 145㎚의 나노 입자 조성물이었다.
참고예 6
1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아 염산염은, 일본특허공개 제2003-12668호 공보에 개시된 방법에 따라 제조했다.
실시예 92
실시예 85에 준하여, 1-(2-(tert-부틸)-4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)우레아를 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아 염산염으로 변경함으로써, 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아 염산염, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아 염산염/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아 염산염 농도가 10.69㎎/mL, 평균 입자 직경이 269㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 93
실시예 92에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하고, 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아 염산염의 농도를 1.34㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아 염산염의 평균 입자 직경은 169㎚의 나노 입자 조성물이었다.
참고예 7
1-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)우레아 염산염은, 일본특허공개 제2003-12668호 공보에 개시된 방법에 따라 제조했다.
실시예 94
실시예 85에 준하여, 1-(2-(tert-부틸)-4-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-1H-이미다졸-5-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)우레아를 1-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)우레아 염산염으로 변경함으로써, 1-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)우레아 염산염, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 1-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)우레아 염산염/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, 1-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)우레아 염산염 농도가 10.86㎎/mL, 평균 입자 직경이 163㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 95
실시예 94에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하고, 1-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)우레아 염산염의 농도를 1.54㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-3-메톡시페닐)우레아 염산염의 평균 입자 직경은 83㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00018
실시예 96
지르코니아 용기(신키)에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 글리세롤을 사용해서 희석을 행하여, 나노 입자 조성물의 조성을, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.25중량부/0.125중량부/0.025중량부/0.00025중량부/0.025중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 농도는 2.06㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 평균 입자 직경은 206㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00019
참고예 8
지르코니아 용기(신키)에 [4-[N-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N-메틸아미노]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드 염산염(Synkinase, 이하 동일함)을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 현탁액을 얻었다.
현탁액의 조성은, [4-[N-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N-메틸아미노]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드 염산염/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1.0중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 현탁액의 농도를 측정하면, [4-[N-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N-메틸아미노]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드 염산염의 농도는 3.97㎎/mL였다.
현탁액을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행한바(13200rpm, 3분), 상청은 맑은 액이 되었다. 즉, 이 방법에서는, 나노 입자 조성물은 얻어지지 않고, [4-[N-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N-메틸아미노]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드 염산염의 농도 2.94㎎/mL의 용액이 얻어졌다.
실시예 98
지르코니아 용기(신키)에 1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민(Shanghai Lollane, 이하 동일함)을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄BAC, D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/60회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, 1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, 1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민의 농도는 9.69㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민의 평균 입자 직경은 164㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 99
실시예 98에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(17000rpm, 5분), 1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민의 농도를 6.67㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민의 평균 입자 직경은 188㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 100
실시예 98에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(17000rpm, 15분), 1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민의 농도를 4.78㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민의 평균 입자 직경은 165㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 101
실시예 98과 마찬가지 방법으로 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(17000rpm, 100분), 1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민의 농도를 2.34㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민의 평균 입자 직경은 106㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 102
실시예 98에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(17000rpm, 75분), 1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민의 농도를 1.77㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민의 평균 입자 직경은 118㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00020
참고예 9
지르코니아 용기(신키)에 4-[3-클로로-4-(시클로프로필카르바모일아미노)페녹시]-7-메톡시퀴놀린-6-카르복시아미드(Shanghai Lollane, 이하 동일함)를 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/10회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, 4-[3-클로로-4-(시클로프로필카르바모일아미노)페녹시]-7-메톡시퀴놀린-6-카르복시아미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/Tween 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(17000rpm, 10분), 4-[3-클로로-4-(시클로프로필카르바모일아미노)페녹시]-7-메톡시퀴놀린-6-카르복시아미드의 농도를 2.39㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 4-[3-클로로-4-(시클로프로필카르바모일아미노)페녹시]-7-메톡시퀴놀린-6-카르복시아미드의 평균 입자 직경은 228㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00021
참고예 10
지르코니아 용기(신키)에 (3Z)-3-[({4-[N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드]페닐}아미노)(페닐)메틸리덴]-2-옥소-2·3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산메틸(RennoTech, 이하 동일함)을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, (3Z)-3-[({4-[N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드]페닐}아미노)(페닐)메틸리덴]-2-옥소-2·3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산메틸/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(17000rpm, 20분), (3Z)-3-[({4-[N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드]페닐}아미노)(페닐)메틸리덴]-2-옥소-2·3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산메틸의 농도를 1.60㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, (3Z)-3-[({4-[N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드]페닐}아미노)(페닐)메틸리덴]-2-옥소-2·3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산메틸의 평균 입자 직경은 147㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00022
실시예 105
지르코니아 용기(신키)에 (E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드(RennoTech, 이하 동일함)을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, (E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, (E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드의 농도는 8.32㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, (E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드의 평균 입자 직경은 170㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 106
실시예 105에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(17000rpm, 5분), (E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드의 농도를 6.10㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, (E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드의 평균 입자 직경은 152㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 107
실시예 105에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(17000rpm, 10분), (E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드의 농도를 4.66㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, (E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드의 평균 입자 직경은 138㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 108
실시예 105와 마찬가지 방법으로 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(17000rpm, 60분), (E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드의 농도를 2.39㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, (E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드의 평균 입자 직경은 94㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 109
실시예 105에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(17000rpm, 30분), (E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드의 농도를 1.35㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, (E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드의 평균 입자 직경은 93㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00023
실시예 110
지르코니아 용기(신키)에 N-[4-[[3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]아크릴아미드(Shanghai Lollane, 이하 동일함)를 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/60회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-[4-[[3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]아크릴아미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, N-[4-[[3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]아크릴아미드의 농도는 8.93㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[4-[[3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]아크릴아미드의 평균 입자 직경은 334㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 111
실시예 110에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여, N-[4-[[3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]아크릴아미드의 농도를 4.25㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[4-[[3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]아크릴아미드의 평균 입자 직경은 252㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 112
실시예 110과 마찬가지 방법으로 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여, N-[4-[[3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]아크릴아미드의 농도를 2.45㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[4-[[3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]아크릴아미드의 평균 입자 직경은 204㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 113
실시예 110에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여, N-[4-[[3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]아크릴아미드의 농도를 1.40㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-[4-[[3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]아크릴아미드의 평균 입자 직경은 185㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00024
실시예 114
지르코니아 용기(신키)에 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드(Shanghai Lollane, 이하 동일함)을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 농도는 10.77㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 평균 입자 직경은 432㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 115
실시예 114에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하고, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 농도를 2.00㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 평균 입자 직경은 266㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 116
지르코니아 용기(신키)에 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드를 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 1.0㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/10회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 농도는 9.62㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 평균 입자 직경은 642㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 117
실시예 116에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하고, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 농도를 0.97㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 평균 입자 직경은 314㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 118
지르코니아 용기(신키)에 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드를 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)=1중량부/0.3중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 농도는 8.94㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 평균 입자 직경은 271㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 119
실시예 118에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하고, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 농도를 2.31㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 평균 입자 직경은 338㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 120
실시예 118에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하고, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 농도를 1.06㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 평균 입자 직경은 326㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 121
지르코니아 용기(신키)에 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드를 칭량하고, 이어서 폴리소르베이트 80, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃, Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-5℃)을 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드/폴리소르베이트 80=0.5중량부/0.5중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 농도는 4.97㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 평균 입자 직경은 273㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 122
지르코니아 용기(신키)에 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드를 칭량하고, 이어서 폴리소르베이트 80, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 폴리소르베이트 80 수용액을 첨가 후, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-5℃)을 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드/폴리소르베이트 80=0.5중량부/0.5중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 농도는 5.11㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 평균 입자 직경은 184㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 123
실시예 122에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(17000rpm, 1분), 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 농도를 4.77㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 평균 입자 직경은 187㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 124
실시예 122에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(17000rpm, 10분), 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 농도를 2.21㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 평균 입자 직경은 158㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00025
실시예 125
지르코니아 용기(신키)에 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드(Shanghai Lollane, 이하 동일함)을 칭량하고, 이어서 폴리소르베이트 80, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드/폴리소르베이트 80=0.5중량부/0.5중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드의 농도는 0.48㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드의 평균 입자 직경은 264㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 126
지르코니아 용기(신키)에 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드를 칭량하고, 이어서 폴리소르베이트 80, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드/폴리소르베이트 80=0.5중량부/0.25중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드의 농도는 0.44㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드의 평균 입자 직경은 174㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 127
지르코니아 용기(신키)에 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드를 칭량하고, 이어서 폴리소르베이트 80, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/60회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드/폴리소르베이트 80=0.5중량부/0.25중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드의 농도는 5.22㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드의 평균 입자 직경은 281㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 128
실시예 127에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하고, 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드의 농도를 1.18㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드의 평균 입자 직경은 218㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00026
실시예 129
지르코니아 용기(신키)에 N-(3-에티닐페닐)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데시노[2,3-g]퀴나졸린-4-아민(Shanghai Lollane, 이하 동일함)을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-(3-에티닐페닐)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데시노[2,3-g]퀴나졸린-4-아민/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/1중량부/0.2중량부/0.002중량부/0.2중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, N-(3-에티닐페닐)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데시노[2,3-g]퀴나졸린-4-아민의 농도는 5.32㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-(3-에티닐페닐)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데시노[2,3-g]퀴나졸린-4-아민의 평균 입자 직경은 197㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 130
실시예 129에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여, N-(3-에티닐페닐)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데시노[2,3-g]퀴나졸린-4-아민의 농도를 2.20㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-(3-에티닐페닐)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데시노[2,3-g]퀴나졸린-4-아민의 평균 입자 직경은 196㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 131
지르코니아 용기(신키)에 N-(3-에티닐페닐)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데시노[2,3-g]퀴나졸린-4-아민을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-(3-에티닐페닐)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데시노[2,3-g]퀴나졸린-4-아민/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.25중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, N-(3-에티닐페닐)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데시노[2,3-g]퀴나졸린-4-아민의 농도는 2.66㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-(3-에티닐페닐)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데시노[2,3-g]퀴나졸린-4-아민의 평균 입자 직경은 196㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00027
실시예 132
지르코니아 용기(신키)에 3-(2-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤자니드(PharmaBlock, 이하 동일함)를 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, 3-(2-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤자니드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)=1중량부/0.3중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(17000rpm, 19분), 3-(2-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤자니드의 농도를 2.43㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 3-(2-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤자니드의 평균 입자 직경은 194㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00028
실시예 133
지르코니아 용기(신키)에 N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드(Sun-shine Chemical, 이하 동일함)을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1.0중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드의 농도는 9.46㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드의 평균 입자 직경은 127㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 134
실시예 133에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드의 농도를 1.84㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드의 평균 입자 직경은 125㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 135
지르코니아 용기(신키)에 N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드를 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)=1중량부/0.3중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드의 농도는 9.23㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드의 평균 입자 직경은 159㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 136
실시예 134에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드의 농도를 2.42㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드의 평균 입자 직경은 84㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00029
실시예 137
실시예 133에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)로 변경함으로써, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드/히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드 농도가 1.44㎎/mL, 평균 입자 직경이 225㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 138
실시예 133에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 폴리비닐알코올(PVA)로 변경함으로써, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드, 폴리비닐알코올(PVA), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드/폴리비닐알코올(PVA)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드 농도가 2.19㎎/mL, 평균 입자 직경이 166㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 139
실시예 133에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 플루로닉(등록상표) F-127로 변경함으로써, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드, 플루로닉(등록상표) F-127, 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드/플루로닉(등록상표) F-127/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드 농도가 3.94㎎/mL, 평균 입자 직경이 111㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00030
실시예 140
실시예 133에 준하여, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 Solutol(등록상표) HS15로 변경함으로써, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), Solutol(등록상표) HS15, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/Solutol(등록상표) HS15/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드 농도가 0.85㎎/mL, 평균 입자 직경이 129㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 141
실시예 133에 준하여, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 Tyloxapol로 변경함으로써, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), Tyloxapol, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/Tyloxapol/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드 농도가 1.17㎎/mL, 평균 입자 직경이 128㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 142
실시예 133에 준하여, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 Cremophor(등록상표) EL로 변경함으로써, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), Cremophor(등록상표) EL, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/Cremophor(등록상표) EL/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드 농도가 1.03㎎/mL, 평균 입자 직경이 127㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 143
실시예 133에 준하여, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 n-옥틸-β-D-글루코시드로 변경함으로써, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), n-옥틸-β-D-글루코시드, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/n-옥틸-β-D-글루코시드/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드 농도가 0.90㎎/mL, 평균 입자 직경이 131㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 144
실시예 133에 준하여, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 라우릴황산나트륨으로 변경함으로써, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 라우릴황산나트륨, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/라우릴황산나트륨/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드 농도가 3.24㎎/mL, 평균 입자 직경이 116㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00031
실시예 145
지르코니아 용기(신키)에 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염(LC Laboratories, 이하 동일함)을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.125중량부/0.025중량부/0.00025중량부/0.025중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염의 농도는 10.10㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염의 평균 입자 직경은 109㎚의 나노 입자 조성물이었다.
Figure pct00032
실시예 146
실시예 145에 준하여, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 라우릴황산나트륨으로 변경하고, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 라우릴황산나트륨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/라우릴황산나트륨=1중량부/0.125중량부/0.01중량부, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염 농도가 10.23㎎/mL, 평균 입자 직경이 111㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 147
실시예 145에 준하여, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 라우릴황산나트륨으로 변경하고, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 라우릴황산나트륨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/라우릴황산나트륨=1중량부/0.125중량부/0.001중량부, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염 농도가 9.87㎎/mL, 평균 입자 직경이 114㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00033
실시예 148
실시예 145에 준하여, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염을 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(COMBI-BLOCKS, 이하 동일함)으로, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 카르복시메틸셀룰로오스(CMC Na)로, 폴리소르베이트 80 양을 0.025중량부로부터 0.001중량부로 변경하고, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC Na), 폴리소르베이트 80, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민/카르복시메틸셀룰로오스(CMC Na)/폴리소르베이트 80=1중량부/0.05중량부/0.001중량부, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 농도가 8.18㎎/mL, 평균 입자 직경이 205㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00034
실시예 149
실시예 145에 준하여, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염을 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민으로, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 카르복시메틸셀룰로오스(CMC Na)로, 폴리소르베이트 80 양을 0.025중량부로부터 0.125중량부로 변경하고, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC Na), 폴리소르베이트 80, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염/카르복시메틸셀룰로오스(CMC Na)/폴리소르베이트 80=1중량부/0.05중량부/0.125중량부, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염 농도가 6.76㎎/mL, 평균 입자 직경이 258㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00035
실시예 150
실시예 145에 준하여, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염을 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민으로, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.125중량부로부터 0.5중량부로, 폴리소르베이트 80 양을 0.025중량부로부터 0.1중량부로, 염화벤잘코늄(BAC)양을 0.00025중량부로부터 0.001중량부로, D-만니톨양을 0.025중량부로부터 0.1중량부로 변경함으로써, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 농도가 9.33㎎/mL, 평균 입자 직경이 114㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 151
실시예 145에 준하여, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염을 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민으로 변경함으로써, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.125중량부/0.025중량부/0.00025중량부/0.025중량부, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 농도가 10.34㎎/mL, 평균 입자 직경이 76㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00036
실시예 152
지르코니아 용기(신키)에 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민(LC laboratories, 이하 동일함)을 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 물을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민의 농도는 11.20㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민의 평균 입자 직경은 123㎚의 나노 입자 조성물이었다.
실시예 153
실시예 152에 준하여, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.125중량부로, 폴리소르베이트 80 양을 0.1중량부로부터 0.025중량부로, 염화벤잘코늄(BAC)양을 0.001중량부로부터 0.00025중량부로, D-만니톨양을 0.1중량부로부터 0.025중량부로 변경함으로써, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.125중량부/0.025중량부/0.00025중량부/0.025중량부, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민 농도가 11.31㎎/mL, 평균 입자 직경이 147㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00037
실시예 154
실시예 152에 준하여, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 라우릴황산나트륨에, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.125중량부로 변경하고, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 라우릴황산나트륨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/라우릴황산나트륨=1중량부/0.125중량부/0.01중량부, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민 농도가 11.11㎎/mL, 평균 입자 직경이 214㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 155
실시예 152에 준하여, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 라우릴황산나트륨에, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)양을 0.5중량부로부터 0.125중량부로 변경하고, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 라우릴황산나트륨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/라우릴황산나트륨=1중량부/0.125중량부/0.001중량부, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민 농도가 11.03㎎/mL, 평균 입자 직경이 432㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00038
실시예 156
실시예 152에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC Na)으로 변경하고, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC Na), 폴리소르베이트 80, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민/카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC Na)/폴리소르베이트 80=1중량부/0.05중량부/0.1중량부, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민 농도가 13.47㎎/mL, 평균 입자 직경이 264㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 157
실시예 152에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC Na)으로, 폴리소르베이트량을 0.1중량부로부터 0.001중량부로 변경하고, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC Na), 폴리소르베이트 80, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민/카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC Na)/폴리소르베이트 80=1중량부/0.05중량부/0.001중량부, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민 농도가 12.77㎎/mL, 평균 입자 직경이 252㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 158
실시예 152에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC Na)으로 변경하고, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC Na), 폴리소르베이트 80, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민/카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC Na)/폴리소르베이트 80=1중량부/0.025중량부/0.1중량부, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민 농도가 13.16㎎/mL, 평균 입자 직경이 220㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
실시예 159
실시예 152에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC Na)으로, 폴리소르베이트량을 0.1중량부로부터 0.001중량부로 변경하고, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC Na), 폴리소르베이트 80, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민/카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC Na)/폴리소르베이트 80=1중량부/0.025중량부/0.001중량부, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민 농도가 12.47㎎/mL, 평균 입자 직경이 187㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00039
실시예 160
실시예 152에 준하여, 점조화제를 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로부터 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC Na)으로, 계면 활성제를 폴리소르베이트 80으로부터 라우릴황산나트륨으로 변경하고, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨을 조성으로부터 제외함으로써, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC Na), 라우릴황산나트륨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민/카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC Na)/라우릴황산나트륨=1중량부/0.05중량부/0.001중량부, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민 농도가 10.70㎎/mL, 평균 입자 직경이 255㎚인 나노 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00040
실시예 161
실시예 1에 준하여, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 N-(3-클로로페닐)-N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아민으로 변경함으로써, N-(3-클로로페닐)-N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아민, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-(3-클로로페닐)-N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아민/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, 평균 입자 직경이 1000㎚ 이하의 나노 입자 조성물이 얻어진다.
실시예 162
실시예 1에 준하여, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 N-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]-5-[[4-(1H-인돌-3-일)-2-피리미디닐]아미노]-4-메톡시페닐]-2-프로판아미드로 변경함으로써, N-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]-5-[[4-(1H-인돌-3-일)-2-피리미디닐]아미노]-4-메톡시페닐]-2-프로판아미드, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]-5-[[4-(1H-인돌-3-일)-2-피리미디닐]아미노]-4-메톡시페닐]-2-프로판아미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, 평균 입자 직경이 1000㎚ 이하의 나노 입자 조성물이 얻어진다.
실시예 163
실시예 1에 준하여, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 N4-[3-클로로-4-(티아졸-2-일메톡시)페닐]-N6-[4(R)-메틸-4,5-디히드록시옥사졸-2-일]퀴나졸린-4,6-디아민2톨루엔술폰산염으로 변경함으로써, N4-[3-클로로-4-(티아졸-2-일메톡시)페닐]-N6-[4(R)-메틸-4,5-디히드록시옥사졸-2-일]퀴나졸린-4,6-디아민2톨루엔술폰산염, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 N4-[3-클로로-4-(티아졸-2-일메톡시)페닐]-N6-[4(R)-메틸-4,5-디히드록시옥사졸-2-일]퀴나졸린-4,6-디아민2톨루엔술폰산염/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, 평균 입자 직경이 1000㎚ 이하의 나노 입자 조성물이 얻어진다.
실시예 164
실시예 1에 준하여, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 (2Z)-부트-2-엔디오닉산N-[3-([2-[3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시)페닐]프로프-2-엔아미드로 변경함으로써, (2Z)-부트-2-엔디오닉산N-[3-([2-[3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시)페닐]프로프-2-엔아미드, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리소르베이트 80, 염화벤잘코늄(BAC), D-만니톨, 글루코오스 수용액에 의해, 조성이 (2Z)-부트-2-엔디오닉산N-[3-([2-[3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시)페닐]프로프-2-엔아미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부, 평균 입자 직경이 1000㎚ 이하의 나노 입자 조성물이 얻어진다.
참고예 11
지르코니아 용기(신키)에 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드(Active Bio, 이하 동일함)를 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 와코준야쿠, 이하 동일함), Tween 80(준세이 가가꾸, 이하 동일함), 염화벤잘코늄(염화벤잘코늄(BAC), 나카라이테스크, 이하 동일함), D-만니톨(준세이 가가꾸, 이하 동일함), 글루코오스 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 0.1㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/30회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/Tween 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.125중량부/0.025중량부/0.00025중량부/0.025중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하여(13200rpm, 15분), 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드의 농도를 1.72㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드의 평균 입자 직경은 97㎚의 나노 입자 조성물이었다.
참고예 12
지르코니아 용기(신키)에 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드를 칭량하고, 이어서 히드록시프로필셀룰로오스(히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 와코준야쿠, 이하 동일함), Tween 80(준세이 가가꾸, 이하 동일함), 염화벤잘코늄(염화벤잘코늄(BAC), 나카라이테스크, 이하 동일함), D-만니톨(준세이 가가꾸, 이하 동일함), 글루코오스 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 지르코니아 볼(지르코니아 분쇄 볼, YTZ 직경 1.0㎜, 닛카토)을 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 나노 분쇄기(NP-100, 신키)를 사용해서, 습식 분쇄(Mill/Mix 2000rpm, 1분 loop/10회/-10℃)를 행하고, 그 후, 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하고(Mill/Mix 400rpm, 5분), 지르코니아 볼을 스크린 제거하여(Clean Media 2000rpm, 1분, Mill/Mix 400rpm, 1분), 나노 입자 조성물을 얻었다.
나노 입자 조성물의 조성은, 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드/히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/Tween 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.5중량부/0.01중량부/0.001중량부/0.01중량부로 하였다.
이 나노 입자 조성물의 농도를 측정하면, 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드의 농도는 12.90㎎/mL였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드의 평균 입자 직경은 451㎚의 나노 입자 조성물이었다.
참고예 13
참고예 12에서 제조한 나노 입자 조성물을, 마이크로 냉각 원심기(3740, 구보타)를 사용해서 정제를 행하고, 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드의 농도를 2.06㎎/mL로 하였다.
나노 입자 조성물을 Zeta Sizer(Malvern instruments Nano series)를 사용해서 측정하면, 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드의 평균 입자 직경은 234㎚의 나노 입자 조성물이었다.
비교예 1
폴리프로필렌 용기에 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드(Active Bio, 이하 동일함)를 칭량하고, 이어서 경질 유동 파라핀(나카라이테스크, 이하 동일함)을 첨가, 현탁액으로 하고, 스테인리스 비즈(직경 3.0㎜, 바이오 메디칼 사이언스)를 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 믹서(아와토리 렌타로 ARE-310, 신키, 이하 동일함)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 경질 유동 파라핀을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하여, 경질 유동 파라핀을 첨가, 희석하고, 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드 농도 21.1㎎/mL인 마이크로 현탁액을 얻었다.
마이크로 현탁액을 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(마이크로트랙, 닛키소)를 사용해서 측정하면, 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드의 입자 직경은 D50이 5.15㎛인 마이크로 입자 조성물이 제조되고 있는 것이 확인되었다.
비교예 2
용기에 [4-[N-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N-메틸아미노]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드 염산염을 칭량하고, 이어서 캡티솔(Captisol, CYDEX, 이하 동일함) 수용액, 인산이수소나트륨(와코준야쿠, 이하 동일함), 염화나트륨(와코준야쿠, 이하 동일함)을 첨가하고, 수산화나트륨을 사용해서 pH 5.0으로 조정하고, 용액 조성물(파조파닙 수용액)을 얻었다. 용액 조성물의 조성은, [4-[N-(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)-N-메틸아미노]피리미딘-2-일아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드 염산염/Captisol/인산염/염화나트륨=5㎎/mL/70㎎/mL/3.45㎎/mL/1.45㎎/mL로 하였다.
비교예 3
폴리프로필렌 용기에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 이어서 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 스테인리스 비즈(직경 3.0㎜, 바이오 메디칼 사이언스)를 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 믹서(아와토리 렌타로 ARE-310)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하여, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도 0.46㎎/mL인 마이크로 현탁액을 얻었다.
마이크로 현탁액을 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(마이크로트랙, 닛키소)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 입자 직경은 D50이 8.56㎛였다.
비교예 4
4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드 대신에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 사용하고, 비교예 1에 준하여, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도가 0.17㎎/mL, D50이 6.83㎛인 마이크로 입자 조성물을 얻었다.
Figure pct00041
비교예 5
폴리프로필렌 용기에 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물을 칭량하고, 인산 완충 생리 식염수 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 스테인리스 비즈(직경 3.0㎜, 바이오 메디칼 사이언스)를 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 믹서(아와토리 렌타로 ARE-310)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 인산 완충 생리 식염수 수용액을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 인산 완충 생리 식염수 수용액을 첨가, 희석하여, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물 농도 5.27㎎/mL인 마이크로 현탁액을 얻었다.
마이크로 현탁액을 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(마이크로트랙, 닛키소)를 사용해서 측정하면, N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물의 입자 직경은 D50이 4.80㎛였다.
비교예 6
폴리프로필렌 용기에 1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민을 칭량하고, 이어서 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 스테인리스 비즈(직경 3.0㎜, 바이오 메디칼 사이언스)를 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 믹서(아와토리 렌타로 ARE-310)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하여, 1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민 농도 2.01㎎/mL인 마이크로 현탁액을 얻었다.
마이크로 현탁액을 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(마이크로트랙, 닛키소)를 사용해서 측정하면, 1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민의 입자 직경은 D50이 4.84㎛였다.
비교예 7
폴리프로필렌 용기에 4-[3-클로로-4-(시클로프로필카르바모일아미노)페녹시]-7-메톡시퀴놀린-6-카르복시아미드를 칭량하고, 이어서 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 스테인리스 비즈(직경 3.0㎜, 바이오 메디칼 사이언스)를 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 믹서(아와토리 렌타로 ARE-310)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하여, 4-[3-클로로-4-(시클로프로필카르바모일아미노)페녹시]-7-메톡시퀴놀린-6-카르복시아미드 농도 1.92㎎/mL인 마이크로 현탁액을 얻었다.
마이크로 현탁액을 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(마이크로트랙, 닛키소)를 사용해서 측정하면, 4-[3-클로로-4-(시클로프로필카르바모일아미노)페녹시]-7-메톡시퀴놀린-6-카르복시아미드의 입자 직경은 D50이 4.59㎛였다.
비교예 8
폴리프로필렌 용기에 (3Z)-3-[({4-[N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드]페닐}아미노)(페닐)메틸리덴]-2-옥소-2·3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산메틸을 칭량하고, 이어서 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 스테인리스 비즈(직경 3.0㎜, 바이오 메디칼 사이언스)를 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 믹서(아와토리 렌타로 ARE-310)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, (3Z)-3-[({4-[N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드]페닐}아미노)(페닐)메틸리덴]-2-옥소-2·3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산메틸 농도 1.13㎎/mL인 마이크로 현탁액을 얻었다.
마이크로 현탁액을 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(마이크로트랙, 닛키소)를 사용해서 측정하면, (3Z)-3-[({4-[N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드]페닐}아미노)(페닐)메틸리덴]-2-옥소-2·3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산메틸의 입자 직경은 D50이 5.37㎛였다.
비교예 9
폴리프로필렌 용기에 (E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드를 칭량하고, 이어서 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 스테인리스 비즈(직경 3.0㎜, 바이오 메디칼 사이언스)를 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 믹서(아와토리 렌타로 ARE-310)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하여, (E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드 농도 2.01㎎/mL인 마이크로 현탁액을 얻었다.
마이크로 현탁액을 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(마이크로트랙, 닛키소)를 사용해서 측정하면, (E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드의 입자 직경은 D50이 4.43㎛였다.
비교예 10
폴리프로필렌 용기에 N-[4-[[3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]아크릴아미드를 칭량하고, 이어서 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 스테인리스 비즈(직경 3.0㎜, 바이오 메디칼 사이언스)를 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 믹서(아와토리 렌타로 ARE-310)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하여, N-[4-[[3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]아크릴아미드 농도 2.14㎎/mL인 마이크로 현탁액을 얻었다.
마이크로 현탁액을 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(마이크로트랙, 닛키소)를 사용해서 측정하면, N-[4-[[3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]아크릴아미드의 입자 직경은 D50이 4.87㎛였다.
비교예 11
폴리프로필렌 용기에 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드를 칭량하고, 이어서 조성이 폴리소르베이트 80=0.5중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 스테인리스 비즈(직경 3.0㎜, 바이오 메디칼 사이언스)를 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 믹서(아와토리 렌타로 ARE-310)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 조성이 폴리소르베이트 80=0.5중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 조성이 폴리소르베이트 80=0.5중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하여, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드 농도 2.20㎎/mL인 마이크로 현탁액을 얻었다.
마이크로 현탁액을 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(마이크로트랙, 닛키소)를 사용해서 측정하면, 1-N-[4-(6,7-디메톡시퀴놀린6-4-일)옥시페닐]-1-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복시아미드의 입자 직경은 D50이 2.61㎛였다.
비교예 12
폴리프로필렌 용기에 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드를 칭량하고, 이어서 조성이 폴리소르베이트 80=0.5중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 스테인리스 비즈(직경 3.0㎜, 바이오 메디칼 사이언스)를 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 믹서(아와토리 렌타로 ARE-310)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 조성이 폴리소르베이트 80=0.5중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 조성이 폴리소르베이트 80=0.5중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하여, 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드 농도 2.00㎎/mL인 마이크로 현탁액을 얻었다.
마이크로 현탁액을 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(마이크로트랙, 닛키소)를 사용해서 측정하면, 6-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-N,2-디메틸-1-벤조푸란-3-카르복시아미드의 입자 직경은 D50이 2.73㎛였다.
비교예 13
폴리프로필렌 용기에 N-(3-에티닐페닐)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데시노[2,3-g]퀴나졸린-4-아민을 칭량하고, 이어서 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.2중량부/0.002중량부/0.2중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 스테인리스 비즈(직경 3.0㎜, 바이오 메디칼 사이언스)를 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 믹서(아와토리 렌타로 ARE-310)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.2중량부/0.002중량부/0.2중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=1중량부/0.2중량부/0.002중량부/0.2중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하여, N-(3-에티닐페닐)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데시노[2,3-g]퀴나졸린-4-아민 농도 2.12㎎/mL인 마이크로 현탁액을 얻었다.
마이크로 현탁액을 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(마이크로트랙, 닛키소)를 사용해서 측정하면, N-(3-에티닐페닐)-7,8,10,11,13,14-헥사히드로-[1,4,7,10]테트라옥사시클로도데시노[2,3-g]퀴나졸린-4-아민의 입자 직경은 D50이 11.44㎛였다.
비교예 14
폴리프로필렌 용기에 3-(2-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤자니드를 칭량하고, 이어서 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)=0.3중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 스테인리스 비즈(직경 3.0㎜, 바이오 메디칼 사이언스)를 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 믹서(아와토리 렌타로 ARE-310)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)=0.3중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)=0.3중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하여, 3-(2-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤자니드 농도 2.59㎎/mL인 마이크로 현탁액을 얻었다.
마이크로 현탁액을 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(마이크로트랙, 닛키소)를 사용해서 측정하면, 3-(2-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-4-메틸-N-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤자니드의 입자 직경은 D50이 4.42㎛였다.
비교예 15
폴리프로필렌 용기에 N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드를 칭량하고, 이어서 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 스테인리스 비즈(직경 3.0㎜, 바이오 메디칼 사이언스)를 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 믹서(아와토리 렌타로 ARE-310)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.5중량부/0.1중량부/0.001중량부/0.1중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하여, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드 농도 2.32㎎/mL인 마이크로 현탁액을 얻었다.
마이크로 현탁액을 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(마이크로트랙, 닛키소)를 사용해서 측정하면, N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤자미드의 입자 직경은 D50이 6.83㎛였다.
비교예 16
폴리프로필렌 용기에 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염을 칭량하고, 이어서 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.125중량부/0.025중량부/0.00025중량부/0.025중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 스테인리스 비즈(직경 3.0㎜, 바이오 메디칼 사이언스)를 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 믹서(아와토리 렌타로 ARE-310)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.125중량부/0.025중량부/0.00025중량부/0.025중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.125중량부/0.025중량부/0.00025중량부/0.025중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하여, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염 농도 10.24㎎/mL인 마이크로 현탁액을 얻었다.
마이크로 현탁액을 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(마이크로트랙, 닛키소)를 사용해서 측정하면, N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염의 입자 직경은 D50이 7.20㎛인 마이크로 입자 조성물이었다.
비교예 17
폴리프로필렌 용기에 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민을 칭량하고, 이어서 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.125중량부/0.025중량부/0.00025중량부/0.025중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 현탁액으로 하고, 스테인리스 비즈(직경 3.0㎜, 바이오 메디칼 사이언스)를 넣고 덮개를 덮었다. 자전·공전 믹서(아와토리 렌타로 ARE-310)를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 그 후, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.125중량부/0.025중량부/0.00025중량부/0.025중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석했다. 그 후, 자전·공전 믹서를 사용해서, 습식 분쇄를 행하고, 조성이 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)/폴리소르베이트 80/염화벤잘코늄(BAC)/D-만니톨=0.125중량부/0.025중량부/0.00025중량부/0.025중량부를 포함하는 글루코오스 수용액을 첨가, 희석하여, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민 농도 11.85㎎/mL인 마이크로 현탁액을 얻었다.
마이크로 현탁액을 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(마이크로트랙, 닛키소)를 사용해서 측정하면, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민의 입자 직경은 D50이 7.07㎛인 마이크로 입자 조성물이었다.
시험예 1 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예의 마이크로 입자 조성물을 래트에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태
실시예 19 및 실시예 24에서 얻어진 본 발명의 나노 입자 조성물, 및 비교예 3 및 비교예 4에서 얻어진 마이크로 입자 조성물에 대해서, 래트에 단회 점안 투여(4 내지 12μL/eye, 각 군 n=2)했을 때의 약물 동태를 평가했다. 나노 입자 조성물을 웅성 브라운 노르웨이 래트의 우안에 단회 점안 투여하고, 점안 투여 후 4 내지 7시간에 안락사시켜서, 우안구를 적출했다. 안구를 세정 후에 안구 조직 시료(맥락막/강막)를 채취했다.
채취한 안구 조직 시료에 일정량의 50vol% 메탄올 용액을 첨가해서 균질화하고, 아세토니트릴을 더 첨가해서 교반했다. 시료를 원심 분리해서 상청을 채취하고, 10㎜ol/L의 아세트산 암모늄 용액을 첨가해서 측정 시료로 하였다.
측정 시료 중의 약물 농도를 액체 크로마토그래프-탠덤형 질량 분석계(LC/MS/MS)를 사용해서 측정했다. 결과를 표 38 및 도 1에 도시한다.
Figure pct00042
맥락막·강막 중 농도, 맥락막·강막 중 농도/제제 농도는 평균값(n=2)
화합물 II: N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물
표 38로부터, 화합물 II는 평균 입자 직경 1000㎚ 이하의 나노 입자 조성물로 함으로써, 비약적으로 맥락막·강막으로의 이행성이 높아지는 것이 판명되었다.
시험예 2 본 발명의 나노 입자 조성물을 래트에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태
실시예 1, 실시예 7, 실시예 9, 실시예 15, 실시예 27, 실시예 29 및 실시예 39에 따라서 제조한 발명의 나노 입자 조성물에 대해서, 래트에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태를 평가했다. 나노 입자 조성물을 웅성 브라운 노르웨이 래트의 우안에 단회 점안 투여하고(5μL/eye, 각 군 n=2), 점안 투여 후 4시간에 안락사시켜서, 우안구를 적출했다. 안구를 세정 후에 맥락막/강막 시료를 채취했다.
채취한 맥락막/강막 시료에 일정량의 50vol% 메탄올 용액을 첨가해서 균질화하고, 아세토니트릴을 더 첨가해서 교반했다. 시료를 원심 분리해서 상청을 채취하고, 10㎜ol/L의 아세트산 암모늄 용액을 첨가해서 측정 시료로 하였다.
측정 시료 중의 약물 농도를 액체 크로마토그래프-탠덤형 질량 분석계(LC/MS/MS)를 사용해서 측정했다. 결과를 표 39에 나타낸다.
Figure pct00043
맥락막·강막 중 농도, 맥락막·강막 중 농도/제제 농도는 평균값(n=3)
화합물 II: N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물
표 39로부터, 화합물 II는 평균 입자 직경 400㎚ 미만의 나노 입자 조성물로 하는 것이 맥락막·강막으로의 이행성에서 바람직하고, 화합물 II는 평균 입자 직경 200㎚ 미만인 것이 맥락막·강막으로의 이행성에서 보다 바람직하고, 화합물 II는 평균 입자 직경 120㎚ 미만인 것이 맥락막·강막으로의 이행성에서 더욱 바람직한 것이 판명되었다.
시험예 3 본 발명의 나노 입자 조성물을 래트에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태
실시예 1 및 실시예 26에 준하여 제조한 본 발명의 나노 입자 조성물 및 실시예 50, 실시예 52, 실시예 53, 실시예 54, 실시예 57 및 실시예 96에서 얻어진 본 발명의 나노 입자 조성물에 대해서, 래트에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태를 평가했다. 나노 입자 조성물을 웅성 브라운 노르웨이 래트의 우안에 단회 점안 투여하고(5μL/eye, 각 군 n=2), 점안 투여 후 4시간에 안락사시켜서, 우안구를 적출했다. 안구를 세정 후에 맥락막/강막 시료를 채취했다.
채취한 맥락막/강막 시료에 일정량의 50vol% 메탄올 용액을 첨가해서 균질화하고, 아세토니트릴을 더 첨가해서 교반했다. 시료를 원심 분리해서 상청을 채취하고, 10㎜ol/L의 아세트산 암모늄 용액을 첨가해서 측정 시료로 하였다.
측정 시료 중의 약물 농도를 액체 크로마토그래프-탠덤형 질량 분석계(LC/MS/MS)를 사용해서 측정했다. 결과를 표 40에 나타낸다.
Figure pct00044
맥락막·강막 중 농도, 맥락막·강막 중 농도/제제 농도는 평균값(n=3)
화합물 II: N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물
표 40으로부터, 화합물 II는 나노 입자이면, 그의 제제 조성에 구애되지 않고, 맥락막·강막으로의 이행성이 높았다. 한편, 분산매를 글리세롤로 한 안연고의 실시예 96만 맥락막·강막 중으로의 이행성이 저하되었다.
시험예 4 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예의 마이크로 입자 조성물을 토끼에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태
실시예 1 및 실시예 40에 따라서 제조한 본 발명의 나노 입자 조성물, 실시예 84에서 얻어진 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예 5에 따라서 제조한 마이크로 입자 조성물에 대해서, Kbl:더치 토끼에 단회 점안 투여(20μL/eye(눈))했을 때의 약물 동태를 평가했다. 실시예 1에 따라서 제조한 나노 입자 조성물, 실시예 40에 따라서 제조한 나노 입자 조성물 및 실시예 84에 따라서 제조한 나노 입자 조성물에서 얻어진 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예 5에 따라서 제조한 마이크로 입자 조성물을 동물의 우안에 단회 점안 투여했다(각 조건 n=3). 점안 투여 후 1.5 시간에 안락사시켜서, 안구를 적출했다. 안구를 세정 후에 맥락막/망막 시료를 채취했다.
채취한 맥락막/망막 시료에 일정량의 50vol% 메탄올 용액을 첨가해서 균질화하고, 아세토니트릴을 더 첨가해서 교반했다. 시료를 원심 분리해서 상청을 채취하고, 10㎜ol/L의 아세트산 암모늄 용액을 첨가해서 측정 시료로 하였다.
측정 시료 중의 화합물 II의 농도를 액체 크로마토그래프-탠덤형 질량 분석계(LC/MS/MS)를 사용해서 측정했다. 결과를 표 41 및 표 42에 나타낸다.
Figure pct00045
평균값(n=3)
화합물 II: N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물
Figure pct00046
평균값(n=3)
표 41 및 표 42로부터, 화합물 II는 평균 입자 직경 400㎚ 미만의 나노 입자 조성물로 하는 것이 맥락막·망막으로의 이행성에서 바람직하고, 화합물 II는 평균 입자 직경 150㎚ 미만인 것이 맥락막·망막으로의 이행성에서 보다 바람직하고, 화합물 II는 평균 입자 직경 70㎚ 미만인 것이 맥락막·망막으로의 이행성에서 더욱 바람직한 것이 판명되었다.
표 41 및 표 42로부터, 토끼에 있어서, 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예의 마이크로 입자 조성물을 토끼에 단회 점안 투여했을 때, 입자 직경이 작을수록 화합물 II의 맥락막/망막으로의 이행성이 높은 것을 알 수 있다.
시험예 5 참고예에서 얻어진 나노 입자 조성물 및 비교예의 마이크로 입자 조성물을 토끼에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태
참고예 11 내지 13에서 얻어진 나노 입자 조성물 및 비교예 1에 따라서 제조한 마이크로 입자 조성물에 대해서, Kbl:더치 토끼에 단회 점안 투여(20μL/eye(눈))했을 때의 약물 동태를 평가했다. 참고예 11 내지 13에서 얻어진 나노 입자 조성물 및 비교예 1에 따라서 제조한 마이크로 입자 조성물을 동물의 좌안에 단회 점안 투여했다(각 조건 n=3). 점안 투여 후 1.5 시간에 안락사시켜서, 안구를 적출했다. 안구를 세정 후에 맥락막/망막 시료를 채취했다.
채취한 맥락막/망막 시료에 일정량의 50vol% 메탄올 용액을 첨가해서 균질화하고, 아세토니트릴을 더 첨가해서 교반했다. 시료를 원심 분리해서 상청을 채취하고, 10㎜ol/L의 아세트산 암모늄 용액을 첨가해서 측정 시료로 하였다.
측정 시료 중의 화합물 III의 농도를 액체 크로마토그래프-탠덤형 질량 분석계(LC/MS/MS)를 사용해서 측정했다. 결과를 표 43에 나타낸다.
Figure pct00047
평균값(n=3)
정량 하한 미만: 1ng/g 미만
화합물 III: 4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드(레고라페닙)
표 43으로부터, 참고예에서 얻어진 나노 입자 조성물 및 비교예의 마이크로 입자 조성물을 토끼에 단회 점안 투여했을 때, 평가한 어느 것의 입자 직경에 있어서도 화합물 III의 맥락막으로의 이행성은 매우 낮은 것이 판명되었다.
시험예 6 실시예 1에 따라서 제조한 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예 1에 따라서 제조한 마이크로 입자 조성물을 필리핀원숭이에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태
실시예 1에 따라서 제조한 본 발명의 나노 입자 조성물 또는 비교예 1에 따라서 제조한 마이크로 입자 조성물에 대해서, 웅성 필리핀원숭이에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태를 평가했다. 실시예 1에 따라서 제조한 본 발명의 나노 입자 조성물을 우안에 점안 투여(50μL/eye(눈))하고, 동시에, 비교예 1에 따라서 제조한 마이크로 입자 조성물을 좌안에 점안 투여(50μL/eye(눈))했다. 점안 투여 후 4시간 또는 48시간(각 시점 n=2)에 채혈한 후에 안락사시켜서, 안구를 적출했다. 안구를 세정 후에 맥락막 조직을 채취했다.
채취한 맥락막 시료에 50vol% 메탄올 용액을 일정량 첨가해서 균질화하고, 아세토니트릴을 더 첨가해서 교반했다. 시료를 원심 분리해서 상청을 채취하고, 10㎜ol/L의 아세트산 암모늄 용액을 첨가한 것을 측정 시료로 하였다. 측정 시료 중의 약물 농도를 액체 크로마토그래프-탠덤형 질량 분석계(LC/MS/MS)를 사용해서 측정하고, 눈 조직 시료 중의 약물 농도를 산출했다. 결과를 표 44에 나타낸다.
Figure pct00048
평균값(n=2)
화합물 II: N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물
화합물 III: 레고라페닙(4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이드]-3-플루오로페녹시}피리딘-2-카르복실산메틸아미드)
실시예 1에 따라서 제조한 본 발명의 나노 입자 조성물 또는 비교예 1에 따라서 제조한 마이크로 입자 조성물에 대해서, 웅성 필리핀원숭이에 단회 점안 투여했을 때, 실시예 1에 따라서 제조한 본 발명의 나노 입자 조성물에 포함되는 N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물(화합물 II)의 맥락막 중 농도는, 비교예 1에 따라서 제조한 마이크로 입자 조성물에 포함되는 레고라페닙(화합물 III)의 맥락막 중 농도보다 현저하게 높았다.
시험예 7 래트의 레이저 야기 맥락막 신생 혈관 모델에 있어서의 본 발명의 나노 입자 조성물의 혈관 신생 억제 효과
본 시험은, 대표적인 삼출형 가령성 황반 변성증 모델인 래트의 레이저 야기 맥락막 신생 혈관 모델에 있어서, 본 발명의 나노 입자 조성물이 혈관 신생 억제 효과를 나타내는지의 여부를 평가하는 것이 목적이다.
웅성 브라운 노르웨이 래트(각 군 n=12 내지 13)의 안구를 검사용 산동 점안제로 산동시켜서, 염산 케타민/염산 자일라진(7:1, v/v) 혼합 용액을 대퇴 근육 내에 투여(1mL/kg)해서 전신 마취를 실시했다. 그 후, 슬릿 램프를 사용해서 우안 안저를 관찰하고, 멀티 컬러 레이저광 응고 장치를 사용하여, 망막의 8개소에 레이저(파장 532㎚, 스폿 사이즈 80㎛, 조사 시간 0.05sec, 출력 120㎽)를 조사함으로써 레이저 야기 맥락막 신생 혈관 모델 동물을 제작했다.
실시예 1의 매체, 실시예 1 및 실시예 2에서 얻어진 본 발명의 나노 입자 조성물에 대해서, 레이저 조사 직후부터 레이저 조사 후 14일까지 모델 동물에 1일 2회로 점안 투여했다(5μL/eye로 6시간:18시간의 간격). 애플리버셉트(아일리아(등록상표) 초자체내 주사액, 바이엘 가부시키가이샤)를 레이저 조사 직후에 초자체내 주사(5μL/eye(눈), 1회)했다.
레이저 조사 14일 후, 전신 마취 하에서 4%(v/v) FITC-덱스트란(dextran) 용액을 미정맥에 투여(1mL/마리)했다. 이소플루란(마일란 세이야꾸 가부시키가이샤) 흡입에 의한 과마취에 의해 안락사시켜서, 안구를 적출했다. 적출한 안구는, 4% 파라포름알데히드(PFA)를 포함하는 0.1mol/L 인산 완충액으로 24시간 고정했다.
맥락막 플랫 마운트 표본을 제작하기 위해서, 실체 현미경(EZ-4, 레이커 마이크로 시스템즈 가부시끼가이샤) 하에서, 고정 후의 안구의 각막윤부에 주사 바늘을 사용해서 구멍을 뚫고, 그 구멍을 기점으로 각막 전체, 홍채 및 수정체를 절제해서 안배의 상태로 하였다. 망막 색소 상피 세포 이외의 망막 조직을 박리하고, 안배를 분할했다. FULLOROMOUNT(DBS사)를 적하하고, 커버 유리로 봉입해서 표본을 제작하고, 4℃, 차광 하에서 24시간 건조시켰다.
공초점 현미경(Nikon ECLIPSE TE 2000-U)을 사용하여, 맥락막 혈관 신생 부위의 사진을 촬영했다. 맥락막 혈관 신생의 평가로서, ImageJ(미국 국립 위생 연구소)에서, 혈관이 신생하고, 고조되어 있는 가장 높은 부분으로부터 내측의 면적(단위: 픽셀(pixel))을 산출했다. 그리고, 1눈 8개소의 데이터 중, 불명료한 레이저 조사 부위를 생략한 3개소 이상의 혈관 신생 면적의 평균을 개체값으로 하고, 각 군의 평균 면적을 산출했다. 또한, 통계 처리로서, 매체군에 대한 애플리버셉트(아일리아(등록상표) 초자체내 주사액, 바이엘 가부시키가이샤) 투여군, 실시예 1 투여군 및 실시예 2 투여군의 Bartlett 검정을 실시하고, 등분산인 경우에는 Dunnet 검정을 실시했다. 또한, 검정에는 통계 해석 소프트웨어(Stat Light, 유크무스 가부시키가이샤)를 사용하여, 어느 것의 검정도 유의 수준은 5%(양측 검정)로 하였다. 결과를 도 2 및 표 45에 나타낸다.
Figure pct00049
평균값(n=12 내지 13)
*: p<0.05, 매체 vs 애플리버셉트, 실시예 1 및 실시예 2
래트의 레이저 야기 맥락막 신생 혈관 모델에 있어서, 실시예 1 및 실시예 2에서 얻어진 본 발명의 나노 입자 조성물을 점안 투여했을 때, 애플리버셉트(아일리아, 초자체내 주사)와 동등 이상의 혈관 신생 억제 효과가 확인되었다.
시험예 8 필리핀원숭이 레이저 유발 맥락막 혈관 신생 모델에 있어서의 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예의 용액의 약리 작용
본 시험은, 대표적인 삼출형 가령성 황반 변성증 모델인 필리핀원숭이 레이저 유발 맥락막 혈관 신생 모델에 있어서, 본 발명의 나노 입자 조성물이 약리 작용을 나타내는지의 여부를 평가하는 것이 목적이다.
약제의 투여 개시 21일 전에, 동물(전체 예)의 양안에 레이저를 조사하고, 동물 모델을 제작했다. 산동제를 조사하는 동물의 눈에 점안하고, 산동을 확인한 후, 염산 케타민(50㎎/mL) 및 자일라진 수용액(20㎎/mL)의 혼합액 [7:1(v/v)]을 근육내투여(0.2mL/kg, 10㎎/kg)했다. 망막 레이저 렌즈 접안부에 특수 콘택트 렌즈 각막 장착 보조제(스코피졸 안과 용액)를 적량 적하했다. 조사 눈에 망막 레이저 렌즈를 압착하고, 황반을 확인했다. 황반의 확인 후, 멀티 컬러 레이저광 응고 장치(MC-500, 가부시키가이샤 니데크)를 사용하여, 녹색 레이저(파장 532㎚, 조사 스폿 사이즈 80㎛, 조사 시간 0.1초간, 출력 1000㎽)를 중심와를 피한 황반 주위에 8개소 조사했다.
표 46에 나타내는 시험 구성에서, 매체, 실시예 1에 따라서 제조한 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예 2에서 얻어진 용액 조성물에 대해서, 동물에 1일 4회로 35일간 점안 투여했다. 애플리버셉트(아일리아(등록상표) 초자체내 주사액, 바이엘 가부시키가이샤)에 대해서는, 동물에 초자체내 주사(1회)했다.
Figure pct00050
검안경적 검사를 순화 기간 중(-1일째) 및 투여 기간 중(투여 7, 14, 21, 28 및 34일째)에 실시했다. 포터블 슬릿 램프(SL-15, 코와 가부시키가이샤)를 사용해서 육안 및 대광 반사 검사를 실시했다. 산동제를 점안해서 산동을 확인한 후, 염산 케타민(50㎎/mL)을 근육내 투여(0.2mL/kg, 10㎎/kg)한다. 포터블 슬릿 램프를 사용해서 전안부 및 중간 투광체, 액대식 쌍안 도상 검안경(IO-αSmall Pupil, 가부시키가이샤 나이츠)을 사용해서 안저를 검사했다. 전체 예에 대해서 안저 카메라(VX-10α, 코와 가부시키가이샤)를 사용해서 안저의 사진 촬영을 실시했다.
형광 안저 조영 검사를 순화 기간 중(-1일째) 및 투여 기간 중(투여 7, 14, 21, 28 및 34일째)에 실시했다. 검사로서, 육안 및 검안경적 검사의 산동 및 마취 하에서, 조영제(플루오레사이트 정맥 주사 500㎎, 니폰 알콘 가부시키가이샤)를 전완의 요측 피정맥으로부터 투여(0.1mL/kg, 0.1mL/s)했다. 조영제 투여 약 1, 3, 5분 후에 안저 카메라를 사용해서 촬영을 실시했다. 맥락막 혈관 신생 Grade 평가로서, 조사 스폿마다 맥락막 혈관 신생 Grade 평가를 실시했다. 형광 안저 조영의 화상을 관찰하여, 표 47의 기준에 따라서, 조사 스폿마다 Grade를 결정했다.
Figure pct00051
a) 조영제 투여 약 1분 후의 형광 안저 화상
b) 조영제 투여 약 3분 후의 형광 안저 화상
c) 조영제 투여 약 5분 후의 형광 안저 화상
검사 시점마다 각 눈의 Grade 1 내지 4의 출현율을 이하의 식에 의해 각각 산출했다.
Grade 출현율(%)=조사 스폿수/8×100
Grade 4의 출현율의 결과를 표 48과 도 3에 도시한다.
Figure pct00052
평균값(n=6)
표준오차(n=6)
필리핀원숭이 레이저 유발 맥락막 혈관 신생 모델에 있어서 실시예 1에서 얻어진 본 발명의 나노 입자 조성물을 점안 투여했을 때, 애플리버셉트(아일리아, 초자체내 주사)와 동등한 혈관 신생 억제 효과가 확인되며, 그 효과는 비교예 2에서 얻어진 용액 조성물과 비교해서 현저하게 높았다.
시험예 9 마우스 고산소 부하 망막증 모델에 있어서의 본 발명의 나노 입자 조성물의 약리 작용
본 시험은, 대표적인 당뇨병 망막증 모델인 마우스 고산소 부하 망막증(oxygen-induced retinopathy) 모델에 있어서, 본 발명의 나노 입자 조성물이 약리 작용을 나타내는지의 여부를 평가하는 것이 목적이다.
유약(1주령)의 129SVE 마우스(각 군 10 내지 12마리)를 고산소 부하 처치(75% 산소 하, 5일간)에 제공한 후, 통상 산소 하에서 매체 및 실시예 1에 준하여 제조한 본 발명의 나노 입자 조성물을 1일 2회(8-9시 동안에 1회, 16-17시 동안에 1회)로 우안에 5일간 점안 투여(2μL/eye(눈))했다. 투여 기간 종료 후, 케타민/키라딘을 복강내 투여해서 마취하고, 유타솔(Euthasol)을 복강내 투여해서 동물을 안락사시켰다. 안구를 적출하고, 실온 하에서 4% 파라포름알데히드로 1시간 처치해서 고정했다. 고정화한 안구로부터 망막 조직을 분취하고, 이소렉틴(Isolectin)-B4를 함유하는 염화칼슘 완충액으로 염색했다. 안구를 세정 후, 플랫 마운트 표본을 작성하여, 현미경 하에서 망막 중의 신생 혈관 면적(망막의 총 조직 면적에 대한 신생 혈관 면적의 비율)을 평가했다.
통계 처리로서, 독립표본 t-검정으로 매체군에 대한 실시예 1에 따라서 제조한 본 발명의 의약 조성물 투여군의 유의차를 검정했다. 검정에는 통계 해석 소프트웨어로서 Graphpad Prism을 사용하여, 어느 것의 검정도 유의 수준은 5%로 하였다.
결과를 표 49 및 도 4에 도시한다.
Figure pct00053
마우스 고산소 부하 망막증 모델에 있어서, 실시예 1에 준하여 제조한 본 발명의 의약 조성물을 1일 2회로 점안 투여했을 때, 매체군과 비교해서 유의(p? 0.001; 독립표본 스튜던트 t-검정(Unpaired student t-test))한 망막 중에 있어서의 혈관 신생 억제 효과가 확인되었다.
시험예 10 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예의 마이크로 입자 조성물을 래트에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태
실시예 101, 실시예 108 및 실시예 112, 참고예 9 및 참고예 10에서 얻어진 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예 6, 비교예 7, 비교예 8, 비교예 9 및 비교예 10의 마이크로 입자 조성물에 대해서, 브라운-노르웨이 래트에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태를 평가했다. 실시예 101, 실시예 108 및 실시예 112, 참고예 9 및 참고예 10에서 얻어진 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예 6, 비교예 7, 비교예 8, 비교예 9 및 비교예 11의 마이크로 입자 조성물을 동물의 우안에 단회 점안 투여했다(각 조건 n=2). 점안 투여 후 1.5시간에 채혈한 후에 안락사시켜서, 양쪽 안구를 적출했다. 안구를 세정 후에 맥락막/강막 시료를 채취했다.
채취한 맥락막/망막 시료에 일정량의 50vol% 메탄올 용액을 첨가해서 균질화하고, 아세토니트릴을 더 첨가해서 교반했다. 시료를 원심 분리해서 상청을 채취하고, 0.1vol%의 포름산 용액을 첨가해서 측정 시료로 하였다.
채취한 맥락막 시료에 일정량의 50vol% 메탄올 용액을 첨가해서 균질화하고, 아세토니트릴을 더 첨가해서 교반했다. 시료를 원심 분리해서 상청을 채취하고, 0.1vol%의 포름산 용액을 첨가해서 측정 시료로 하였다.
측정 시료 중의 약물 농도를 액체 크로마토그래프-탠덤형 질량 분석계(LC/MS/MS)를 사용해서 측정했다. 결과를 표 50 및 도 5에 도시한다.
Figure pct00054
화합물 IV: 안로티닙(1-[[4-[(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시]-6-메톡시퀴놀린-7-일]옥시메틸]시클로프로판-1-아민)
화합물 V: 렌바티닙(4-[3-클로로-4-(시클로프로필카르바모일아미노)페녹시]-7-메톡시퀴놀린-6-카르복시아미드)
화합물 VI: 닌테다닙((3Z)-3-[({4-[N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드]페닐}아미노)(페닐)메틸리덴]-2-옥소-2·3-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산메틸)
화합물 VII: 다코미티닙((E)-N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-피페리딘-1-일부트-2-엔아미드)
화합물 VIII: 아리티닙(N-[4-[[3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐]아미노]퀴나졸린-6-일]아크릴아미드)
표 50으로부터, 마이크로 입자 조성물과 나노 입자 조성물을 비교했을 때, 화합물 V와 화합물 VI은 맥락막/강막으로의 이행성이 전혀 변함이 없는 반면에, 화합물 IV에서는 나노 입자 조성물로 중정도로 이행성이 향상되고, 화합물 VII과 화합물 VIII에서는 비약적 향상되는 것을 알 수 있다.
시험예 11 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예의 마이크로 입자 조성물을 래트에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태
실시예 145에서 얻어진 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예 16의 마이크로 입자 조성물에 대해서, 브라운-노르웨이 래트에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태를 평가했다. 실시예 145에서 얻어진 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예 16의 마이크로 입자 조성물을 동물의 우안에 단회 점안 투여했다(각 조건 n=2). 점안 투여 후 1.5 시간에 채혈한 후에 안락사시켜서, 양쪽 안구를 적출했다. 안구를 세정 후에 맥락막/강막 시료를 채취했다.
채취한 맥락막/강막 시료에 일정량의 50vol% 메탄올 용액을 첨가해서 균질화하고, 아세토니트릴을 더 첨가해서 교반했다. 시료를 원심 분리해서 상청을 채취하고, 0.1vol%의 포름산 용액을 첨가해서 측정 시료로 하였다. 혈액 시료를 원심 분리하고, 혈장 시료를 채취했다. 혈장 시료에 아세토니트릴을 첨가해서 교반 후, 원심 분리해서 상청을 채취하고, 0.1vol%의 포름산 용액을 첨가해서 측정 시료로 하였다.
측정 시료 중의 약물 농도를 액체 크로마토그래프-탠덤형 질량 분석계(LC/MS/MS)를 사용해서 측정했다. 결과를 표 51 및 도 6에 나타낸다.
Figure pct00055
화합물 IX: 에를로티닙 염산염(N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민염산염)
표 51로부터, 마이크로 입자 조성물과 나노 입자 조성물을 비교했을 때, 나노 입자 조성물쪽이 비약적으로 맥락막/강막으로의 이행성이 향상되는 것을 알 수 있었다.
시험예 12 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예의 마이크로 입자 조성물을 래트에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태
실시예 153에서 얻어진 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예 17의 마이크로 입자 조성물에 대해서, 브라운-노르웨이 래트에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태를 평가했다. 실시예 153에서 얻어진 본 발명의 나노 입자 조성물 및 비교예 17의 마이크로 입자 조성물을 동물의 우안에 단회 점안 투여했다(각 조건 n=2). 점안 투여 후 4시간에 채혈한 후에 안락사시켜서, 양쪽 안구를 적출했다. 안구를 세정 후에 맥락막/강막 시료를 채취했다.
채취한 맥락막/강막 시료에 일정량의 50vol% 메탄올 용액을 첨가해서 균질화하고, 아세토니트릴을 더 첨가해서 교반했다. 시료를 원심 분리해서 상청을 채취하고, 0.1vol%의 포름산 용액을 첨가해서 측정 시료로 하였다. 혈액 시료를 원심 분리하고, 혈장 시료를 채취했다. 혈장 시료에 아세토니트릴을 첨가해서 교반 후, 원심 분리해서 상청을 채취하고, 0.1vol%의 포름산 용액을 첨가해서 측정 시료로 하였다.
측정 시료 중의 약물 농도를 액체 크로마토그래프-탠덤형 질량 분석계(LC/MS/MS)를 사용해서 측정했다. 결과를 표 52 및 도 7에 나타낸다.
Figure pct00056
화합물 X: 게피티닙(N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민)
표 52로부터, 마이크로 입자 조성물과 나노 입자 조성물을 비교했을 때, 나노 입자 조성물쪽이 비약적으로 맥락막/강막으로의 이행성이 향상되는 것을 알 수 있다.
시험예 13 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 래트에 단회 정맥내 투여했을 때의 약물 동태
N-[2-클로로-4-(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일옥시)페닐]-N'-(5-메틸이소옥사졸-3-일)우레아염산염 수화물, 이코티닙, 아리티닙, 나자르티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 글레사티닙, 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(AZD-3759), 에를로티닙, 안로티닙, 푸루퀸티닙, 다코미티닙, 렌바티닙, 레바스티닙, 닌테다닙, 포지오티닙, 수니티닙, 라파티닙, 테세바티닙, 게피티닙, N-(3-클로로페닐)-N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아민(AG-1478), N-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]-5-[[4-(1H-인돌-3-일)-2-피리미디닐]아미노]-4-메톡시페닐]-2-프로판아미드(AZD-5104), 액시티닙, 바르리티닙, 아비티닙(카세트 평가한 화합물을 모두 기재)에 대해서, 래트에 단회 정맥내 투여했을 때의 약물 동태를 평가했다. 각 화합물을 DMA에 용해하고, 화합물 II 및 4화합물의 DMA 용액을 혼합시켜서, 3.3(w/v)% Tween 80 함유 생리 식염수로 희석함으로써 7종류의 정맥내 투여액을 제조했다. 정맥내 투여액을 브라운 노르웨이 래트의 미정맥에 투여(0.5mL/kg)하고, 투여 후 24, 72 및 168시간에 채혈한 후에 안락사시켜서, 안구를 적출했다. 안구를 세정 후에 맥락막/강막 시료를 채취했다.
채취한 맥락막/강막 시료에 일정량에 50vol% 메탄올 용액을 첨가해서 균질화하고, 아세토니트릴을 더 첨가해서 교반했다. 시료를 원심 분리해서 상청을 채취하고, 0.1vol% 포름산 용액을 첨가해서 측정 시료로 하였다. 측정 시료 중의 약물 농도를 액체 크로마토그래프-탠덤형 질량 분석계(LC/MS/MS)를 사용해서 측정했다. 결과를 표 53 및 표 54에 나타낸다.
표 yy는 VEGF 수용체 저해약을 래트에 정맥내 투여 후의 맥락막/강막 중 반감기를 나타낸다.
Figure pct00057
표 54는, EGFR 저해약을 래트에 정맥내 투여 후의 맥락막/강막 중 반감기를 나타낸다.
Figure pct00058
시험예 14 비교예 1의 마이크로 입자 조성물을 래트에 단회 점안 투여했을 때의 약물 동태
비교예 1에서 얻어진 마이크로 입자 조성물에 대해서, 래트에 단회 점안 투여(10μL/eye, 각 시점 n=2)했을 때의 약물 동태를 평가했다. 마이크로 입자 조성물을 웅성 브라운 노르웨이 래트의 우안에 점안 투여하고, 점안 투여 후 0.5 내지 96시간에 안락사시켜서, 우안구를 적출했다. 안구를 세정 후에 맥락막/강막 시료를 채취했다.
채취한 맥락막/강막 시료에 일정량의 50vol% 메탄올 용액을 첨가해서 균질화하고, 아세토니트릴을 더 첨가해서 교반했다. 시료를 원심 분리해서 상청을 채취하고, 10㎜ol/L의 아세트산 암모늄 용액을 첨가해서 측정 시료로 하였다.
측정 시료 중의 약물 농도를 액체 크로마토그래프-탠덤형 질량 분석계(LC/MS/MS)를 사용해서 측정했다. 또한, 맥락막/강막 중의 화합물 III의 농도 추이로부터, 맥락막/강막 중의 화합물 III의 소실 반감기를 산출했다.
비교예 1에서 얻어진 마이크로 입자 조성물에 대해서, 래트에 단회 점안 투여했을 때의 맥락막/강막 중의 소실 반감기는 29.7시간이었다.

Claims (35)

  1. 나노 입자 형태의, 전신 투여한 경우에 후안부 조직에 체류하는 성질을 갖는 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 포함하는, 안과 질환 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 전신 투여한 경우에 후안부 조직에 체류하는 성질을 갖는 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제의 맥락막/강막 중 반감기가 30시간 이상인, 안과 질환 치료제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, VEGF 수용체 저해제가, 식 (I)
    Figure pct00059

    (식 중,
    R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, C1-C6 알콕시기를 나타내고,
    R3은 할로겐 원자를 나타내고,
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 아미노기를 나타내고,
    R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알킬티오기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기, 1 또는 2의 C1-C4 알킬기로 치환되어 있는 아미노기, C1-C4 알콕시카르보닐 C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬카르보닐기 또는 C3-C5 시클로알킬기를 나타낸다)로 표시되는 화합물 혹은 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물인, 안과 질환 치료제.
  4. 제3항에 있어서, R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, R6 및 R7이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기인, 안과 질환 치료제.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, R3이 염소 원자인, 안과 질환 치료제.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-C4 알킬기이고, R7이 수소 원자인, 안과 질환 치료제.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 수소 원자인, 안과 질환 치료제.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, VEGF 수용체 저해제가, 식 (II)
    Figure pct00060

    로 표시되는 화합물 혹은 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물인, 안과 질환 치료제.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, VEGF 수용체 저해제가, 액시티닙, 안로티닙, 카보잔티닙, 글레사티닙, 수니티닙, 닌테다닙, 푸루퀸티닙, 레바스티닙, 렌바티닙으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 혹은 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물인, 안과 질환 치료제.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, EGF 수용체 저해제가, 아비티닙, 아리티닙, 이코티닙, 에를로티닙, 오시머티닙, N-[2-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]-5-[[4-(1H-인돌-3-일)-2-피리미디닐]아미노]-4-메톡시페닐]-2-프로판아미드(AZD-5104), 게피티닙, 다코미티닙, 테세바티닙, 나자르티닙, 바르리티닙, 브리가티닙, 포지오티닙, 라파티닙, 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(AZD-3759), N-(3-클로로페닐)-N-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아민(AG-1478)으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 혹은 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그들의 수화물 혹은 용매화물인, 안과 질환 치료제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, VEGF 수용체 저해제 또는 EGF 수용체 저해제의 평균 입자 직경이 20 내지 180㎚인, 안과 질환 치료제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 점조화제, 계면 활성제 및 분산매에서 선택되는 1 이상의 성분을 더 포함하는, 안과 질환 치료제.
  13. 제12항에 있어서, 점조화제가, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 포비돈, 부분 비누화 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시에틸셀룰로오스, 비정질 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 규산알루미늄마그네슘 및 트리에탄올아민에서 선택되는 1 이상의 물질인, 안과 질환 치료제.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 계면 활성제가, 폴리옥시에틸렌피마자유, 스테아르산폴리옥실 40, 스테아르산수크로오스, 모노라우르산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌소르비탄, 트리스테아르산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 트리올레산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노라우르산소르비탄, L-α-포스파티딜콜린(PC), 1,2-디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 올레산, 천연 레시틴, 합성 레시틴, 올레일폴리옥시에틸렌에테르, 라우릴폴리옥시에틸렌에테르, 디올레산디에틸렌글리콜, 올레산테트라히드로푸르푸릴, 올레산에틸, 미리스트산이소프로필, 모노올레산글리세릴, 모노스테아르산글리세릴, 모노리시놀산글리세릴, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 폴리에틸렌글리콜, 틸록사폴, 옥틸페놀에톡실레이트, 알킬글루코시드 및 폴록사머에서 선택되는 1 이상의 물질인, 안과 질환 치료제.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 분산매가, 물, 알코올, 유동 파라핀, 용질을 포함하는 물, 용질을 포함하는 알코올 또는 용질을 포함하는 유동 파라핀인, 안과 질환 치료제.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 분산매가, 용질을 포함하는 물인, 안과 질환 치료제.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 용질이, 염화나트륨, 글루코오스, 글리세롤, 만니톨, 인산이수소나트륨, 인산수소나트륨 수화물, 탄산수소나트륨, 트리스히드록시메틸아미노메탄, 시트르산 수화물, 붕산 및 붕사에서 선택되는 1 이상의 물질인, 안과 질환 치료제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 방부제 및 포접 물질에서 선택되는 1 이상의 성분을 더 포함하는, 안과 질환 치료제.
  19. 제18항에 있어서, 방부제가, 염화벤잘코늄, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 클로로부탄올, 에데트산나트륨 수화물, 클로르헥시딘글루콘산염 및 소르브산에서 선택되는 1 이상의 물질인, 안과 질환 치료제.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 포접 물질이, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린에서 선택되는 1 이상의 물질인, 안과 질환 치료제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 눈 국소 투여용인, 안과 질환 치료제.
  22. 제21항에 있어서, 눈 국소 투여가, 점안 투여, 결막하 투여, 테논낭하 투여, 초자체내 투여, 상맥락막 투여, 눈 주위 투여 또는 안내 임플란트에 의한 투여인, 안과 질환 치료제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 안과 질환 치료제가 액제인, 안과 질환 치료제.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 안과 질환 치료제가 점안제인, 안과 질환 치료제.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 안과 질환이, 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 관련 질환 또는 상피 성장 인자(EGF) 관련 질환인, 안과 질환 치료제.
  26. 제25항에 있어서, VEGF 관련 질환이, 삼출형 가령성 황반 변성, 위축형 가령성 황반 변성, 맥락막 신생 혈관, 병적 근시에 있어서의 맥락막 신생 혈관, 망막 정맥 분지 폐색증, 황반 부종, 망막 중심 정맥 폐색증에 수반하는 황반 부종, 당뇨병 황반 부종, 증식성 당뇨병 망막증, 혈관 신생 녹내장, 망막 색소 선조증, 미숙아 망막증, 코우츠(Coats)병, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증, 낭종상 황반 부종, 당뇨병 망막증에 의한 초자체내 출혈, 일스병, 중심성 장액성 맥락 망막증, 망막 상막, 포도막염, 다소성 맥락막염, 전부 허혈성 시신경증, 각막 혈관 신생, 익상편, 안내 흑색종, 글리오마 후천성 망막 혈관종, 방사선 망막증, 결절성 경화증, 글리오마 후천성 망막 혈관종, 결막 편평 상피암 또는 고안압증인, 안과 질환 치료제.
  27. 제26항에 있어서, VEGF 관련 질환이, 삼출형 가령성 황반 변성, 병적 근시에 있어서의 맥락막 신생 혈관, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증에 수반하는 황반 부종, 당뇨병 황반 부종, 증식성 당뇨병 망막증 또는 혈관 신생 녹내장인, 안과 질환 치료제.
  28. 제25항에 있어서, EGF 관련 질환이, 삼출형 가령성 황반 변성, 위축형 가령성 황반 변성, 맥락막 신생 혈관, 병적 근시에 있어서의 맥락막 신생 혈관, 황반 부종, 망막 중심 정맥 폐색증에 수반하는 황반 부종, 당뇨병 황반 부종, 증식성 당뇨병 망막증, 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 안염증, 망막아, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증, 미숙아 망막증, 망막 색소 선조증, 망막 동맥 폐색증, 각막 혈관 신생, 익상편, 포도막 멜라노마, 포도막염, 망막 상막, 각막 상피하 섬유증, 안구 건조 또는 마이봄선 기능 부전인, 안과 질환 치료제.
  29. 제28항에 있어서, EGF 관련 질환이, 삼출형 가령성 황반 변성, 병적 근시에 있어서의 맥락막 신생 혈관, 망막 정맥 분지 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증, 망막 중심 정맥 폐색증에 수반하는 황반 부종, 당뇨병 황반 부종, 증식성 당뇨병 망막증 또는 혈관 신생 녹내장인, 안과 질환 치료제.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 기재된 안과 질환 치료제를 투여하는 것에 의한, 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 관련 질환 또는 상피 성장 인자(EGF) 관련 질환의 치료 방법.
  31. 혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제를 나노 입자 형태로 분쇄하는 공정을 포함하는, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 기재된 안과 질환 치료제의 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서, 분쇄하는 공정에 있어서, 추가로, 점조화제, 계면 활성제 및 분산매에서 선택되는 1 이상의 성분을 첨가해서 분쇄하는, 제조 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 분쇄하는 공정에 있어서, 추가로, 방부제 및 포접 물질에서 선택되는 1 이상의 성분을 첨가해서 분쇄하는, 제조 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 분쇄가 습식 분쇄인, 제조 방법.
  35. 제33항에 있어서, 습식 분쇄가,
    혈관 내피 증식 인자(VEGF) 수용체 저해제 또는 상피 성장 인자(EGF) 수용체 저해제에 분산매를 첨가하고, 이어서 분쇄하는 공정을 포함하는, 제조 방법.
KR1020197008652A 2016-09-13 2017-09-13 의약 조성물 KR102340311B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016178599 2016-09-13
JPJP-P-2016-178599 2016-09-13
PCT/JP2017/033161 WO2018052053A1 (ja) 2016-09-13 2017-09-13 医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190050794A true KR20190050794A (ko) 2019-05-13
KR102340311B1 KR102340311B1 (ko) 2021-12-20

Family

ID=61619580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197008652A KR102340311B1 (ko) 2016-09-13 2017-09-13 의약 조성물

Country Status (24)

Country Link
US (3) US10894043B2 (ko)
EP (2) EP3513809B9 (ko)
JP (3) JP6328860B1 (ko)
KR (1) KR102340311B1 (ko)
CN (1) CN109641056A (ko)
AU (1) AU2017326791B2 (ko)
BR (1) BR112019004857A2 (ko)
CA (1) CA3036474A1 (ko)
DK (1) DK3513809T3 (ko)
EA (1) EA038692B1 (ko)
ES (1) ES2912105T3 (ko)
HR (1) HRP20220489T1 (ko)
HU (1) HUE058271T2 (ko)
IL (1) IL265260B (ko)
LT (1) LT3513809T (ko)
MX (1) MX2019002861A (ko)
MY (1) MY197845A (ko)
PH (1) PH12019500423A1 (ko)
PL (1) PL3513809T3 (ko)
PT (1) PT3513809T (ko)
RS (1) RS63136B9 (ko)
SI (1) SI3513809T1 (ko)
TW (1) TWI752083B (ko)
WO (1) WO2018052053A1 (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200345637A1 (en) * 2018-01-19 2020-11-05 Aiviva Biopharma, Inc. Suspension compositions of multi-target inhibitors
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
CA3089630A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of mastocytosis
CN110404079B (zh) * 2018-04-27 2023-01-24 北京睿创康泰医药研究院有限公司 一种不含碳酸盐、低基因毒性杂质含量的喹啉衍生物或其盐的药物组合物
CN110693886B (zh) * 2018-07-09 2022-12-06 天津医科大学 防治脑海绵状血管畸形病变的药物
EP3836927A4 (en) * 2018-08-15 2022-05-11 AiViva Biopharma, Inc. VEGF AND TGF-BETA MULTIKINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
CN110051859B (zh) * 2019-06-06 2020-06-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔替尼环糊精包合物
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
WO2021107033A1 (ja) * 2019-11-29 2021-06-03 千寿製薬株式会社 医薬組成物
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
DK4084778T3 (da) 2019-12-30 2023-12-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amorfe kinaseinhibitorformuleringer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US20220031629A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Altaire Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic compositions for removing meibum or inhibiting meibum buildup
WO2024002147A1 (zh) * 2022-06-29 2024-01-04 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物或其盐环糊精包合物
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5518187A (en) 1992-11-25 1996-05-21 Nano Systems L.L.C. Method of grinding pharmaceutical substances
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
US5862999A (en) 1994-05-25 1999-01-26 Nano Systems L.L.C. Method of grinding pharmaceutical substances
JP2011514360A (ja) 2008-03-14 2011-05-06 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 血管新生阻害剤のナノ粒子組成物
WO2016039422A1 (ja) 2014-09-11 2016-03-17 大日本住友製薬株式会社 点眼用懸濁製剤
WO2016209555A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Allgenesis Biotherapeutics Inc. Ophthalmic formulations of tyrosine kinase inhibitors, methods of use thereof, and preparation methods thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3602513B2 (ja) 2001-04-27 2004-12-15 麒麟麦酒株式会社 アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
PT1559715E (pt) 2002-10-21 2007-10-24 Kirin Pharma Kk Formas cristalinas de sais de n-[2-cloro-4-[6, 7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]finil]-n'-(5-metil-3-isoxazolil) ureia
JP2004217649A (ja) * 2002-12-27 2004-08-05 Santen Pharmaceut Co Ltd 滲出型加齢黄斑変性治療剤
AU2003292838A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Therapeutic agent for wet age-related macular degeneration
GB0625844D0 (en) * 2006-12-22 2007-02-07 Daniolabs Ltd The treatment of macular degeneration
US20100323957A1 (en) 2007-11-19 2010-12-23 The Regents Of The University Of California The Office Of The President Novel assay for inhibitors of egfr
CN102408418A (zh) 2011-10-21 2012-04-11 武汉迈德森医药科技有限公司 Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型
CA2865132A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Trustees Of Tufts College Compositions and methods for ocular delivery of a therapeutic agent
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
KR102373259B1 (ko) * 2012-05-03 2022-03-17 칼라 파마슈티컬스, 인크. 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자
KR101935780B1 (ko) 2012-06-01 2019-01-07 엘지디스플레이 주식회사 액정표시장치 제조라인
CA2816502A1 (en) 2012-05-24 2013-11-24 Cablofil, Inc. Bonding clip
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2014127335A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5518187A (en) 1992-11-25 1996-05-21 Nano Systems L.L.C. Method of grinding pharmaceutical substances
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
US5862999A (en) 1994-05-25 1999-01-26 Nano Systems L.L.C. Method of grinding pharmaceutical substances
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
JP2011514360A (ja) 2008-03-14 2011-05-06 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 血管新生阻害剤のナノ粒子組成物
WO2016039422A1 (ja) 2014-09-11 2016-03-17 大日本住友製薬株式会社 点眼用懸濁製剤
WO2016209555A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Allgenesis Biotherapeutics Inc. Ophthalmic formulations of tyrosine kinase inhibitors, methods of use thereof, and preparation methods thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Sengbum Kang, et al., Experimental Eye Research, 2013, 112, 125-133. *

Also Published As

Publication number Publication date
MY197845A (en) 2023-07-20
CA3036474A1 (en) 2018-03-22
TW201811330A (zh) 2018-04-01
LT3513809T (lt) 2022-05-10
US11951103B2 (en) 2024-04-09
EP3513809A1 (en) 2019-07-24
EA038692B1 (ru) 2021-10-05
WO2018052053A1 (ja) 2018-03-22
DK3513809T3 (da) 2022-05-02
TWI752083B (zh) 2022-01-11
JPWO2018052053A1 (ja) 2018-09-13
PL3513809T3 (pl) 2022-07-04
EP3513809B1 (en) 2022-03-02
BR112019004857A2 (pt) 2019-06-11
RS63136B1 (sr) 2022-05-31
MX2019002861A (es) 2019-11-18
US20240207246A1 (en) 2024-06-27
SI3513809T1 (sl) 2022-07-29
EP3513809B9 (en) 2022-07-13
JP2021183637A (ja) 2021-12-02
PH12019500423A1 (en) 2019-05-27
ES2912105T9 (es) 2022-10-06
RS63136B9 (sr) 2022-10-31
PT3513809T (pt) 2022-05-02
IL265260A (en) 2019-05-30
EP4000634A1 (en) 2022-05-25
HUE058271T2 (hu) 2022-07-28
EA201990706A1 (ru) 2019-08-30
ES2912105T3 (es) 2022-05-24
US10894043B2 (en) 2021-01-19
JP7162708B2 (ja) 2022-10-28
CN109641056A (zh) 2019-04-16
HRP20220489T1 (hr) 2022-05-27
JP6935973B2 (ja) 2021-09-15
IL265260B (en) 2022-05-01
JP6328860B1 (ja) 2018-05-23
US20210077481A1 (en) 2021-03-18
AU2017326791B2 (en) 2022-11-17
JP2018087229A (ja) 2018-06-07
EP3513809A4 (en) 2020-06-03
US20190365737A1 (en) 2019-12-05
AU2017326791A1 (en) 2019-03-28
KR102340311B1 (ko) 2021-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7162708B2 (ja) 医薬組成物
JP6868014B2 (ja) 翼状片を治療するための組成物及び方法
AU2019202037A1 (en) Sunitinib formulations and methods for use thereof in treatment of ocular disorders
ES2374336T3 (es) Agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad ocular posterior que comprende un agonista selectivo no ergótico del receptor d2 como principio activo.
CN101340912A (zh) 用于治疗rho激酶介导的疾病和病状的(吲唑-5-基)-吡嗪和(1,3-二氢-吲哚-2-酮)-吡嗪
TWI755356B (zh) 含檸檬酸酯之緩釋劑之用途
JP2016507571A (ja) フッ化インテグリンアンタゴニスト
JP5934229B2 (ja) 眼血管疾患の処置のための投与計画
KR102266014B1 (ko) 안질환 예방 또는 치료용 점안 조성물
KR102589130B1 (ko) N-옥소 피리딘 화합물 발생을 억제하는 안질환 예방 또는 치료용 점안 조성물
JP2019163227A (ja) 医薬組成物
WO2023201312A2 (en) Methods of treating ocular fibrotic pathologies
JP2004217649A (ja) 滲出型加齢黄斑変性治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant