JP2011514360A

JP2011514360A - 血管新生阻害剤のナノ粒子組成物

Info

Publication number: JP2011514360A
Application number: JP2010550868A
Authority: JP
Inventors: エレインメリスコ−リバーシッジ; エイチ．ウィリアムボッシュ; グレタジー．カリー; ジョンプルイット; トゥーラライド; ラジーブジェイン; エイミーウォルターズ
Original assignee: エランファーマインターナショナル，リミティド
Priority date: 2008-03-14
Filing date: 2009-03-12
Publication date: 2011-05-06
Also published as: NZ587658A; AU2009223108A1; AR072134A1; MX2010009866A; WO2009114695A1; KR20100126445A; US20080220075A1; CA2718189A1; IL207893A0; TW200942272A

Abstract

少なくとも1つの難溶性の血管新生阻害剤および少なくとも1つの表面安定剤を含むナノ粒子組成物を記載する。該ナノ粒子組成物の平均粒径は、約2000nm未満である。本発明はまた、このような組成物を作製する方法およびこのような組成物を使用する方法についても記載する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、2008年3月14日に出願された米国特許出願第12/076,247号に係る優先権を主張する。本開示は全て、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

発明の分野
本発明は、血管新生阻害剤のナノ粒子製剤、ならびにこのような組成物を作製するおよび使用する方法に関する。

発明の背景
A. ナノ粒子組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号（「‘684特許」）に初めて記載されたナノ粒子組成物は、表面に非架橋の表面安定剤を吸着している、難溶性の治療剤または診断剤から成る粒子である。‘684特許は血管新生阻害剤を含むナノ粒子組成物を記載していないので、本発明は‘684特許に開示されたそれを超える改良である。

‘684特許は、活性剤をスクリーニングして、ナノ粒子組成物の生産を可能にする有用な表面安定剤を同定する方法を記載する。全ての表面安定剤が、全ての活性剤に対して安定した塊のない組成物を生成する機能を果たすのではない。

ナノ粒子組成物を作製する方法は、例えば、米国特許第5,518,187号および米国特許第5,862,999号、両方とも「薬学的物質を摩砕する方法（Method of Grinding Pharmaceutical Substances）」；米国特許第5,718,388号「薬学的物質を摩砕する連続的方法（Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances）」ならびに米国特許第5,510,118号「ナノ粒子を含有する治療組成物を調製する方法（Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles）」に記載されている。

ナノ粒子組成物はまた、例えば、米国特許第5,298,262号「滅菌中の粒子の凝集を防止するためのイオン性曇り点修飾剤の使用（Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization）」；米国特許第5,302,401号「凍結乾燥中の粒径成長を減少させる方法（Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization）」；米国特許第5,318,767号「医療画像診断に有用なX線造影組成物（X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging）」；米国特許第5,326,552号「高分子量非イオン界面活性剤を用いるナノ粒子X線血液プール造影剤用の新規製剤（Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants）」；米国特許第5,328,404号「ヨウ素化芳香族プロパンジオエートを用いるX線画像診断の方法（Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates）」；米国特許第5,336,507号「ナノ粒子凝集を減少させるための荷電リン脂質の使用（Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation）」；米国特許第5,340,564号「粒子凝集を防止しかつ安定性を増加するためのOlin 10-Gを含む製剤（Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability）」；米国特許第5,346,702号「滅菌中の粒子の凝集を防止するための非イオン性曇り点修飾剤の使用（Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization）」；米国特許第5,349,957号「非常に小さい磁性デキストラン粒子の調製および磁気特性（Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles）」；米国特許第5,352,459号「滅菌中の粒子の凝集を防止するための精製された表面修飾剤の使用（Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization）」；米国特許第5,399,363号および第5,494,683号、名称は両方とも「表面修飾した抗癌ナノ粒子（Surface Modified Anticancer Nanoparticles）」；米国特許第5,401,492号「磁気共鳴増強剤としての水不溶性の非磁性マンガン粒子（Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents）」；米国特許第5,429,824号「ナノ粒子安定剤としてのチロキサポールの使用（Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer）」；米国特許第5,447,710号「高分子量非イオン界面活性剤を用いるナノ粒子X線血液プール造影剤を作製する方法（Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants）」；米国特許第5,451,393号「医療画像診断に有用なX線造影組成物（X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging）」；米国特許第5,466,440号「薬学的に許容されるクレーと組み合わせた胃腸診断X線造影剤の製剤（Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays）」；米国特許第5,470,583号「凝集を軽減するための荷電リン脂質を含有するナノ粒子組成物を調製する方法（Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation）」；米国特許第5,472,683号「血液プールおよびリンパ系画像診断用X線造影剤としてのナノ粒子診断混合無水カルバミン酸（Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging）」；米国特許第5,500,204号「血液プールおよびリンパ系画像診断用X線造影剤としてナノ粒子診断二量体（Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging）」；米国特許第5,518,738号「ナノ粒子NSAID製剤（Nanoparticulate NSAID Formulations）」；米国特許第5,521,218号「X線造影剤用のナノ粒子ヨードジパミド誘導体（Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents）」；米国特許第5,525,328号「血液プールおよびリンパ系画像診断用のナノ粒子診断ジアトリゾキシエステルX線造影剤（Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging）」；米国特許第5,543,133号「ナノ粒子を含有するX線造影組成物を調製する方法（Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles）」；米国特許第5,552,160号「表面修飾NASIDナノ粒子（Surface Modified NSAID Nanoparticles）」；米国特許第5,560,931号「消化性油または脂肪酸中のナノ粒子分散液としての化合物の製剤（Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids）」；米国特許第5,565,188号「ナノ粒子用表面修飾剤としてポリアルキレンブロックコポリマー（Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles）」；米国特許第5,569,448号「ナノ粒子組成物用安定剤コーティングとしての硫酸化非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤（Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions）」；米国特許第5,571,536号「消化性油または脂肪酸中のナノ粒子分散液としての化合物の製剤（Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids）」；米国特許第5,573,749号「血液プールおよびリンパ系画像診断用X線造影剤としてナノ粒子診断混合無水カルボン酸（Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging）」；米国特許第5,573,750号「画像診断X線造影剤（Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents）」；米国特許第5,573,783号「保護オーバーコートを有する、再分散性ナノ粒子フィルムマトリックス（Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats）」；米国特許第5,580,579号「高分子量、直鎖ポリ（エチレンオキシド）ポリマーにより安定化したナノ粒子を用いる、消化管内における部位特異的付着（Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers）」；米国特許第5,585,108号「薬学的に許容されるクレーと組み合わせた経口胃腸治療薬の製剤（Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays）」；米国特許第5,587,143号「ナノ粒子組成物用安定剤コーティングとしてのブチレンオキシド-エチレンオキシドブロックコポリマー界面活性剤（Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions）」；米国特許第5,591,456号「分散安定剤としての、ヒドロキシプロピルセルロースを伴う粉砕したナプロキセン（Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer）」；米国特許第5,593,657号「非イオンおよびアニオン性安定剤により安定化した新規バリウム塩製剤（Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers）」；米国特許第5,622,938号「ナノ結晶用の糖ベース界面活性剤（Sugar Based Surfactant for Nanocrystals）」；米国特許第5,628,981号「経口胃腸診断X線造影剤および経口胃腸治療薬の改善された製剤（Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents）」；米国特許第5,643,552号「血液プールおよびリンパ系画像診断用のX線造影剤としてナノ粒子診断混合無水炭酸（Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging）」；米国特許第5,718,388号「薬学的物質を摩砕する連続的方法（Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances）」；米国特許第5,718,919「イブプロフェンのR(-)エナンチオマーを含有するナノ粒子（Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen）」号；米国特許第5,747,001号「ベクロメタゾンナノ粒子分散液を含有するエアロゾル（Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions）」；米国特許第5,834,025号「静脈投与したナノ粒子製剤が誘発する有害な生理学的反応の軽減（Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions）」；米国特許第6,045,829号「セルロース表面安定剤を用いる、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）プロテアーゼ阻害剤のナノ粒子製剤（Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers）」；米国特許第6,068,858号「セルロース表面安定剤を用いる、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）プロテアーゼ阻害剤のナノ粒子製剤を作製する方法（Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers;」；米国特許第6,153,225号；「ナノ粒子ナプロキセンの注射用製剤（Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen）」；米国特許第6,165,506号「ナノ粒子ナプロキセンの新しい固体剤形（New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen）」；米国特許第6,221,400号「ヒト免疫不全ウイルス（HIV）プロテアーゼ阻害剤のナノ粒子製剤を用いて哺乳類動物を治療する方法（Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors）」；米国特許第6,264,922号「ナノ粒子分散液を含有する噴霧エアロゾル（Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions）」；米国特許第6,267,989号「ナノ粒子組成物の結晶成長および粒子凝集を防止する方法（Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions）」；米国特許第6,270,806号「ナノ粒子組成物の表面安定剤としてPEG誘導体化脂質の使用（Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions）」；米国特許第6,316,029号「急速に崩壊する固体経口剤形（Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form）」；米国特許第6,375,986号「ポリマー表面安定剤とナトリウムジオクチルスルホサクシネートの相乗的組み合わせを含む固体投与ナノ粒子組成物（Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate）」；米国特許第6,428,814号「カチオン表面安定剤を有する生体接着性ナノ粒子組成物（Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers）」；米国特許第6,431,478号「小規模ミル（Small Scale Mill）」；および米国特許第6,432,381号「上部および／または下部胃腸管へのターゲティング薬物送達のための方法（Methods for targeting drug delivery to the upper and/or lower gastrointestinal tract）」にも記載され、これらは全て具体的に参照により組み入れられる。さらに、2002年1月31日に公開された米国特許出願第20020012675 A1号「徐放性ナノ粒子組成物（Controlled Release Nanoparticulate Compositions）」はナノ粒子組成物を記載しており、これは具体的に参照により組み入れられる。

非晶質小粒子組成物は、例えば、米国特許第4,783,484号「微粒子組成物および抗菌剤としてのその使用（Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent）」；米国特許第4,826,689号「水不溶性有機化合物から均一な粒径の粒子を作製する方法（Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds）」；米国特許第4,997,454号「不溶性化合物から均一な粒径の粒子を作製する方法（Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds）」；米国特許第5,741,522号「気泡を内部に取込むための、超微粒で塊のない均一粒径の多孔質粒子および方法（Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods）」および米国特許第5,776,496号「超音波後方散乱を増強するための超微粒多孔質粒子（Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter）」に記載されている。

B. 血管新生阻害剤に関する背景
血管新生は、新血管の形成を意味する。腫瘍血管新生は、腫瘍による化学物質の放出により引き起こされる周囲組織から固体腫瘍に至る血管の増殖である。血管新生阻害剤と呼ばれる他の化学物質は、このプロセスを停止するシグナルを出す。血管新生は、癌の増殖および伝播に重要な役割を果たす、何故なら、新血管は癌細胞に酸素および栄養分を「供給」して、これらの細胞が増殖し、近傍組織に浸潤し、身体の他部分に伝播し、かつ癌細胞の新しいコロニーの形成を可能にするからである。癌は新血管の形成なしに増殖または伝播し得ないので、血管新生阻害剤は、周囲組織から固体腫瘍に至る新血管の形成を遮断することにより癌増殖を防止するために有用でありうる。これは次に癌の増殖および身体の他の部分への伝播を停止しうる。動物研究において、血管新生阻害剤は新血管の形成を停止し、癌の収縮および死を誘発するのに成功している。http://cis.nci.nih.gov/fact/7_42.htmを参照。

cancer.gov（米国国立衛生研究所（the National Institutes of Health）のホームページ）が挙げている血管新生阻害剤の例を次表に掲げた。

他の公知の血管新生阻害剤は、限定されるものでないが、スラミン、コンブレタスタチン、パクリタキセル、およびタモキシフェンを含む。これらの化合物の1つであるスマリンは水溶性である。選り抜きの血管新生阻害剤のさらに詳細な説明を以下に挙げる。

コンブレタスタチンは、2000年4月5日のthe Jounal of the National Cancer Instituteに、ヤナギの南アフリカ種の樹皮から単離された血管新生阻害剤として開示された。この化合物は、アリゾナ州理事会（the Arizona Board of Regents）に付与された米国特許第4,996,237号に記載および特許請求された。

2-メトキシエストラジオールは、2000年4月5日のthe Jounal of the National Cancer Instituteに、血管新生阻害剤として開示された。2000年2月14日のプレス発表において、Entremed, Inc.（Rockville、MD）が2ME2のフェーズI試験の許可を得た。Entremed社はそのウエブサイトで2ME2の概要を報じている。米国特許第5,504,074号の請求項2は、2-メトキシエストラジオールを投与する工程を含む、望ましくない血管新生により特徴づけられる哺乳類動物疾患を治療する方法に関する。

保健福祉省、食品医薬品局、薬物評価研究センター、腫瘍学部門（the Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Division of Oncology）第54回大会において、血管新生財団（Angiogenesis Foundation）の理事長は委員会にパクリタキセルの血管新生阻害活性を報じた。メルクインデックス（The Merck Index）のタキソール（パクリタキセルの商標）の項は、この化合物が最初にタイヘイヨウイチイ（Pacific yew）の木の樹皮から単離されたと表明している。

保健福祉省、食品医薬品局、薬物評価研究センター、腫瘍薬諮問委員会（the Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Oncologic Drugs Advisory Committee）第58回大会において、タモキシフェンは血管新生阻害剤であることが報じられた。通常のタモキシフェンは、その単離および同定は1960年代に記載されたので、商標登録されていない。しかし、タモキシフェンの異性体は特許化されている。例えば、米国特許第4,536,516号の請求項2を参照。

Newton, 「脳癌治療用の新規化学治療薬（Novel Chemotherapeutic Agents for the Treatment of Brain Cancer）」, Expert Opin. Investigational Drugs, 9:2815-29 (2000)は、新生物血管新生および脳腫瘍浸潤もサリドマイド、スラミン、およびマリマスタットなどの新規作用物質による治療介入の標的となることを開示している。

Liekensら, 「血管新生：調節薬および臨床応用（Angiogenesis: Regulators and Clinical Applications）」, Biochem. Pharmacol., 61i:253-70 (2001)は、TNP-470が血管新生阻害剤であることを開示している。Takeda Chemical Industries, Ltdに付与された米国特許第5,166,172号の請求項1は、O-(クロロアセチルカルバモイル)フマギロール（TNP-470）に関する。この特許の実施例8は、TNP-470がシリカゲルカラムクロマトグラフィ精製からn-ヘキサン／酢酸エチル混合物により溶出して得られることを開示している。

サリドマイドのエナンチオマーを試験する実験は、S(-)-エナンチオマーが最強の抗血管新生活性を有することを示す。Kenyonら, 「新血管新生のマウス角膜モデルにおけるサリドマイドおよび関係代謝産物の効果（Effects of thalidomide and related metabolites in a mouse corneal model of neovascularization）」, Exp. Eye Res., 64:971-978 (1997)。さらに、サリドマイドの免疫調節および抗炎症効果はおそらく主にS-サリドマイドの作用によると思われる。Erikssonら, 「サリドマイドのエナンチオマーの静脈内製剤：ヒトにおける薬物動態学および初期薬物動力学の特性決定（「Intravenous formulations of the enantiomers of thalidomide : Pharmacokinetic and initial pharmacodynamic characterization in man）」, J. Pharm. Pharmacol., 52:807-817 (2000)。

他の研究は、R-異性体は薬物の鎮静効果を与え、S-異性体は作用物質に関連する先天的欠陥症の原因になることを示している。C. Star, 「対の分割：分子的手法はより優れた薬物を目指す（Splitting pairs: molecular maneuver aims for better drugs）」, Drug Topics, 136(15):26 (1992年8月3日)。

米国特許第6,124,322号は、サリドマイドの純粋なエナンチオマーがインビトロおよびインビボで転化されてラセミ体に戻ることを教示する。上記Drug Topics誌も参照のこと。サリドマイドの異性体の1つを非経口投与すると直後に対掌体（antipode）がインビボで生成し、ほぼ4時間後に平衡が確立する。

米国特許第6,124,322号の請求項は、サリドマイドのRまたはSエナンチオマーのいずれの水溶液も挙げている。この特許の開示によると、エナンチオマーはサリドマイドのラセミ体より溶解度が高いので、エナンチオマーの静脈投与が可能である。

現在臨床試験中の血管新生阻害剤は、次のものを含む：（http://www.cancer.gov/clinical_trials/doc.aspx?viewid=B0959CBB-3004-4160-A679-6DD204BEE68C）：マリマスタット、COL-3（合成MMP阻害剤；テトラサイクリン誘導体）、ネオバスタット（天然MMP阻害剤）、BMS-275291（合成MMP阻害剤）、サリドマイド、スクアラミン（ホシザメ肝臓からの抽出物；ナトリウム-水素交換体を阻害する、NHE3）、2-ME（内皮細胞の阻害）、SU6668（VEGF、FGF、およびPDGF受容体シグナリングを遮断する）、インターフェロン-α（bFGFおよびVEGF産生の阻害）、抗VEGF抗体（血管内皮増殖因子（VEGF）に対するモノクローナル抗体）、Medi-522（ビタキシン II）（内皮細胞表面に存在するインテグリンを遮断する抗体）, EMD121974（内皮細胞表面に存在するインテグリンの小分子遮断薬）、CAI（カルシウム流入の阻害剤）、セレコキシブ（酵素シクロ-オキシゲナーゼ2（COX-2））、インターロイキン-12（インターフェロンγおよびIP-10のアップレギュレーション）、およびIM862（未知の機構）。

さらに、次の血管新生阻害剤が、CalBioChem(登録商標)カタログのページxxxiiiに開示されている：アミロライド、ヒトアンジオスタチン（Angiostatin(登録商標)）タンパク質、ヒトアンジオスタチンK1-3、ヒトアンジオスタチンK1-5、カプトプリル（Captopril）、DL-α-ジフルオロメチルオルニチンHCl、ヒト組換えエンドスタチン（エンドスタチン（商標））タンパク質（ピキア・パストリス（Pichia pastoris））、マウス組換えエンドスタチン（エンドスタチン（商標））タンパク質（ピキア・パストリス）、マウス組換えHis-Tag(登録商標)エンドスタチン（エンドスタチン（商標））タンパク質（スポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda））、フマギリン（アスペルギルス・フミガータス（Aspergillus fumagatus））、ハービマイシンA（ストレプトマイセス種（Streptomyces sp））、4-ヒドロキシフェニルレチナミド、マウス組換えα-インターフェロン（大腸菌（E. coli））、ヒト組換えγ-インターフェロン（大腸菌）、ジュグロン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンヅスチンA、酢酸メドロキシプロゲステロン、2-メトキシエストラジオール、ミノシクリンHCl、ヒト組換え胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、ナトリウム塩スラミン、(+)-サリドマイドヒト血小板トロンボスポンジン、組換えウシ組織メタロプロテイナーゼ1阻害剤、組換えヒト組織メタロプロテイナーゼ1阻害剤、組換えヒト好中球顆粒球組織メタロプロテイナーゼ1阻害剤、および組換えヒトリウマチ性滑膜線維芽細胞組織メタロプロテイナーゼ2阻害剤。

C.慢性関節リウマチに関する背景
慢性関節リウマチ(RA)は、疼痛、硬直、膨張、および関節の変形のために運動能力の重度の消失を引き起こす慢性炎症性自己免疫障害である。米国国立衛生研究所がRAに罹患している個体の寿命は10〜20年短いと概算していることで、この疾患の重篤度が示されている。

この疾患の正確な原因は未知であるが、RAは、滑膜(関節の膜内層)の炎症および血管新生を特徴とする(Koch,「The role of angiogenesis in rheumatoid arthritis: recent developments」, Ann. Rheum Dis. 59 (Suppl. 1): i65-i71, 2000)。血管新生が軟骨損傷および進行性の関節破壊の原因となり得るので、RAは「血管新生依存性疾患」とも分類されている(Colville-Nash et al., 「Angiogenesis and rheumatoid arthritis: pathogenic and therapeutic implications」, Annals of the Rheumatic Diseases 51: 919-925, 1992)。

一般的に、女性におけるRAの発生率は男性の三倍である。妊娠またはエストロゲンの存在がRAの症状を緩和すると報告されている(Ostensen,「Sex hormones and pregnancy in Rheumatoid Arthritis and systemic Lupus Erythematosus」, Annals of the New York Academy of Sciences 876:131-144, 1999)。

2-メトキシエストラジオール(エストロゲンの誘導体)はエストラジオールの内因性代謝産物である。Josefsson et al.(Arthritis & Rheumatism 40: 154-163:2005)は、2-メトキシエストラジオールがII型コラーゲン誘導性関節炎を大幅に抑制すると報告している。例えば、米国特許第7,135,581号、米国特許第6,995,278号、米国特許第6,673,828号、および米国特許第6,518,298号は、慢性関節リウマチなどの炎症性疾患の治療に2-メトキシエストラジオールおよびその類似体が用いられることについて述べている。これらの化合物は、強力な抗腫瘍活性および抗増殖活性を示し、毒性がほとんど無く、エストロゲン作用を有するという利点を有する。しかしながら、これらの化合物のバイオアベイラビリティを改善し、エストロゲン代謝産物の形成を少なくすることが望ましい。

現在、EntreMed, Inc. (Rockville, Maryland)は、PANZEM(登録商標)という商標登録を付けた2-メトキシエストラジオールの2つの臨床試験を別々に行っていると報告している。癌治療用のPANZEM(登録商標)NCDは第2相臨床試験が行われており、RA治療用のPANZEM(登録商標)は前臨床試験がちょうど終了したところであり、新薬治験開始申請(IND)が米食品医薬品局(FDA)によって認可されている。

引用された刊行物、特許、および特許出願は全て参照により組み入れられる。

当技術分野では、血管新生阻害剤のナノ粒子組成物ならびにこのような組成物を作製および使用する方法に対する必要性がある。本発明は、これらの必要性を満すものである。

本発明は、少なくとも1つの難溶性の血管新生阻害剤およびその血管新生阻害剤の表面に結合した少なくとも1つの表面安定剤を含むナノ粒子組成物に関する。

本発明の他の局面は、本発明のナノ粒子血管新生阻害剤組成物を含む薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、好ましくは少なくとも1つの難溶性の血管新生阻害剤、該阻害剤の表面に結合した少なくとも1つの表面安定剤、および薬学的に許容される担体、ならびにいずれかの所望の賦形剤を含む。好ましい態様において、薬学的組成物は、2-メトキシエストラジオールを含む。

本発明はさらに、少なくとも1つの難溶性の血管新生阻害剤およびその阻害剤の表面に結合した少なくとも1つの表面安定剤を含むナノ粒子組成物を作製する方法を開示する。このような方法は、血管新生阻害剤／表面安定剤組成物を提供するために十分な時間および条件下で、難溶性のナノ粒子血管新生阻害剤と少なくとも1つの表面安定剤を接触させる工程を含む。血管新生阻害剤の粒径減少の前、中または後のいずれにおいて、表面安定剤と血管新生阻害剤を接触させてもよい。

さらに、本発明は、治療的有効量の本発明によるナノ粒子血管新生阻害剤組成物を哺乳動物に投与する工程を含む治療方法に関する。1つの態様において、本発明は、血管新生状態または炎症状態を治療する方法に関する。さらなる態様において、血管新生状態または炎症状態は慢性関節リウマチである。

以上の概要の説明と以下の詳細な説明は共に例示および説明であり、請求の範囲に記載の本発明のさらなる説明を与えることを意図している。以下の本発明の詳細な説明から当業者には他の目的、利点および新規の特徴が容易に明白であろう。

発明の詳細な説明
本発明は、血管新生阻害剤の安定なナノ粒子組成物を作製することができるという驚くべきかつ予想しなかった発見に関する。

本発明の血管新生阻害剤組成物の利点は、限定されるものでないが、次の通りである：(1)作用発現の高速化；(2)錠剤もしくは他の固体剤形サイズの小型化、または液体剤形であれば小容積化；(3)同じ血管新生阻害剤の通常のミクロ結晶形態と比較して、同じ薬理学的効果を得るために必要な薬物投与量の減少；(4)同じ血管新生阻害剤の通常のミクロ結晶形態と比較して、バイオアベイラビリティの増加；(5)摂食状態に投与した場合の絶食状態と対比した本発明の血管新生阻害剤組成物の薬物動態学的プロファイルが、実質的に同じであること；(6)摂食状態に投与した場合の絶食状態と対比した本発明の血管新生阻害剤組成物の生物学的同等性が、実質的に同じであること；(7)薬物動態学的プロファイルの改善；(8)同じ血管新生阻害剤の通常のミクロ結晶形態と比較して、本発明の血管新生阻害剤組成物の溶解速度の増加；(9)生体接着性のある血管新生阻害剤組成物；(10)本発明の血管新生阻害剤組成物は無菌濾過できること；および(11)本発明の血管新生阻害剤組成物は他の活性剤と一緒に使用しうること。

本発明は、通常の（溶解したもしくはミクロ粒子の）またはナノ粒子のいずれであれ、1つまたは複数の非血管新生阻害活性剤とともに製剤化または同時投与される本発明の血管新生阻害剤組成物を包含する。このような組み合わせ組成物を用いる方法も本発明に包含される。

本明細書においては、本発明を以下および本出願書の全体にわたって説明される複数の定義を用いて記載する。

「約」は当技術分野の通常の技術者により理解されうるものであり、この用語が使用される文脈でいくらか変化しうる。この用語が使用される文脈において当技術分野の通常の技術者に明白でない用語の使用であれば、「約」はその特定の用語の＋10％までまたは−10％までを意味しうる。

安定な薬物粒子を指して本明細書で使用される「安定な」は、血管新生阻害剤粒子が粒子間引力により明らかに凝結するかまたは塊となるかまたはそうでなければ粒径が増加することがないことを意味する。

薬物投与量を指して本明細書で使用される「治療上有効な量」は、その処置を必要とする有意な数の被験者に薬物を投与することに対して、目的とした特定の薬理学的応答を与える投与量を意味するものとする。特定の事例において特定の被験者に投与される「治療上有効な量」は、このような投与量が当業者により「治療上有効な量」であるとみなされても、本明細書に記載の疾患の治療に常に有効ではありえないことを強調しておく。さらに、薬物投与量は、特定の事例においては、経口投与量としてまたは血中で測定した薬物レベルを参照して測定されると理解すべきである。

「通常の活性剤もしくは薬物」は非ナノ粒子のまたは溶解した活性剤または薬物を意味する。非ナノ粒子活性剤は、約2μmを超える有効平均粒径を有する。

A．本発明の血管新生阻害剤組成物の好ましい特徴
1．活性の高速発現
血管新生阻害剤の通常製剤の使用は作用の発現が遅いので理想的でない。対照的に、本発明のナノ粒子血管新生阻害剤組成物はより速い治療効果を表す。さらに、血管新生阻害剤のナノ粒子製剤は、血流内で長い半減期を有してかつなお高速に作用する化合物を被験者に提供する血管新生阻害剤の選択を可能にする。

好ましくは、投与後、本発明の血管新生阻害剤組成物は、約2.5時間未満、約2.25時間未満、約2時間未満、約1.75時間未満、約1.5時間未満、約1.25時間未満、約1.0時間未満、約50分間未満、約40分間未満、約30分間未満、約25分間未満、約20分間未満、約15分間未満、または約10分間未満のT_maxを有する。

2．バイオアベイラビリティの増加
本発明の血管新生阻害剤組成物は、好ましくは、従来の通常の血管新生阻害剤組成物と比較して、同じ血管新生阻害剤の同じ用量においてバイオアベイラビリティの増加を示し、かつ必要とする用量はより少ない。

血管新生阻害剤を含むいずれの薬物も有害な副作用を有しうる。従って、通常の血管新生阻害剤のより大きい用量を用いて観察されるのと同じかまたはより優れた治療効果を達成することができる血管新生阻害剤のより低い用量が所望される。このような低い用量は、本発明の血管新生阻害剤組成物を用いて実現することができ、その理由は、ナノ粒子血管新生阻害剤組成物について観察される、通常の薬物製剤と比較してより大きいバイオアベイラビリティは、所望の治療効果を得るために必要な薬物の用量がより小さいことを意味するからである。

3．本発明の血管新生阻害剤組成物の薬物動態学的プロファイルは、組成物を摂取する被験者の摂食状態または絶食状態により実質的な影響を受けない
本発明は、血管新生阻害剤の薬物動態学的プロファイルが組成物を摂取する被験者の摂食または絶食状態により実質的な影響を受けない血管新生阻害剤組成物を包含する。これは、絶食状態に対して、ナノ粒子血管新生阻害剤組成物を接触状態で投与した場合の吸収される薬物の量または薬物吸収速度に実質的な差のないことを意味する。従って、本発明のナノ粒子血管新生阻害剤組成物は、血管新生阻害剤の薬物動態学に与える食事の影響を実質的に除去する。

好ましくは、絶食状態に対して、摂食状態で投与する場合に、本発明のナノ粒子血管新生阻害剤組成物の吸収の差は、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約35％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、約3％未満であるかまたは本質的に差がない。

さらに、好ましくは、絶食状態に対して、摂食状態で投与する場合に、本発明のナノ粒子血管新生阻害剤組成物の吸収速度（すなわち、T_max）の差は、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、約3％未満であるかまたは本質的に差がない。

食事の影響を実質的に除去する剤形の利益は、被験者が食事とともにまたは食事無しのいずれかに用量を摂取することを保証する必要がなくなるので、被験者の便宜を増加し、それにより被験者の服薬率（compliance）を増加する。

4．本発明の血管新生阻害剤組成物の再分散能力プロファイル
本発明の血管新生阻害剤組成物のさらなる特徴は、該組成物が再分散し、再分散した血管新生阻害剤粒子の有効平均粒径が約2μm未満になることである。投与時に本発明のナノ粒子血管新生阻害剤組成物が実質的にナノ粒子粒径に再分散しなければ、剤形は血管新生阻害剤をナノ粒子粒径に製剤化することにより得る利益を失いうるので、この特徴は重要である。

これによってナノ粒子血管新生阻害剤組成物は血管新生阻害剤の小粒径から利益を得るのであり、投与時にナノ粒子血管新生阻害剤粒子が小粒径に再分散しなければ、ナノ粒子系の極度に高い表面自由エネルギーと総合自由エネルギー減少を達成しようとする熱力学的推進力に因って、「凝集塊」または塊となった血管新生阻害剤粒子が形成される。このような塊となった粒子が形成されると、剤形のバイオアベイラビリティはナノ粒子血管新生阻害剤組成物の液状分散液形態に観察されるバイオアベイラビリティより低くなりうる。

好ましくは、本発明の再分散した血管新生阻害剤粒子は、光散乱法、顕微鏡、または他の適当な方法により測定して、約2μm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒径を有する。

5．生体接着性血管新生阻害剤組成物
本発明の生体接着性血管新生阻害剤組成物は、少なくとも1つのカチオン性表面安定剤を含むものであり、これを以下にさらに詳細に記載する。血管新生阻害剤の生体接着性製剤は、粘膜などの生物学的表面に特別な生体接着性を示す。用語、生体接着は、2つの生物学的表面の間のまたは生物学的表面と合成表面の間のいずれかの誘引性相互作用を意味する。生体接着性ナノ粒子血管新生阻害剤組成物の場合、用語、生体接着は、ナノ粒子血管新生阻害剤組成物と生物学的基質（すなわち、胃腸ムチン、肺組織、鼻粘膜など）との間の付着を記載するために使用する。例えば、具体的に参照により組み入れられる、米国特許第6,428,814号「カチオン性表面安定剤を有する生体接着性ナノ粒子組成物（Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers）」を参照。

本発明の生体接着性血管新生阻害剤組成物は、組成物を生物学的表面に塗布することが所望であるいずれの状況においても有用である。生体接着性血管新生阻害剤組成物は、標的表面を連続的かつ均一なヒトの肉眼では見えないフィルムでコーティングする。

生体接着性血管新生阻害剤組成物は組成物の移行を遅くし、かつ複数の血管新生阻害剤粒子はまた、恐らくほとんどの場合、粘液細胞よりも組織に付着しうるので、従って、血管新生阻害剤に対する曝露を延長し、それにより投与した投与物の吸収およびバイオアベイラビリティを増加する。

6．本発明の血管新生阻害剤組成物の薬物動態学的プロファイル
本発明は、哺乳類動物被験者に投与した場合に、所望の薬物動態学的プロファイルを有する1つまたは複数の血管新生阻害剤の組成物を提供する。好ましくは、ナノ粒子血管新生阻害剤の投与量のT_maxは、同じ用量で投与した同じ血管新生阻害剤の通常の非ナノ粒子組成物のそれより小さい。さらに、好ましくは、血管新生阻害剤のナノ粒子組成物のC_maxは、同じ用量で投与した同じ血管新生阻害剤の通常の非ナノ粒子組成物のC_maxより大きい。

血管新生阻害剤の非ナノ粒子組成物との比較薬物動態学的試験において、同じ血管新生阻害剤のナノ粒子組成物を同じ用量で投与した場合に示すT_maxは、好ましくは、血管新生阻害剤の非ナノ粒子組成物が示すT_maxの約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、または約10％未満である。

血管新生阻害剤の非ナノ粒子組成物との比較薬物動態学的試験において、同じ血管新生阻害剤のナノ粒子組成物を同じ用量で投与した場合に示すC_maxは、好ましくは、血管新生阻害剤の非ナノ粒子組成物が示すC_maxの、約5％超、約10％超、約15％超、約20％超、約30％超、約40％超、約50％超、約60％超、約70％超、約80％超、約90％超、約100％超る、約110％超、約120％超、約130％超、約140％超、または約150％超である。

本明細書に使用される、所望の薬物動態学的プロファイルは、血管新生阻害剤の最初の用量を投与した後に測定された薬物動態学的プロファイルである。組成物は以下に記載のいずれかの方法で製剤化することができる。

C．組み合わせ薬物動態学的プロファイル組成物
本発明のさらに他の実施形態においては、所望の薬物動態学的プロファイルを与える第1の血管新生阻害剤組成物を、所望の異なる薬物動態学的プロファイルを生じる少なくとも1つの他の血管新生阻害剤組成物と同時投与するか、逐次的に投与するか、または組み合わせる。複数の血管新生阻害剤組成物を同時投与するか、逐次的に投与するか、または組み合わせてもよい。少なくとも1つの血管新生阻害剤組成物がナノ粒子粒径を有すれば、さらなる1つまたは複数の血管新生阻害剤組成物はナノ粒子であっても、溶解していても、または通常のミクロ粒径を有してもよい。

例えば、第1の血管新生阻害剤組成物は、短いT_maxおよび典型的にはより高いC_maxを与えるナノ粒子粒径を有してもよい。この第1の血管新生阻害剤組成物を、第2の組成物と組み合わせ、同時投与しまたは逐次的に投与することができ、ここで上記第2の組成物は、(1)より遅い吸収、従ってより長いT_maxおよび典型的にはより低いC_maxを示す異なるナノ粒子血管新生阻害剤；(2)より大きい（しかしナノ粒子ではある）粒径を有し、従ってより遅い吸収、より長いT_maxおよび典型的にはより低いC_maxを示す同じ血管新生阻害剤；または(3)より長いT_maxおよび典型的にはより低いC_maxを示すミクロ粒子血管新生阻害剤組成物（第1の組成物の血管新生阻害剤と同じかまたは異なるいずれかの血管新生阻害剤を用いて）を含むものである。

第2、第3、第4などの血管新生阻害剤組成物は、第1の組成物とおよびお互いに、例えば：(1)血管新生阻害剤の同一性において；(2)各組成物の有効平均粒径において；または(3)血管新生阻害剤の用量において異なってもよい。血管新生阻害剤組成物は異なるT_maxを生じてもよい。このような組み合わせ組成物は所要の投与頻度を減少することができる。

第2の血管新生阻害剤組成物がナノ粒子粒径を有すれば、その場合は、好ましくは、その血管新生阻害剤は薬物粒子の表面に結合した少なくとも1つの表面安定剤を有する。その1つまたは複数の表面安定剤は、第1の血管新生阻害剤の表面に結合した表面安定剤と同じであってもまたは異なってもよい。

「高速作用性」製剤と「長期持続性」製剤の同時投与が所望される場合、好ましくは、2つの製剤を単一組成物内に組み合わせて、例えば、二重放出組成物にしてもよい。

D．組成物
本発明の組成物は、少なくとも1つの難溶性の血管新生阻害剤および少なくとも1つの表面安定剤を含む。本発明において有用な表面安定剤は、ナノ粒子血管新生阻害剤の表面と結合するが、血管新生阻害剤とまたはそれ自身、化学的に反応しない。好ましくは、表面安定剤の個々に吸着された分子は、分子間架橋結合とは本質的に遊離している。

本発明はまた、1つまたは複数の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル（まとめて担体と呼ぶ）と一緒に組成物中に製剤化された、その表面に結合した少なくとも1つの表面安定剤を有するナノ粒子血管新生阻害剤も含む。

1．血管新生阻害剤薬物粒子
本発明の組成物は、少なくとも1つの液媒質に分散しうる難溶性の血管新生阻害剤を含む。血管新生阻害剤は、分離した結晶相として、非晶相、半結晶相、半非晶相、またはそれらの組み合わせとして存在する。結晶相は、沈降技術、例えばEP特許番号275,796に記載の技術などから得られる非結晶相または非晶相と異なる。「難溶性」は、血管新生阻害剤が液状分散媒中において、約30mg/mL未満、約20mg/mL未満、約10mg/mL未満、または約1mg/mL未満の溶解度を有することを意味する。有用な液状分散媒は、限定されるものでないが、水、塩水溶液、サフラワーオイル、ならびにエタノール、t-ブタノール、ヘキサン、およびグリコールなどの溶媒を含む。

本発明による有用な血管新生阻害剤は、限定されるものでないが、2-メトキシエストラジオール、プリノマスタット、バチマスタット、BAY 12-9566、カルボキシアミドトリアゾール、CC-1088、デキストロメトルファン酢酸、ジメチルキサンテノン酢酸、EMD 121974、エンドスタチン、IM-862、マリマスタット、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ペニシラミン、PTK787/ZK 222584、RPI.4610、スクアラミン、乳酸スクアラミン、SU5416、(+)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サリドマイド、TNP-470、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、インターフェロン-α、抗VEGF抗体、Medi-522（ビタキシン II）、CAI、セレコキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロライド、アンジオスタチン(登録商標)タンパク質、アンジオスタチンK1-3、アンジオスタチンK1-5、カプロプリル、DL-α-ジフルオロメチルオルニチン、DL-α-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標)エンドスタチン（商標）タンパク質、フマギリン、ハービマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチナミド、γ-インターフェロン、ジュグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンヅスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノシクリン、ミノシクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、組織メタロプロテイナーゼ1阻害剤、好中球顆粒球組織阻害メタロプロテイナーゼ1剤、およびリウマチ性滑膜線維芽細胞組織メタロプロテイナーゼ2阻害剤を含む。http://cis.nci.nih.gov/fact/7_42.htm；CalBioChem(登録商標)カタログのページxxxiii；およびhttp://www.cancer.gov/clinical_trials/doc.aspx?viewid=B0959CBB-3004-4160-A679-6DD204BEE68Cを参照。

米国特許第7,135,581号、米国特許第6,995,278号、米国特許第6,673,828号、米国特許第6,518,298号は、2-メトキシエストラジオールおよびその類似体が、異常な細胞有糸分裂を特徴とする多くの疾患の治療において有用であると述べている。このような疾患には、内皮細胞の異常刺激(例えば、アテローム性動脈硬化症)、固形腫瘍および腫瘍転移、良性腫瘍、例えば、血管腫、聴神経腫、神経線維腫(neurofriboma)、トラコーマ、および化膿性肉芽腫、血管機能不全、異常な創傷治癒、炎症障害および免疫障害、ベーチェット病、痛風または痛風関節炎、以下:慢性関節リウマチ、皮膚病、例えば、乾癬、糖尿病性網膜症、ならびに他の眼血管新生性疾患、例えば、未熟児網膜症(水晶体後線維増殖)、黄斑変性、角膜移植片拒絶反応、血管新生緑内障(neuroscular glaucoma)、肝臓疾患およびオスラー・ウェーバー症候群(オスラー・ウェーバー・ランデュ病)を伴う異常な血管新生が含まれるが、これに限定されない。

2．非血管新生阻害活性剤
本発明のナノ粒子血管新生阻害剤組成物はさらに、通常またはナノ粒子粒径のいずれかの1つまたは複数の非血管新生阻害活性剤を含んでもよい。非血管新生阻害活性剤は結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、またはそれらの混合物中に存在してもよい。

非血管新生阻害活性剤がナノ粒子粒径、すなわち約2μm未満の粒径を有すれば、好ましくは、活性剤はその表面に結合した1つまたは複数の表面安定剤を有しうる。さらに、活性剤がナノ粒子粒径を有すれば、その場合は、好ましくは、難溶性であり、かつ少なくとも1つの液状分散媒に分散可能である。「難溶性」は、活性剤の液状分散媒中の溶解度が約30mg/mL未満、約20mg/mL未満、約10mg/mL未満、または約1mg/mL未満であることを意味する。有用な液状分散媒は、限定されるものでないが、水、塩水溶液、サフラワーオイル、ならびにエタノール、t-ブタノール、ヘキサン、およびグリコールなどの溶媒を含む。

このような活性剤は、例えば、治療剤であってもよい。治療剤は、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、およびヌクレオチドなどの生物製剤を含む薬学的剤であってもよい。活性剤は、様々な公知のクラスの薬物から選択することができ、該薬物としては、例えば、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、中枢神経興奮薬、カロテノイド、副腎皮質ステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、腫瘍学的療法、制吐剤、鎮痛剤、心血管剤、NSAIDおよびCOX-2阻害剤などの抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗ムスカリン作用剤、抗ミコバクテリア剤、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安薬、鎮静剤（催眠剤および神経遮断剤）、収斂薬、α-アドレナリン受容体遮断剤、β-アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤および代用血液、強心剤（cardiac inotropic agent）、造影剤、副腎皮質ステロイド、咳止め薬（去痰剤および粘液溶解薬）、診断剤、画像診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パーキンソン病剤）、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医用薬剤、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、刺激薬および食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺剤、血管拡張剤、ならびにキサンチンが挙げられる。

これらのクラスの活性剤の記載およびそれぞれのクラス内の種類の表は、具体的に参照により組み入れられる、Martindaleの「特別版薬局方（The Extra Pharmacopoeia）」、第31版（The Pharmaceutical Press, London, 1996）に見出すことができる。活性剤は市販されおよび／または当技術分野で公知の技術により調製することができる。

栄養補助食品（nutraceuticals）およびサプリメント食品（dietary supplement）の例は、例えば、参照により組み入れられるRobertsら「栄養補助食品：サプリメント、ハーブ、ビタミン、および癒し食品の完全な百科事典（Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods）」（American Nutraceutical Association, 2001）に開示されている。サプリメント食品および栄養補助食品はまた、両方とも参照により組み入れられる「栄養サプリメントに対する医師の机上参考書（Physicians' Desk Reference for Nutritional Supplements）」第1版（2001）および「ハーブ医薬に対する医師のデスク参考書（The Physicians' Desk Reference for Herbal Medicines）」第1版（2001）に開示されている。植物化学物質（phytochemical）または機能性食品（functional food）としても知られる栄養補助食品またはサプリメント食品は、一般的に、身体に医学的または薬学的効果を有するサプリメント食品、ビタミン、ミネラル、ハーブ、または癒し食品のクラスのいずれか1つである。

栄養補助食品またはサプリメント食品の例は、限定されるものでないが、ルテイン、葉酸、脂肪酸（例えば、DHAおよびARA）、果実および野菜抽出物、ビタミンおよびミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエベラ（Aloe Vera）、グッグル、グルタミン、アミノ酸（例えば、アルギニン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、およびバリン）、緑茶、リコペン、自然食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、抗酸化剤、果実のフラボノイド構成成分、月見草油、亜麻仁、魚油および海洋動物油、およびプロバイオティクスを含む。栄養補助食品およびサプリメント食品はまた、遺伝子操作されて所望の特性を有し、「薬用食品（pharmafood）」としても知られる生物工学によって作られた食品を含む。

本発明のナノ粒子血管新生阻害剤組成物と組み合わせて投与される化合物は、血管新生阻害剤組成物から分離して製剤化してもまたは血管新生阻害剤組成物と共製剤化してもよい。血管新生阻害剤組成物を第2の活性剤と共製剤化する場合、第2の活性剤は、即時放出、高速発現、持続放出、または二重放出型などのいずれの好適な方法で製剤化してもよい。

3．表面安定剤
当技術分野で公知のおよび‘684特許に記載されたもので有用な表面安定剤は、血管新生阻害剤の表面と結合しているが化学的には結合していないかまたは血管新生阻害剤と相互作用している表面安定剤を含むと考えられる。血管新生阻害剤粒子を約2000nm未満の有効平均粒径に維持するために十分な量の表面安定剤が、血管新生阻害剤の表面と結合している。さらに、表面安定剤の個々に吸着された分子は、好ましくは分子間架橋結合から本質的に遊離している。本発明の組成物および方法においては複数の表面安定剤を用いることができる。

適当な表面安定剤は、好ましくは公知の有機および無機の薬学的賦形剤から選択することができる。このような賦形剤は、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、および界面活性剤を含む。表面安定剤は、非イオン、カチオン性、両性イオン、およびイオン界面活性剤を含む。

表面安定剤の代表例は、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴルエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のTweens(登録商標)、例えばTween20(登録商標)およびTween80(登録商標)（ICI Speciality Chemicals）など）；ポリエチレングリコール（例えば、Carbowaxs 3550(登録商標)および934(登録商標)（Union Carbide））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドン（PVP）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、Pluronics F68(登録商標)およびF108(登録商標)、これらはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである)；ポロキサミン（例えば、Poloxamine 908(登録商標)としても知られるTetronic 908(登録商標)、これはプロピレンオキシドとエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加により誘導される四機能性ブロックコポリマーである（BASF Wyandotte Corporation、Parsippany、N.J.））；Tetronic 1508(登録商標)（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、Aerosol OT(登録商標)、これはスルホコハク酸ナトリウム（DOSS）のジオクチルエステルである（American Cyanamid））；Duponol P(登録商標)、これはラウリル硫酸ナトリウムである（DuPont）；Tritons X-200(登録商標)、これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Rohm and Haas）；Crodestas F-110(登録商標)、これはステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物である（Croda Inc.）；p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Olin-lOG(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)としても知られる（Olin Chemicals、Stamford、CT）；Crodestas SL-40(登録商標)（Croda、Inc.)；およびSA9OHCO、これはC₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂0H)₂である（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-へプチル-β-D-グルコピラノシド；n-へプチルβ-D-チオグルコシド；n-へクシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーなどを含む。

有用なカチオン性表面安定剤の例は、限定されるものでないが、ポリマー、生体高分子、多糖類、セルロース、アルギネート、リン脂質、および両性イオン安定剤などの非ポリマー化合物、ポリ-n-メチルピリジニウム、塩化アントリルピリジニウム、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、臭化ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド（PMMTMABr）、臭化ヘキシルデシルトリメチルアンモニウム（HDMAB）、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチルを含む。

他の有用なカチオン性安定剤は、限定されるものでないが、カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および四級アンモニウム化合物、例えば塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化もしくは臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化もしくは臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化もしくは臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化もしくは臭化C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化もしくは臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル、塩化もしくは臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化もしくは臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)₄アンモニウム、塩化N-アルキル(C_12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C_14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび(C_12-14)ジメチル1-ナプチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N-アルキル(C_12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムおよび塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C₁₂、C₁₅、C₁₇トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ポリジアリルジメチルアンモニウム (DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム（ALIQUAT 336（商標））、POLYQUAT 10（商標）（ポリクオタニウム10；Buckman Laboratories、TN）、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（例えば、塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウムなど）、臭化もしくは塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL（商標）（四級化アンモニウム塩ポリマー）およびALKAQUAT（商標）（塩化ベンザルコニウム）（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、およびアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化四級アクリルアミド；メチル化四級ポリマー、例えばポリ[塩化ジアリルジメチルアンモニウム]およびポリ-[塩化N-メチルビニルピリジニウム]；ならびにカチオン性グアーを含む。

このようなカチオン性表面安定剤および他の有用なカチオン性表面安定剤の例は、J. CrossおよびE. Singer, 「カチオン界面活性剤：分析および生物学的評価（Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation）」 (Marcel Dekker, 1994)；P.およびD. Rubingh (編者), 「カチオン界面活性剤：物理化学（Cationic Surfactants: Physical Chemistry）」 (Marcel Dekker, 1991)；ならびにJ. Richmond, 「カチオン界面活性剤：有機化学（Cationic Surfactants: Organic Chemistry）」, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。

非ポリマー表面安定剤は、いずれかの非ポリマー化合物であり、例えば塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、第4級亜リン酸化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、第1級アンモニウム化合物、第2級アンモニウム化合物、第3級アンモニウム化合物、および式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾の第4級アンモニウム化合物が挙げられる。NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾の化合物については：
(i) R₁〜R₄のいずれもCH₃ではないか；
(ii) R₁〜R₄の1つがCH₃であるか；
(iii) R₁〜R₄の3つがCH₃であるか；
(iv) R₁〜R₄の全てがCH₃であるか；
(v) R₁〜R₄の2つがCH₃であり、R₁〜R₄の1つがC₆H₅CH₂であり、かつR₁〜R₄の1つが7炭素原子以下のアルキル鎖であるか；
(vi) R₁〜R₄の2つがCH₃であり、R₁〜R₄の1つがC₆H₅CH₂であり、かつR₁〜R₄の1つが19炭素原子またはそれ以上のアルキル鎖であるか；
(vii) R₁〜R₄の2つがCH₃であり、R₁〜R₄の1つが基C₆H₅(CH₂)_n（式中、n＞1）であるか；
(viii) R₁〜R₄の2つがCH₃であり、R₁〜R₄の1つがC₆H₅CH₂であり、かつR₁〜R₄の1つが少なくとも1つのヘテロ原子を含むか；
(ix) R₁〜R₄の2つがCH₃であり、R₁〜R₄の1つがC₆H₅CH₂であり、かつR₁〜R₄の1つが少なくとも1つのハロゲンを含むか；
(x) R₁〜R₄の2つがCH₃であり、R₁〜R₄の1つがC₆H₅CH₂であり、かつR₁〜R₄の1つが少なくとも1つの環状断片を含むか；
(xi) R₁〜R₄の2つがCH₃であり、R₁〜R₄の1つがフェニル環であるか；または
(xii) R₁〜R₄の2つがCH₃であり、R₁〜R₄の2つが純粋に脂肪族断片である。

このような化合物は、限定されるものでないが、塩化ベヘナルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンフッ化水素酸塩、塩化クロラリルメテナミン（Quaternium-15）、塩化ジステアリルジモニウム（Quaternium-5）、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレイルエーテルリン酸、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルリン酸、塩化タローアルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、グアニジン塩酸塩、ピリドキシンHCl、イオフェタミン塩酸塩、メグルミン塩酸塩、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクオテルニウム-1、プロカイン塩酸塩、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン二フッ化水素酸塩、塩化タロートリモニウム、および臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムを含む。

表面安定剤は、市販されており、および／または当技術分野で公知の技術により調製することができる。これらの表面安定剤のほとんどは、公知の薬学的賦形剤であり、具体的に参照により組み入れられる、米国薬剤師会（the American Pharmaceutical Association）および英国薬剤師会（The Pharmaceutical Society of Great Britain）により共同出版された「薬学的賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」（The Pharmaceutical Press, 2000）に詳細に記載されている。

4．ナノ粒子血管新生阻害剤／表面安定剤粒径
本明細書に使用される粒径は、当技術分野で周知の通常の粒径測定技術により測定した重量平均粒径に基づいて決定される。このような技術は、例えば、沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱法、およびディスク遠心分離法を含む。

本発明のナノ粒子血管新生阻害剤組成物は、約2μm未満の有効平均粒径を有する。好ましい実施形態においては、血管新生阻害剤粒子の有効平均粒径は、上記技術により測定すると、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満である。

「約2000nm未満の有効平均粒径」により、血管新生阻害剤粒子の少なくとも50％が上記技術により測定すると、約2000nm未満の粒径を有することを意味する。好ましくは、上記粒子の少なくとも約70％、約90％、約95％,または約99％が上記有効平均未満、すなわち約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満などの粒径を有する。

ナノ粒子血管新生阻害剤組成物がさらに1つまたは複数の非血管新生阻害剤ナノ粒子活性剤を含むのであれば、このような活性剤は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適当な方法により測定すると、約2000nm（すなわち、2μm）未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒径を有する。

ナノ粒子血管新生阻害剤が通常のまたはミクロ粒子の血管新生阻害剤または非血管新生阻害剤組成物と組み合わされているのであれば、このような通常の組成物は溶解しているかまたは約2μmを超える有効平均粒径を有する。「約2μmを超える有効平均粒径」は、通常の血管新生阻害剤または活性剤粒子の少なくとも50％が重量基準で上記の技術により測定すると、約2μmを超える粒径を有することを意味する。本発明の他の実施形態においては、通常の血管新生阻害剤または活性剤粒子の少なくとも約70％、約90％、約95％、または約99％が約2μmを超える粒径を有する。

5．他の薬学的賦形剤
本発明による薬学的組成物はまた、1つまたは複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味剤、香料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、およびその他の賦形剤を含んでもよい。このような賦形剤は当技術分野で公知である。

充填剤の例はラクトース一水和物、無水ラクトース、および様々なデンプンであり；結合剤の例は様々なセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、結晶セルロース（microcrystalline cellulose）、例えばAvicel(登録商標) PH101およびAvicel(登録商標) PH102結晶セルロース、ならびに珪化結晶セルロース（ProSolv SMCC（商標））である。

好適な潤滑剤は、圧縮された粉末の流動性に作用する作用物質を含み、コロイド状二酸化ケイ素、例えばAerosil(登録商標) 200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびシリカゲルがある。

甘味剤の例は、いずれかの天然または人工甘味剤、例えばスクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、チクロ（cyclamate）、アスパルテーム、およびアセスルファムである。香料の例は、Magnasweet(登録商標)（MAFCOの(登録)商標)、バブルガム香料、および果実香料である。

保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸のその他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルまたはベンジルアルコール、フェノール化合物、例えばフェノール、または第4級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムである。

好適な希釈剤は、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、および／または上記のいずれかの混合物を含む。希釈剤の例は、結晶セルロース、例えばAvicel(登録商標) PH101およびAvicel(登録商標) PH102；ラクトース、例えばラクトース一水和物、無水ラクトース、およびPharmatose(登録商標) DCL21；二塩基性リン酸カルシウム、例えばEmcompress(登録商標)；マニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースを含む。

好適な崩壊剤は、少し架橋したポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、メイズ（maize）デンプン、および加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。

発泡剤の例は、有機酸とカーボネートまたは炭酸水素塩のような発泡性カップルである。好適な有機酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸、ならびにそれらの無水物および塩を含む。好適な炭酸塩および炭酸水素塩は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸L-リシン、および炭酸アルギニンを含む。あるいは、発泡性カップルの炭酸水素ナトリウムが単独で存在してもよい。

6．ナノ粒子血管新生阻害剤および安定剤の濃度
血管新生阻害剤と1つまたは複数の表面安定剤の相対量は広く変化しうる。表面安定剤の最適な量は、例えば、選択される特定の血管新生阻害剤、親水性／親油性バランス（HLB）、融点、表面安定剤の水溶性、および安定剤の水溶液の表面張力などに依存しうる。

少なくとも1つの血管新生阻害剤の濃度は、他の賦形剤を含まずに少なくとも1つの血管新生阻害剤と少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた全重量を基準として、約99.5重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.1重量％、または約90重量％〜約0.5重量％の範囲で変化しうる。

1つまたは複数の表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まずに少なくとも1つの血管新生阻害剤と少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた全乾燥重量を基準として、約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、または約10重量％〜約99.5重量％の範囲で変化しうる。

E．ナノ粒子製剤を作製する方法
ナノ粒子血管新生阻害剤組成物は、例えば、粉砕（milling）、沈降、または均質化技術を用いて作製することができる。ナノ粒子組成物を作製する方法の例は、'684特許に記載されている。ナノ粒子組成物を作製する方法はまた、米国特許第5,518,187号「薬学的物質を摩砕する方法（Method of Grinding Pharmaceutical Substances）」；米国特許第5,718,388号「薬学的物質を摩砕する連続的方法（Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances）」；米国特許第5,862,999号「薬学的物質を摩砕する方法（Method of Grinding Pharmaceutical Substances）」；米国特許第5,665,331号「結晶成長修飾因子によるナノ粒子薬学的剤の同時ミクロ沈降（Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers）」；米国特許第5,662,883号「結晶成長調節剤を用いるナノ粒子薬学的剤の同時ミクロ沈降（Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers）」；米国特許第5,560,932号「ナノ粒子薬学的剤のミクロ沈降（Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents）」；米国特許第5,543,133号「ナノ粒子を含有するX線造影組成物を調製する方法（Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles）」；米国特許第5,534,270号「安定な薬物ナノ粒子を調製する方法（Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles）」；米国特許第5,510,118号「ナノ粒子を含有する治療組成物を調製する方法（Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles）」、および米国特許第5,470,583号「凝集を減少させるために荷電リン脂質を含有するナノ粒子組成物を調製する方法（Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation）」にも記載されていて、これらは全て具体的に参照により組み入れられる。

1つまたは複数の非血管新生阻害活性剤を血管新生阻害剤と同時に粒径を減少させて、ナノ粒子血管新生阻害剤およびナノ粒子非血管新生阻害活性剤組成物を作製することができる。また、通常粒径またはナノ粒子粒径のいずれかである非血管新生阻害活性剤を、粒径を減少した後のナノ粒子血管新生阻害剤組成物に加えることもできる。

さらに本発明の他の実施形態においては、それぞれが異なる有効平均粒径をもつ複数のナノ粒子血管新生阻害剤組成物を製剤が含む、本発明のナノ粒子血管新生阻害剤組成物を作製してもよい。このような組成物は、個々のナノ粒子血管新生阻害剤組成物を、例えば粉砕、沈降、または均質化技術を用いて作製し、次いで異なる組成物と組み合わせて単一剤形を調製することができる。

ナノ粒子血管新生阻害剤組成物は、固体または液体投与製剤、例えば液状分散液、ゲル剤、エアロゾル、軟膏、クリーム剤、制御放出製剤、速溶性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、混合型の即時放出製剤および制御放出製剤などで使用することができる。

1．ナノ粒子分散液を得るための粉砕
ナノ粒子分散液を得るための水溶性血管新生阻害剤の粉砕は、血管新生阻害剤が難溶性である血管新生阻害剤粒子を液状分散媒中に分散させ、次いで摩砕媒体の存在のもとで機械的方法を適用して血管新生阻害剤の粒径を減少して、所望の有効平均粒径を得る工程を含む。血管新生阻害剤粒子の粒径を少なくとも1つの表面安定剤の存在のもとで減少させてもよい。あるいは、血管新生阻害剤粒子を摩滅（attrition）の前または後に1つまたは複数の表面安定剤と接触させてもよい。希釈剤などの他の化合物を粒径減少工程の前、中または後のいずれかにおいて、血管新生阻害剤/表面安定剤組成物に加えてもよい。分散液は連続またはバッチ方式で製造することができる。

2．ナノ粒子血管新生阻害剤組成物を得るための沈降
所望のナノ粒子血管新生阻害剤組成物を形成する他の方法は、ミクロ沈降である。これは、毒性のある溶媒または溶解した重金属不純物を含有しない1つまたは複数の表面安定剤およびコロイド安定性を向上する1つまたは複数の界面活性剤の存在のもとで、血管新生阻害剤の安定な分散液を調製する方法である。このような方法は、例えば：(1)好適な溶媒に少なくとも1つの血管新生阻害剤を溶解する工程；(2)工程(1)から得た処方物を少なくとも1つの表面安定剤を含む溶液に加えて透明な溶液を生成する工程；および(3)工程(2)から得た処方物を適当な非溶媒を用いて沈降させる工程を含む。本方法の後に、いずれかの塩が生成すれば、それを透析またはダイアフィルトレーションより除去し、かつ通常の方法により分散液を濃縮することができる。分散液は連続またはバッチ方式で製造することができる。

3．ナノ粒子血管新生阻害剤組成物を得るための均質化
ナノ粒子組成物を調製する均質化法の例は、米国特許第5,510,118号「ナノ粒子を含有する治療組成物を調製する方法（Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles）」に記載されている。このような方法は、血管新生阻害剤粒子を液状分散媒に分散させ、次いで分散液を均質化して血管新生阻害剤の粒径を所望の有効平均粒径に減少させる工程を含む。血管新生阻害剤粒子の粒径を少なくとも1つの表面安定剤の存在のもとで減少させてもよい。あるいは、血管新生阻害剤粒子を、摩滅の前または後に1つまたは複数の表面安定剤と接触させてもよい。希釈剤などの他の化合物を、粒径減少工程の前、中または後のいずれかで、血管新生阻害剤/表面安定剤組成物に加えてもよい。分散液は連続またはバッチ方式で製造することができる。

F．1つまたは複数の表面安定剤を含むナノ粒子血管新生阻害剤製剤を使用する方法
本発明の血管新生阻害剤組成物は、例えば、腫瘍成長、癌成長、または望ましくない血管新生を特徴とする任意の哺乳動物疾患の治療または予防において有用である。本明細書に記載のこのような状態は全て、説明される治療方法に包含される。治療するのに好ましい状態はRAまたは任意の関連する炎症状態であり、このような治療に好ましい血管新生阻害剤は2-メトキシエストラジオールである。

本発明のナノ粒子組成物は、限定されるものでないが経口、肺、直腸、点眼、結腸、非経口（例えば、静脈内、筋内、または皮下）、槽内、腟内、腹腔内、局所部（例えば、粉末、軟膏、または滴下）、バッカル、経鼻および局部になどのいずれかの薬学的に許容される方法で、ヒトおよび動物に投与することができる。本明細書に使用される用語「被験者」は、動物、好ましくはヒトまたは非ヒトを含む哺乳類動物を意味する。用語、患者と被験者は互換的に使用することができる。

非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される無菌の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液および無菌の注射溶液または分散液を再構築するための無菌の粉末を含んでもよい。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）および注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。適当な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には所要粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。

ナノ粒子血管新生阻害剤組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳濁化剤、および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物増殖の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤により保証することができる。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤などを含むことも望ましい。注射可能な薬学的形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収遅延剤の使用により実現することができる。

経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含む。このような固体剤形においては、ナノ粒子血管新生阻害剤を、少なくとも次の1つに加えて混合する：(a)1つまたは複数の不活性賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたは第2リン酸カルシウム（dicalcium phosphate）；(b)充填剤または伸展剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マニトール、およびケイ酸；(c)バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム；(d)保湿剤、例えばグリセロール；(e)崩壊剤、例えば寒天-寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、ある特定の複雑なケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；(f)溶解遅延剤、例えばパラフィン；(g)吸収加速剤、例えば第4級アンモニウム化合物；(h)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；(i)吸着剤、カオリンおよびベントナイト；ならびに(j)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物。カプセル、錠剤、および丸剤用の剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。

経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁化液、溶液、分散液、シロップ、およびエリキシルを含む。液体剤形は、血管新生阻害剤に加えて、当技術分野で通常使用される水または他の溶媒、可溶化剤、および乳濁化剤などの不活性希釈剤を含んでもよい。該組成物はまた、このような不活性希釈剤のほかに、湿潤剤、乳濁化剤および懸濁剤、甘味剤、風味剤、および香料などのアジュバントを含んでもよい。

当業者であれば、血管新生阻害剤の有効な量を実験的に決定しうるし、かつ純粋な形態でまたは（このような形態が存在する場合には）薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグの形態で使用しうることを理解するであろう。本発明のナノ粒子組成物中の血管新生阻害剤中の実際の投与量レベルは、特定の組成物および治療の方法に対して所望の治療応答を得るために有効な活性成分の量を得るように、色々と変化させることができる。従って、選択する投与量レベルは、所望の治療効果、投与経路、血管新生阻害剤の力価、所望の治療期間、およびその他の因子に依存する。

毎日の用量は単一または多重用量で投与してもよい。しかし、いずれか特定の患者に対する特定の用量レベルは、体重、全般的な健康状態、性別、食事、時間および投与経路、投与する血管新生阻害剤の力価、吸収および排泄速度、他の薬物との組み合わせおよび治療する特定疾患の重篤度、および医療技術分野で周知の同様な因子を含む様々な因子に依存しうることは理解されるであろう。

以下の実施例は、本発明を説明するために記載する。しかし、本発明は本実施例に記載した特定の条件または詳細事項に限定されないことは理解されるべきである。本明細書全体を通して、米国特許を含む公開されている文書に対するいずれかおよび全ての参照は、具体的に参照により組み入れられる。

実施例1
本実施例の目的は、どのような方法で血管新生阻害剤のナノ粒子分散液を作製できるかを記載することであった。

血管新生阻害剤のナノ結晶分散液は、化合物、少なくとも1つの表面安定剤、およびいずれかの所望の賦形剤を、Netzsch Mill（Netzsch Inc.、Exton、PA）またはDyno-Millなどの好適なミルにおいて、好適な時間、好適な温度で粉砕することにより作製することができる。500μmPolyMill媒体を使用することができる。

実施例2
本実施例の目的は、血管新生阻害剤である2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。

5％（w/w）2-メトキシエストラジオール、1％（w/w）低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL）、および0.05％（w/w）ドキュセートナトリウム（DOSS）を含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、1時間高エネルギー粉砕条件のもとで、10ccチャンバを備えたNanoMill(登録商標)-001システム（Custom Machine and Design Inc., Oxford, PA；米国特許第6,431,478号「小規模ミル（Small Scale Mill）」を参照）において500μmポリマー摩滅媒体を用いて粉砕した。

粉砕後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径（容積統計値）は、Horiba LA-910レーザー散乱粒度分布分析計（Horiba Instruments、Irvine、CA）を用いて測定すると、153nmであり、50％＜144nm、90％＜217nm、および95％＜251nmであった。5℃にて2週間貯蔵後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の平均粒径は195nmであった。

本実施例は、血管新生阻害剤の安定なナノ粒子組成物の調製に成功したことを実証する。非常に小さい有効平均粒径を有する血管新生阻害剤組成物は無菌濾過することができるので、注射可能な製品用に、および免疫無防備状態の患者、高齢者、および幼児または若年者への投与用に特に有用である。

実施例3
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。

5％（w/w）2-メトキシエストラジオール、1％(w/w)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、および0.05％（w/w）DOSSを含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、1時間、高エネルギー粉砕条件のもとで、10ccチャンバを備えたNanoMill(登録商標)-001システム（Custom Machine and Design Inc., Oxford, PA）において500μmポリマー摩滅媒体を用いて粉砕した。

粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計（Horiba Instruments、Irvine、CA）を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径（容積統計値）は162nmであり、50％＜151nm、90％＜234nm、および95％＜277nmであった。5℃にて2週間貯蔵後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の平均粒径は193nmであった。

本実施例は、血管新生阻害剤の安定なナノ粒子組成物の調製に成功したことを実証する。

実施例4
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。

5％（w/w）2-メトキシエストラジオール、1％（w/w）HPC-SL、および0.05％（w/w）DOSSを含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、1.5時間、高エネルギー粉砕条件のもとで、150ccバッチチャンバを備えたDYNO(登録商標)-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik、Basel、スイス）において500μmポリマー摩滅媒体を用いて粉砕した。

粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計（Horiba Instruments、Irvine、CA）を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径（容積統計値）は157nmであり、50％＜152nm、90％＜212nm、および95％＜236nmであった。5℃、25℃、および40℃にて1ヶ月貯蔵後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の平均粒径はそれぞれ207nm、216nm、および260nmであった。

実施例5
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。

5％（w/w）2-メトキシエストラジオール、1％（w/w）HPMC、および0.05％（w/w）DOSSを含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、2時間、高エネルギー粉砕条件のもとで、150ccバッチチャンバを備えたDYNO(登録商標)-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik、Basel、スイス）において500μmポリマー摩滅媒体を用いて粉砕した。

粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計（Horiba Instruments、Irvine、CA）を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径（容積統計値）は157nmであり、50％＜151nm、90％＜213nm、および95％＜240nmであった。5℃、25℃、および40℃にて1ヶ月貯蔵後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の平均粒径はそれぞれ182nm、198nm、および218nmであった。

実施例6
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。

15％（w/w）2-メトキシエストラジオールおよび4％（w/w）リゾチームを含有するA 2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、1.5時間、高エネルギー粉砕条件のもとで、150ccバッチチャンバを備えたDYNO(登録商標)-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik、Basel、スイス）において500μmポリマー摩滅媒体を用いて粉砕した。

粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計（Horiba Instruments、Irvine、CA）を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径（容積統計値）は110nmであり、50％＜101nm、90％＜169nm、および95％＜204nmであった。5℃、25℃、および40℃にて1ヶ月貯蔵後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の平均粒径はそれぞれ190nm、201nm、および202nmであった。

実施例7
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。

15％（w/w）2-メトキシエストラジオール、3％（w/w）コポビドヌム（copovidonum）、および0.15％（w/w）DOSSを含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、1.5時間、高エネルギー粉砕条件のもとで、150ccバッチチャンバを備えたDYNO(登録商標)-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik、Basel、スイス）において500μmポリマー摩滅媒体を用いて粉砕した。

粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計（Horiba Instruments、Irvine、CA）を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径（容積統計値）は155nmであり、50％＜148nm、90％＜217nm、および95％＜245nmであった。5℃および25℃にて1.5か月間貯蔵後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の平均粒径はそれぞれ209nmおよび216nmであった。

実施例8
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。

25％（w/w）2-メトキシエストラジオール、5％（w/w）HPMC、および0.25％（w/w）DOSSを含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、12.6時間、高エネルギー粉砕条件のもとで、NanoMill(登録商標)-02システムにおいて500μmポリマー摩滅媒体を用いて粉砕した。

粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計（Horiba Instruments、Irvine、CA）を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径（容積統計値）は149nmであり、50％＜145nm、90％＜203nm、および95％＜223nmであった。5℃、25℃、および40℃にて1ヶ月間貯蔵後、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の平均粒径はそれぞれ163nm、164nm、および167nmであった。

実施例9
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。

25％（w/w）2-メトキシエストラジオール、5％（w/w）HPMC、および0.05％（w/w）DOSSを含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、3.5時間、高エネルギー粉砕条件のもとで、600cc再循環チャンバを備えたDYNO(登録商標)-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG、Maschinenfabrik、Basel、スイス）において500μmポリマー摩滅媒体を用いて粉砕した。

粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計（Horiba Instruments、Irvine、CA）を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径（容積統計値）は146nmであり、50％＜143nm、90％＜194nm、および95％＜215nmであった。サンプルは5℃にて4日間貯蔵後、凝集を示し、平均粒径は1968nmであった。

本実施例は、血管新生阻害剤と表面安定剤との全ての組み合わせが全ての濃度で血管新生阻害剤の安定なナノ粒子組成物を生じるのでないことを実証する。

実施例10
本実施例の目的は2-メトキシエストラジオールのナノ粒子組成物を調製することであった。

25％（w/w）2-メトキシエストラジオール、5％（w/w）HPMC、および0.25％（w/w）DOSSを含有する2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液を、高エネルギー粉砕条件のもとで、600ccの再循環チャンバを備えたDYNO(登録商標)-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik、Basel、Switzerland）において、500μmポリマー摩滅媒体を用いて5.5時間粉砕した。

粉砕後、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布分析計（Horiba Instruments、Irvine、CA）を用いて測定すると、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液の最終平均粒径（容積統計値）は148nmであり、50％＜144nm、90％＜201nm、および95％＜221nmであった。5℃、25℃、および40℃にて4ヶ月貯蔵後に、2-メトキシエストラジオールのナノ粒子分散液は、それぞれ186nm、229nm、および220nmの平均粒径を有した。

当業者には、本発明の精神または範囲から逸脱することなく本発明の方法および組成物に様々な改変および変化をなしうることが明白であろう。従って、添付した請求項およびそれらの同等物の範囲内にあれば、本発明の改変および変化は、本発明の範囲内にあると意図する。

Claims

以下を含む、ナノ粒子血管新生阻害剤組成物:
(a)約2000nm未満の有効平均粒径を有する、血管新生阻害剤またはその塩の粒子;および
(b)粒子の表面に結合している、少なくとも1つの表面安定剤。
前記血管新生阻害剤が、2-メトキシエストラジオール、プリノマスタット、バチマスタット、BAY12-9566、カルボキシアミドトリアゾール、CC-1088、デキストロメトルファン酢酸、ジメチルキサンテノン酢酸、EMD121974、エンドスタチン、IM-862、マリマスタット、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ペニシラミン、PTK787/ZK222584、RPI.4610、スクアラミン、乳酸スクアラミン、SU5416、(+)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サリドマイド、TNP-470、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、インターフェロン-α、抗VEGF抗体、Medi-522(ビタキシンII)、CAI、セレコキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロライド、アンジオスタチン(登録商標)タンパク質、アンジオスタチンK1-3、アンジオスタチンK1-5、カプトプリル、DL-α-ジフルオロメチルオルニチン、DL-α-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標)エンドスタチン(商標)タンパク質、フマギリン、ハービマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチナミド、γ-インターフェロン、ジュグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、組織メタロプロテイナーゼ1阻害剤、好中球顆粒球組織メタロプロテイナーゼ1阻害剤、およびリウマチ性滑膜線維芽細胞組織メタロプロテイナーゼ2阻害剤からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
前記血管新生阻害剤が2-メトキシエストラジオールである、請求項1記載の組成物。
前記血管新生阻害剤が、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、およびその混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
ナノ粒子血管新生阻害剤の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
経口投与、肺投与、直腸投与、点眼投与、結腸投与、非経口投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与、バッカル投与、経鼻投与、および局部投与からなる群より選択される投与のために製剤化される、請求項1記載の組成物。
液状分散液、ゲル剤、エアロゾル、軟膏、クリーム剤、制御放出製剤、速溶性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、ならびに混合型の即時放出製剤および制御放出製剤からなる群より選択される剤形に製剤化される、請求項1記載の組成物。
1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはその組み合わせをさらに含む、請求項1記載の組成物。
前記血管新生阻害剤が、他の賦形剤を含まずに該血管新生阻害剤と少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた全重量を基準として、約99.5重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.1重量％、および約90重量％〜約0.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項1記載の組成物。
前記少なくとも1つの表面安定剤が、他の賦形剤を含まずに少なくとも1つの前記血管新生阻害剤と少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた全重量を基準として、約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、および約10重量％〜約99.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項1記載の組成物。
少なくとも2つの表面安定剤を含む、請求項1記載の組成物。
前記表面安定剤が、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、イオン性表面安定剤、および両性イオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
少なくとも1つの表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホサクシネート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物、C₁₈H₃₇CH₂C(O)N(CH₃)-CH₂ (CHOH)₄ (CH₂OH)₂、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、および酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項12記載の組成物。
前記表面安定剤が、カチオン性脂質、臭化ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化トリメチルアンモニウム、ココナツ臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)₄アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)₄アンモニウム、塩化N-アルキル(C_12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C_14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび(C_12-14)ジメチル1-ナプチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシ化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N-アルキル(C_12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C₁₂トリメチルアンモニウム、臭化C₁₅トリメチルアンモニウム、臭化C₁₇トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ポリジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、POLYQUAT10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、およびカチオン性グアーからなる群より選択される、請求項12記載の組成物。
生体接着剤である、請求項14記載の組成物。
複数の血管新生阻害剤を含む、請求項1記載の組成物。
少なくとも1つの血管新生阻害剤が、約2μmを超える有効平均粒径を有する、請求項16記載の組成物。
前記組成物が、約2μm未満の有効平均粒径を有する少なくとも1つのナノ粒子血管新生阻害剤組成物をさらに含み、
さらなる該ナノ粒子血管新生阻害剤組成物の有効平均粒径が、請求項1記載のナノ粒子血管新生阻害剤組成物の粒径とは異なる、
請求項1記載の組成物。
少なくとも1つの非血管新生阻害活性剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
前記活性剤が、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、健康補助食品、中枢神経症状興奮薬、カロテノイド、副腎皮質ステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、アルキルキサンチン、腫瘍学的療法、制吐剤、鎮痛剤、オピオイド、解熱剤、心血管剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗ムスカリン作用剤、抗ミコバクテリア剤、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安薬、鎮静剤、収斂薬、α-アドレナリン受容体遮断剤、β-アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤、代用血液、強心剤（cardiac inotropic agent）、造影剤、副腎皮質ステロイド、咳止め薬、診断剤、画像診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋肉弛緩剤、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医用薬剤、性ホルモン、抗アレルギー剤、刺激薬、食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺剤、血管拡張剤、血管調節剤（vasomodulator）、キサンチン、μ受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻薬性鎮痛剤、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスPアンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、およびナトリウムチャンネル遮断剤からなる群より選択される、請求項19記載の組成物。
前記栄養補助食品が、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果実抽出物、野菜抽出物、ビタミンサプリメント、ミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエベラ、グッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、自然食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、酸化防止剤、果実のフラボノイド構成成分、月見草油、亜麻仁、魚油、海洋動物油、およびプロバイオティクスからなる群より選択される、請求項20記載の組成物。
少なくとも1つの非血管新生阻害活性剤が、約2μm未満の有効平均粒径を有する、請求項19、20、または21のいずれか一項記載の組成物。
少なくとも1つの非血管新生阻害活性剤が、約2μmを超える有効平均粒径を有する、請求項19、20、または21のいずれか一項記載の組成物。
投与されると、前記血管新生阻害剤粒子が、約2μm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される粒径を有するように、前記組成物が再分散する、請求項1記載の組成物。
摂食下で投与された場合に、絶食条件と比較して著しく異なる吸収レベルを生じない、請求項1記載の組成物。
絶食状態に対する、摂食状態で投与された場合の本発明のナノ粒子血管新生阻害剤組成物の吸収差が、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約35％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、および約3％未満からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
摂食下で投与された場合に、絶食条件と比較して著しく異なる吸収速度(T_max)を生じない、請求項1記載の組成物。
絶食状態に対する、本摂食状態で投与された場合の発明のナノ粒子血管新生阻害剤組成物のT_maxの差が、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、および約3％未満である、請求項1記載の組成物。
投与されると、T_maxが、同じ投与量で投与された同じ血管新生阻害剤の従来の非ナノ粒子組成物のT_maxより小さい、請求項1記載の組成物。
同じ投与量で投与された同じ血管新生阻害剤の非ナノ粒子組成物を用いた薬物動態比較試験において、血管新生阻害剤の非ナノ粒子組成物によって示されたT_maxの約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、および約10％未満からなる群より選択されるT_maxを示す、請求項1記載の組成物。
投与後の前記組成物のT_maxが、約2.5時間未満、約2.25時間未満、約2時間未満、約1.75時間未満、約1.5時間未満、約1.25時間未満、約1.0時間未満、約50分未満、約40分未満、約30分未満、約25分未満、約20分未満、約15分未満、および約10分未満からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
投与されると、前記組成物のC_maxが、同じ投与量で投与された同じ血管新生阻害剤の従来の非ナノ粒子組成物のC_maxを超える、請求項1記載の組成物。
同じ投与量で投与された同じ血管新生阻害剤の非ナノ粒子組成物を用いた薬物動態比較試験において、前記ナノ粒子組成物が、血管新生阻害剤の非ナノ粒子組成物によって示されるC_maxの約5％超、約10％超、約15％超、約20％超、約30％超、約40％超、約50％超、約60％超、約70％超、約80％超、約90％超、約100％超、約110％超、約120％超、約130％超、約140％超、および約150％超からなる群より選択されるC_maxを示す、請求項1記載の組成物。
血管新生阻害剤組成物を作製する方法であって、
約2μm未満の有効平均粒径を有する血管新生阻害剤組成物を提供するために十分な時間および条件下で、少なくとも1つの血管新生阻害剤の粒子と少なくとも1つの表面安定剤を接触させる工程
を含む、方法。
前記接触させる工程が摩砕を含む、請求項34記載の方法。
前記摩砕が湿式摩砕を含む、請求項35記載の方法。
前記接触させる工程が均質化を含む、請求項34記載の方法。
前記接触させる工程が、
(a)血管新生阻害剤粒子を溶媒に溶解する工程;
(b)結果として生じた血管新生阻害剤溶液を、少なくとも1つの表面安定剤を含む溶液に添加する工程;および
(c)非溶媒を添加することによって、該少なくとも1つの表面安定剤が粒子の表面に結合している可溶化した血管新生阻害剤を沈殿させる工程
を含む、請求項34記載の方法。
前記血管新生阻害剤が、2-メトキシエストラジオール、プリノマスタット、バチマスタット、BAY12-9566、カルボキシアミドトリアゾール、CC-1088、デキストロメトルファン酢酸、ジメチルキサンテノン酢酸、EMD121974、エンドスタチン、IM-862、マリマスタット、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ペニシラミン、PTK787/ZK222584、RPI.4610、スクアラミン、乳酸スクアラミン、SU5416、(+)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サリドマイド、TNP-470、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、インターフェロン-α、抗VEGF抗体、Medi-522(ビタキシンII)、CAI、セレコキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロライド、アンジオスタチン(登録商標)タンパク質、アンジオスタチンK1-3、アンジオスタチンK1-5、カプトプリル、DL-α-ジフルオロメチルオルニチン、DL-α-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標)エンドスタチン(商標)タンパク質、フマギリン、ハービマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチナミド、γ-インターフェロン、ジュグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、組織メタロプロテイナーゼ1阻害剤、好中球顆粒球組織メタロプロテイナーゼ1阻害剤、およびリウマチ性滑膜線維芽細胞組織メタロプロテイナーゼ2阻害剤からなる群より選択される、請求項34記載の方法。
前記血管新生阻害剤が、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、およびその混合物からなる群より選択される、請求項34記載の方法。
ナノ粒子血管新生阻害剤粒子の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項34記載の方法。
前記血管新生阻害剤が、他の賦形剤を含まずに該血管新生阻害剤と少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた全重量を基準として、約99重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.5重量％、および約90重量％〜約0.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項34記載の方法。
少なくとも1つの表面安定剤が、他の賦形剤を含まずに前記血管新生阻害剤と少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた全重量を基準として、約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、および約10重量％〜約99.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項34記載の方法。
前記血管新生阻害剤粒子が少なくとも2つの表面安定剤と接触される、請求項34記載の方法。
前記表面安定剤が、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、イオン性表面安定剤、および両性イオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項34記載の方法。
少なくとも1つの表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホサクシネート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物、C₁₈H₃₇CH₂C(O)N(CH₃)-CH₂ (CHOH)₄ (CH₂OH)₂、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、および酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項45記載の方法。
前記表面安定剤が、カチオン性脂質、臭化ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化トリメチルアンモニウム、ココナツ臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)₄アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)₄アンモニウム、塩化N-アルキル(C_12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C_14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび(C_12-14)ジメチル1-ナプチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシ化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N-アルキル(C_12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C₁₂トリメチルアンモニウム、臭化C₁₅トリメチルアンモニウム、臭化C₁₇トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ポリジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、POLYQUAT10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、およびカチオン性グアーからなる群より選択される、請求項45記載の方法。
第1のナノ粒子血管新生阻害剤組成物を調製した後に、約2μmを超える有効平均粒径を有する第2の血管新生阻害剤組成物が、第1の血管新生阻害剤組成物と組み合わされる、請求項34記載の方法。
ナノ粒子血管新生阻害剤組成物を調製する前または調製した後に、少なくとも1つの非血管新生阻害活性剤が該血管新生阻害剤組成物に添加される、請求項34記載の方法。
前記非血管新生阻害活性剤が、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、健康補助食品、カロテノイド、中枢神経興奮薬、副腎皮質ステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、アルキルキサンチン、腫瘍学的療法、制吐剤、鎮痛剤、オピオイド、解熱剤、心血管剤、抗炎症性剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗ムスカリン作用剤、抗ミコバクテリア剤、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安薬、鎮静剤、収斂薬、α-アドレナリン受容体遮断剤、β-アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤、代用血液、強心剤、造影剤、副腎皮質ステロイド、咳止め薬、診断剤、画像診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医用薬剤、性ホルモン、抗アレルギー剤、刺激薬、食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺剤、血管拡張剤、血管調節剤、キサンチン、μ受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻剤性鎮痛剤、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスPアンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、およびナトリウムチャンネル遮断薬からなる群より選択される、請求項49記載の方法。
前記栄養補助食品が、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果実抽出物、野菜抽出物、ビタミンサプリメント、ミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエベラ、グッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、自然食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、酸化防止剤、果実のフラボノイド構成成分、月見草油、亜麻仁、魚油、海洋動物油、およびプロバイオティクスからなる群より選択される、請求項50記載の方法。
少なくとも1つの非血管新生阻害活性剤が、約2μm未満の有効平均粒径を有する、請求項49、50、または51のいずれか一項記載の方法。
少なくとも1つの非血管新生阻害活性剤が、約2μmを超える有効平均粒径を有する、請求項49、50、または51のいずれか一項記載の方法。
血管新生阻害剤組成物を用いて必要とする被験者を治療する方法であって、
以下の工程を含む、方法:
(a)約2000nm未満の有効平均粒径を有する、血管新生阻害剤またはその塩の粒子;および
(b)粒子の表面に結合している、少なくとも1つの表面安定剤
を含む有効量の血管新生阻害剤組成物を、被験者に投与する工程。
前記血管新生阻害剤が、2-メトキシエストラジオール、プリノマスタット、バチマスタット、BAY12-9566、カルボキシアミドトリアゾール、CC-1088、デキストロメトルファン酢酸、ジメチルキサンテノン酢酸、EMD121974、エンドスタチン、IM-862、マリマスタット、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ペニシラミン、PTK787/ZK222584、RPI.4610、スクアラミン、乳酸スクアラミン、SU5416、(+)-サリドマイド、S-サリドマイド、R-サリドマイド、TNP-470、コンブレタスタチン、パクリタキセル、タモキシフェン、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、SU6668、インターフェロン-α、抗VEGF抗体、Medi-522(ビタキシンII)、CAI、セレコキシブ、インターロイキン-12、IM862、アミロライド、アンジオスタチン(登録商標)タンパク質、アンジオスタチンK1-3、アンジオスタチンK1-5、カプトプリル、DL-α-ジフルオロメチルオルニチン、DL-α-ジフルオロメチルオルニチンHCl、His-Tag(登録商標)エンドスタチン(商標)タンパク質、フマギリン、ハービマイシンA、4-ヒドロキシフェニルレチナミド、γ-インターフェロン、ジュグロン、ラミニン、ラミニンヘキサペプチド、ラミニンペンタペプチド、ラベンダスチンA、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ミノサイクリン、ミノサイクリンHCl、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、スラミン、ナトリウム塩スラミン、ヒト血小板トロンボスポンジン、組織メタロプロテイナーゼ1阻害剤、好中球顆粒球組織メタロプロテイナーゼ1阻害剤、およびリウマチ性滑膜線維芽細胞組織メタロプロテイナーゼ2阻害剤からなる群より選択される、請求項54記載の方法。
前記血管新生阻害剤が、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、およびその混合物からなる群より選択される、請求項54記載の方法。
ナノ粒子血管新生阻害剤粒子の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項54記載の方法。
前記組成物が、経口投与、肺投与、直腸投与、点眼投与、結腸投与、非経口投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与、バッカル投与、経鼻投与、および局部投与からなる群より選択される投与のために製剤化される、請求項54記載の方法。
前記組成物が、液状分散液、ゲル剤、エアロゾル、軟膏、クリーム剤、制御放出製剤、速溶性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、ならびに混合型の即時放出製剤および制御放出製剤からなる群より選択される剤形である、請求項54記載の方法。
前記組成物が、1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはその組み合わせをさらに含む、請求項54記載の方法。
前記血管新生阻害剤が、他の賦形剤を含まずに該血管新生阻害剤と少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた全重量を基準として、約99重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.5重量％、および約90重量％〜約0.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項54記載の方法。
少なくとも1つの表面安定剤が、他の賦形剤を含まずに血管新生阻害剤と少なくとも1つの表面安定剤とを合わせた全重量を基準として、約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、および約10重量％〜約99.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項54記載の方法。
前記血管新生阻害剤組成物が少なくとも2つの表面安定剤を含む、請求項54記載の方法。
前記表面安定剤が、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、イオン性表面安定剤、および両性イオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項54記載の方法。
少なくとも1つの表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホサクシネート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースとの混合物、C₁₈H₃₇CH₂C(O)N(CH₃)-CH₂ (CHOH)₄ (CH₂OH)₂、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、および酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項64記載の方法。
前記表面安定剤が、塩化ベンザルコニウム、臭化ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウム、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、カチオン性脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化トリメチルアンモニウム、ココナツ臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化臭化C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)₄アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)₄アンモニウム、塩化N-アルキル(C_12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C_14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび(C_12-14)ジメチル1-ナプチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシ化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N-アルキル(C_12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C₁₂トリメチルアンモニウム、臭化C₁₅トリメチルアンモニウム、臭化C₁₇トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ポリジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、POLYQUAT10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、およびカチオン性グアーからなる群より選択される、請求項64記載の方法。
約2μmを超える有効平均粒径を有する第2の血管新生阻害剤組成物をさらに投与する工程を含む、請求項54記載の方法。
少なくとも1つの非血管新生阻害活性剤をさらに投与する工程を含む、請求項54記載の方法。
前記非血管新生阻害活性剤が、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、健康補助食品、カロテノイド、中枢神経興奮薬、副腎皮質ステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、アルキルキサンチン、腫瘍学療法、制吐剤、鎮痛剤、オピオイド、解熱剤、心血管剤、抗炎症性剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗ムスカリン作用剤、抗ミコバクテリア剤、抗悪性腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安薬、鎮静剤、収斂薬、α-アドレナリン受容体遮断剤、β-アドレナリン受容体遮断薬、血液製剤、代用血液、強心剤、造影剤、副腎皮質ステロイド、咳止め薬、診断剤、画像診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋肉弛緩剤、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医用薬剤、性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮剤、食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺剤、血管拡張剤、血管調節剤、キサンチン、μ受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻薬性鎮痛剤、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスPアンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、およびナトリウムチャンネル遮断剤からなる群より選択される、請求項68記載の方法。
前記栄養補助食品が、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果実抽出物、野菜抽出物、ビタミンサプリメント、ミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエベラ、グッグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、自然食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、酸化防止剤、果実のフラボノイド構成成分、月見草油、亜麻仁、魚油、海洋動物油、およびプロバイオティクスからなる群より選択される、請求項69記載の方法。
少なくとも1つの非血管新生阻害活性剤が、約2μm未満の有効平均粒径を有する、請求項68、69、または70のいずれか一項記載の方法。
少なくとも1つの非血管新生阻害活性剤が、約2μmを超える有効平均粒径を有する、請求項68、69、または70のいずれか一項記載の方法。
前記組成物が摂食下で投与された場合に、絶食条件と比較して著しく異なる吸収レベルを生じない、請求項54記載の方法。
絶食状態に対する、摂食状態で投与された場合の本発明のナノ粒子血管新生阻害剤組成物の吸収差が、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約35％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、および約3％未満からなる群より選択される、請求項54記載の方法。
前記組成物が、摂食下で投与された場合に、絶食条件と比較して著しく異なる吸収速度(T_max)を生じない、請求項54記載の方法。
絶食状態に対する、摂食状態で投与された場合の本発明のナノ粒子血管新生阻害剤組成物のT_maxの差が、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、および約3％未満である、請求項54記載の方法。
投与されると、T_maxが、同じ投与量で投与された同じ血管新生阻害剤の従来の非ナノ粒子組成物のT_maxより小さい、請求項54記載の方法。
ナノ粒子血管新生阻害剤組成物が、同じ投与量で投与された同じ血管新生阻害剤の非ナノ粒子組成物と比較した場合、血管新生阻害剤の非ナノ粒子組成物により示されるT_maxの約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、および約10％未満からなる群より選択されるT_maxを示す、請求項54記載の方法。
投与されると、前記組成物のT_maxが、約2.5時間未満、約2.25時間未満、約2時間未満、約1.75時間未満、約1.5時間未満、約1.25時間未満、約1.0時間未満、約50分未満、約40分未満、約30分未満、約25分未満、約20分未満、約15分未満、および約10分未満からなる群より選択される、請求項54記載の方法。
投与されると、前記組成物のC_maxが、同じ投与量で投与された同じ血管新生阻害剤の従来の非ナノ粒子組成物のC_maxを超える、請求項54記載の方法。
ナノ粒子血管新生阻害剤組成物が、同じ投与量で投与された同じ血管新生阻害剤の非ナノ粒子組成物と比較した場合、血管新生阻害剤の非ナノ粒子組成物によって示されるC_maxの約5％超、約10％超、約15％超、約20％超、約30％超、約40％超、約50％超、約60％超、約70％超、約80％超、約90％超、約100％超、約110％超、約120％超、約130％超、約140％超、および約150％超からなる群より選択されるC_maxを示す、請求項54記載の方法。
選択的血管新生阻害剤が必要とされる状態を治療するために用いられる、請求項54記載の方法。
望ましくない血管新生を特徴とする哺乳動物疾患を治療するために用いられる、請求項54記載の方法。
腫瘍成長を治療または予防するために用いられる、請求項54記載の方法。
癌成長を治療または予防するために用いられる、請求項54記載の方法。
被験者がヒトである、請求項54記載の方法。